AFC en Anti-Müllerse Hormoon bij OFO
Uitgangsvraag
Welke waarde/ plaats hebben de Antrale Follikel Count en Anti-Müllerse Hormoonbepalingen binnen het oriënterend fertiliteitsonderzoek?
Aanbeveling
Voer geen Antrale Follikel Count uit als onderdeel van het oriënterend fertiliteitsonderzoek.
Voer geen Anti-Müllerse hormoonbepaling uit als onderdeel van het oriënterend fertiliteitsonderzoek.
Overwegingen
Op grond van de bestaande gepubliceerde data heeft het meten van de AFC een geringe toegevoegde waarde in een model om de kans op natuurlijke zwangerschap te voorspellen. De auteurs concluderen dat AFC onvoldoende toevoegt om als ovariële reserve test te worden toegevoegd aan het OFO om de kans op natuurlijke zwangerschap te voorspellen.
Uit de enige studie die dit prospectief heeft onderzocht blijkt dat AMH de kans op natuurlijke zwangerschap in geval van onbegrepen subfertiliteit niet voorspelt. Daarom lijkt er geen plaats voor de bepaling van AMH binnen het OFO. Opgemerkt moet worden dat de studie gering van omvang was en een betrekkelijk korte follow up had.
Ook bij de niet subfertiele vrouw lijkt AMH de kans op zwangerschap niet te voorspellen, zo blijkt uit een grote Zweedse prospectieve cohortstudie. Met name lage AMH-waarden zijn niet geassocieerd met een geringere kans op een zwangerschap (Hagen et al., 2012). Ook bij vrouwen na behandeling voor kanker die een menstruatiecyclus hebben behouden lijkt onmeetbaar laag AMH niet in verband te staan met de vruchtbaarheidsstoornis.
De hoge kosten van de bepaling zelf plus frequente onzekerheid over de waarde van een uitslag met daaraan gekoppeld extra doktersbezoek en zelfs second opinion consulten, plus de belasting die past bij een bloedafname wegen niet op tegen de mogelijk gering toegenomen kans om de fertiliteit meer accuraat in te schatten.
Vooralsnog geldt voor zowel de AFC als het AMH dat niet reeds in het OFO, vooruitlopend op eventuele toekomstige IVF-behandeling, een AMH-bepaling dient te worden verricht.
Onderbouwing
Achtergrond
Bij de vrouw neemt de vruchtbaarheid af naar mate de leeftijd vordert. Dit is gerelateerd aan afnemen van eicelvoorraad en eicelkwaliteit. De huidige predictiemodellen om afname in vruchtbaarheid te voorspellen zijn allemaal eind jaren negentig ontwikkeld en maakten alleen gebruik van de leeftijd van de vrouw. Maar basaal FSH, inhibine B, oestradiol, de clomifeen challenge testen en de zogenaamde Exogenous Follicle stimulating hormone Ovarian Reserve Test (EFORT) zijn de traditionele aanvullende ovariumreserve maten. Voor de toegevoegde waarde van het meten van FSH en inhibine B wordt verwezen naar de module ‘FSH en Inhibine bij OFO’.
Gedurende de afgelopen tien jaar is er meer aandacht gekomen voor andere predictoren voor de afname van eicelvoorraad en daarmee samenhangende afname van eicelkwaliteit zoals de Antrale Follikel Count (AFC) en het Anti-Müllerse hormoon (AMH). De AFC is per definitie een maat voor het aanwezige aantal antrale follikels en het AMH relateert het best aan het aantal kleine antrale follikels. Deze parameters zouden mogelijk ook deels de prognose van een paar met een kinderwens bepalen. Maar omdat de eicelvoorraaad op zichzelf niet altijd gerelateerd lijkt te zijn aan de kwaliteit van de resterende eicellen is het een slechtere maat voor de kwaliteit. Dit lijkt met name het geval te zijn bij vrouwen na kankerbehandeling.
Beide testen voorspellen in behoorlijke mate de respons bij hyperstimulatie met gonadotrofinen, zoals bij IVF. Ze zouden met name voorspellend zijn voor de prognose van oudere vrouwen met al een beperkte ovariële reserve. Voor de voorspelling van kans op zwangerschap zijn ze mogelijk niet direct toepasbaar op de gehele populatie van vrouwen die een kinderwens hebben. Echter, gezien het feit dat nog steeds een groeiend aantal vrouwen die hun eerste kind in de vierde decade van hun leven krijgt, worden deze testen in toenemende mate toegepast en is het van belang hun waarde nader te identificeren.
Conclusies
Antrale Follikel Count
|
A2 EBRO |
De toegevoegde prognostische waarde van de Antrale Follikel Count voor het voorspellen van de kans op spontane zwangerschap bij subfertiele paren is laag.
Casadei, 2013; Haadsma, 2008 |
Anti-Müllerse Hormoon
|
B EBRO |
De toegevoegde waarde van Anti-Müllerse hormoon aan een predictiemodel voor het voorspellen van de kans op spontane zwangerschap bij subfertiele paren is laag.
Casadei, 2013 |
Samenvatting literatuur
Beschrijving studies
Antrale Follikel Count
Casedei (2013) beschrijft een prospectief observationeel onderzoek onder 83 paren die naar de polikliniek gynaecologie verwezen werden in verband met subfertiliteit en bij wie na diagnostische work-up de oorzaak van subfertiliteit als ‘onbekend’ werd vastgesteld. Bij de vrouwen van deze stellen werd met behulp van echoscopie een antrale follikel telling (count), ofwel AFC, verricht. Tevens werd een serumbepaling van AMH verricht op cyclusdag 2, 3 of 4. De stellen werden gedurende zes maanden gevolgd en het optreden van spontane zwangerschap werd bijgehouden. Er werd een area under ROC curve berekend voor zowel de AFC als de AMH voor de mate waarin ze de kans op spontane zwangerschap voorspelden.
Haadsma (2008) beschrijft een prospectief observationeel onderzoek onder 474 paren die naar de polikliniek gynaecologie verwezen werden in verband met subfertiliteit. Bij de vrouwen van deze paren werd met behulp van echoscopie een antrale follikel count verricht op cyclus dag 2, 3, 4 of 5. De paren werden gedurende een jaar gevolgd en het voorkomen van spontane zwangerschap werd bijgehouden. Er werd een Hunault model gebruikt om de kans op spontane zwangerschap te voorspellen en bestudeerd werd wat de toegevoegde waarde van de AFC aan het model was. Bij dit model wordt berekend wat de kans is op spontane zwangerschap binnen een jaar. Ten aanzien van advies wel of geen fertiliteitsbehandeling wordt de grens van 30% aangehouden (expectatief > 30% kans op een spontane zwangerschap versus fertiliteitsbehandeling < 30% kans op een spontane zwangerschap binnen een jaar). In de studie werd onderzocht bij hoeveel paren het advies van fertiliteitsbehandeling verandert naar expectatieve behandeling na toevoeging van AFC aan het model. Daarnaast werd gekeken of het totale aantal juiste voorspellingen toenam wanneer AFC aan het predictiemodel werd toegevoegd. In de Hunault analyse werden 367 patiënten geïncludeerd van wie de gegevens compleet waren.
Anti-Müllerse Hormoon
Voor de AMH-vraag werd ook de studie van Casedei (2013) geïncludeerd. Deze studie is reeds hierboven beschreven.
Resultaten
Antrale Follikel Count
Casedei (2013) beschrijft dat tijdens de zes maanden follow-up veertien (17%) paren zwanger zijn geworden. De toegevoegde waarde van AFC aan een prognostisch model was laag. Van de niet zwangere vrouwen was de gemiddelde AFC 6.4 ± 3.4 en van de zwangere vrouwen was deze
5.1 ± 3.4 (p voor verschil > 0.05). Er was geen correlatie tussen de AFC en de kans op zwangerschap: spearman correlatie: 0.13 (p > 0.05). De area under ROC Curve, die aangeeft hoe goed de AFC de kans op zwangerschap voorspelt, was 0.42 (95% CI: 0.26 – 0.57).
Haadsma (2008) beschrijft dat na een jaar 75 (16%) paren zwanger waren en dat het toevoegen van de AFC aan het de voorspellingswaarde van het model significant verbetert (p=0.04), al lijkt deze verbetering niet klinische relevant. Bij 29 (8%) stellen veranderde de geschatte kans op spontane zwangerschap met meer dan 10%. In 21 (6%) van de paren veranderde het advies van expectatief beleid naar het advies een fertiliteitsbehandeling te starten. In 29 (8%) van de paren veranderde het advies om een fertiliteitsbehandeling te starten naar het advies om een expectatief beleid te hanteren.
Het was niet mogelijk de resultaten van deze twee studies te poolen omdat de typen predictiemodellen van elkaar verschilden.
Anti-Müllerse Hormoon
Casedei (2013) beschrijft dat tijdens de zes maanden follow-up 14 (17%) paren zwanger zijn geworden. De toegevoegde waarde van AMH aan een prognostisch model was laag. Van de niet zwangere vrouwen was de gemiddelde AMH: 13.5 ± 10.9 pmol/l en van de vrouwen die wel zwanger waren geworden: 8.0 ± 6.4 pmol/l (p voor verschil > 0.05). Er was geen correlatie tussen de AFC en de kans op zwangerschap: spearman correlatie: 0.20 (p > 0.05). De area under ROC Curve, die aangeeft hoe goed de AMH de kans op zwangerschap voorspelt, was 0.39 (95% CI: 0.25 – 0.52).
Bewijskracht van de literatuur
Gezien hier sprake was van een prognostische vraagstelling, werd de EBRO- beoordelingssystematiek toegepast (GRADE niet van toepassing).
Zoeken en selecteren
Om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden is een systematische literatuuranalyse verricht naar de volgende vraagstelling(en):
Vraagstellingen:
Wat is de prognostische waarde van de Anti-Müllerse hormoon en Antrale Follikel Count voor het ontstaan van een natuurlijke zwangerschap bij subfertiele paren?
PICO 1 (klinisch relevante vergelijkingen opschrijven)
P subfertiele paren (waarbij de vrouwen een regelmatige cyclus hebben en mannen een normaal semen hebben (VCM hebben boven 10 miljoen) oftewel ovulatiefactor en mannelijke factor uitgesloten)
I AFC bepaling die een afwijkende waarde laat zien
C AFC bepaling die een normale waarde gaat zien
O kans op natuurlijke zwangerschap
PICO 2 (klinisch relevante vergelijkingen opschrijven)
P subfertiele paren (waarbij de vrouwen een regelmatige cyclus hebben en mannen een normaal semen hebben (VCM hebben boven 10 miljoen) oftewel ovulatiefactor en mannelijke factor uitgeslote
I AMH bepaling die een afwijkende waarde laar zien
C AMH bepaling die een normale waarde gaat zien
O kans op natuurlijke zwangerschap
Relevante uitkomstmaten
De werkgroep achtte de kans op een spontane zwangerschap een kritieke uitkomstmaat voor de besluitvorming voor zowel PICO 1 als PICO 2.
Zoeken en selecteren (Methode)
In de databases Medline (OVID), Embase en de Cochrane Library is met relevante zoektermen gezocht naar systematische reviews of meta-analyses, gerandomiseerde gecontroleerde studies of ander vergelijkend onderzoek vanaf 2010. De zoekverantwoording is weergegeven onder het tabblad Verantwoording. De literatuurzoekactie leverde voor de AFC vraag 30 treffers en voor de AMH vraag 68 treffers op. Studies werden geselecteerd op grond van de volgende selectiecriteria:
- systematische reviews of meta-analyses, gerandomiseerde gecontroleerde studies of ander vergelijkend onderzoek.
- waarin de toegevoegde waarde van de AFC danwel de AMH aan een predictiemodel voor de kans op spontane zwangerschap werd bestudeerd.
- bij subfertiele paren (waarbij de vrouw een regelmatige cyclus heeft en de man een normale semenkwaliteit heeft (VCM hebben boven 10 miljoen)).
Op basis van titel en abstract werden voor de AFC vraag in eerste instantie zeven studies voorgeselecteerd. Na raadpleging van de volledige tekst, werden vervolgens vijf studies geëxcludeerd (zie exclusietabel) en twee studies definitief geselecteerd.
Op basis van titel en abstract werden voor de prognostische vraag in eerste instantie elf studies voorgeselecteerd. Na raadpleging van de volledige tekst, werden vervolgens tien studies geëxcludeerd (zie exclusietabel) en één studie definitief geselecteerd.
Resultaten
Twee onderzoeken zijn opgenomen in de literatuuranalyse voor de AFC-vraag en één studie voor de AMH-vraag. De belangrijkste studiekarakteristieken en resultaten zijn opgenomen in de evidencetabellen. De evidencetabellen en beoordeling van individuele studiekwaliteit zijn opgenomen onder het tabblad Onderbouwing.
Referenties
- Casadei L, Manicuti C, Puca F, Madrigale A, Emidi E, Piccione E. Can anti-Mullerian hormone be predictive of spontaneous onset of pregnancy in women with unexplained infertility? Journal of Obstetrics & Gynaecology 2013 Nov;33(8):857-61.
- Haadsma ML, Groen H, Fidler V, Bukman A, Roeloffzen EM, Groenewoud ER, et al. The predictive value of ovarian reserve tests for spontaneous pregnancy in subfertile ovulatory women. Human Reproduction 2008 Aug;23(8):1800-7.
- Hagen CP, Vestergaard S, Juul A, Skakkebæk NE, Andersson AM, Main KM, Hjøllund NH, Ernst E, Bonde JP, Anderson RA, Jensen TK. Low concentration of circulating antimüllerian hormone is not predictive of reduced fecundability in young healthy women: a prospective cohort study. Fertil Steril. 2012 Dec;98(6):1602-8.e2. doi: 10.1016/j.fertnstert.2012.08.008. Epub 2012 Sep 6.
Evidence tabellen
Tabel Exclusie na het lezen van het volledige artikel Antrale Follikel Count
|
Auteur en jaartal |
Redenen van exclusie |
|
Dillon 2013 |
Voldoet niet aan selectiecriteria |
|
Haadsma 2007 |
Voldoet niet aan selectiecriteria |
|
Kline 2004 |
Voldoet niet aan selectiecriteria |
|
Nielsen 2014 |
Voldoet niet aan selectiecriteria |
|
Rosen 2011 |
Voldoet niet aan selectiecriteria |
Anti-Müllerse Hormoon
|
Auteur en jaartal |
Redenen van exclusie |
|
Aanesen 2014 |
Voldoet niet aan selectiecriteria |
|
Dillon 2013 |
Voldoet niet aan selectiecriteria |
|
Fraisse 2008 |
Voldoet niet aan selectiecriteria |
|
Hamre 2012 |
Voldoet niet aan selectiecriteria |
|
Hendriks 2011 |
Voldoet niet aan selectiecriteria |
|
Maheshwari 2014 |
Voldoet niet aan selectiecriteria |
|
Singh 2004 |
Voldoet niet aan selectiecriteria |
|
Steiner 2011 |
Voldoet niet aan selectiecriteria |
|
Streuli 2013 |
Voldoet niet aan selectiecriteria |
|
Yarde 2013 |
Voldoet niet aan selectiecriteria |
Table of quality assessment – prognostic studies
(The criteria used in this checklist are adapted from: Altman DG (2001). Systematic reviews of evaluations of prognostic variables. In: Egger M, Smith GD, Altman DG (eds.). Systematic reviews in health care. London: BMJ Books; Laupacis A, Wells G, Richardson WS, Tugwell P (1994). Users' guides to the medical literature. How to use an article about prognosis. Evidence-Based Medicine Working Group. JAMA,272:234-7)
Antrale Follikel Count
|
Study reference
(first author, year of publication) |
Was there a representative and well-defined sample of patients at a similar point in the course of the disease?
(yes/no/unclear) |
Was follow-up sufficiently long and complete?
(yes/no/unclear) |
Was the outcome of interest defined and adequately measured?
(yes/no/unclear) |
Was the prognostic factor of interest defined and adequately measured?
(yes/no/unclear) |
Was loss to follow-up / incomplete outcome data described and acceptable?
(yes/no/unclear) |
Was there statistical adjustment for all important prognostic factors?
(yes/no/unclear) |
Level of evidence |
|
Casadei, 2013 |
Yes |
No (loss of follow-up unclear) |
Yes |
Yes |
Unclear |
Yes |
B |
|
Haadsma, 2008 |
Yes |
Yes |
Yes |
Yes |
Yes |
Yes |
A2 |
Anti-Müllerse Hormoon
Research question:
|
Study reference
(first author, year of publication) |
Was there a representative and well-defined sample of patients at a similar point in the course of the disease?
(yes/no/unclear) |
Was follow-up sufficiently long and complete?
(yes/no/unclear) |
Was the outcome of interest defined and adequately measured?
(yes/no/unclear) |
Was the prognostic factor of interest defined and adequately measured?
(yes/no/unclear) |
Was loss to follow-up / incomplete outcome data described and acceptable?
(yes/no/unclear) |
Was there statistical adjustment for all important prognostic factors?
(yes/no/unclear) |
Level of evidence |
|
Casadei, 2013 |
Yes |
No (loss of follow-up unclear) |
Yes |
Yes |
Unclear |
Yes |
B |
A1: Meta-analysis of at least 2 independent studies of level A2
A2: Prospective inception cohort* (patients enrolled at same point in disease course), adequate study size and follow-up (≥80%), adequate control for confounding and no selective loss to follow-up
B: Prospective cohort* but not fulfilling all criteria for category-A2, retrospective cohort study or, case-control study, or cross-sectional study
C: non-comparative study
* untreated controls from a RCT can also be considered as a cohort.
AFC
|
Research question:
|
|
Italy
Source of funding: not reported |
syndrome
- congenital adrenal hyperplasia - androgen secreting tumours - cushing syndrome
- male infertility
- tubal pathologies
- anovulation
- hyperprolactinaemia
- hypothalamic amenorrhoa - previous ovarian surgery - ovarian tumours
- anatomical abnormalities of uterine cavity - intraperitoneal adhesions - endometriosis and |
both ovaries was considered. Ovarian volume = 0.526 * length* height * width |
available? N (%): Not described
Reasons for incomplete outcome data described? Not described |
measure: spontaneous pregnancy
-AFC has no correlation with pregnancy; spearman correlation : 0.13, (p- value > 0.05) - Area under ROC- curve: 0.418 ± 0.08 (0.26-0.57, 95 % CI) |
spontaneous onset of pregnancy. |
|
|
|
other pelvic pathologies - thyroid dysfunction and other endocrinological disorders - recurrent pregnancy loss - autoimmune disease
N:
83 women with unexplained infertility out of 425 infertility couples
Mean age ± SD:
35.9 ± 5.4 years
Sex: % M / 100% F:
(subfertile |
|
|
|
|
|
|
|
male/female couples)
Other important characteristics (confounders and effect modifiers): -duration of infertility (years) all women: 2.8 ± 2.4;
-AMH (pmol/l) all women: 12.54 ± 10.49;
-FSH (mIU/ml) all women: 8.4 ± 4.2 -primary infertility (N): 54 |
|
|
|
|
|
1st author,
year of publication |
Type of study:
Prospective cohort study Setting: |
Inclusion criteria:
-subfertility for at least 12 months -regular ovulatory |
Describe prognostic factor(s) and method of measurement: AFC: |
Endpoint of follow- up: Spontaneous conception within 1 year resulting in live |
Outcome measures and effect size (include 95%CI and p- value if available): Time to spontaneous |
1: number of couples |
|
Haadsma 2008 |
Outpatients, two hospitals in Groningen
Country:
The Netherlands
Source of funding: Not described |
cycle with midluteal progesterone ≥ 30 mmol/l and mean cycle between 21- 42 days - at least one patent tube at hysterosalpingography and/or laparoscopy - semen analysis with a total count > 1*106 - no sexual disorder leading to coitus frequency or less than one a month Exclusion criteria:
Not described
N:
474 sub fertile ovulatory couples |
Follicles were counted and measured in two dimensions. Follicle size is the mean of these two measurements. The number of follicles sized 2-6 mm from both ovaries were added to total AFC. |
birth
For how many participants were no complete outcome data available? N (%):
Eligible patients: N=732 Included patients: N=569 Assessed patients: N=474
(flowchart)
End of follow-up N:26 Loss of follow-up N:9
End of relationship N:7 End of desire to have |
pregnancy resulting in live birth
AFC significantly improved prediction of spontaneous pregnancy (p=0.04)
Hunault model:
-Shift in probability in >10 %;
AFC (N1): 29 (7.9 %) -Shift in probability from ≥ 30% to <30 %; new advice start treatment AFC(N): 21 (5.7%)
-Shift in probability from <30% to ≥ 30% ; new advice expectant management |
Author’s conclusion:
Although AFC significantly improved the validated prediction model for spontaneous pregnancy,the clinical relevance of this finding is limited |
|
|
|
Mean age ± SD:
32.5 median; 26.6- 38.8 10th-90th percentiles
Sex: % 50 M / % 50 F:
Subfertile couples
Other important characteristics (confounders and effect modifiers) -Duration of subfertility (months): 26.5 (16.8 – 50.4 10th- 90th percentiles) - Primary fertility (N): 324 (68.4%) Sperm motility (TMC, *106): 34.5 (4.0 – 175.6 10th-90th percentiles) |
|
children N:7
Spontaneous pregnancy with unknown outcome N:3
Reasons for incomplete outcome data described? 367 patients had complete data and were included in Hunault model Reasons for incomplete data not reported |
- AFC (N): 29 (7.9%)
(see table III) |
|
Research question:
|
Study reference |
Study characteristics |
Patient characteristics |
Prognostic factor(s) |
Follow-up |
Outcome measures and effect size |
Comments |
|
1st author,
year of publication
Casadei, 2013 |
Type of study:
Observational cohort study Setting:
outpatients, one hospital
Country:
Infertility Centre, Italy Source of funding: Not reported |
Inclusion criteria:
- Unexplained infertility1 - normal or low ovarian reserve - both ovaries present - regular menstrual cyclus
Exclusion criteria
-polycystic ovarian syndrome - congenital adrenal hyperplasia - androgen secreting |
Describe prognostic factor(s) and method of measurement: -AMH: .
In all women AMH measurements on the 2nd-5th day of the cycle were made after a spontaneous bleed. AMH concentration is measured using enzyme immunoassay AMH- EIA |
Endpoint of follow- up: Spontaneous onset of pregnancy without medical therapy during 6 months of diagnostic work-up
For how many participants were no complete outcome data available? N (%):
Not described
Reasons for incomplete outcome |
Outcome measures and effect size (include 95%CI and p- value if available): Women were divided into two groups: Group A: women who achieved spontaneous pregnancy Group B women without pregnancy Outcome measure: spontaneous pregnancy
- Spontaneous pregnancy was |
1lack of pregnancy after 1 year of unprotected sexual intercourse in women without apparent disorder of fertility
Author’s conclusion: AFC correlated with AMH, FSH and age; but no marker has a predictive value of spontaneous onset of pregnancy. |
|
|
|
tumours
- cushing syndrome
- male infertility
- tubal pathologies
- anovulation
- hyperprolactinaemia
- hypothalamic amenorrhoa - previous ovarian surgery - ovarian tumours
- anatomical abnormalities of uterine cavity - intraperitoneal adhesions - endometriosis and other pelvic pathologies - thyroid dysfunction and |
|
data described?
Not described |
achieved by 17% (n=14) of women, of which five had serum AMH ≤ 2.85 pmol/l -AMH pregnant women: 7.98 ± 6.37; (p-value not significant) -AMH non pregnant women: 13.47 ± 10.94 (p value not significant) - Area ROC curve AMH: 0.385 ± 0.07 (CI 0.25- 0.52)
- AMH is not correlated with pregnancy ( spearman’s index: 0.2; not significant) |
|
|
|
|
other endocrinological disorders - recurrent pregnancy loss - autoimmune disease
N=
83 women with unexplained infertility out of 425 infertility couples
Mean age ± SD:
35.9 ± 5.4 years
Sex: % M / %100 F:
subfertile male/female couples |
|
|
|
|
|
|
|
Other important characteristics (confounders and effect modifiers): -duration of infertility (years) all women: 2.8 ± 2.4; -AFC all women: 6.2 ± 4.2 follicles (range 1-15); -FSH (mIU/ml) all women: 8.4 ± 4.2 -primary infertility (N): 54 |
|
|
|
|
Verantwoording
Autorisatiedatum en geldigheid
Laatst beoordeeld : 12-11-2015
Laatst geautoriseerd : 12-11-2015
Geplande herbeoordeling : 01-01-2021
Deze richtlijn dient te worden herzien binnen een termijn van maximaal 5 jaar na publicatie in het NTOG en op de website van de NVOG en het Kennisinstituut van Medisch Specialisten.
Verder moet herziening overwogen worden wanneer nieuwe wetenschappelijk verantwoord vastgestelde inzichten belangrijke wijzigingen in de gegeven aanbevelingen en conclusies van deze module noodzakelijk maken. Daarnaast is het van belang de belangrijke andere bestaande richtlijnen te volgen en bij herziening van de inhoud daarvan herziening van deze richtlijn te overwegen. Tenslotte dient herziening ook overwogen te worden wanneer op de geformuleerde kennishiaten een afdoend wetenschappelijk verantwoord antwoord is gegeven.
De NVOG is als houder van deze richtlijn de eerstverantwoordelijke voor de actualiteit van deze richtlijn. De andere aan deze richtlijn deelnemende wetenschappelijk verenigingen of gebruikers van de richtlijn delen de verantwoordelijkheid en informeren de eerstverantwoordelijke over relevante ontwikkelingen binnen hun vakgebied.
Algemene gegevens
De richtlijnontwikkeling werd ondersteund door het NVOG en werd gefinancierd uit de Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS).
Doel en doelgroep
Doel
In deze richtlijn wordt het Oriënterend Fertiliteitsonderzoek beschreven, ofwel OFO. Het OFO heeft als doel te komen tot een diagnose en een prognose voor de kans op zwangerschap bij paren die er niet in slagen hun kinderwens te vervullen.
Doelgroep
Om welke patiëntengroep gaat het?
Ongeveer 15% van de Nederlandse paren bezoekt op enig moment tijdens de reproductieve fase van hun bestaan een huisarts met de klacht geen kinderen (meer) te kunnen krijgen. Uiteindelijk wordt 10% van deze paren doorverwezen naar een specialist. (Beurskens et al, 1995).
Deze richtlijn is bedoeld voor de evaluatie van paren in de 2e en 3e lijns zorg (zowel vrouwen als mannen) die gedurende meer dan twaalf maanden geprobeerd hebben een zwangerschap te bewerkstelligen door onbeschermd gemeenschap te hebben, maar daar niet in geslaagd zijn. Vrouwen die een sterk onregelmatige menstruele cyclus lijken te hebben, kunnen eerder geëvalueerd worden. Zie voor deze verwijscriteria ook de Landelijke Netwerkrichtlijn Subfertiliteit.
Wat zijn de mogelijke interventies/therapieën of (diagnostische) testen?
Deze richtlijn beschrijft uitsluitend de diagnostische testen en hun waarde binnen het OFO. De daaruit voortvloeiende interventies en bijbehorende indicaties worden in de andere richtlijnen van de NVOG en in de Landelijke Netwerkrichtlijn Subfertiliteit beschreven.
De richtlijn zal het nut en de plaats van de anamnese en het lichamelijk onderzoek tijdens het OFO bepalen. Daarnaast wordt een aantal veel gebruikte testen om de vruchtbaarheid te evalueren op hun merites getoetst. Zo zullen de post coïtum test (PCT), diagnostische testen voor mechanische factoren die vruchtbaarheid kunnen verstoren, de Chlamydia antistof titer (CAT) bepaling, verschillende testen ter bepaling van de ovariële reserve en testen ter bepaling van de ovulatie en hun waarde binnen het OFO getoetst worden. Hierbij worden twee uitkomstmaten in ogenschouw genomen namelijk 1. de waarde van het onderzoek of van de testen bij de diagnostiek en 2. hun rol bij het voorspellen van de kans op een natuurlijke zwangerschap.
Wat zijn de belangrijkste en voor de patiënt relevante uitkomstmaten?
De diagnose subfertiliteit en de prognose voor de kans op zwangerschap zijn de belangrijkste uitkomstmaten. Daarnaast is het van belang om te bepalen of de subfertiliteit ook geassocieerd zou kunnen zijn met andere gezondheidsrisico’s op kortere of langere termijn. Deze gezondheidsrisico’s en de behandeling daarvan zullen echter geen onderdeel van deze richtlijn vormen.
Beoogde gebruikers van de richtlijn
Deze richtlijn is geschreven voor alle leden van de NVOG die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met subfertiliteit.
Samenstelling werkgroep
Voor het ontwikkelen van de richtlijn is in 2013 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van de NVOG en patiëntvereniging Freya. De werkgroepleden zijn door hun beroepsvereniging gemandateerd voor deelname. De werkgroep werkte gedurende twee jaar aan de totstandkoming van de richtlijn. De werkgroep is verantwoordelijk voor de integrale tekst van deze richtlijn.
Namens de NVOG
- Prof. Dr. J.S.E. Laven, gynaecoloog, Erasmus MC (voorzitter)
- Dr. J. van der Steeg, gynaecoloog, Jeroen Bosch Ziekenhuis
- Dr. K. Fleischer, gynaecoloog, UMCN St Radboud
- Dr. M. van der Hoorn, gynaecoloog in opleiding, LUMC
- Prof. Dr. C.B. Lambalk, gynaecoloog, VUMC
- Dr. P. Steures, gynaecoloog, UMCU
- Dr. R. H.M. Dijkgraaf, gynaecoloog, Erasmus MC
- Dr. H. Verhoeve, gynaecoloog, OLVG
Namens patiëntvereniging Freya
- Drs. S. Schols
Methodologische begeleiding van de werkgroep
- Drs. E.M.E. den Breejen adviseur Kennisinstituut van Medisch Specialisten te Utrecht (voorzitter)
- Dr. I. Mostovaya, adviseur Kennisinstituut van Medisch Specialisten te Utrecht
Belangenverklaringen
De werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of ze in de laatste vijf jaar een (financieel ondersteunde) betrekking onderhielden met commerciële bedrijven, organisaties of instellingen die in verband staan met het onderwerp van de richtlijn. Tevens is navraag gedaan naar persoonlijke financiële belangen en belangen vanwege persoonlijke relaties, reputatiemanagement, extern gefinancierd onderzoek of kennisvalorisatie. De belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van de NVOG, een overzicht vindt u hieronder:
|
Werkgroep-lid |
Functie |
Nevenfuncties |
Persoonlijke financiële belangen |
Persoonlijke relaties |
Reputatie- management |
Extern gefinancierd onderzoek |
Kennis- valorisatie |
Overige belangen |
Getekend |
|
Laven |
Voorzitter, gynaecoloog |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Ferring BV (unrestricted research grants) |
ArtPred |
Geen |
Ja |
|
Van der Steeg |
Lid, gynaecoloog |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Ja |
|
Fleischer |
Lid, gynaecoloog |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Ja |
|
Van der Hoorn |
Lid, gynaecoloog |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Ja |
|
Lambalk |
Lid, gynaecoloog |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Ja |
|
Steures |
Lid, gynaecoloog |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Ja |
|
Dijkgraaf |
Lid, gynaecoloog |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Ja |
|
Verhoeve |
Lid, gynaecoloog |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Ja |
|
Schols |
Lid, vrijwilliger namens Patiënten- vereniging Freya |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Ja |
|
Mostovaya |
adviseur Kennisinstituut van Medisch Specialisten |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Ja |
|
Den Breejen |
adviseur Kennisinstituut van Medisch Specialisten |
Promovendus, Radboud Universiteit Nijmegen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Ja |
Inbreng patiëntenperspectief
Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door middel van deelname van een patiëntvertegenwoordiger van de patiëntvereniging Freya aan de werkgroep.
Methode ontwikkeling
Evidence based
Implementatie
Zie het 'implementatieplan' onder aanverwante items.
Werkwijze
AGREE
Deze richtlijn is opgesteld conform de eisen uit het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II) (www.agreecollaboration.org) - dat een internationaal breed geaccepteerd instrument is - en op ‘Richtlijnen voor richtlijnen’ voor de beoordeling van de kwaliteit van richtlijnen (https://www.zorgwijzer.nl/faq/zorginstituut).
Knelpunteninventarisatie
Tijdens de voorbereidende fase inventariseerden de voorzitter van de werkgroep en de adviseur de knelpunten. De knelpunten zijn voorgelegd aan de Otterlo werkgroep van de NVOG.
Uitgangsvragen en uitkomstmaten
Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de voorzitter en de adviseur conceptuitgangsvragen opgesteld. Deze zijn met de werkgroep besproken waarna de werkgroep de definitieve uitgangsvragen heeft vastgesteld. Vervolgens inventariseerde de werkgroep per uitgangsvraag welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. De werkgroep gaf het relatieve belang van deze uitkomstmaten aan met cruciaal, belangrijk of onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep, voor zover mogelijk, wat zij voor een bepaalde uitkomstmaat een klinisch relevant verschil vond, dat wil zeggen wanneer de verbetering in uitkomst een verbetering voor de patiënt is.
Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur
Er werd voor de afzonderlijke uitgangsvragen aan de hand van specifieke zoektermen gezocht naar gepubliceerde wetenschappelijke studies in (verschillende) elektronische databases. Tevens werd aanvullend gezocht naar studies aan de hand van de literatuurlijsten van geselecteerde artikelen. De werkgroepleden selecteerden op basis van vooraf opgestelde selectiecriteria artikelen uit de resultaten van de zoekactie. De aldus geselecteerde artikelen werden tenslotte gebruikt om de uitgangsvraag te beantwoorden. De databases waarin is gezocht, de zoekactie of gebruikte trefwoorden van de zoekactie en de gehanteerde selectiecriteria zijn te vinden in de module van desbetreffende uitgangsvraag.
Kwaliteitsbeoordeling individuele studies
Individuele studies werden systematisch beoordeeld op basis van op voorhand opgestelde methodologische kwaliteitscriteria om zo het risico op vertekende studieresultaten (bias) te kunnen inschatten. Deze beoordelingen kunt u vinden in de methodologische checklijsten.
Samenvatten van de literatuur
De relevante onderzoeksgegevens van alle geselecteerde artikelen werden overzichtelijk weergegeven in evidencetabellen. De belangrijkste bevindingen uit de literatuur werden beschreven in de samenvatting van de literatuur.
Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs
A) Voor interventievragen
De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/) (Atkins, 2004).
B) Voor vragen over waarde diagnostische tests, schade of bijwerkingen, etiologie en prognose
Bij dit type vraagstelling kan GRADE (nog) niet gebruikt worden. De bewijskracht van de conclusie is bepaald volgens de gebruikelijke EBRO-methode (Van Everdingen, 2004).
Formuleren van de conclusies
Voor vragen over waarde van diagnostische tests, schade of bijwerkingen, etiologie en prognose is het wetenschappelijke bewijs samengevat in een of meer conclusies, waarbij het niveau van het meest relevante bewijs is weergegeven.
Bij interventievragen verwijst de conclusie niet naar één of meer artikelen, maar wordt deze getrokken op basis van alle studies samen (body of evidence). Hierbij maakten de werkgroepleden de balans op van elke interventie. Bij het opmaken van de balans werden de gunstige en ongunstige effecten voor de patiënt tegen elkaar afgewogen.
Overwegingen
Voor een aanbeveling zijn naast het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk, zoals de expertise van de werkgroepleden, patiënten voorkeuren, kosten, beschikbaarheid van voorzieningen en organisatorische zaken. Deze aspecten worden, voor zover geen onderdeel van de literatuursamenvatting, vermeld onder het kopje ‘Overwegingen’.
Formuleren van de aanbevelingen
De aanbevelingen geven een antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het (beste) beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen. De kracht van het wetenschappelijke bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet uit en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk. De sterkte van de aanbeveling is altijd het resultaat van de weging van alle relevante argumenten tezamen.
Randvoorwaarden (Organisatie van zorg)
In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijn is expliciet rekening gehouden met de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, menskracht en infrastructuur. Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van een specifieke uitgangsvraag maken onderdeel uit van de overwegingen bij de bewuste uitgangsvraag.
Kennislacunes
Tijdens de ontwikkeling van deze richtlijn is systematisch gezocht naar onderzoek waarvan de resultaten bijdragen aan een antwoord op de uitgangsvragen. Bij elke uitgangsvraag is door de werkgroep nagegaan of (aanvullend) wetenschappelijk onderzoek gewenst is. Een overzicht van aanbevelingen voor nader/vervolg onderzoek staat in de Kennislacunes (zie aanverwante producten).
Zoekverantwoording
Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.