IVF bij vrouwen vanaf 38 jaar bij onverklaarde subfertiliteit

Laatst beoordeeld: 13-08-2020

Uitgangsvraag

Wat is de plaats van IVF bij vrouwen van 38 jaar of ouder met onverklaarde subfertiliteit?

Aanbeveling

Rationale/ balans tussen de argumenten voor en tegen de interventie

Het ontbreekt aan gerandomiseerde onderzoeken naar de effectiviteit van IUI+MOH versus IVF versus een afwachtend beleid bij vrouwen van 38 jaar of ouder. De bewijskracht dat IUI+MOH en IVF boven de leeftijd van 38 voor vrouwen leidt tot meer doorgaande zwangerschappen en levendgeborenen is zeer laag. In de overweging tot IVF behandelingen, moet rekening worden gehouden met het feit dat IVF behandelingen gepaard gaan met zorgkosten, tijd en werkverzuim en invasief zijn. Potentiele risico’s van de behandeling zijn het ovariële hyperstimulatiesyndroom, infectie en bloeding en een licht verhoogde kans op een extra uterine graviditeit.

 

Bespreek bij vrouwen van 38 jaar of ouder met onverklaarde subfertiliteit IUI+MOH en IVF als mogelijke behandeloptie.

Overwegingen

De onderstaande overwegingen en aanbevelingen gelden voor het overgrote deel van de populatie waarop de uitgangsvraag betrekking heeft.

 

Voor- en nadelen van de interventie en de kwaliteit van het bewijs

Vruchtbaarheid neemt af met de toename van de leeftijd van de vrouw. Na het stellen van de diagnose onverklaarde subfertiliteit bij vrouwen van 38 jaar of ouder, is de vraag of behandelen leidt tot meer succesvolle zwangerschappen dan afwachten en welke behandeling dan het meest effectief is. Literatuuronderzoek levert geen gepubliceerd gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek op in deze patiëntenpopulatie die een afwachtend beleid vergelijkt met IUI dan wel IVF. Uit een retrospectief observationeel onderzoek van Wiser (2012) komt naar voren dat bij onverklaarde subfertiliteit bij vrouwen ouder dan 40 jaar, IVF tot meer succesvolle zwangerschappen leidt dan IUI met milde ovariële hyperstimulatie of IVM. Hoewel de uitkomst klinisch significant beter is in het voordeel van IVF, is de studie van dusdanig matige bewijskracht dat het te ver voert om IVF voor deze groep aan te raden. Zo is het cohort klein, is de studie retrospectief beschrijvend en is niet gecorrigeerd voor prognostische factoren.

 

In een publicatie van van Eekelen (2019) wordt een prognostisch model beschreven dat IVF behandelingen vergelijkt met een afwachtend beleid bij vrouwen met onverklaarde subfertiliteit. Dit prognostische model is samengesteld uit drie cohorten afkomstig uit Engeland, Schotland en Nederland bij gebrek aan gerandomiseerde studies. De primaire uitkomstmaat van de studie was doorgaande zwangerschappen. IVF-uitkomsten van patiënten uit de Engelse HFEA data base werden gematcht met patiënten uit de Schotse en Nederlands cohorten die geen behandelingen ondergingen.

 

Uit deze studie blijkt dat IVF bij vrouwen tot 40 jaar met onverklaarde subfertiliteit is geassocieerd met hogere zwangerschapskansen dan een afwachtend beleid. Vooral de leeftijd van de vrouw en de duur van de subfertiliteit spelen een belangrijke rol in de grootte van het positieve effect van IVF op zwangerschap, met een sterkere afname van effectiviteit van IVF vanaf 34-jarige leeftijd en toename van een positief effect van IVF indien de subfertiliteit langer duurt (> 2 tot 3 jaar). Bij vrouwen vanaf 40 jaar is de effectiviteit van IVF minder groot ten opzichte van een afwachtend beleid en vergroot IVF de kans op een doorgaande zwangerschap met 0 tot 10%. IVF is eveneens minder effectief als er sprake is van 1 jaar secundaire subfertiliteit, ongeacht de leeftijd van de vrouw.

 

Uit de beschikbare informatie kan geconcludeerd worden dat het ontbreekt aan gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek bij onverklaarde subfertiliteit bij wie de vrouw 38 jaar of ouder is. Tot de leeftijd van 40 jaar lijkt IVF tot meer succesvolle zwangerschappen te leiden dan een expectatief beleid. Hoewel in de studie van van Eekelen (2019) is gecorrigeerd voor drie bekende prognostische factoren (leeftijd van de vrouw, duur subfertiliteit en primaire dan wel secundaire subfertiliteit) sluit de selectie van de cohorten waaruit de studie is samengesteld, onbekende of ontbrekende confounders niet uit. Sterke punten in de studie van van Eekelen (2019) zijn dat de kansen op conceptie voor zowel IVF als een afwachtend beleid kunnen worden geïndividualiseerd en deze kansen voor een heel kalenderjaar volgend op de diagnose gelden.

 

Idealiter wordt een RCT uitgevoerd die IVF met een expectatief beleid voor onverklaarde subfertiliteit vanaf 38 jaar vergelijkt. Deze studie moest in Nederland echter voortijdig worden afgebroken vanwege onvoldoende inclusies (IVF 38+ studie) en het is om die reden niet waarschijnlijk dat deze ooit zal worden uitgevoerd.

 

Daarnaast ontbreekt het ook aan een gerandomiseerde studie bij vrouwen van 38 jaar of ouder met onverklaarde subfertiliteit, die de natuurlijke kansen vergelijkt met IUI+MOH.

 

Waarden en voorkeuren van patiënten (en eventueel hun verzorgers)

Indien sprake is van onverklaarde subfertiliteit bestaan de opties uit geen behandeling, IUI of IVF. Het positieve effect van een IVF-behandeling voor onverklaarde subfertiliteit voor vrouwen boven 38 jaar is niet goed aangetoond maar lijkt aanwezig. Niet ieder paar wenst een behandeling maar wil weten of natuurlijke conceptiekansen aanwezig zijn. Daartegenover staan vrouwen die alle mogelijkheden wensen te benutten om hun kinderwens in vervulling te laten gaan. Enkelen geven hierbij een voorkeur aan voor IUI boven IVF. De studie van Van Eekelen (2019) kan een handvat zijn in het gesprek met en de counseling van het paar met betrekking tot hun verwachtingen, wensen en mogelijkheden en leiden tot gedeelde besluitvorming.

 

Kosten (middelenbeslag)

Een formele kosten-effectiviteitsanalyse vanaf 38-jarige leeftijd is niet gepubliceerd. Belangrijke kosten van de behandeling zijn vooral gerelateerd aan wel of niet voorkomen van meerlingzwangerschappen. In Nederland is meerling percentage zeer belangrijk afgenomen door een restrictief embryotransfer beleid, waarbij voor de leeftijd van 38 jaar één embryo wordt teruggeplaatst en vanaf 38-jarige leeftijd maximaal twee embryo’s kunnen worden teruggeplaatst.

Inleiding

Bij vrouwen met onverklaarde subfertiliteit, een slechte prognose op natuurlijke conceptie en tot de leeftijd van 38 jaar van de vrouw is IUI+MOH eerste keuze van behandeling. Als de vrouw 38 jaar of ouder is wordt vaak geadviseerd om direct te behandelen met in vitrofertilisatie (IVF) vanwege haar leeftijd en vanwege de verwachte lage effectiviteit van IUI die niet boven de natuurlijke kansen zou uitstijgen. De vraag is echter of IVF vanaf 38 jaar meerwaarde heeft boven een afwachtend beleid en of deze behandeling vanaf die leeftijd kosteneffectief is.

Conclusies

Zeer laag

GRADE

Het is onduidelijk of een behandeling met IVF is geassocieerd met een hogere kans op levendgeborenen in vergelijking met een behandeling met IUI, bij vrouwen boven de 40 jaar met slechte ovariële reserves of onverklaarde onvruchtbaarheid.

 

Bronnen: (Wiser, 2012)

 

Zeer laag

GRADE

Het is onduidelijk of een behandeling met IVF is geassocieerd met een hogere kans op een biochemische- of klinische zwangerschap in vergelijking met een behandeling met IUI bij vrouwen boven de 40 jaar met slechte ovariële reserves of onverklaarde onvruchtbaarheid.

 

Bronnen: (Wiser, 2012)

 

-

GRADE

Vanwege gebrek aan bewijs kan geen conclusie worden getrokken over de kans op levendgeborenen en/of doorgaande zwangerschap voor de vergelijking tussen IVF en expectatief beleid bij vrouwen met onverklaarde subfertiliteit, waarvan de vrouw 38 jaar of ouder is.

 

-

GRADE

De kosteneffectiviteit van behandeling met IVF in vergelijking met expectatief beleid bij vrouwen boven de 40 jaar met slechte ovariële reserves of onverklaarde onvruchtbaarheid is onbekend.

 

-

GRADE

Het effect van behandeling met IVF in vergelijking met expectatief beleid op het aantal meerlingen bij vrouwen boven de 40 jaar met slechte ovariële reserves of onverklaarde onvruchtbaarheid is onbekend.

Samenvatting literatuur

Beschrijving studies

Wiser (2012) verrichtte een retrospectief cohortonderzoek bij vrouwen met onverklaarde subfertiliteit in Canada. Het doel van de studie was om de resultaten van een behandeling met ovariumstimulatie en IUI te vergelijken met de resultaten van IVF en in-vitro rijping (IVM) bij vrouwen van 40 jaar en ouder. Een vergelijking met expectatief beleid werd niet gemaakt. Patiënten werden geïncludeerd als ze slechte ovariële reserve of onverklaarde onvruchtbaarheid hadden. Onverklaarde onvruchtbaarheid werd gedefinieerd als een afwezigheid van een definieerbare oorzaak voor het falen van een paar om zwanger te worden binnen 12 maanden, ondanks een grondige evaluatie inclusief documentatie van ovulatie, een normale doorgankelijkheid van de eileiders, een normale baarmoederholte en een normale sperma-analyse van de partner. Een slechte ovariële reserve werd gedefinieerd volgens de nieuwe criteria van de European Society of Human Reproduction and Embryology (gevorderde maternale leeftijd en de antrale follikeltelling). Patiënten werden geëxcludeerd als ze één of meer diagnoses hadden die de onvruchtbaarheid kon verklaren.

 

De behandeling voor ovariumstimulatie/IUI bestond uit een orale toediening van clomifeencitraat van 50 tot 100 mg per dag vanaf cyclus dag 3 tot 7 of een subcutane toediening van gonadotropine (FSH of humaan menopauze gonadotropine) van 75 tot 300 IU per dag vanaf cyclus dag 3. De dosis was gebaseerd op de antrale follikeltelling of kennis van eerdere respons. Humaan chorion gonadotropine (HCG) werd toegediend wanneer de leidende follikel een diameter van 18 mm bereikte. IUI werd 36 uur na HCG eenmaal uitgevoerd.

 

De behandeling met IVM bestond uit het verzamelen van oöcyten, 35 tot 38 uur na HCG toediening. Volwassen eicellen (metafase II op dag van verzameling) werden geïnsemineerd door een intracytoplasmatische sperma injectie (ICSI) terwijl de onrijpe oöcyten werden gekweekt in IVM-medium aangevuld met 75 mlU-mL FSH en LH. De embryo’s met de beste kwaliteit werden op dag 2 of 3 na ICSI teruggezet.

 

Voor de IVF-behandeling konden twee verschillende protocollen gebruikt worden. De eerste was een lang protocol waarin gonadotrophin-releasing hormone agonist (GnRHa) uit de midluteale fase van de voorafgaande cyclus werd gebruikt. Het tweede protocol was een verkorte versie waarin GnRHa op dag 1 van de cyclus werd gegeven gevolgd door gonadotropine vanaf dag 3. Een alternatief hierop was dat de stimulatie met gonadotropine werd gestart op cyclus dag 2 en de toevoeging van GnRH-antagonist wanneer de leidende follikels een diameter van 12 tot14 mm bereikten. Er werd niet gerapporteerd bij hoeveel vrouwen de verschillende protocollen werden toegepast.

In totaal werden 247 patiënten geïncludeerd. Hiervan ondergingen 46 patiënten de behandeling met clomifeencitraat/IUI (gemiddelde leeftijd 41,0; SD 1,2), 39 patiënten gonadotropine/IUI (gemiddelde leeftijd 41,1; SD 1,3), 38 patiënten IVM (gemiddelde leeftijd 42,3; SD 1,4) en 124 patiënten IVF (gemiddelde leeftijd 41,8; SD 1,4). Het aantal (percentage) vrouwen waar de onvruchtbaarheid te wijten was aan slechte ovariële reserves was respectievelijk 14 (30,4%), 22 (56,4%), 12 (31,6%) en 73 (58,9%) in de groepen clomifeen/IUI, gonadotropine/IUI, IVM en IVF. De studie vond geen significante verschillen op baseline tussen de groepen en er werd in de analyse niet gecorrigeerd voor de prognostische factoren.

 

Resultaten

1. Levendgeborenen

Het percentage levendgeborenen was in de clomifeencitraat/IUI, gonadotrofine/IUI, IVM en IVF groepen 0,0%, 2,6%, 0,0% en 13,7%, respectievelijk (P=0,02). Een behandeling met IVF in vrouwen ouder dan 40 jaar was geassocieerd met een hogere kans op een levend geboren kind.

 

2. Doorgaande zwangerschap

Wiser (2012) heeft de uitkomstmaat doorgaande zwangerschap niet gerapporteerd. Wel werden het aantal biochemische zwangerschappen en klinische zwangerschappen gerapporteerd. Biochemische zwangerschap werd gedefinieerd als βHCG > 10 IU. Klinische zwangerschap werd gedefinieerd als de aanwezigheid van een intra-uteriene zwangerschapszak 3 weken na een positieve βHCG test. Ook werd het aantal levendgeborenen gerapporteerd.

 

Het percentage biochemische zwangerschappen in de clomifeencitraat/IUI, gonadotrofine/IUI, IVM en IVF-groepen waren 0,0%, 2,6%, 5,2% en 22,6%, respectievelijk in het voordeel van IVF (P=0,001). Een behandeling van IVF in vrouwen ouder dan 40 jaar was geassocieerd met een hogere kans op een biochemische zwangerschap.

 

Het percentage klinische zwangerschappen was in de clomifeencitraat/IUI, gonadotrofine/IUI, IVM en IVF-groepen 0,0%, 2,6%, 0,0% en 16,9%, respectievelijk (P=0,003). Een behandeling met IVF in vrouwen ouder dan 40 jaar was geassocieerd met een hogere kans op een klinische zwangerschap.

 

2. Kosteneffectiviteit

Wiser (2012) heeft de uitkomstmaat “kosteneffectiviteit niet gerapporteerd.

 

3. Meerlingen

Wiser (2012) heeft de uitkomstmaat “meerlingen” niet gerapporteerd.

 

Bewijskracht van de literatuur

De bewijskracht voor de uitkomstmaat doorgaande zwangerschappen is afkomstig uit een observationele studie en begint zodoende op laag. De uitkomstmaat is met 3 niveaus verlaagd gezien de indirecte uitkomstmaat, de indirecte vergelijking en het feit dat er geen correctie van prognostische factoren heeft plaatsgevonden.

Zoeken en selecteren

Om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden is er een systematische literatuuranalyse verricht naar de volgende zoekvraag:

Wat is de effectiviteit van IVF vergeleken met expectatief beleid bij vrouwen van 38 jaar of ouder met onverklaarde subfertiliteit, ten aanzien van het aantal doorgaande zwangerschappen, de kosteneffectiviteit en het percentage meerlingen?

 

P: vrouwen van 38 jaar of ouder met onverklaarde subfertiliteit;

I: IVF;

C: expectatief beleid;

O: kans op levendgeborene of doorgaande zwangerschap, kosteneffectiviteit, meerlingen.

 

Relevante uitkomstmaten

De werkgroep achtte de kans op een levendgeborene een voor de besluitvorming cruciale uitkomstmaat. De werkgroep realiseerde zich dat deze uitkomstmaat zelden gerapporteerd wordt vanwege de benodigde follow-up duur van minimaal 9 maanden en definieerde daarom doorgaande zwangerschap als alternatieve cruciale uitkomstmaat bij afwezigheid van levendgeborenen als uitkomstmaat. Kosteneffectiviteit en meerlingen werden gedefinieerd als voor de besluitvorming belangrijke uitkomstmaten.

 

De werkgroep definieerde de uitkomstmaten als volgt:

  • Doorgaande zwangerschap: een intacte intra uteriene zwangerschap bij tenminste 12 weken zwangerschapsduur.
  • Meerlingzwangerschap: tenminste 2 foetus, intra uterien, met foetale hartactie bij tenminste 12 weken zwangerschapsduur.

De werkgroep definieerde een verschil van 5% in kans op levendgeborenen en doorgaande zwangerschap na een afgeronde therapie als een klinisch (patiënt) relevant verschil.

 

Zoeken en selecteren (Methode)

In de databases Medline (via OVID), Embase (via Embase.com) en de Cochrane Library (via Wiley) is op 1 april 2019 met relevante zoektermen gezocht naar systematische reviews, RCT’s en ander vergelijkend onderzoek over IVF vergeleken met expectatief beleid bij vrouwen met onverklaarde subfertiliteit waarvan de vrouw 38 jaar of ouder is. De zoekverantwoording is weergegeven onder het tabblad Verantwoording. De literatuurzoekactie leverde 260 treffers op. Studies werden geselecteerd op grond van de volgende selectiecriteria: systematische reviews of RCT’s naar de effectiviteit van IVF in vergelijking met expectatief beleid bij vrouwen met onverklaarde subfertiliteit waarvan de vrouw 38 jaar of ouder is, met een minimale follow-up van 1 jaar en tenminste één van de volgende uitkomstmaten rapporteert: aantal doorgaande zwangerschappen, kosteneffectiviteit en meerlingen. Op basis van titel en abstract werden in eerste instantie 8 studies voorgeselecteerd. Na raadpleging van de volledige tekst, werden vervolgens 7 studies geëxcludeerd (zie exclusietabel onder het tabblad Verantwoording), en 1 studie definitief geselecteerd.

Referenties

  1. Wiser, A., Shalom-Paz, E., Reinblatt, S. L., Son, W. Y., Das, M., Tulandi, T., & Holzer, H. (2012). Ovarian stimulation and intrauterine insemination in women aged 40 years or more. Reproductive biomedicine online, 24(2), 170-173.
  2. Van Eekelen, R., van Geloven, N., van Wely, M., Bhattacharya, S., van der Veen, F., Eijkemans, M. J., & McLernon, D. J. (2019). IVF for unexplained subfertility; whom should we treat?. Human Reproduction.

Evidence tabellen

Evidence table for intervention studies (randomized controlled trials and non-randomized observational studies (cohort studies, case-control studies, case series))1

This table is also suitable for diagnostic studies (screening studies) that compare the effectiveness of two or more tests. This only applies if the test is included as part of a test-and-treat strategy – otherwise the evidence table for studies of diagnostic test accuracy should be used.

Study reference

Study characteristics

Patient characteristics 2

Intervention (I)

Comparison / control (C) 3

Follow-up

Outcome measures and effect size 4

Comments

Wiser,

2012

Type of study: Retrospective cohort study

 

Setting and country: Single center, Canada

 

Funding and conflicts of interest: Authors report no financial or commercial conflicts of interest.

Inclusion criteria:

poor ovarian reserve or unexplained infertility. Unexplained infertility was defined as an absence of a definable cause for a couple’s failure to achieve pregnancy after 12 months of attempting conception despite a thorough evaluation, including documentation

of ovulation, tubal patency, normal uterine cavity and normal semen analysis of the partner. Poor ovarian reserve was defined according to the new European Society of Human Reproduction and Embryology criteria (Ferraretti et al., 2011); advanced maternal age and the antral follicle count are the criteria.

 

Exclusion criteria:

Patients with one or more other diagnoses.

 

N total at baseline:

Clomiphene citrate/IUI: 46

Gonadotrophin/IUI: 39

IVM: 38

IVF: 124

 

Important prognostic factors2:

age ± SD:

Clomiphene citrate/IUI: 41.0 ± 1.2

Gonadotrophin/IUI: 41.1 ± 1.3

IVM: 42.3 ± 1.4

IVF: 41.8 ± 1.4

 

BMI (kg/m2) ± SD:

Clomiphene citrate/IUI: 26.1 ± 5.9

Gonadotrophin/IUI: 25.9 ± 7.4

IVM: 25.8 ± 6.1

IVF: 26.0 ± 5.2

 

Duration of infertility (years) ± SD:

Clomiphene citrate/IUI: 0.84 ± 1.1

Gonadotrophin/IUI: 1.2 ± 2.2

IVM: 3.1 ± 2.7

IVF: 2.3 ± 3.5

 

Antral follicle count ± SD:

Clomiphene citrate/IUI: 9.0 ± 5.9

Gonadotrophin/IUI: 9.0 ± 7.0

IVM: 4.9 ± 2.5

IVF: 8.6 ± 7.2

 

Basal FSH (IU) ± SD:

Clomiphene citrate/IUI: 7.9 ± 4.0

Gonadotrophin/IUI: 7.0 ± 3.0

IVM: 10.2 ± 4.2

IVF: 9.8 ± 3.5

 

Aetiology of infertility

Poor ovarian reserve, n (%):

Clomiphene citrate/IUI: 14 (30.4)

Gonadotrophin/IUI: 22 (56.4)

IVM: 12 (31.6)

IVF: 73 (58.9)

 

Unexplained, n (%):

Clomiphene citrate/IUI: 32 (69.6)

Gonadotrophin/IUI: 17 (43.6)

IVM: 26 (68.4)

IVF: 51 (41.1)

 

Groups comparable at baseline? Yes, they seem comparable. No statistically significant differences were identified between the

different treatment groups.

For ovarian stimulation/IUI treatment, clomiphene

citrate was administered orally at a dose of 50–100 mg daily from cycle days 3–7 or gonadotrophin (FSH or human menopausal gonadotrophin) subcutaneously at a dose of

75–300 IU daily starting on cycle day 3. The dose was based on antral follicle count or knowledge of prior response. Human chorionic gonadotrophin (HCG; 10,000 IU) was administered when the leading follicle reached [1]18 mm in diameter. IUI was performed once, 36 h after HCG.

 

IVM treatment was conducted as previously described (Son and Tan, 2010). Oocytes were collected 35–38 h after

HCG administration. Mature oocytes (metaphase II on collection day) were inseminated by intracytoplasmic sperm

injection (ICSI) while the immature oocytes (germinal

vesicle or germinal-vesicle breakdown) were cultured in IVM medium (Cooper Surgical, CT, USA) supplemented with

75 mIU/ml FSH and LH. The best-quality embryos were

transferred on day 2 or 3 after ICSI.

 

The IVF treatment used either the long protocol using gonadotrophin-releasing hormone agonist (GnRHa) from the midluteal phase of the preceding cycle, the short protocol

in which GnRHa started on cycle day 1 followed by

gonadotrophin from day 3, or the GnRH-antagonist protocol using gonadotrophin stimulation starting on cycle day 2 with

the addition of GnRH antagonist when the leading follicles reached a diameter of 12–14 mm.

Length of follow-up:

Not reported.

 

Loss-to-follow-up:

No loss-to-follow-up.

1. Live birth

Clomiphene citrate/IUI: 0 (0)

Gonadotrophin/IUI: 1 (2.6)

IVM: 0 (0)

IVF: 17 (13.7)

 

p-value: 0.02

 

2. Ongoing pregnancy

Defined as Biochemical pregnancies, n (%)

Clomiphene citrate/IUI: 0 (0)

Gonadotrophin/IUI: 1 (2.6)

IVM: 2 (5.2)

IVF: 28 (22.6)

 

p-value: 0.001

 

Defined as clinical pregnancies, n (%)

Clomiphene citrate/IUI: 0 (0)

Gonadotrophin/IUI: 1 (2.6)

IVM: 0 (0)

IVF: 21 (16.9)

 

p-value: 0.003

 

 

 

Risk of bias table for intervention studies (randomized controlled trials)

Study reference

(first author, year of publication)

Bias due to a non-representative or ill-defined sample of patients?1

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to insufficiently long, or incomplete follow-up, or differences in follow-up between treatment groups?2

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to ill-defined or inadequately measured outcome ?3

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to inadequate adjustment for all important prognostic factors?4

 

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Wiser, 2012

Unlikely

Unclear, reported live births, so they followed the women for at least 9 months.

Unlikely, outcome measures were objective.

Likely, no multivariate analysis was performed, only groups were compared with each other whereby no adjustments were made for prognostic factors.

  1. Failure to develop and apply appropriate eligibility criteria: a) case-control study: under- or over-matching in case-control studies; b) cohort study: selection of exposed and unexposed from different populations.
  2. 2 Bias is likely if: the percentage of patients lost to follow-up is large; or differs between treatment groups; or the reasons for loss to follow-up differ between treatment groups; or length of follow-up differs between treatment groups or is too short. The risk of bias is unclear if: the number of patients lost to follow-up; or the reasons why, are not reported.
  3. Flawed measurement, or differences in measurement of outcome in treatment and control group; bias may also result from a lack of blinding of those assessing outcomes (detection or information bias). If a study has hard (objective) outcome measures, like death, blinding of outcome assessment is not necessary. If a study has “soft” (subjective) outcome measures, like the assessment of an X-ray, blinding of outcome assessment is necessary.
  4. Failure to adequately measure all known prognostic factors and/or failure to adequately adjust for these factors in multivariate statistical analysis.

 

Tabel Exclusie na het lezen van het volledige artikel

Auteur en jaartal

Redenen van exclusie

Pandian, 2012

Includeerde vrouwen onder de 40 jaar

Geng, 2009

Vergelijking van een type COH met een ander type, in vrouwen die boven de 40 jaar zijn die een IVF behandeling ondergaan

Scholten, 2017

Matched cohort studie waarin vrouwen werden vergeleken die wel en niet zijn doorgegaan met IUI

Tannus, 2017

Toegevoegde waarde van ICSI in IVF

Cabry, 2014

Narrative review

Isono, 2012

Retrospectief cohort zonder vergelijking

Tsafrir, 2009

Narrative review

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 13-08-2020

Laatst geautoriseerd : 13-08-2020

Bij het opstellen van de modules heeft de werkgroep een inschatting gemaakt over de maximale termijn waarop herbeoordeling moet plaatsvinden en eventuele aandachtspunten geformuleerd die van belang zijn bij een toekomstige herziening (update). De geldigheid van de richtlijnmodules komt eerder te vervallen indien nieuwe ontwikkelingen aanleiding zijn een herzieningstraject te starten.

 

Regiehouder(s)[1]

Jaar van autorisatie

Eerstvolgende beoordeling actualiteit richtlijnmodule[2]

Frequentie van beoordeling op actualiteit[3]

Wie houdt er toezicht op actualiteit[4]

Relevante factoren voor wijzigingen in aanbeveling[5]

NVOG

2020

2025

5 jaar

NVOG

Nieuwe evidence beschikbaar

 

De andere aan deze richtlijnmodule deelnemende wetenschappelijke verenigingen of gebruikers van de richtlijnmodule delen de verantwoordelijkheid en informeren de regiehouder over relevante ontwikkelingen binnen hun vakgebied.


[1] Regiehouder van de module (deze kan verschillen per module en kan ook verdeeld zijn over meerdere regiehouders)

[2] Maximaal na vijf jaar

[3] (half)Jaarlijks, eens in twee jaar, eens in vijf jaar

[4] regievoerende vereniging, gedeelde regievoerende verenigingen, of (multidisciplinaire) werkgroep die in stand blijft

[5] Lopend onderzoek, wijzigingen in vergoeding/organisatie, beschikbaarheid nieuwe middelen

Initiatief en autorisatie

Initiatief:
  • Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie
Geautoriseerd door:
  • Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie
  • Nederlandse Vereniging voor Klinische Chemie en Laboratoriumgeneeskunde
  • Vereniging voor Klinische Embryologie
  • Freya
  • Vereniging voor Fertiliteitsartsen

Algemene gegevens

De richtlijnontwikkeling werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten en werd gefinancierd uit de Stichting Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS).

 

De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijn.

 

De richtlijn is ontwikkeld in samenwerking met de V&VN (Verpleegkundigen & Verzorgenden Nederland).

Samenstelling werkgroep

Werkgroep

  • Dr. H.R. (Harold) Verhoeve, gynaecoloog, werkzaam in het OLVG te Amsterdam, NVOG (voorzitter)
  • Dr. G.J.E. (Jur) Oosterhuis, gynaecoloog, werkzaam in het St. Antonius ziekenhuis te Utrecht, NVOG
  • Dr. G. (Gijs) Teklenburg, gynaecoloog, werkzaam in het Isala ziekenhuis te Zwolle, NVOG
  • Dr. A. (Astrid) Cantineau, gynaecoloog, werkzaam in het UMCG te Groningen, NVOG
  • Dr. A.M. (Anna) Musters, gynaecoloog, werkzaam in het Meander MC te Amersfoort, NVOG
  • Dr. M.J. (Marleen) Nahuis, gynaecoloog, werkzaam bij Noordwest Ziekenhuisgroep, NVOG
  • Dr. F.A.L. (Frans) van der Horst, klinisch chemicus, werkzaam in het Reinier de Graaf Gasthuis te Delft, NVKC
  • Dr. K.A. (Kimiko) Kleiman-Broeze, fertiliteitsarts, werkzaam in het Flevoziekenhuis te Almere, VVF (Vereniging voor Fertiliteitsartsen)
  • J. (Jose) Knijnenburg, Freya

 

Klankbordgroep

  • Dr. J. (Jannie) van Echten-Arends, klinisch embryoloog, werkzaam bij het UMCG te Groningen, KLEM (Vereniging voor Klinische Embryologie)
  • Dr. K.C. (Koen Cornelis) van Zomeren, klinisch embryoloog i.o., werkzaam bij het UMCG te Groningen, KLEM (Vereniging voor Klinische Embryologie)
  • Mw. C. (Corina) van Houtum-van Mol, fertiliteitsverpleegkundige, werkzaam in het ETZ te Tilburg, V&VN-VOG

 

Met ondersteuning van

  • Dr. I.M. Mostovaya, senior adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
  • Dr. J. (Janneke) Hoogervorst-Schilp, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten

Belangenverklaringen

De KNMG-code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement, kennisvalorisatie) hebben gehad. Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

 

Werkgroeplid

Functie

Nevenwerkzaamheden

Gemelde belangen

Actie

Verhoeve*

Gynaecoloog, OLVG

Geen

Lid adviesraad Ferring BV.

Geen actie. Medicamenten van genoemd bedrijf vallen buiten scope van de modules (IUI). Betrokkene participeert vanwege specifieke expertise op het gebied van voortplantingsgeneeskunde.

Horst

Klinisch chemicus
Medisch manager klinische chemie
ReinierHaga Medisch Diagnostisch Centrum
Reinier de Graafweg 7
2625 AD Delft

Geen

Geen

Geen actie

Cantineau

Gynaecoloog subspecilialist voortplantingsgeneeskunde 1.0 fte werkzaam in umcg

Associate editor Human reproduction onbetaald

Geen

Geen actie

Teklenburg

Gynaecoloog subspecilialist voortplantingsgeneeskunde 1.0 fte werkzaam in Isala Zwolle

Geen

Mede-ontwikkelaar zwanger worden app

Geen actie

Knijnenburg

Directeur - Freya, vereniging voor mensen met vruchtbaarheidsproblemen - 80%

communicatie mw - vanderPol-Consulting bv - 20%

nee

Dienstverband bij de patiëntenvereniging op het gebied van de richtlijn.

Deelname vanuit patiëntenperspectief aan:
ExIUI studie
38+ studie
H2Olie2 studie
Flush studie.

Directeur bij patiëntenorganisatie.

De patiëntenvereniging ontvangt sponsoring van enkele bedrijven; dit is reeds publiek bekend

Geen actie, gezien patiëntvertegenwoordiging niet meeschrijft aan teksten.

Broeze

Fertiliteitsarts Flevoziekenhuis Almere

Geen

Geen

Geen actie

Echten-Arends

Klinisch Embryoloog Voortplantingsgeneeskunde bij het Universitair Medisch Centrum Groningen

Geen

Geen

Geen actie

Zomeren

Klinisch Embryoloog i.o. Voortplantingsgeneeskunde bij het Universitair Medisch Centrum Groningen

Geen

Geen

Geen actie

Houtum

Fertiliteitsverpleegkundige ETZ, Tilburg

Algemeen bestuurslid V&VN-VOG, vacatiegeld

Geen

Geen actie

Musters

Gynaecoloog Meander MC

Voortgangstoetscommissie

Geen

Geen actie

Oosterhuis

Gynaecoloog en subspecialist voortplantingsgeneeskunde St. Antonius ziekenhuis Utrecht

Secretaris en penningmeester Stichting Automatisering Fertiliteit (onbetaald)

Lid adviesraad Merck

De belangen zijn besproken. Betrokkene participeert vanwege specifieke expertise op het gebied van voortplantingsgeneeskunde. In de modules worden geen merknamen genoemd.

Nahuis

Gynaecoloog Noordwest ziekenhuisgroep Alkmaar

Geen

Geen

Geen actie

*Voorzitter werkgroep

Inbreng patiëntenperspectief

Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door vertegenwoordigers van de Vereniging voor Fertiliteitsartsen en Freya af te vaardigen in de werkgroep.

Methode ontwikkeling

Evidence based

Implementatie

In de verschillende fasen van de richtlijnontwikkeling is rekening gehouden met de implementatie van de richtlijnmodules en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is uitdrukkelijk gelet op factoren die de invoering van de modules in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren. Het implementatieplan is te vinden bij de aanverwante producten.

Werkwijze

AGREE

Deze richtlijn is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010), dat een internationaal breed geaccepteerd instrument is. Voor een stap-voor-stap beschrijving hoe een evidence-based richtlijn tot stand komt wordt verwezen naar het stappenplan Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

 

Knelpuntenanalyse

Tijdens de voorbereidende fase inventariseerden de voorzitter van de werkgroep en de adviseur de knelpunten. Tevens is er een schriftelijke knelpunteninventarisatie gedaan in oktober 2018.

 

Uitgangsvragen en uitkomstmaten

Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de voorzitter en de adviseur concept-uitgangsvragen opgesteld. Deze zijn met de werkgroep besproken waarna de werkgroep de definitieve uitgangsvragen heeft vastgesteld. Vervolgens inventariseerde de werkgroep per uitgangsvraag welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als cruciaal (kritiek voor de besluitvorming), belangrijk (maar niet cruciaal) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep tenminste voor de cruciale uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden.

 

Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur

Voor voor de afzonderlijke uitgangsvragen werd aan de hand van specifieke zoektermen gezocht naar gepubliceerde wetenschappelijke studies in (verschillende) elektronische databases. Tevens werd aanvullend gezocht naar studies aan de hand van de literatuurlijsten van de geselecteerde artikelen. In eerste instantie werd gezocht naar studies met de hoogste mate van bewijs. De werkgroepleden selecteerden de via de zoekactie gevonden artikelen op basis van vooraf opgestelde selectiecriteria. De geselecteerde artikelen werden gebruikt om de uitgangsvraag te beantwoorden. De databases waarin is gezocht, de zoekstrategie en de gehanteerde selectiecriteria zijn te vinden in de module met desbetreffende uitgangsvraag. De zoekstrategie voor de oriënterende zoekactie en patiëntenperspectief zijn opgenomen onder aanverwante producten.

 

Kwaliteitsbeoordeling individuele studies

Individuele studies werden systematisch beoordeeld, op basis van op voorhand opgestelde methodologische kwaliteitscriteria, om zo het risico op vertekende studieresultaten (risk of bias) te kunnen inschatten. Deze beoordelingen kunt u vinden in de Risk of Bias (RoB) tabellen. De gebruikte RoB instrumenten zijn gevalideerde instrumenten die worden aanbevolen door de Cochrane Collaboration: AMSTAR - voor systematische reviews; Cochrane - voor gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek; Newcastle-Ottowa - voor observationeel onderzoek.

 

Samenvatten van de literatuur

De relevante onderzoeksgegevens van alle geselecteerde artikelen werden overzichtelijk weergegeven in evidencetabellen. De belangrijkste bevindingen uit de literatuur werden beschreven in de samenvatting van de literatuur. Bij een voldoende aantal studies en overeenkomstigheid (homogeniteit) tussen de studies werden de gegevens ook kwantitatief samengevat (meta-analyse) met behulp van Review Manager 5.

 

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs

Voor interventievragen (vragen over therapie of screening)

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/).

 

GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie (Schünemann, 2013).

 

GRADE

Definitie

Hoog

  • er is hoge zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Redelijk*

  • er is redelijke zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • het is mogelijk dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Laag

  • er is lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • er is een reële kans dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Zeer laag

  • er is zeer lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • de literatuurconclusie is zeer onzeker.

*in 2017 heeft het Dutch GRADE Network bepaald dat de voorkeursformulering voor de op een na hoogste gradering ‘redelijk’ is in plaats van ‘matig’

 

Formuleren van de conclusies

Voor elke relevante uitkomstmaat werd het wetenschappelijk bewijs samengevat in een of meerdere literatuurconclusies waarbij het niveau van bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methodiek. De werkgroepleden maakten de balans op van elke interventie (overall conclusie). Bij het opmaken van de balans werden de gunstige en ongunstige effecten voor de patiënt afgewogen. De overall bewijskracht wordt bepaald door de laagste bewijskracht gevonden bij een van de cruciale uitkomstmaten. Bij complexe besluitvorming waarin naast de conclusies uit de systematische literatuuranalyse vele aanvullende argumenten (overwegingen) een rol spelen, werd afgezien van een overall conclusie. In dat geval werden de gunstige en ongunstige effecten van de interventies samen met alle aanvullende argumenten gewogen onder het kopje 'Overwegingen'.

 

Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)

Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals de expertise van de werkgroepleden, de waarden en voorkeuren van de patiënt (patient values and preferences), kosten, beschikbaarheid van voorzieningen en organisatorische zaken. Deze aspecten worden, voor zover geen onderdeel van de literatuursamenvatting, vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’.

 

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk. De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen.

 

Randvoorwaarden (Organisatie van zorg)

In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de modules is expliciet rekening gehouden met de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, menskracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van een specifieke uitgangsvraag maken onderdeel uit van de overwegingen bij de bewuste uitgangsvraag.

 

Kennislacunes

Tijdens de ontwikkeling van deze modules is systematisch gezocht naar onderzoek waarvan de resultaten bijdragen aan een antwoord op de uitgangsvragen. Bij elke uitgangsvraag is door de werkgroep nagegaan of er (aanvullend) wetenschappelijk onderzoek gewenst is om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden. Een overzicht van de onderwerpen waarvoor (aanvullend) wetenschappelijk van belang wordt geacht, is als aanbeveling in de bijlage Kennislacunes beschreven (onder aanverwante producten).

 

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptmodules werden aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijn aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijn werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.

 

Literatuur

Brouwers, M. C., Kho, M. E., Browman, G. P., Burgers, J. S., Cluzeau, F., Feder, G., ... & Little johns, P. (2010). AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. Canadian Medical Association Journal, 182(18), E839-E842.

Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten. Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen: stappenplan. Utrecht, 2015.

Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. https://www.demedischspecialist.nl/publicaties/medisch-specialistische-richtlijnen-20-rapport

Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.

Schünemann, H. J., Oxman, A. D., Brozek, J., Glasziou, P., Jaeschke, R., Vist, G. E., ... & Bossuyt, P. (2008). Rating Quality of Evidence and Strength of Recommendations: GRADE: Grading quality of evidence and strength of recommendations for diagnostic tests and strategies. BMJ: British Medical Journal, 336(7653), 1106.

Wessels, M., Hielkema, L., & van der Weijden, T. (2016). How to identify existing literature on patients' knowledge, views, and values: the development of a validated search filter. Journal of the Medical Library Association: JMLA, 104(4), 320.

Zoekverantwoording

Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.