IUI+MOH versus expectatief beleid bij onverklaarde subfertiliteit
Uitgangsvraag
Wat is de plaats van IUI+MOH bij vrouwen met onverklaarde subfertiliteit en een spontane zwangerschapskans kleiner dan 30%?
Aanbeveling
Bespreek bij onverklaarde subfertiliteit en een spontane zwangerschapskans kleiner dan 30% dat IUI+MOH mogelijk leidt tot betere uitkomsten vergeleken met expectatief beleid.
Overwegingen
De onderstaande overwegingen en aanbevelingen gelden voor het overgrote deel van de populatie waarop de uitgangsvraag betrekking heeft.
Voor- en nadelen van de interventie en de kwaliteit van het bewijs
Voor de beantwoording van de uitgangsvraag blijkt maar 1 gerandomiseerde studie beschikbaar (Farquhar, 2018). Uit deze studie blijkt dat de kans op zwangerschap met IUI+MOH in deze groep patiënten de kans op zwangerschap verbetert ten opzichte van een expectatief beleid. Hoewel de studie goed is uitgevoerd zijn er wel enkele beperkingen. Ten eerste is de studiegroep klein en daardoor het betrouwbaarheidsinterval breed. Ten tweede bestaat de behandeling uit alleen uit orale medicatie (clomifeencitraat en Letrozol) en niet uit Gonadotrofinen. Het meerlingpercentage in deze studie bleek niet verhoogd ondanks de ovariële stimulatie.
Uit een recente netwerk meta-analyse blijkt dat Gonadotrofinen tot meer doorgaande zwangerschappen en levendgeborenen leiden ten opzichte van Clomifeencitraat en Letrozol maar gepaard gaan met een verhoogd risico op meerlingen (Danhof, 2020a). Als men zich echter houdt aan strikte cancelcriteria voor IUI (geen inseminatie indien > 3 dominante follikels van ≥ 14 mm of ≥ 5 follikels van 12 mm), zijn de behandeluitkomsten vergelijkbaar tussen de twee groepen en is het meerlingpercentage in beide groepen even laag (Danhof, 2018).
Het directe bewijs voor de effectiviteit van IUI+MOH voor onverklaarde subfertiliteit is met slechts 1 studie (Farquhar, 2018), die randomiseerde tussen afwachten en behandelen, matig. Indirect bewijs voor de effectiviteit van IUI+MOH was echter zichtbaar in de RCT van Bensdorp (Bensdorp, 2015). In deze studie werden vrouwen met onverklaarde subfertiliteit, een slechte prognose (<30%) en de vrouw < 38 jaar, gerandomiseerd tussen IUI+MOH of IVF. Cumulatief was het aantal doorgaande zwangerschappen/ levendgeborenen in beide behandeltakken vergelijkbaar en meer dan 50% na 1 jaar. Dit percentage lag hoger dan het aantal te verwachten zwangerschappen indien de natuurlijke kansen waren afgewacht (30%).
Waarden en voorkeuren van patiënten (en eventueel hun verzorgers)
Patiënten hechten er aan een mogelijkheid geboden te krijgen voor een behandeling. Sommige vrouwen kiezen alsnog voor een expectatief beleid, maar de meeste vrouwen zijn blij met de mogelijkheid van een behandeling.
Kosten (middelenbeslag)
Er is geen onderzoek bekend naar kosteneffectiviteit die een afwachtend beleid vergelijken met IUI+MOH. Daarentegen is wel een studie hiernaar uitgevoerd die IUI+MOH met clomifeencitraat en FSH heeft vergeleken. Deze studie is gebaseerd op de uitkomsten van een gerandomiseerde studie over 4 behandelcycli (Danhof, 2018) en laat zien dat de kosten voor gonadotrofinen hoger zijn dan clomifeencitraat bij een gelijkwaardige effectiviteit (Danhof, 2020b).
Aanvaardbaarheid voor de overige relevante stakeholders
Niet van toepassing.
Haalbaarheid en implementatie
Niet van toepassing.
Rationale/ balans tussen de argumenten voor en tegen de interventie
Bij vrouwen met een onverklaarde fertiliteitsstoornis en een lage spontane kans op zwangerschap lijkt IUI-MOH een effectieve behandeling. De grootte en significantie van het effect is op basis van huidige studieresultaten echter nog onvoldoende onderbouwd en is in afwachting van de resultaten van een lopende gerandomiseerde studie. Dit dient besproken te worden.
Voor vrouwen tot 38 jaar lijkt op basis van de uitkomsten van Bensdorp (2015) IUI+MOH gunstig, voor vrouwen > 38 jaar is hier niet veel over bekend. Ondanks de lage bewijskracht is de aanbeveling om bij vrouwen met een onverklaarde fertiliteitsstoornis en een lage spontane zwangerschapskans IUI+MOH te bespreken en te overwegen.
Onderbouwing
Achtergrond
Vrouwen met een onverklaarde fertiliteitsstoornis en een lage spontane zwangerschapskans (< 30% volgens het model van Hunault (Hunault, 2005)) komen in aanmerking voor een behandeling. Het is in Nederland gebruikelijk dat ze behandeld worden met intra-uteriene inseminatie in combinatie met een milde hormoonstimulatie (IUI+MOH) gedurende maximaal 6 cycli. Als dan geen zwangerschap ontstaat, wordt in het algemeen overgestapt naar IVF. Het is de vraag of het de juiste keus is om te starten met IUI+MOH of dat een afwachtend beleid leidt tot meer doorgaand zwangerschappen.
Conclusies
|
Laag GRADE |
IUI+MOH zou de kans op een levendgeboren kind bij vrouwen met onverklaarde subfertiliteit en een spontane zwangerschapskans kleiner dan 30% kunnen verhogen in vergelijking met expectatief beleid.
Bronnen: (Farquhar, 2018) |
|
Laag GRADE |
IUI+MOH zou de kans op doorgaande zwangerschap bij vrouwen met onverklaarde subfertiliteit en een spontane zwangerschapskans kleiner dan 30% kunnen verhogen in vergelijking met expectatief beleid.
Bronnen: (Farquhar, 2018) |
|
- GRADE |
De kosteneffectiviteit van IUI met milde ovariële hyperstimulatie in vergelijking met expectatief beleid is onbekend. Geen van de studies rapporteert kosteneffectiviteit. |
|
Laag GRADE |
IUI+MOH lijkt de kans op meerlingen bij vrouwen met onverklaarde subfertiliteit en een spontane zwangerschapskans kleiner dan 30% niet te verhogen in vergelijking met expectatief beleid.
Bronnen: (Farquhar, 2018) |
Samenvatting literatuur
Beschrijving studies
Veltman-Verhulst (2016) verrichtte een systematische review naar de effectiviteit van IUI vergeleken met getimede coïtus of afwachtend beleid, zowel met als zonder milde ovariële hyperstimulatie. In de analyse werd als vergelijkende groep getimede coïtus en afwachtend beleid samengenomen. Voor de beantwoording van onze uitgangsvraag, waren alleen de studies van belang die afwachtend beleid zonder MOH toepasten in de controlegroep. Er werd gezocht in Medline, Embase, CENTRAL, Cochrane Gynaecology and Fertility en PsychoInfo. Primaire uitkomstmaten waren levendgeborenen per paar en meerlingenzwangerschap per paar. Aantal zwangerschappen per paar was een secundaire uitkomstmaat. Er werden in totaal 14 studies geïncludeerd, waarvan twee RCT’s met in totaal 320 vrouwen die IUI+MOH vergeleken met getimede coïtus of afwachtend beleid (Deaton, 1990; Steures 2006). Steures (2006) includeerde echter alleen vrouwen met een gemiddelde prognose (kans op spontane zwangerschap tussen 30 en 40%), en moest daarom worden geëxcludeerd voor de analyse van deze uitgangsvraag. De RCT van Deaton (1990) includeerde 51 koppels (gemiddelde leeftijd vrouw 33 jaar; SD 4,0), waarbij er 23 koppels werden gerandomiseerd naar IUI gecombineerd met clomifeencitraat (50 mg; dag 5 tot 9) en 28 koppels naar de controlegroep. De prognose voor spontane zwangerschap was geen inclusiecriterium. Bij ongeveer de helft van de geïncludeerde koppels was er sprake van onverklaarde subfertiliteit (N=24), en bij de overige koppels was er sprake van endometriose (N=27).
De RCT van Farquhar (2018) werd uitgevoerd in twee fertiliteitsklinieken in Nieuw-Zeeland onder 201 vrouwen (< 42 jaar) met onverklaarbare onvruchtbaarheid en een kans op spontane zwangerschap van minder dan 30%. Er werden 101 vrouwen gerandomiseerd naar de groep die IUI+MOH onderging met orale clomifeencitraat (50 tot 150 mg; dag 2 tot 6) of orale letrozol (2,5 tot 7,5 mg; dag 2 tot 6) voor maximaal 3 cycli en 100 vrouwen naar de groep met afwachtend beleid die het advies kregen seksueel actief te zijn rondom de verwachte tijd van ovulatie. De vrouwen werden 3 cycli en maximaal 6 maanden gevolgd.
Resultaten
1. Levendgeborenen
In de RCT van Deaton (1990) werd het aantal levendgeborenen niet gerapporteerd.
In de RCT van Farquhar (2018) werd een statistisch significant verschil gevonden in het aantal levendgeborenen. 31% in de groep die IUI+MOH ontving en 9% in de groep met afwachtend beleid (RR 3,48; 95% BI 1,75 tot 6,93).
2. Doorgaande zwangerschappen
In de RCT van Deaton (1990) was er geen statistisch significant verschil in het aantal zwangerschappen tussen de groepen met een zwangerschapspercentage van 34,7% in de groep die IUI+MOH ontving en 14,3% in de groep met afwachtend beleid (RR 2,43; 95% BI 0,84 tot 7,07, N= 51). De studie van Farquhar (2018) vond echter wel een statistisch significant verschil in het aantal zwangerschappen; 36,6% in de groep die IUI+MOH ontving en 11% in de groep met afwachtend beleid (RR 3,33; 95% BI 1,80 tot 6,15; N=201).
3. Kosteneffectiviteit
Er werden geen gegevens gerapporteerd over kosteneffectiviteit in de SR van Hughes (2010) of de RCT van Farquhar (2018).
4. Meerlingen
In de RCT van Deaton (1990) werden er geen meerlingen gerapporteerd voor beide groepen en kon er dus ook geen relatief risico worden geschat.
In de RCT van Farquhar (2018) werden 2 meerlingen gerapporteerd in de groep die IUI+MOH ontving en 1 in de groep met afwachtend beleid, waarbij er geen sprake was van een statistisch significant verschil tussen de groepen (RR 4,95; 95% BI 0,24 tot 101,85).
Bewijskracht van de literatuur
De bewijskracht voor de uitkomstmaten levendgeborenen en doorgaande zwangerschappen is met 2 niveaus verlaagd gezien de brede betrouwbaarheidsintervallen en het kleine aantal patiënten (imprecisie).
De bewijskracht voor de uitkomstmaat is met 2 niveaus verlaagd gezien het geringe aantal patiënten en het brede betrouwbaarheidsinterval (imprecisie).
Zoeken en selecteren
Om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden is er een systematische literatuuranalyse verricht naar de volgende zoekvraag:
Wat is de effectiviteit van IUI+MOH vergeleken met een expectatief beleid bij vrouwen met onverklaarde subfertiliteit ten aanzien van het aantal levendgeborenen, vitale zwangerschappen en kosteneffectiviteit?
P: vrouwen met onverklaarde subfertiliteit en een spontane zwangerschapskans kleiner dan 30%;
I: Intra-Uteriene Inseminatie (IUI) met milde ovariële hyperstimulatie;
C: expectatief beleid;
O: kans op levendgeborene of doorgaande zwangerschap, kosteneffectiviteit, meerlingen.
Relevante uitkomstmaten
De werkgroep achtte de kans op een levendgeborene een voor de besluitvorming cruciale uitkomstmaat. De werkgroep realiseerde zich dat deze uitkomstmaat zelden gerapporteerd wordt vanwege de benodigde follow-up duur van minimaal 9 maanden en definieerde daarom doorgaande zwangerschap als alternatieve cruciale uitkomstmaat bij afwezigheid van levendgeborenen als uitkomstmaat. Kosteneffectiviteit en meerlingen werden gedefinieerd als voor de besluitvorming belangrijke uitkomstmaten.
De werkgroep definieerde de uitkomstmaten als volgt:
- Doorgaande zwangerschap: een intacte intra uteriene zwangerschap bij tenminste 12 weken zwangerschapsduur.
- Meerlingzwangerschap: tenminste 2 foetus, intra uterien, met foetale hartactie bij tenminste 12 weken zwangerschapsduur.
De werkgroep definieerde een verschil van 5% in kans op levendgeborenen en doorgaande zwangerschap na een afgeronde therapie als een klinisch (patiënt) relevant verschil.
Zoeken en selecteren (Methode)
In de databases Medline (via OVID), Embase (via Embase.com) en de Cochrane Library (via Wiley) is op 14 februari 2019 met relevante zoektermen gezocht naar systematische reviews, RCT’s en ander vergelijkend onderzoek voor drie uitgangsvragen (IUI+MOH versus IVF, IUI versus expectatief beleid en optimale aantal IUI behandeling). De zoekverantwoording is weergegeven onder het tabblad Verantwoording. De literatuurzoekactie leverde in totaal 344 treffers op. Studies werden geselecteerd op grond van de volgende selectiecriteria: systematische reviews of RCT’s naar de effectiviteit van IUI in vergelijking met expectatief beleid bij vrouwen met onverklaarde subfertiliteit. Op basis van titel en abstract werden in eerste instantie 28 studies voorgeselecteerd voor de uitgangsvraag over IUI versus expectatief beleid. Na raadpleging van de volledige tekst, werden vervolgens 26 studies geëxcludeerd (zie exclusietabel onder het tabblad Verantwoording) en 2 studies definitief geselecteerd.
Resultaten
Twee onderzoeken zijn opgenomen in de literatuuranalyse, waarvan één systematische review (Veltman-Verhulst, 2016) en één aanvullende RCT (Farquhar, 2018). De belangrijkste studiekarakteristieken en resultaten zijn opgenomen in de evidencetabellen. De beoordeling van de individuele studieopzet (risk of bias) is opgenomen in de risk-of-biastabellen.
Referenties
- Bensdorp, A. J., Tjon-Kon-Fat, R. I., Bossuyt, P. M. M., Koks, C. A. M., Oosterhuis, G. J. E., Hoek, A., ... & Van Golde, R. (2015). Prevention of multiple pregnancies in couples with unexplained or mild male subfertility: randomised controlled trial of in vitro fertilisation with single embryo transfer or in vitro fertilisation in modified natural cycle compared with intrauterine insemination with controlled ovarian hyperstimulation. Bmj, 350.
- Danhof, N. A., Wang, R., van Wely, M., van der Veen, F., Mol, B. W. J., & Mochtar, M. H. (2020a). IUI for unexplained infertility—a network meta-analysis. Human Reproduction Update, 26(1), 1-15.
- Danhof, N. A., van Wely, M., Repping, S., van der Ham, D. P., Klijn, N., Janssen, I. C., ... & Perquin, D. A. (2020b). Gonadotrophins or clomiphene citrate in couples with unexplained infertility undergoing intrauterine insemination: a cost-effectiveness analysis. Reproductive BioMedicine Online, 40(1), 99-104.
- Danhof, N. A., Van Wely, M., Repping, S., Koks, C., Verhoeve, H. R., De Bruin, J. P., ... & Fleischer, K. (2018). Follicle stimulating hormone versus clomiphene citrate in intrauterine insemination for unexplained subfertility: a randomized controlled trial. Human Reproduction, 33(10), 1866-1874.
- Deaton, J. L., Gibson, M., Blackmer, K. M., Nakajima, S. T., Badger, G. J., & Brumsted, J. R. (1990). A randomized, controlled trial of clomiphene citrate and intrauterine insemination in couples with unexplained infertility or surgically corrected endometriosis. Fertility and sterility, 54(6), 1083-1088.
- Farquhar, C. M., Liu, E., Armstrong, S., Arroll, N., Lensen, S., & Brown, J. (2018). Intrauterine insemination with ovarian stimulation versus expectant management for unexplained infertility (TUI): a pragmatic, open-label, randomised, controlled, two-centre trial. The Lancet, 391(10119), 441-450.
- Hunault, C. C., Laven, J. S., van Rooij, I. A., Eijkemans, M. J., te Velde, E. R., & Habbema, J. D. F. (2005). Prospective validation of two models predicting pregnancy leading to live birth among untreated subfertile couples. Human Reproduction, 20(6), 1636-1641.
- Steures, P., van der Steeg, J. W., Hompes, P. G., Habbema, J. D. F., Eijkemans, M. J., Broekmans, F. J., ... & Collaborative Effort on the Clinical Evaluation in Reproductive Medicine. (2006). Intrauterine insemination with controlled ovarian hyperstimulation versus expectant management for couples with unexplained subfertility and an intermediate prognosis: a randomised clinical trial. The Lancet, 368(9531), 216-221.
- Veltman‐Verhulst, S. M., Hughes, E., Ayeleke, R. O., & Cohlen, B. J. (2016). Intra‐uterine insemination for unexplained subfertility. Cochrane Database of Systematic Reviews, (2).
Evidence tabellen
Evidence table for systematic review of RCTs and observational studies (intervention studies)
|
Study reference |
Study characteristics |
Patient characteristics |
Intervention (I) |
Comparison / control (C) |
Follow-up |
Outcome measures and effect size |
Comments |
|
Veltman- Verhulst, 2016 |
SR and meta-analysis of (RCTs / cohort / case-control studies)
Literature search up to December 2015 A: Deaton, 1990 B: Steures, 2006
Study design: A: RCT, crossover B: RCT, parallel
Setting and country: A: Single centre, country not reported B: Multi centre (26 fertility centres), The Netherlands
Source of funding: non-commercial
|
Inclusion criteria SR: Published and unpublished RCTs, included crossover trials if pre-crossover data could be extracted, couples with unexplained subfertility
Exclusion criteria SR: non-randomised studies, trials that did not report separate data for women with unexplained subfertility and where such data were not obtainable from the authors; couples with a known cause of infertility including a moderate male factor, moderate to severe endometriosis, tubal disease and a cervical factor; trials that included participants with mild to moderate endometriosis only
2 studies included for IUI+OH versus TI/expectant management
Important patient characteristics at baseline: N, mean age (SD) A: 67 patients, 33 (4.0) yrs B: 253 patients, I 33 (3.4) yrs / C 33 (3.19) yrs
Groups comparable at baseline? Not reported |
A: IUI+OH (50 mg CC/day, day 5 to day 9). 8 cycles max. B: IUI+OH (FSH 37 to 150 IU/day or 50 mg to 150 mg CC/day) |
A: TI + natural cycle (urinary LH and BBT timed intercourse) B: TI (expectant management) + natural cycle
|
End-point of follow-up: A: 8 cycles max B: 6 months
For how many participants were no complete outcome data available? Intervention/control A: 16/67 (group not reported) B: 3 (2.4%) / 2/126 (1.6%) C
|
1. Live birth Defined as live birth rate (LBR) per couple (all cycles)
Effect measure: RR (95% CI): B: 0.86 (0.54 to 1.37), favoring TI or expectant management
2. Ongoing pregnancy Defined as pregnancy rate
Effect measure: RR (95% CI): A: 2.43 (0.84 to 7.07) B: 0.85 (0.55 to 1.30)
Pooled effect (fixed effects model): 1.00 (95% CI 0.67 to 1.48) favoring none Heterogeneity (I2): 69%
3. Costeffectiveness Not reported
4. Multiple pregnancy Effect measure: RR (95% CI): A: not estimable (0 events in both groups) B: 0.86 (0.54 to 1.37)
Pooled effect (fixed effects model): 1.98 (95% CI 0.18 to 21.61) favoring TI or expectant management Heterogeneity (I2): NA
|
BBT = basal body temperature LH = luteinizing hormone TI = Timed Intercourse
Brief description of author’s conclusion: This systematic review did not find conclusive evidence of a difference in live birth or multiple pregnancy in most of the comparisons for couples with unexplained subfertility treated with intra-uterine insemination (IUI) when compared with timed intercourse (TI), both with and without ovarian hyperstimulation (OH)
Level of evidence: 1. Ongoing pregnancy Defined as LBR: MODERATE Due to imprecision (small sample size, effect estimate with wide confidence interval).
Defined as pregnancy rate: MODERATE Due to imprecision (small sample size, effect estimate with wide confidence interval).
3. Multiple pregnancy: MODERATE Due to imprecision (small sample size, effect estimate with wide confidence interval). |
Evidence table for intervention studies (randomized controlled trials and non-randomized observational studies (cohort studies, case-control studies, case series))1
This table is also suitable for diagnostic studies (screening studies) that compare the effectiveness of two or more tests. This only applies if the test is included as part of a test-and-treat strategy – otherwise the evidence table for studies of diagnostic test accuracy should be used
|
Study reference |
Study characteristics |
Patient characteristics 2 |
Intervention (I) |
Comparison / control (C) 3
|
Follow-up |
Outcome measures and effect size 4 |
Comments |
|
Farquhar, 2018 |
Type of study: RCT, open-label
Setting: two fertility clinics
Country: New Zealand
Source of funding: non-commercial |
Inclusion criteria: women younger than 42 years with BMI<35 kg/m² and unexplained infertility, which was defined as normal ovulation (or normal with ovarian stimulation), bilateral patent fallopian tubes as determined by laparoscopy or hysterosalpingography, normal semen analysis (progressive motility of ≥32% and concentration of ≥15 million per mL), and a prediction score (Hunault model) of natural conception leading to livebirth in the next year <30%; Women with mild endometriosis, polycystic ovarian syndrome according to the Rotterdam criteria and previous IUI or IVF cycles
Exclusion criteria: those requiring donor sperm
N total at baseline: Intervention: 101 Control: 100
Important prognostic factors2: age ± SD: I: 34.4 ± 3.5 yrs C: 33.6 ± 3.7 yrs
Previous IUI, N (%) I: 21 (21%) C: 12 (12%)
Previous IVF cycles I: 5 (5%) C: 4 (4%)
AMH level (pmol/L), mean (SD) I: 19.5 ± 17.6 C: 26.2 ± 24.7
Groups comparable at baseline? Yes, except for AMH level |
IUI + OH with oral clomifene citrate (oral clomifene citrate (Merck Serono; 50–150 mg, days 2–6)
|
Expectant management. Advised to be sexually active around the likely time of ovulation and were provided with a diary to record the first day of each menstrual cycle and dates of sexual activity
|
Length of follow-up: 3 cycles (max 6 months)
Loss-to-follow-up: Intervention: N (%) Reasons (describe)
Control: N (%) Reasons (describe)
Incomplete outcome data: Intervention: 8 (8%) Reasons: IVF, IUI, no reason
Control: 18 (18%) Reasons: ectopic pregnancies, no longer met inclusion criteria, no reason
|
1. Live birth Defined as live birth rate (LBR)
Effect measure: RR (95% CI): I: 31/100 C: 9/101 RR 3.48 (1.75 to 6.93)
2. Ongoing pregnancy, Defined as clinical pregnancy
Effect measure: RR (95% CI): I: 37/101 C: 11/100 RR 3.33 (1.80 to 6.15)
3. Costeffectiveness Not reported
4. Multiple pregnancy Effect measure: RR (95% CI): I: 2/101 C: 0/100 RR 4.95 (0.24 to 101.85)
|
|
Notes:
- Prognostic balance between treatment groups is usually guaranteed in randomized studies, but non-randomized (observational) studies require matching of patients between treatment groups (case-control studies) or multivariate adjustment for prognostic factors (confounders) (cohort studies); the evidence table should contain sufficient details on these procedures.
- Provide data per treatment group on the most important prognostic factors ((potential) confounders).
- For case-control studies, provide sufficient detail on the procedure used to match cases and controls.
- For cohort studies, provide sufficient detail on the (multivariate) analyses used to adjust for (potential) confounders.
Table of quality assessment for systematic reviews of RCTs and observational studies
Based on AMSTAR checklist (Shea, 2007; BMC Methodol 7: 10; doi:10.1186/1471-2288-7-10) and PRISMA checklist (Moher, 2009; PLoS Med 6: e1000097; doi:10.1371/journal. pmed1000097)
|
Study
First author, year |
Appropriate and clearly focused question?1
Yes/no/unclear |
Comprehensive and systematic literature search?2
Yes/no/unclear |
Description of included and excluded studies?3
Yes/no/unclear |
Description of relevant characteristics of included studies?4
Yes/no/unclear |
Appropriate adjustment for potential confounders in observational studies?5
Yes/no/unclear/notapplicable |
Assessment of scientific quality of included studies?6
Yes/no/unclear |
Enough similarities between studies to make combining them reasonable?7
Yes/no/unclear |
Potential risk of publication bias taken into account?8
Yes/no/unclear |
Potential conflicts of interest reported?9
Yes/no/unclear |
|
Veltman-Verhulst, 2016 |
Yes |
Yes |
Yes |
Yes |
NA |
Yes |
Yes |
Yes |
No, only for systematic review |
- Research question (PICO) and inclusion criteria should be appropriate and predefined.
- Search period and strategy should be described; at least Medline searched; for pharmacological questions at least Medline + EMBASE searched.
- Potentially relevant studies that are excluded at final selection (after reading the full text) should be referenced with reasons.
- Characteristics of individual studies relevant to research question (PICO), including potential confounders, should be reported.
- Results should be adequately controlled for potential confounders by multivariate analysis (not applicable for RCTs).
- Quality of individual studies should be assessed using a quality scoring tool or checklist (Jadad score, Newcastle-Ottawa scale, risk of bias table et cetera).
- Clinical and statistical heterogeneity should be assessed; clinical: enough similarities in patient characteristics, intervention and definition of outcome measure to allow pooling? For pooled data: assessment of statistical heterogeneity using appropriate statistical tests (for example Chi-square, I2)?
- An assessment of publication bias should include a combination of graphical aids (for example funnel plot, other available tests) and/or statistical tests (for example Egger regression test, Hedges-Olken). Note: If no test values or funnel plot included, score “no”. Score “yes” if mentions that publication bias could not be assessed because there were fewer than 10 included studies.
- Sources of support (including commercial co-authorship) should be reported in both the systematic review and the included studies. Note: To get a “yes,” source of funding or support must be indicated for the systematic review AND for each of the included studies.
Risk of bias table for intervention studies (randomized controlled trials)
|
Study reference
(first author, publication year) |
Describe method of randomisation1 |
Bias due to inadequate concealment of allocation?2
(unlikely/likely/unclear) |
Bias due to inadequate blinding of participants to treatment allocation?3
(unlikely/likely/unclear) |
Bias due to inadequate blinding of care providers to treatment allocation?3
(unlikely/likely/unclear) |
Bias due to inadequate blinding of outcome assessors to treatment allocation?3
(unlikely/likely/unclear) |
Bias due to selective outcome reporting on basis of the results?4
(unlikely/likely/unclear) |
Bias due to loss to follow-up?5
(unlikely/likely/unclear) |
Bias due to violation of intention to treat analysis?6
(unlikely/likely/unclear) |
|
Farquhar, 2019 |
Not described (after the outpatient and surgical evaluation, couples were randomized) |
Unclear |
Unclear |
Unclear |
Unlikely |
Unclear |
Unclear |
Unlikely |
- Randomisation: generation of allocation sequences have to be unpredictable, for example computer generated random-numbers or drawing lots or envelopes. Examples of inadequate procedures are generation of allocation sequences by alternation, according to case record number, date of birth or date of admission.
- Allocation concealment: refers to the protection (blinding) of the randomization process. Concealment of allocation sequences is adequate if patients and enrolling investigators cannot foresee assignment, for example central randomization (performed at a site remote from trial location) or sequentially numbered, sealed, opaque envelopes. Inadequate procedures are all procedures based on inadequate randomization procedures or open allocation schedules.
- Blinding: neither the patient nor the care provider (attending physician) knows which patient is getting the special treatment. Blinding is sometimes impossible, for example when comparing surgical with non-surgical treatments. The outcome assessor records the study results. Blinding of those assessing outcomes prevents that the knowledge of patient assignment influences the process of outcome assessment (detection or information bias). If a study has hard (objective) outcome measures, like death, blinding of outcome assessment is not necessary. If a study has “soft” (subjective) outcome measures, like the assessment of an X-ray, blinding of outcome assessment is necessary.
- Results of all predefined outcome measures should be reported; if the protocol is available, then outcomes in the protocol and published report can be compared; if not, then outcomes listed in the methods section of an article can be compared with those whose results are reported.
- If the percentage of patients lost to follow-up is large, or differs between treatment groups, or the reasons for loss to follow-up differ between treatment groups, bias is likely. If the number of patients lost to follow-up, or the reasons why, are not reported, the risk of bias is unclear
- Participants included in the analysis are exactly those who were randomized into the trial. If the numbers randomized into each intervention group are not clearly reported, the risk of bias is unclear; an ITT analysis implies that (a) participants are kept in the intervention groups to which they were randomized, regardless of the intervention they actually received, (b) outcome data are measured on all participants, and (c) all randomized participants are included in the analysis.
Tabel Exclusie na het lezen van het volledige artikel
|
Auteur en jaartal |
Redenen van exclusie |
|
Mogelijke systematische reviews |
|
|
Tjon-Kon-Fat 2017 |
Protocol for Cochrane Review |
|
Veltman-Verhulst 2016 |
1 RCT included for analysis (Bhattacharya, 2008) |
|
Tjon-Kon-Fat 2016 |
No primary research |
|
Gunn 2016 |
No comparison IVF with expectant management |
|
Pandian 2015 |
IVF versus expectant/IUI |
|
van den Boogaard 2014 |
Individual patient data analysis of publised RCT's |
|
Pandian 2013 |
Updated in 2015 |
|
Veltman-Verhulst 2012 |
Updated in 2016 |
|
Van den Boogaard 2012 |
Study protocol for individual patient data analysis (van den Boogaard, 2014) |
|
Verhulst 2006 |
Updated in 2016 |
|
Costello 2004 |
I: IUI+Clomiphene citrate |
|
Balasch 2004 |
No systematic review about nadotrophin ovarian stimulation |
|
Pandian 2003 |
Updated in 2013 and 2015 |
|
Mogelijke RCT’s |
|
|
van Eekelen 2019 |
IUI+ovarian stimulation, observational cohort study |
|
van Eekelen 2018 |
Secondary data analysis of RCT van Eekelen |
|
Farquhar 2018 |
IUI+ovarian stimulation |
|
Scholten 2017 |
Retrospective matched cohort study |
|
Kersten 2017 |
Retrospective cluster randomized trial |
|
Tjon-Kon-Fat 2016 |
Secondary data analysis for prognostic factors successful IVF or IUI-COH |
|
Bensdorp 2015 |
No expectant management as control |
|
Leanza 2014a |
Ovulation induction with clomiphene citrate |
|
Leanza 2014b |
Ovulation inductions with menopausal gonadotropins |
|
Custers 2012 |
Timing IUI with ovarian hyperstimulation |
|
Wordsworth 2011 |
Costeffectiveness of CC or IUI or expectant management (no comparison with CC+IUI), used for UV4 |
|
Bhattacharya 2008 |
Included in SR Veltman-Verhultst 2016 |
|
Steures 2006 |
Included in SR Veltman-Verhultst 2016 |
|
Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine, 2006 |
Non systematic review |
|
Crosignani 2005 |
Pilot study of FSH and GnRH (no control group) |
|
Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine, 2004 |
Same as B154 |
|
Homburg 2003 |
No primary research |
Verantwoording
Autorisatiedatum en geldigheid
Laatst beoordeeld : 13-08-2020
Laatst geautoriseerd : 13-08-2020
Geplande herbeoordeling :
Bij het opstellen van de modules heeft de werkgroep een inschatting gemaakt over de maximale termijn waarop herbeoordeling moet plaatsvinden en eventuele aandachtspunten geformuleerd die van belang zijn bij een toekomstige herziening (update). De geldigheid van de richtlijnmodules komt eerder te vervallen indien nieuwe ontwikkelingen aanleiding zijn een herzieningstraject te starten.
|
Regiehouder(s)[1] |
Jaar van autorisatie |
Eerstvolgende beoordeling actualiteit richtlijnmodule[2] |
Frequentie van beoordeling op actualiteit[3] |
Wie houdt er toezicht op actualiteit[4] |
Relevante factoren voor wijzigingen in aanbeveling[5] |
|
NVOG |
2020 |
2025 |
5 jaar |
NVOG |
Nieuwe evidence beschikbaar |
De andere aan deze richtlijnmodule deelnemende wetenschappelijke verenigingen of gebruikers van de richtlijnmodule delen de verantwoordelijkheid en informeren de regiehouder over relevante ontwikkelingen binnen hun vakgebied.
[1] Regiehouder van de module (deze kan verschillen per module en kan ook verdeeld zijn over meerdere regiehouders)
[2] Maximaal na vijf jaar
[3] (half)Jaarlijks, eens in twee jaar, eens in vijf jaar
[4] regievoerende vereniging, gedeelde regievoerende verenigingen, of (multidisciplinaire) werkgroep die in stand blijft
[5] Lopend onderzoek, wijzigingen in vergoeding/organisatie, beschikbaarheid nieuwe middelen
Algemene gegevens
De richtlijnontwikkeling werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten en werd gefinancierd uit de Stichting Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS).
De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijn.
De richtlijn is ontwikkeld in samenwerking met de V&VN (Verpleegkundigen & Verzorgenden Nederland).
Samenstelling werkgroep
Werkgroep
- Dr. H.R. (Harold) Verhoeve, gynaecoloog, werkzaam in het OLVG te Amsterdam, NVOG (voorzitter)
- Dr. G.J.E. (Jur) Oosterhuis, gynaecoloog, werkzaam in het St. Antonius ziekenhuis te Utrecht, NVOG
- Dr. G. (Gijs) Teklenburg, gynaecoloog, werkzaam in het Isala ziekenhuis te Zwolle, NVOG
- Dr. A. (Astrid) Cantineau, gynaecoloog, werkzaam in het UMCG te Groningen, NVOG
- Dr. A.M. (Anna) Musters, gynaecoloog, werkzaam in het Meander MC te Amersfoort, NVOG
- Dr. M.J. (Marleen) Nahuis, gynaecoloog, werkzaam bij Noordwest Ziekenhuisgroep, NVOG
- Dr. F.A.L. (Frans) van der Horst, klinisch chemicus, werkzaam in het Reinier de Graaf Gasthuis te Delft, NVKC
- Dr. K.A. (Kimiko) Kleiman-Broeze, fertiliteitsarts, werkzaam in het Flevoziekenhuis te Almere, VVF (Vereniging voor Fertiliteitsartsen)
- J. (Jose) Knijnenburg, Freya
Klankbordgroep
- Dr. J. (Jannie) van Echten-Arends, klinisch embryoloog, werkzaam bij het UMCG te Groningen, KLEM (Vereniging voor Klinische Embryologie)
- Dr. K.C. (Koen Cornelis) van Zomeren, klinisch embryoloog i.o., werkzaam bij het UMCG te Groningen, KLEM (Vereniging voor Klinische Embryologie)
- Mw. C. (Corina) van Houtum-van Mol, fertiliteitsverpleegkundige, werkzaam in het ETZ te Tilburg, V&VN-VOG
Met ondersteuning van
- Dr. I.M. Mostovaya, senior adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
- Dr. J. (Janneke) Hoogervorst-Schilp, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
Belangenverklaringen
De KNMG-code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement, kennisvalorisatie) hebben gehad. Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.
|
Werkgroeplid |
Functie |
Nevenwerkzaamheden |
Gemelde belangen |
Actie |
|
Verhoeve* |
Gynaecoloog, OLVG |
Geen |
Lid adviesraad Ferring BV. |
Geen actie. Medicamenten van genoemd bedrijf vallen buiten scope van de modules (IUI). Betrokkene participeert vanwege specifieke expertise op het gebied van voortplantingsgeneeskunde. |
|
Horst |
Klinisch chemicus |
Geen |
Geen |
Geen actie |
|
Cantineau |
Gynaecoloog subspecilialist voortplantingsgeneeskunde 1.0 fte werkzaam in umcg |
Associate editor Human reproduction onbetaald |
Geen |
Geen actie |
|
Teklenburg |
Gynaecoloog subspecilialist voortplantingsgeneeskunde 1.0 fte werkzaam in Isala Zwolle |
Geen |
Mede-ontwikkelaar zwanger worden app |
Geen actie |
|
Knijnenburg |
Directeur - Freya, vereniging voor mensen met vruchtbaarheidsproblemen - 80% |
nee |
Dienstverband bij de patiëntenvereniging op het gebied van de richtlijn. Deelname vanuit patiëntenperspectief aan: Directeur bij patiëntenorganisatie. De patiëntenvereniging ontvangt sponsoring van enkele bedrijven; dit is reeds publiek bekend |
Geen actie, gezien patiëntvertegenwoordiging niet meeschrijft aan teksten. |
|
Broeze |
Fertiliteitsarts Flevoziekenhuis Almere |
Geen |
Geen |
Geen actie |
|
Echten-Arends |
Klinisch Embryoloog Voortplantingsgeneeskunde bij het Universitair Medisch Centrum Groningen |
Geen |
Geen |
Geen actie |
|
Zomeren |
Klinisch Embryoloog i.o. Voortplantingsgeneeskunde bij het Universitair Medisch Centrum Groningen |
Geen |
Geen |
Geen actie |
|
Houtum |
Fertiliteitsverpleegkundige ETZ, Tilburg |
Algemeen bestuurslid V&VN-VOG, vacatiegeld |
Geen |
Geen actie |
|
Musters |
Gynaecoloog Meander MC |
Voortgangstoetscommissie |
Geen |
Geen actie |
|
Oosterhuis |
Gynaecoloog en subspecialist voortplantingsgeneeskunde St. Antonius ziekenhuis Utrecht |
Secretaris en penningmeester Stichting Automatisering Fertiliteit (onbetaald) |
Lid adviesraad Merck |
De belangen zijn besproken. Betrokkene participeert vanwege specifieke expertise op het gebied van voortplantingsgeneeskunde. In de modules worden geen merknamen genoemd. |
|
Nahuis |
Gynaecoloog Noordwest ziekenhuisgroep Alkmaar |
Geen |
Geen |
Geen actie |
*Voorzitter werkgroep
Inbreng patiëntenperspectief
Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door vertegenwoordigers van de Vereniging voor Fertiliteitsartsen en Freya af te vaardigen in de werkgroep.
Methode ontwikkeling
Evidence based
Implementatie
In de verschillende fasen van de richtlijnontwikkeling is rekening gehouden met de implementatie van de richtlijnmodules en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is uitdrukkelijk gelet op factoren die de invoering van de modules in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren. Het implementatieplan is te vinden bij de aanverwante producten.
Werkwijze
AGREE
Deze richtlijn is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010), dat een internationaal breed geaccepteerd instrument is. Voor een stap-voor-stap beschrijving hoe een evidence-based richtlijn tot stand komt wordt verwezen naar het stappenplan Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.
Knelpuntenanalyse
Tijdens de voorbereidende fase inventariseerden de voorzitter van de werkgroep en de adviseur de knelpunten. Tevens is er een schriftelijke knelpunteninventarisatie gedaan in oktober 2018.
Uitgangsvragen en uitkomstmaten
Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de voorzitter en de adviseur concept-uitgangsvragen opgesteld. Deze zijn met de werkgroep besproken waarna de werkgroep de definitieve uitgangsvragen heeft vastgesteld. Vervolgens inventariseerde de werkgroep per uitgangsvraag welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als cruciaal (kritiek voor de besluitvorming), belangrijk (maar niet cruciaal) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep tenminste voor de cruciale uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden.
Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur
Voor voor de afzonderlijke uitgangsvragen werd aan de hand van specifieke zoektermen gezocht naar gepubliceerde wetenschappelijke studies in (verschillende) elektronische databases. Tevens werd aanvullend gezocht naar studies aan de hand van de literatuurlijsten van de geselecteerde artikelen. In eerste instantie werd gezocht naar studies met de hoogste mate van bewijs. De werkgroepleden selecteerden de via de zoekactie gevonden artikelen op basis van vooraf opgestelde selectiecriteria. De geselecteerde artikelen werden gebruikt om de uitgangsvraag te beantwoorden. De databases waarin is gezocht, de zoekstrategie en de gehanteerde selectiecriteria zijn te vinden in de module met desbetreffende uitgangsvraag. De zoekstrategie voor de oriënterende zoekactie en patiëntenperspectief zijn opgenomen onder aanverwante producten.
Kwaliteitsbeoordeling individuele studies
Individuele studies werden systematisch beoordeeld, op basis van op voorhand opgestelde methodologische kwaliteitscriteria, om zo het risico op vertekende studieresultaten (risk of bias) te kunnen inschatten. Deze beoordelingen kunt u vinden in de Risk of Bias (RoB) tabellen. De gebruikte RoB instrumenten zijn gevalideerde instrumenten die worden aanbevolen door de Cochrane Collaboration: AMSTAR - voor systematische reviews; Cochrane - voor gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek; Newcastle-Ottowa - voor observationeel onderzoek.
Samenvatten van de literatuur
De relevante onderzoeksgegevens van alle geselecteerde artikelen werden overzichtelijk weergegeven in evidencetabellen. De belangrijkste bevindingen uit de literatuur werden beschreven in de samenvatting van de literatuur. Bij een voldoende aantal studies en overeenkomstigheid (homogeniteit) tussen de studies werden de gegevens ook kwantitatief samengevat (meta-analyse) met behulp van Review Manager 5.
Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs
Voor interventievragen (vragen over therapie of screening)
De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/).
GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie (Schünemann, 2013).
|
GRADE |
Definitie |
|
Hoog |
|
|
Redelijk* |
|
|
Laag |
|
|
Zeer laag |
|
*in 2017 heeft het Dutch GRADE Network bepaald dat de voorkeursformulering voor de op een na hoogste gradering ‘redelijk’ is in plaats van ‘matig’
Formuleren van de conclusies
Voor elke relevante uitkomstmaat werd het wetenschappelijk bewijs samengevat in een of meerdere literatuurconclusies waarbij het niveau van bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methodiek. De werkgroepleden maakten de balans op van elke interventie (overall conclusie). Bij het opmaken van de balans werden de gunstige en ongunstige effecten voor de patiënt afgewogen. De overall bewijskracht wordt bepaald door de laagste bewijskracht gevonden bij een van de cruciale uitkomstmaten. Bij complexe besluitvorming waarin naast de conclusies uit de systematische literatuuranalyse vele aanvullende argumenten (overwegingen) een rol spelen, werd afgezien van een overall conclusie. In dat geval werden de gunstige en ongunstige effecten van de interventies samen met alle aanvullende argumenten gewogen onder het kopje 'Overwegingen'.
Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)
Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals de expertise van de werkgroepleden, de waarden en voorkeuren van de patiënt (patient values and preferences), kosten, beschikbaarheid van voorzieningen en organisatorische zaken. Deze aspecten worden, voor zover geen onderdeel van de literatuursamenvatting, vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’.
Formuleren van aanbevelingen
De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk. De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen.
Randvoorwaarden (Organisatie van zorg)
In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de modules is expliciet rekening gehouden met de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, menskracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van een specifieke uitgangsvraag maken onderdeel uit van de overwegingen bij de bewuste uitgangsvraag.
Kennislacunes
Tijdens de ontwikkeling van deze modules is systematisch gezocht naar onderzoek waarvan de resultaten bijdragen aan een antwoord op de uitgangsvragen. Bij elke uitgangsvraag is door de werkgroep nagegaan of er (aanvullend) wetenschappelijk onderzoek gewenst is om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden. Een overzicht van de onderwerpen waarvoor (aanvullend) wetenschappelijk van belang wordt geacht, is als aanbeveling in de bijlage Kennislacunes beschreven (onder aanverwante producten).
Commentaar- en autorisatiefase
De conceptmodules werden aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijn aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijn werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.
Literatuur
Brouwers, M. C., Kho, M. E., Browman, G. P., Burgers, J. S., Cluzeau, F., Feder, G., ... & Little johns, P. (2010). AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. Canadian Medical Association Journal, 182(18), E839-E842.
Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten. Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen: stappenplan. Utrecht, 2015.
Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. https://www.demedischspecialist.nl/publicaties/medisch-specialistische-richtlijnen-20-rapport
Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.
Schünemann, H. J., Oxman, A. D., Brozek, J., Glasziou, P., Jaeschke, R., Vist, G. E., ... & Bossuyt, P. (2008). Rating Quality of Evidence and Strength of Recommendations: GRADE: Grading quality of evidence and strength of recommendations for diagnostic tests and strategies. BMJ: British Medical Journal, 336(7653), 1106.
Wessels, M., Hielkema, L., & van der Weijden, T. (2016). How to identify existing literature on patients' knowledge, views, and values: the development of a validated search filter. Journal of the Medical Library Association: JMLA, 104(4), 320.
Zoekverantwoording
Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.