IUI+MOH optimale aantal cycli bij onverklaarde subfertiliteit
Uitgangsvraag
Wat is het optimale aantal cycli IUI+MOH ter behandeling van vrouwen met onverklaarde subfertiliteit en spontane zwangerschapskans kleiner dan 30% alvorens over te gaan op IVF?
Aanbeveling
Adviseer patiënten tussen de 3 en 9 cycli IUI+MOH, evalueer daarbij na 6 cycli de zwangerschapskans en behandeling samen met de patiënt.
Overwegingen
De onderstaande overwegingen en aanbevelingen gelden voor het overgrote deel van de populatie waarop de uitgangsvraag betrekking heeft.
Voor- en nadelen van de interventie en de kwaliteit van het bewijs
Uit de beschikbare studies kan niet worden vastgesteld wat het optimale aantal cycli is met IUI+MOH alvorens wordt overgestapt op IVF. Uit de studie van Alboughar (2008) blijkt dat vrouwen die tot zes cycli behandeld worden in de laatste drie cycli een lagere cumulatieve kans op zwangerschap hebben dan in de eerste drie cycli (9,9% versus 30,6%), maar in deze studie zijn geen vrouwen opgenomen die meer dan 6 cycli worden behandeld. Uit de studie van Custers (2008) blijkt ook dat de cumulatieve kans op zwangerschap daalt naarmate de behandeling langer duurt, maar ook als na 6 cycli nog wordt doorbehandeld blijkt een acceptabele kans op een zwangerschap in cycli 6 tot 9. Helaas is niet duidelijk wat de cumulatieve kans op zwangerschap is van cycli 6 tot 9 uit deze studie.
De vraag die niet wordt besproken is: wat is nog een acceptabele kans op zwangerschap met IUI-cyclus om de behandeling te continueren? Deze vraag zou moeten worden gesteld voorafgaand aan een studie, zodat uit de uitkomsten kan worden geconcludeerd wat het optimale aantal behandelcycli is. Ook is er geen informatie beschikbaar over de factor leeftijd. Waarschijnlijk is het zo dat het optimale aantal IUI-cycli varieert met de leeftijd van de vrouw. Hierover zijn geen data beschikbaar.
De studies geven geen informatie over kosteneffectiviteit.
Het percentage meerlingen in de beide studies is vergelijkbaar met elkaar. Het hoge meerlingpercentage bij de vrouwen die IVF kregen in de studie van Alboughar (2008) heeft zeer waarschijnlijk te maken met het transferbeleid en is niet vergelijkbaar met de meerlingkans bij IVF in Nederland anno nu.
De bewijskracht in de beschikbare literatuur is laag. In de studie van Alboughar (2008) is een deel van de vrouwen behandeld met 6 cycli IUI. Het is onduidelijk op grond waarvan sommige vrouwen zijn gestopt na 3 cycli en andere vrouwen zijn doorgegaan tot 6 cycli.
In de studie van Custers (2008) is een heterogene groep beschreven (mannelijke factor, cervixfactor en onverklaard). Waarschijnlijk is hierdoor ook een deel van de vrouwen niet behandeld met MOH in combinatie met IUI.
Op basis van de cruciale uitkomstmaten kan geen eenduidig besluit worden genomen wat het optimaal aantal behandelcycli is bij IUI+MOH in patiënten met een onverklaarde fertiliteitsstoornis en een lage spontane zwangerschapskans. De beschikbare gegevens laten zien dat de kans op zwangerschap met iedere volgende IUI-cyclus wel daalt. Op welk moment deze kans zo laag is geworden dat de behandeling moet worden gestaakt is uit de literatuur niet te halen.
Het is logisch om het aantal IUI-behandelingen dat een paar krijgt af te laten hangen van de leeftijd van de vrouw, waarbij jong vrouwen meer IUI-behandelingen krijgen aangeboden dan ouderen vrouwen.
Waarden en voorkeuren van patiënten (en eventueel hun verzorgers)
Voor veel patiënten valt een IUI-behandeling zwaar, omdat de uitkomst onzeker is en de kans op zwangerschap klein. Een veelgehoorde uitspraak is: “ik doe die laatste behandeling nog voor de vorm, maar ik geloof er niet meer in”. Veel vrouwen hebben een hogere verwachting van de IVF-behandeling die op de IUI-behandeling volgt.
Om deze reden valt er ook veel voor te zeggen het paar te betrekken in de besluitvorming over het aantal IUI-cycli dat wordt toegepast en hierbij rekening te houden met de leeftijd van de vrouw en de duur van de subfertiliteit. Om daar goed over te counselen is betere informatie over de kans op zwangerschap nodig dan nu beschikbaar is in deze studies.
Grote hoeveelheden data waaruit de kans op zwangerschap per behandelcyclus naar leeftijd kan worden berekend zijn wel beschikbaar, bijvoorbeeld uit het Landelijk Specialistisch Fertiliteits Dossier.
Onderbouwing
Achtergrond
Bij vrouwen met een onverklaarde fertiliteitsstoornis en een kleine spontane zwangerschapskans wordt gestart met IUI+MOH. Als te lang wordt doorgegaan met IUI alvorens wordt overgestapt op IVF, wordt het paar een optimale kans op zwangerschap onthouden. Als te snel wordt overgestapt op IVF wordt een onnodig belastende en dure behandeling gestart. Deze richtlijn geeft antwoord op de vraag wat het optimale aantal cycli IUI+MOH is bij deze vrouwen alvorens over te stappen op IVF.
Conclusies
|
Laag GRADE |
Het lijkt erop dat het doorgaan met IUI+MOH na 6 gefaalde cycli nog steeds tot doorgaande zwangerschappen kan leiden bij onverklaarde subfertiliteit.
Bronnen: (Custers, 2008) |
|
- GRADE |
Vanwege gebrek aan bewijs kan er geen conclusie worden getrokken over de kosteneffectiviteit van 6 of meer cycli IUI+MOH vergeleken met minder dan 6 cycli bij onverklaarde subfertiliteit. |
|
- GRADE |
Vanwege onvoldoende bewijs kan er geen conclusie worden getrokken over het effect van 6 of meer cycli IUI+MOH op het aantal meerlingen vergeleken met minder dan 6 cycli bij onverklaarde subfertiliteit. |
Samenvatting literatuur
Beschrijving studies
Aboulghar (2001) voerde een observationele prospectieve studie uit naar het optimale aantal cycli voor IUI+MOH in de behandeling van onverklaarde subfertiliteit. In totaal werden 594 vrouwen geïncludeerd die 1 tot 3 cycli IUI+MOH ondergingen (gemiddelde aantal cycli 1,9 per patiënt). Van deze groep ondergingen 91 vrouwen nog 4 tot 6 cycli IUI+MOH (gemiddeld aantal cycli 1,8 per patiënt) nadat ze niet zwanger waren geworden in de eerste 3 cycli. Een historisch cohort van 131 patiënten werd samengesteld uit een eerder uitgevoerde studie (Aboulghar, 1999), welke een behandeling met IVF met ICSI op verwante eicellen ondergingen na het falen van maximaal 3 cycli van IUI+MOH. De gemiddelde leeftijd was 32 jaar (SD 4,5) in de groep met 1 tot 3 cycli IUI+MOH, 32,5 jaar (SD 4,6) in de groep met 4 tot 6 cycli en 32 jaar (SD 4,5) in de historische controlegroep. Klinische zwangerschap werd 2 weken na een positieve test gediagnosticeerd door de aanwezigheid van een zwangerschapszak met foetale echo's op echografie.
Custers (2008) voerde een multicenter retrospectieve cohortstudie uit naar de cumulatieve zwangerschapskans na 3, 6 en tot een maximum van 9 IUI-cycli. Indicaties voor IUI waren mannelijke subfertiliteit, cervicale factor subfertiliteit en onverklaarde subfertiliteit. De primaire uitkomstmaat was doorgaande zwangerschap, gedefinieerd als de aanwezigheid van foetale hartactiviteit op een transvaginale echo bij tenminste 12 weken zwangerschapsduur. De prognose voor spontane zwangerschap was geen inclusiecriterium en werd ook niet gerapporteerd. Het gebruik van MOH was niet opgenomen in het protocol. In een kwart van de geobserveerde cycli werd geen MOH gebruikt (23%). In totaal werden 3714 vrouwen geïncludeerd, waarvan er 1609 (43%) geïncludeerd werden met onverklaarde subfertiliteit. 430 vrouwen (12%) ondergingen 6 of meer IUI-cycli. Er waren geen verschillen op basis van baseline karakteristieken (onder andere leeftijd, duur subfertiliteit) tussen de groep die 1 tot 6 cycli onderging (gemiddelde leeftijd 33,2; SD 4,2) en de groep die 7 tot 9 cycli onderging (gemiddelde leeftijd 33,5; SD 4,1).
Resultaten
1. Levendgeborenen (cruciaal)
Het aantal levendgeborenen werd niet gerapporteerd in de studies van Aboulghar (2001) en Custers (2008).
2. Doorgaande zwangerschap (cruciaal)
In de studie van Aboulghar (2001) had de groep die 1 tot 3 cycli IUI+MOH onderging een (cumulatieve) klinische zwangerschapskans van 30,6%. In de groep die na het falen van maximaal 3 cycli van IUI+MOH nogmaals maximaal 3 cycli IUI+MOH onderging was de kans op een klinische zwangerschap 9,9%. In de groep die een behandeling met IVF onderging na het falen van 3 cycli IUI+MOH was de kans op klinische zwangerschap 36,6%.
In de studie van Custers (2008) werd het percentage doorgaande zwangerschappen per cyclus gerapporteerd. Het gemiddelde percentage doorgaande zwangerschappen varieerde tussen 4,4% tot 7,4%. Na 3 cycli was het cumulatieve percentage doorgaande zwangerschappen 18%, na 6 cycli 30% en na 9 cycli 41%. In een stapsgewijze logistische regressieanalyse waren in cyclus 1 tot 6 leeftijd van de vrouw, aanwezigheid van cervicale factoren en cyclus nummer significante prognostische factoren voor zwangerschap. In cyclus 7 tot 9 waren er geen significante prognostische factoren voor zwangerschap. De auteurs concludeerden dat het continueren van IUI na 6 gefaalde cycli nog steeds resulteerde in een acceptabel aantal zwangerschappen, en dat andere prognostische factoren hierop weinig impact hadden.
2. Kosteneffectiviteit (belangrijk)
Beide studies rapporteerden geen resultaten voor kosteneffectiviteit.
3. Meerlingen (belangrijk)
Alboughar (2008) rapporteerde dat er in de 2 groepen samen die IUI+MOH ondergingen (groep 1 tot 3 cycli IUI+MOH en de groep tot 6 cycli) in 18 van de 191 (9,4%) zwangerschappen sprake was van een meerlingzwangerschap en in de groep die IVF met ICSI onderging in 9 van de 48 (18,7%) zwangerschappen. Dit komt neer op een RR van 0,50 (95% BI 0,24 tot 1,05).
Custers (2008) rapporteerde in de discussie van het artikel dat er incomplete data was over meerlingen, maar dat ze op basis van het gebruik en type milde ovariële hyperstimulatie het aantal meerlingen schatten op ongeveer 9%.
Bewijskracht van de literatuur
De bewijskracht voor de uitkomstmaat doorgaande zwangerschap is afkomstig uit een observationele studie en begint zodoende op laag. De studiepopulatie was van voldoende grootte en er werd gecorrigeerd voor eventueel verstorende variabelen. Derhalve blijft de bewijskracht op laag.
Zoeken en selecteren
Om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden is er een systematische literatuuranalyse verricht naar de volgende zoekvraag:
Wat is het optimale aantal IUI-cycli ter behandeling van vrouwen met onverklaarde subfertiliteit en een spontane zwangerschapskans kleiner dan 30% alvorens over te gaan op IVF?
P: vrouwen met onverklaarde subfertiliteit en een spontane zwangerschapskans kleiner dan 30% (met en zonder eerdere zwangerschap na IUI);
I: IUI+MOH 6 keer of meer;
C: IUI+MOH tot 6 keer;
O: kans op levendgeborene of doorgaande zwangerschap, kosteneffectiviteit, meerlingen.
Relevante uitkomstmaten
De werkgroep achtte de kans op een levendgeborene een voor de besluitvorming cruciale uitkomstmaat. De werkgroep realiseerde zich dat deze uitkomstmaat zelden gerapporteerd wordt vanwege de benodigde follow-up duur van minimaal 9 maanden en definieerde daarom doorgaande zwangerschap als alternatieve cruciale uitkomstmaat bij afwezigheid van levendgeborenen als uitkomstmaat. Kosteneffectiviteit en meerlingen werden gedefinieerd als voor de besluitvorming belangrijke uitkomstmaten.
De werkgroep definieerde de uitkomstmaten als volgt:
- Doorgaande zwangerschap: een intacte intra uteriene zwangerschap bij tenminste 12 weken zwangerschapsduur.
- Meerlingzwangerschap: tenminste 2 foetussen, intra uterien, met foetale hartactie bij tenminste 12 weken zwangerschapsduur.
De werkgroep definieerde een verschil van 5% in kans op levendgeborenen en doorgaande zwangerschap na een afgeronde therapie als een klinisch (patiënt) relevant verschil.
Zoeken en selecteren (Methode)
In de databases Medline (via OVID), Embase (via Embase.com) en de Cochrane Library (via Wiley) is op 14 februari 2019 met relevante zoektermen gezocht naar systematische reviews, RCT’s en ander vergelijkend onderzoek voor drie uitgangsvragen (IUI met OH versus IVF, IUI versus expectatief beleid en optimale aantal IUI behandeling). De zoekverantwoording is weergegeven onder het tabblad Verantwoording. De literatuurzoekactie leverde in totaal 344 treffers op. Studies werden geselecteerd op grond van de volgende selectiecriteria: systematische reviews of RCT’s naar de effectiviteit van IUI in vergelijking met expectatief beleid bij vrouwen met onverklaarde subfertiliteit. Op basis van titel en abstract werden in eerste instantie 5 studies voorgeselecteerd voor de uitgangsvraag over het optimale aantal IUI-cycli alvorens over te gaan op IVF. Na raadpleging van de volledige tekst, werden vervolgens 3 studies geëxcludeerd (zie exclusietabel onder het tabblad Verantwoording) en 2 studies definitief geselecteerd.
Resultaten
Twee observationele studies zijn opgenomen in de literatuuranalyse. De belangrijkste studiekarakteristieken en resultaten zijn opgenomen in de evidencetabellen. De beoordeling van de individuele studieopzet (risk of bias) is opgenomen in de risk-of-biastabellen.
Referenties
- Aboulghar, M., Mansour, R., Serour, G., Abdrazek, A., Amin, Y., & Rhodes, C. (2001). Controlled ovarian hyperstimulation and intrauterine insemination for treatment of unexplained infertility should be limited to a maximum of three trials. Fertility and Sterility, 75(1), 88-91.
- Custers, I. M., Steures, P., Hompes, P., Flierman, P., Van Kasteren, Y., Van Dop, P. A., ... & Mol, B. W. (2008). Intrauterine insemination: how many cycles should we perform?. Human Reproduction, 23(4), 885-888.
Evidence tabellen
Evidence table for intervention studies (randomized controlled trials and non-randomized observational studies (cohort studies, case-control studies, case series))1
|
Study reference |
Study characteristics |
Patient characteristics 2 |
Intervention (I) |
Comparison / control (C) 3 |
Follow-up |
Outcome measures and effect size 4 |
Comments |
|
Alboughar, 2001 |
Type of study: observational prospective study
Setting: IVF embryo transfer center
Country: Egypt
Source of funding: not reported |
Inclusion criteria: unexplained infertility of duration ≥4 years
Exclusion criteria: not reported
N total at baseline: Intervention 1: 594 Intervention 2: 91 Control: 131
Important prognostic factors2: For example age ± SD: I1: 32±4.5 yrs I2: 32.5±4.6 yrs C: 32±4.5 yrs
Sex: I: % M C: % M
Groups comparable at baseline? yes
|
IUI with clomiphene citrate: 100 mg p.o. daily for 5 days from day 3 of the cycle. From days 6 to 10, 150 IU/day of human menopausal gonadotropin i.m. from day 10 onward.
Group I1: 1-3 cycles of treatment Group I2: 4-6 cycles of treatment after failing to achieve pregnancy in the first 3 cycles.
|
Historical comparison group: IVF with ICSI on sibling oocytes after failure of up to 3 trials of COH/IUI.
|
Length of follow-up: not reported
Loss-to-follow-up: 0
|
1. Live birth Not reported
2. Ongoing pregnancy, Defined as clinical pregnancy
Effect measure: RR (95% CI): I1: 182/594 I2: 9/91 C: 48/131 RR I2 versus I1 0.32 (0.17 to 0.61) RR I2 versus C 0.27 (0.14 to 0.52) RR I1+I2 versus C 0.76 (0.59 to 0.98)
3. Costeffectiveness Not reported
4. Multiple pregnancy Defined as twin pregnancy
Effect measure: RR (95% CI): I1+I2: 18/191 C: 9/48 RR I1+I2 versus C 0.502 (0.24 to 1.05) |
|
|
Custers, 2008 |
Type of study: retrospective cohort study
Setting: 4 fertility centres
Country: The Netherlands
Source of funding: not reported |
Inclusion criteria: couples had been trying to conceive for at least 12 months, had undergone a basic fertility workup. Indications for IUI were male subfertility, cervical factor subfertility and unexplained subfertility. Patency of at least one tube had to be confirmed.
Exclusion criteria: not reported
N total at baseline: Group A: 3284 Group B: 430
Important prognostic factors2: For example age ± SD: I: 32.2±4.2 yrs C: 33.5±4.1 yrs
Groups comparable at baseline? yes
|
Group A: 1-6 cycli of IUI
|
Group B: 7-9 cycli of IUI
|
Length of follow-up: up to the ninth cycle
Loss-to-follow-up: not reported
|
1. Live birth Not reported
2. Ongoing pregnancy, Defined as cumulative ongoing pregnancy rate (COPR)
After 3 cycles: 18% After 6 cycles: 30% After 9 cycles: 41%
3. Costeffectiveness Not reported
4. Multiple pregnancy Reported in discussion: estimated on 9% in total cohort |
|
Notes:
- Prognostic balance between treatment groups is usually guaranteed in randomized studies, but non-randomized (observational) studies require matching of patients between treatment groups (case-control studies) or multivariate adjustment for prognostic factors (confounders) (cohort studies); the evidence table should contain sufficient details on these procedures.
- Provide data per treatment group on the most important prognostic factors ((potential) confounders).
- For case-control studies, provide sufficient detail on the procedure used to match cases and controls.
- For cohort studies, provide sufficient detail on the (multivariate) analyses used to adjust for (potential) confounders.
Risk of bias table for intervention studies (observational: non-randomized clinical trials, cohort and case-control studies)
|
Study reference
(first author, year of publication) |
Bias due to a non-representative or ill-defined sample of patients?1
(unlikely/likely/unclear) |
Bias due to insufficiently long, or incomplete follow-up, or differences in follow-up between treatment groups?2
(unlikely/likely/unclear) |
Bias due to ill-defined or inadequately measured outcome ?3
(unlikely/likely/unclear) |
Bias due to inadequate adjustment for all important prognostic factors?4
(unlikely/likely/unclear) |
|
Aboulghar, 2001 |
Likely, selection of IUI and IVF subjects from different populations |
Unclear, follow-up time not reported |
Unlikely, pregnancy is an objective outcome |
Likely, no adjustments for prognostic factors were made |
|
Custers, 2008 |
Unlikely |
Unclear, follow-up time not clearly reported |
Unlikely, pregnancy is an objective outcome |
Unlikely |
- Failure to develop and apply appropriate eligibility criteria: a) case-control study: under- or over-matching in case-control studies; b) cohort study: selection of exposed and unexposed from different populations.
- Bias is likely if: the percentage of patients lost to follow-up is large; or differs between treatment groups; or the reasons for loss to follow-up differ between treatment groups; or length of follow-up differs between treatment groups or is too short. The risk of bias is unclear if: the number of patients lost to follow-up; or the reasons why, are not reported.
- Flawed measurement, or differences in measurement of outcome in treatment and control group; bias may also result from a lack of blinding of those assessing outcomes (detection or information bias). If a study has hard (objective) outcome measures, like death, blinding of outcome assessment is not necessary. If a study has “soft” (subjective) outcome measures, like the assessment of an X-ray, blinding of outcome assessment is necessary.
- Failure to adequately measure all known prognostic factors and/or failure to adequately adjust for these factors in multivariate statistical analysis.
Tabel Exclusie na het lezen van het volledige artikel
|
Auteur en jaartal |
Redenen van exclusie |
|
Crosignani, 2005 |
Pilot study, not about IUI |
|
Elnashar 2004 |
Opinion article. Searched for relevant references |
|
ASRM Practice Committee 2004 |
No systematic review, amount of IUI not reported in the article |
Verantwoording
Autorisatiedatum en geldigheid
Laatst beoordeeld : 13-08-2020
Laatst geautoriseerd : 13-08-2020
Geplande herbeoordeling :
Bij het opstellen van de modules heeft de werkgroep een inschatting gemaakt over de maximale termijn waarop herbeoordeling moet plaatsvinden en eventuele aandachtspunten geformuleerd die van belang zijn bij een toekomstige herziening (update). De geldigheid van de richtlijnmodules komt eerder te vervallen indien nieuwe ontwikkelingen aanleiding zijn een herzieningstraject te starten.
|
Regiehouder(s)[1] |
Jaar van autorisatie |
Eerstvolgende beoordeling actualiteit richtlijnmodule[2] |
Frequentie van beoordeling op actualiteit[3] |
Wie houdt er toezicht op actualiteit[4] |
Relevante factoren voor wijzigingen in aanbeveling[5] |
|
NVOG |
2020 |
2025 |
5 jaar |
NVOG |
Nieuwe evidence beschikbaar |
De andere aan deze richtlijnmodule deelnemende wetenschappelijke verenigingen of gebruikers van de richtlijnmodule delen de verantwoordelijkheid en informeren de regiehouder over relevante ontwikkelingen binnen hun vakgebied.
[1] Regiehouder van de module (deze kan verschillen per module en kan ook verdeeld zijn over meerdere regiehouders)
[2] Maximaal na vijf jaar
[3] (half)Jaarlijks, eens in twee jaar, eens in vijf jaar
[4] regievoerende vereniging, gedeelde regievoerende verenigingen, of (multidisciplinaire) werkgroep die in stand blijft
[5] Lopend onderzoek, wijzigingen in vergoeding/organisatie, beschikbaarheid nieuwe middelen
Algemene gegevens
De richtlijnontwikkeling werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten en werd gefinancierd uit de Stichting Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS).
De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijn.
De richtlijn is ontwikkeld in samenwerking met de V&VN (Verpleegkundigen & Verzorgenden Nederland).
Samenstelling werkgroep
Werkgroep
- Dr. H.R. (Harold) Verhoeve, gynaecoloog, werkzaam in het OLVG te Amsterdam, NVOG (voorzitter)
- Dr. G.J.E. (Jur) Oosterhuis, gynaecoloog, werkzaam in het St. Antonius ziekenhuis te Utrecht, NVOG
- Dr. G. (Gijs) Teklenburg, gynaecoloog, werkzaam in het Isala ziekenhuis te Zwolle, NVOG
- Dr. A. (Astrid) Cantineau, gynaecoloog, werkzaam in het UMCG te Groningen, NVOG
- Dr. A.M. (Anna) Musters, gynaecoloog, werkzaam in het Meander MC te Amersfoort, NVOG
- Dr. M.J. (Marleen) Nahuis, gynaecoloog, werkzaam bij Noordwest Ziekenhuisgroep, NVOG
- Dr. F.A.L. (Frans) van der Horst, klinisch chemicus, werkzaam in het Reinier de Graaf Gasthuis te Delft, NVKC
- Dr. K.A. (Kimiko) Kleiman-Broeze, fertiliteitsarts, werkzaam in het Flevoziekenhuis te Almere, VVF (Vereniging voor Fertiliteitsartsen)
- J. (Jose) Knijnenburg, Freya
Klankbordgroep
- Dr. J. (Jannie) van Echten-Arends, klinisch embryoloog, werkzaam bij het UMCG te Groningen, KLEM (Vereniging voor Klinische Embryologie)
- Dr. K.C. (Koen Cornelis) van Zomeren, klinisch embryoloog i.o., werkzaam bij het UMCG te Groningen, KLEM (Vereniging voor Klinische Embryologie)
- Mw. C. (Corina) van Houtum-van Mol, fertiliteitsverpleegkundige, werkzaam in het ETZ te Tilburg, V&VN-VOG
Met ondersteuning van
- Dr. I.M. Mostovaya, senior adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
- Dr. J. (Janneke) Hoogervorst-Schilp, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
Belangenverklaringen
De KNMG-code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement, kennisvalorisatie) hebben gehad. Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.
|
Werkgroeplid |
Functie |
Nevenwerkzaamheden |
Gemelde belangen |
Actie |
|
Verhoeve* |
Gynaecoloog, OLVG |
Geen |
Lid adviesraad Ferring BV. |
Geen actie. Medicamenten van genoemd bedrijf vallen buiten scope van de modules (IUI). Betrokkene participeert vanwege specifieke expertise op het gebied van voortplantingsgeneeskunde. |
|
Horst |
Klinisch chemicus |
Geen |
Geen |
Geen actie |
|
Cantineau |
Gynaecoloog subspecilialist voortplantingsgeneeskunde 1.0 fte werkzaam in umcg |
Associate editor Human reproduction onbetaald |
Geen |
Geen actie |
|
Teklenburg |
Gynaecoloog subspecilialist voortplantingsgeneeskunde 1.0 fte werkzaam in Isala Zwolle |
Geen |
Mede-ontwikkelaar zwanger worden app |
Geen actie |
|
Knijnenburg |
Directeur - Freya, vereniging voor mensen met vruchtbaarheidsproblemen - 80% |
nee |
Dienstverband bij de patiëntenvereniging op het gebied van de richtlijn. Deelname vanuit patiëntenperspectief aan: Directeur bij patiëntenorganisatie. De patiëntenvereniging ontvangt sponsoring van enkele bedrijven; dit is reeds publiek bekend |
Geen actie, gezien patiëntvertegenwoordiging niet meeschrijft aan teksten. |
|
Broeze |
Fertiliteitsarts Flevoziekenhuis Almere |
Geen |
Geen |
Geen actie |
|
Echten-Arends |
Klinisch Embryoloog Voortplantingsgeneeskunde bij het Universitair Medisch Centrum Groningen |
Geen |
Geen |
Geen actie |
|
Zomeren |
Klinisch Embryoloog i.o. Voortplantingsgeneeskunde bij het Universitair Medisch Centrum Groningen |
Geen |
Geen |
Geen actie |
|
Houtum |
Fertiliteitsverpleegkundige ETZ, Tilburg |
Algemeen bestuurslid V&VN-VOG, vacatiegeld |
Geen |
Geen actie |
|
Musters |
Gynaecoloog Meander MC |
Voortgangstoetscommissie |
Geen |
Geen actie |
|
Oosterhuis |
Gynaecoloog en subspecialist voortplantingsgeneeskunde St. Antonius ziekenhuis Utrecht |
Secretaris en penningmeester Stichting Automatisering Fertiliteit (onbetaald) |
Lid adviesraad Merck |
De belangen zijn besproken. Betrokkene participeert vanwege specifieke expertise op het gebied van voortplantingsgeneeskunde. In de modules worden geen merknamen genoemd. |
|
Nahuis |
Gynaecoloog Noordwest ziekenhuisgroep Alkmaar |
Geen |
Geen |
Geen actie |
*Voorzitter werkgroep
Inbreng patiëntenperspectief
Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door vertegenwoordigers van de Vereniging voor Fertiliteitsartsen en Freya af te vaardigen in de werkgroep.
Methode ontwikkeling
Evidence based
Implementatie
In de verschillende fasen van de richtlijnontwikkeling is rekening gehouden met de implementatie van de richtlijnmodules en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is uitdrukkelijk gelet op factoren die de invoering van de modules in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren. Het implementatieplan is te vinden bij de aanverwante producten.
Werkwijze
AGREE
Deze richtlijn is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010), dat een internationaal breed geaccepteerd instrument is. Voor een stap-voor-stap beschrijving hoe een evidence-based richtlijn tot stand komt wordt verwezen naar het stappenplan Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.
Knelpuntenanalyse
Tijdens de voorbereidende fase inventariseerden de voorzitter van de werkgroep en de adviseur de knelpunten. Tevens is er een schriftelijke knelpunteninventarisatie gedaan in oktober 2018.
Uitgangsvragen en uitkomstmaten
Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de voorzitter en de adviseur concept-uitgangsvragen opgesteld. Deze zijn met de werkgroep besproken waarna de werkgroep de definitieve uitgangsvragen heeft vastgesteld. Vervolgens inventariseerde de werkgroep per uitgangsvraag welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als cruciaal (kritiek voor de besluitvorming), belangrijk (maar niet cruciaal) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep tenminste voor de cruciale uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden.
Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur
Voor voor de afzonderlijke uitgangsvragen werd aan de hand van specifieke zoektermen gezocht naar gepubliceerde wetenschappelijke studies in (verschillende) elektronische databases. Tevens werd aanvullend gezocht naar studies aan de hand van de literatuurlijsten van de geselecteerde artikelen. In eerste instantie werd gezocht naar studies met de hoogste mate van bewijs. De werkgroepleden selecteerden de via de zoekactie gevonden artikelen op basis van vooraf opgestelde selectiecriteria. De geselecteerde artikelen werden gebruikt om de uitgangsvraag te beantwoorden. De databases waarin is gezocht, de zoekstrategie en de gehanteerde selectiecriteria zijn te vinden in de module met desbetreffende uitgangsvraag. De zoekstrategie voor de oriënterende zoekactie en patiëntenperspectief zijn opgenomen onder aanverwante producten.
Kwaliteitsbeoordeling individuele studies
Individuele studies werden systematisch beoordeeld, op basis van op voorhand opgestelde methodologische kwaliteitscriteria, om zo het risico op vertekende studieresultaten (risk of bias) te kunnen inschatten. Deze beoordelingen kunt u vinden in de Risk of Bias (RoB) tabellen. De gebruikte RoB instrumenten zijn gevalideerde instrumenten die worden aanbevolen door de Cochrane Collaboration: AMSTAR - voor systematische reviews; Cochrane - voor gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek; Newcastle-Ottowa - voor observationeel onderzoek.
Samenvatten van de literatuur
De relevante onderzoeksgegevens van alle geselecteerde artikelen werden overzichtelijk weergegeven in evidencetabellen. De belangrijkste bevindingen uit de literatuur werden beschreven in de samenvatting van de literatuur. Bij een voldoende aantal studies en overeenkomstigheid (homogeniteit) tussen de studies werden de gegevens ook kwantitatief samengevat (meta-analyse) met behulp van Review Manager 5.
Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs
Voor interventievragen (vragen over therapie of screening)
De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/).
GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie (Schünemann, 2013).
|
GRADE |
Definitie |
|
Hoog |
|
|
Redelijk* |
|
|
Laag |
|
|
Zeer laag |
|
*in 2017 heeft het Dutch GRADE Network bepaald dat de voorkeursformulering voor de op een na hoogste gradering ‘redelijk’ is in plaats van ‘matig’
Formuleren van de conclusies
Voor elke relevante uitkomstmaat werd het wetenschappelijk bewijs samengevat in een of meerdere literatuurconclusies waarbij het niveau van bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methodiek. De werkgroepleden maakten de balans op van elke interventie (overall conclusie). Bij het opmaken van de balans werden de gunstige en ongunstige effecten voor de patiënt afgewogen. De overall bewijskracht wordt bepaald door de laagste bewijskracht gevonden bij een van de cruciale uitkomstmaten. Bij complexe besluitvorming waarin naast de conclusies uit de systematische literatuuranalyse vele aanvullende argumenten (overwegingen) een rol spelen, werd afgezien van een overall conclusie. In dat geval werden de gunstige en ongunstige effecten van de interventies samen met alle aanvullende argumenten gewogen onder het kopje 'Overwegingen'.
Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)
Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals de expertise van de werkgroepleden, de waarden en voorkeuren van de patiënt (patient values and preferences), kosten, beschikbaarheid van voorzieningen en organisatorische zaken. Deze aspecten worden, voor zover geen onderdeel van de literatuursamenvatting, vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’.
Formuleren van aanbevelingen
De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk. De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen.
Randvoorwaarden (Organisatie van zorg)
In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de modules is expliciet rekening gehouden met de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, menskracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van een specifieke uitgangsvraag maken onderdeel uit van de overwegingen bij de bewuste uitgangsvraag.
Kennislacunes
Tijdens de ontwikkeling van deze modules is systematisch gezocht naar onderzoek waarvan de resultaten bijdragen aan een antwoord op de uitgangsvragen. Bij elke uitgangsvraag is door de werkgroep nagegaan of er (aanvullend) wetenschappelijk onderzoek gewenst is om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden. Een overzicht van de onderwerpen waarvoor (aanvullend) wetenschappelijk van belang wordt geacht, is als aanbeveling in de bijlage Kennislacunes beschreven (onder aanverwante producten).
Commentaar- en autorisatiefase
De conceptmodules werden aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijn aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijn werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.
Literatuur
Brouwers, M. C., Kho, M. E., Browman, G. P., Burgers, J. S., Cluzeau, F., Feder, G., ... & Little johns, P. (2010). AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. Canadian Medical Association Journal, 182(18), E839-E842.
Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten. Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen: stappenplan. Utrecht, 2015.
Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. https://www.demedischspecialist.nl/publicaties/medisch-specialistische-richtlijnen-20-rapport
Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.
Schünemann, H. J., Oxman, A. D., Brozek, J., Glasziou, P., Jaeschke, R., Vist, G. E., ... & Bossuyt, P. (2008). Rating Quality of Evidence and Strength of Recommendations: GRADE: Grading quality of evidence and strength of recommendations for diagnostic tests and strategies. BMJ: British Medical Journal, 336(7653), 1106.
Wessels, M., Hielkema, L., & van der Weijden, T. (2016). How to identify existing literature on patients' knowledge, views, and values: the development of a validated search filter. Journal of the Medical Library Association: JMLA, 104(4), 320.
Zoekverantwoording
Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.