Immunologische testen bij onverklaarde subfertiliteit

Laatst beoordeeld: 13-08-2020

Uitgangsvraag

Wat is de plaats van de verschillende immunologische testen bij onverklaarde subfertiliteit?

Aanbeveling

Rationale/ balans tussen de argumenten voor en tegen de interventie

Het is onduidelijk of en wat de waarde is van immunologische testen bij vrouwen met onverklaarde subfertiliteit. Het immuunsysteem is een te complex samenspel om conclusies te verbinden aan verschillen in de absolute waarden of percentages hiervan in enkele immuun cel niveaus om toe te passen in de dagelijkse praktijk.

 

De waarden van de immunologische testen zal beter in beeld gebracht moeten worden om immuuntherapie te rechtvaardigen buiten wetenschappelijk onderzoek.

 

Voer geen immunologische testen uit om de achterliggende oorzaak van onverklaarde subfertiliteit te achterhalen of de zwangerschapskans te voorspellen.

Overwegingen

De onderstaande overwegingen en aanbevelingen gelden voor het overgrote deel van de populatie waarop de uitgangsvraag betrekking heeft.

 

Voor- en nadelen van de interventie en de kwaliteit van het bewijs

Er zijn geen studies gevonden die de waarde van immunologische testen bij vrouwen met onverklaarde subfertiliteit beschreven voor het inschatten van de kans op doorgaande zwangerschap, waardoor geen literatuuranalyse kon worden uitgevoerd. Wel is een aantal studies gevonden, die het niveau van immunologische cellen bij vrouwen met onverklaarde subfertiliteit in vergelijking met een controlecohort beschrijven. Dit betrof één systematische review van Seshradi (2014) en drie aanvullende case-control studies. De resultaten worden hieronder kort weergegeven.

 

Seshradi (2014) verrichtte een systematische review naar onder andere het niveau van natural killer (NK) cellen in perifeer bloed en het endometrium bij infertiele versus fertiele vrouwen. Geschat wordt dat 10% van de totale perifere lymfocyten in het bloed NK (CD56 positieve cellen) zijn. Hogere percentages worden geassocieerd met herhaalde miskramen of herhaald implantatie falen. In totaal werden 10 studies geïncludeerd die NK cel niveaus onderzochten. Een meta-analyse van de 6 studies die perifere NK cel niveaus als percentages onderzocht en fertiele met subfertiele patiënten vergeleek (Opsahl, 1994; Lukassen, 2003; Vujisic, 2004; Ntrivalas, 2005; McGrath, 2009; Sacks, 2012) liet geen significant verschil zien tussen de twee groepen. Er was wel een verschil in absolute aantallen NK cellen in de 3 studies die dit rapporteerden (Fornari, 2002; Michou, 2003; van den Heuvel, 2007) dit is echter niet goed te verklaren.

 

Naast deze systematische review waren er nog 2 studies, die niveaus van natural killer cellen van een subfertiele groep vergeleek met een controlegroep (tabel 1).

 

Tabel 1 Overzicht immunologische waarden Natural Killer cellen subfertiele groep versus controlegroep.

Studie

Groep 1

Groep 2

Resultaat

P-waarde

 

 

 

Type

Groep 1

Groep 2

 

Azargoon, 2019

Onverklaard subfertiel (N=25)

Gezonde controle groep (N=26)

CD56+

Gemiddeld 18,4% (SD 7,9)

Gemiddeld 13,3% (SD5,0)

0,007

 

 

 

CD69+

Mediaan 4,5 (IQR 1,5-8)

Mediaan 6 (IQR 4-11)

0,11

Aksu, 2016

Vrouwen metinfertiliteit (N=22)

Fertiele vrouwen (N=12)

CD4+

Gemiddeld 3,31 (range 0,11 tot 8,97)

Gemiddeld 5,81 (range 3,12 tot 13,95)

0,02

 

 

 

CD103+

Gemiddeld 4,40 (range 0,10 tot 24,06)

Gemiddeld 6,73 (range 2,83 tot 15,46)

0,02

 

 

 

CD16+

Gemiddeld 0,12 (range 0,001 tot 4,64)

Gemiddeld 0,001 (range 0,0001 tot 0,68)

0,01

 

 

 

CD45+, CD 14+, SCD3+, CD8+, CD5+, CD10+, et cetera

 

 

>0,05

 

Het immuunsysteem is complex en 1 variabele zoals het niveau van de NK cellen is niet representatief voor de functie van het gehele systeem. De waarden van NK-cellen zijn geen reflectie van een specifieke immuunrespons maar kunnen fluctueren onder invloed van inspanning, hormonale waarden, tijd van de dag en gekozen laboratorium technieken.

 

Waarden en voorkeuren van patiënten (en eventueel hun verzorgers)

Patiënten hebben behoefte aan aanvullende testen die hen antwoorden geven en oplossingen bieden voor het uitblijven van een doorgaande zwangerschap. Echter, door het gebrek aan eenduidig bewijs is geen therapie beschikbaar waar de patiënt van kan profiteren.

 

Kosten (middelenbeslag)

Niet van toepassing.

 

Aanvaardbaarheid voor de overige relevante stakeholders

Niet van toepassing.

 

Haalbaarheid en implementatie

Niet van toepassing.

Inleiding

Voor patiënten kan het lastig zijn om te accepteren dat er geen oorzaak voor het uitblijven van een zwangerschap wordt gevonden tijdens het oriënterend fertiliteitsonderzoek. Er worden steeds vaker vragen gesteld over de rol van het immuunsysteem en de mogelijkheden om dit te beïnvloeden met als doel een hogere kans op een levendgeborene. Van commerciële klinieken uit het buitenland komen regelmatig verzoeken voor het bepalen van cytokines en cellulaire profielen met als doel een immuun modulerende interventie toe te passen wanneer er sprake is van een disbalans.

Samenvatting literatuur

De bewijskracht van de literatuur werd voor deze uitgangsvraag niet beoordeeld vanwege het ontbreken van studies.

Zoeken en selecteren

Om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden is er een systematische literatuuranalyse verricht naar de volgende zoekvraag:

Wat is de waarde van immunologische testen bij onverklaarde subfertiliteit voor het inschatten van de kans op doorgaande zwangerschap (spontaan en met behandeling)?

 

PICO1

P: vrouwen met onverklaarde subfertiliteit;

I: immunologische testen;

C: geen testen;

O: kans op levendgeborene of doorgaande zwangerschap.

 

PICO2

P: vrouwen met onverklaarde subfertiliteit met afwijkende immunologische testen;

I: baseren beleid op testen;

C: handelen volgens de richtlijn (best practice);

O: kans op levendgeborene of doorgaande zwangerschap.

 

Relevante uitkomstmaten

De werkgroep achtte de kans op een levendgeborene een voor de besluitvorming cruciale uitkomstmaat. De werkgroep realiseerde zich dat deze uitkomstmaat zelden gerapporteerd wordt vanwege de benodigde follow-up duur van minimaal 9 maanden en definieerde daarom doorgaande zwangerschap als alternatieve cruciale uitkomstmaat bij afwezigheid van levendgeborenen als uitkomstmaat. Kosteneffectiviteit en meerlingen werden gedefinieerd als voor de besluitvorming belangrijke uitkomstmaten.

 

De werkgroep definieerde de uitkomstmaat doorgaande zwangerschap als volgt: een intacte intra uteriene zwangerschap bij tenminste 12 weken zwangerschapsduur.

 

De werkgroep definieerde een verschil van 5% in kans op levendgeborenen en doorgaande zwangerschap na een afgeronde therapie als een klinisch (patiënt) relevant verschil.

 

Zoeken en selecteren (Methode)

In de databases Medline (via OVID), Embase (via Embase.com) en de Cochrane Library (via Wiley) is op 18 juli 2019 met relevante zoektermen gezocht naar systematische reviews, gerandomiseerde klinische trials (RCT’s) en ander vergelijkend onderzoek. De zoekverantwoording is weergegeven onder het tabblad Verantwoording. De literatuurzoekactie leverde 469 treffers op. Studies werden geselecteerd op grond van de volgende selectiecriteria: 1) patiëntenpopulatie betrof vrouwen met onverklaarde subfertiliteit, met een leeftijd tussen 18 en 43 jaar; 2) de waarde van immunologische testen werd onderzocht; 3) de kans op doorgaande zwangerschap werd als uitkomst onderzocht en 4) studie werd gepubliceerd vanaf 2000.

 

Op basis van titel en abstract werden in eerste instantie 67 studies voorgeselecteerd. Na raadpleging van de volledige tekst, werden vervolgens alle 67 studies geëxcludeerd (zie exclusietabel onder het tabblad Verantwoording), en 0 studies definitief geselecteerd.

 

Resultaten

Er zijn geen studies opgenomen in de literatuuranalyse, omdat er geen studies waren die voldeden aan één of beide PICO’s. Wel waren er studies, die het niveau van immunologische cellen bij vrouwen met onverklaarde subfertiliteit vergeleken met een controlecohort van fertiele vrouwen. Deze studies worden in de overwegingen beschreven. Er is geen evidencetabel opgesteld en de methodologische kwaliteit van de individuele studies (risk of bias) is niet beoordeeld.

Referenties

  1. Aksu, S., Çalışkan, E., & Cakiroglu, Y. (2016). Evaluation of endometrial natural killer cell expression of CD4, CD103, and CD16 cells in women with unexplained infertility. Journal of reproductive immunology, 117, 70-75.
  2. Azargoon, A., Mirrasouli, Y., Barough, M. S., Barati, M., & Kokhaei, P. (2019). The state of peripheral blood natural killer cells and cytotoxicity in women with recurrent pregnancy loss and unexplained infertility. Int J Fertil Steril, 13(1).
  3. Matsubayashi, H., Suzuki, T., Arai, T., Kondo, A., Sugi, T., Izumi, S. I., ... & Sugiyama, Y. (2001). Increased natural killer‐cell activity is associated with infertile women. American Journal of Reproductive Immunology, 46(5), 318-322.
  4. Seshadri, S., & Sunkara, S. K. (2014). Natural killer cells in female infertility and recurrent miscarriage: a systematic review and meta-analysis. Human reproduction update, 20(3), 429-438.

Evidence tabellen

Tabel Exclusie na het lezen van het volledige artikel

Auteur en jaartal

Redenen van exclusie

Mogelijke systematische reviews

Ali 2018

RIF na IVF of herhaalde miskraam. Geen SR

Achili 2018

Effectiviteit immunotherapie bij IVF/RPL

Deroux 2017

Prevalentie verschillende auto-anitbodies bij vrouwen met fertiliteitsproblemen

Seshradi 2014

Natural killer levels in infertile versus fertile women

Restrepo 2013

Geen primair onderzoek: werkingsmechanisme antisperm antibodies

Smith 2012

Studiemateriaal apothekers over behandeling onvruchtbaarheid

Tang 2011

Rol van NK cellen bij RIF, niet onverklaarde subfertiliteit

Guerin 2009

Geen primair onderzoek: werkingsmechanisme Treg cells

Moffett 2004

Opinie paper, geen systematische review

Backos 2002

Screening op antiphospholipid antibodies bij vrouwen die IVF-ET ondergaan

Mogelijke RCT’s

Penzias 2018

Amerikaanse richtlijn over immunotherapie bij IVF

Ikemoto 2018

Geen vergelijkende studie, alleen vrouwen die immunologische test ondergingen voor herhaald falende voortplanting

Harrity 2018

Cohort met vrouwen met een eerder falende blastocyste transfer geselecteerd voor een endometrische scratch

Genest 2018

Intravenous immunoglobulin (IVIg) voorafgaand aan embryo transfer

Cheloufi 2018

Niet vergelijkend: artikel in Frans

Taiyeb 2017

Behandeling mannen met anti-sperm antibodies met IVF of ICSI

Nakagawa 2017

Paren met RIF na 3 of meer gefaalde IVF/ET cycli

Marci 2016

Vergelijking HHV-6A bij vrouwen met onverklaarde subfertiliteit en controle cohort, associatie met NK cellen

Dakhly 2018

Vrouwen met herhaalde miskraam, IVF als behandeling

Steiner 2015

Geen vergelijkende studie, alleen vrouwen met tubal patency

Litwicka 2015

vrouwen met thyroid autoimmuniteit

Agenor 2015

Geen primair (vergelijkend) onderzoek

Cerkiene 2014

Geen vergelijkend onderzoek, natural killer en t lymfocyten niveau bij infertility

Yoo 2012

Vrouwen met herhaalde miskraam

Wilczynski 2012

Vrouwen met herhaalde miskraam: HHV-6 niveau in verschillende cohorten

Winger 2011

Vrouwen die IVF ondergaan

Turi 2010

Vrouwen met antithyroid autoimmuniteit (behandeling met steroiden)

Clark 2010

Geen primair (vergelijkend) onderzoek

Buckingham 2009

Prevalentie van antiphospholid antibodies (aPL) en effect op uitkomst bij vrouwen die IVF ondergaan

Wilczynski 2007

Overzichtsartikel herhaalde miskramen na IVF

Strowitzki 2006

Overzichtsartikel bijdrage endometrium aan vruchtbaarheid: geen vergelijkend onderzoek

Forges 2006

Behandeling met corticosteroïden bij IVF

De Ziegler 2006

Geen vergelijkend onderzoek, rol van hormonen bij ontvankelijkheid endometrium

Agarwal 2006

Letter to the editor

Taniguchi 2005

Effect van prednisolon bij IVF bij vrouwen met antinuclear antibodies

Du 2005

Geen vergelijkende studie: antibodies in een cohort van vrouwen met primaire of secundaire subfertiliteit

Ledee-Bataille 2004

Geen vergelijkende studie: niveau IL-12, IL-18 en uNK bij vrouwen bij falende IVF

Wallace 2003

Editorial

Fornari 2002

Geen vergelijkende studie: karakteristieken immuunfunctie bij subfertiliteit en effect van gonadotropines op immuunfunctie

Karaki 2000

Geen vergelijkende studie: assocatie tussen autoantibodies en infertility

Hatasaka 2000

Geen vergelijkende studie: Hoofdstuk over immunologische factoren bij infertility

Mogelijke diverse designs

Azargoon 2019

Vergelijking NK cellen bij vrouwen met RPL en onverklaarde subfertiliteit

Zhang 2017

Retrospectief onderzoek naar aanwezigheid anti-sperm antibodies bij infertiele patiënten

Muller 2017

Retrospectief onderzoek naar niveau CD56 en NK cellen in infertiele patiënten in vergelijking met controle cohort, alleen sub analyses gerapporteerd

Kofod 2017

Geen vergelijkend onderzoek: niveau HLA en NK cellen in biopsies van IVF patiënten

Chen 2017

Retrospectieve vergelijking NK niveaus bij vrouwen met herhaald falen van voortplanting en fertiele controle

Aksu 2016

Vergelijking NK niveaus onverklaarde subfertiliteit en controlegroep

Rizzo 2015

niveau van HLA-G en (e)NK cellen bij primaire en secundaire subfertiliteit

Liang 2015

Th1/Th2 ratio, NK cytotoxiciteit bij vrouwen die IVF/ICSI ondergaan

Li 2015

Effect van antinucleair antibodies op zwangerschap bij IVF

Lashley 2015

Geen vergelijkend onderzoek: niveau T-lymfocyten bij vrouwen met RIF bij IVF

Kamo 2015

Vergelijking NK22 cellen bij vrouwen met onverklaarde subfertiliteit en unexplained recurrent pregnancy loss (URPL), geen controlegroep

Ozkan 2014

Vrouwen die IVF behandeling ondergaan: vergelijking cytokine niveaus infertile women met vruchtbare controlegroep

Ghafourian 2014

Vergelijking NK cellen cytotoxiciteit en CD56 cellen bij vrouwen met herhaalde miskraam of gefaalde IVF behandeling

Junovich 2013

Vergelijking NK cellen en cytokines bij vrouwen met gefaalde IVF behandeling vergeleken met vruchtbare controlegroep

Virro 2013

Geen vergelijkend onderzoek: effect IVIG bij IVF behandeling

Kovács 2012

Associatie antiphospholipid antibodies en sterility/infertility

Nagaria 2011

Vergelijking serum antisperm antibodies bij primaire en secundaire onvruchtbaarheid

Kim 2011

Prevalentie van thyroid autoimmuniteit bij vrouwen met herhaalde miskraam

Moradan 2009

Vergelijking wel/geen behandeling dexamethason bij vrouwen die IUI ondergaan. Immunologische testen niet beschreven

Kalu 2008

Vrouwen die IVF behandeling ondergaan: verandering van Th1 en Th2 cytokines

Vaquero 2006

Vergelijking immunologische tests bij vrouwen met falende IVF en vruchtbare controlegroep

Matsubayashi 2005

Associatie tussen verhoogde perifere NK cellen activiteit en conceptie rate

Putowski 2004

Vergelijking immunologische parameters bij vrouwen met falende IVF en succesvolle IVF

Michou 2003

Vergelijking niveau NK cellen tussen fertiele en infertiele vrouwen (in SR Seshradi)

Ntrivalas 2001

Vergelijking niveau NK cellen tussen vrouwen met herhaalde miskramen en gezonde controles

Matsubayashi 2001

Vergelijking niveau NK cellen tussen vrouwen met herhaalde miskramen, infertiliteit met gezonde controles

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 13-08-2020

Laatst geautoriseerd : 13-08-2020

Bij het opstellen van de modules heeft de werkgroep een inschatting gemaakt over de maximale termijn waarop herbeoordeling moet plaatsvinden en eventuele aandachtspunten geformuleerd die van belang zijn bij een toekomstige herziening (update). De geldigheid van de richtlijnmodules komt eerder te vervallen indien nieuwe ontwikkelingen aanleiding zijn een herzieningstraject te starten.

 

Regiehouder(s)[1]

Jaar van autorisatie

Eerstvolgende beoordeling actualiteit richtlijnmodule[2]

Frequentie van beoordeling op actualiteit[3]

Wie houdt er toezicht op actualiteit[4]

Relevante factoren voor wijzigingen in aanbeveling[5]

NVOG

2020

2025

5 jaar

NVOG

Nieuwe evidence beschikbaar

 

De andere aan deze richtlijnmodule deelnemende wetenschappelijke verenigingen of gebruikers van de richtlijnmodule delen de verantwoordelijkheid en informeren de regiehouder over relevante ontwikkelingen binnen hun vakgebied.


[1] Regiehouder van de module (deze kan verschillen per module en kan ook verdeeld zijn over meerdere regiehouders)

[2] Maximaal na vijf jaar

[3] (half)Jaarlijks, eens in twee jaar, eens in vijf jaar

[4] regievoerende vereniging, gedeelde regievoerende verenigingen, of (multidisciplinaire) werkgroep die in stand blijft

[5] Lopend onderzoek, wijzigingen in vergoeding/organisatie, beschikbaarheid nieuwe middelen

Initiatief en autorisatie

Initiatief:
  • Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie
Geautoriseerd door:
  • Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie
  • Nederlandse Vereniging voor Klinische Chemie en Laboratoriumgeneeskunde
  • Vereniging voor Klinische Embryologie
  • Freya
  • Vereniging voor Fertiliteitsartsen

Algemene gegevens

De richtlijnontwikkeling werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten en werd gefinancierd uit de Stichting Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS).

 

De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijn.

 

De richtlijn is ontwikkeld in samenwerking met de V&VN (Verpleegkundigen & Verzorgenden Nederland).

Samenstelling werkgroep

Werkgroep

  • Dr. H.R. (Harold) Verhoeve, gynaecoloog, werkzaam in het OLVG te Amsterdam, NVOG (voorzitter)
  • Dr. G.J.E. (Jur) Oosterhuis, gynaecoloog, werkzaam in het St. Antonius ziekenhuis te Utrecht, NVOG
  • Dr. G. (Gijs) Teklenburg, gynaecoloog, werkzaam in het Isala ziekenhuis te Zwolle, NVOG
  • Dr. A. (Astrid) Cantineau, gynaecoloog, werkzaam in het UMCG te Groningen, NVOG
  • Dr. A.M. (Anna) Musters, gynaecoloog, werkzaam in het Meander MC te Amersfoort, NVOG
  • Dr. M.J. (Marleen) Nahuis, gynaecoloog, werkzaam bij Noordwest Ziekenhuisgroep, NVOG
  • Dr. F.A.L. (Frans) van der Horst, klinisch chemicus, werkzaam in het Reinier de Graaf Gasthuis te Delft, NVKC
  • Dr. K.A. (Kimiko) Kleiman-Broeze, fertiliteitsarts, werkzaam in het Flevoziekenhuis te Almere, VVF (Vereniging voor Fertiliteitsartsen)
  • J. (Jose) Knijnenburg, Freya

 

Klankbordgroep

  • Dr. J. (Jannie) van Echten-Arends, klinisch embryoloog, werkzaam bij het UMCG te Groningen, KLEM (Vereniging voor Klinische Embryologie)
  • Dr. K.C. (Koen Cornelis) van Zomeren, klinisch embryoloog i.o., werkzaam bij het UMCG te Groningen, KLEM (Vereniging voor Klinische Embryologie)
  • Mw. C. (Corina) van Houtum-van Mol, fertiliteitsverpleegkundige, werkzaam in het ETZ te Tilburg, V&VN-VOG

 

Met ondersteuning van

  • Dr. I.M. Mostovaya, senior adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
  • Dr. J. (Janneke) Hoogervorst-Schilp, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten

Belangenverklaringen

De KNMG-code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement, kennisvalorisatie) hebben gehad. Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

 

Werkgroeplid

Functie

Nevenwerkzaamheden

Gemelde belangen

Actie

Verhoeve*

Gynaecoloog, OLVG

Geen

Lid adviesraad Ferring BV.

Geen actie. Medicamenten van genoemd bedrijf vallen buiten scope van de modules (IUI). Betrokkene participeert vanwege specifieke expertise op het gebied van voortplantingsgeneeskunde.

Horst

Klinisch chemicus
Medisch manager klinische chemie
ReinierHaga Medisch Diagnostisch Centrum
Reinier de Graafweg 7
2625 AD Delft

Geen

Geen

Geen actie

Cantineau

Gynaecoloog subspecilialist voortplantingsgeneeskunde 1.0 fte werkzaam in umcg

Associate editor Human reproduction onbetaald

Geen

Geen actie

Teklenburg

Gynaecoloog subspecilialist voortplantingsgeneeskunde 1.0 fte werkzaam in Isala Zwolle

Geen

Mede-ontwikkelaar zwanger worden app

Geen actie

Knijnenburg

Directeur - Freya, vereniging voor mensen met vruchtbaarheidsproblemen - 80%

communicatie mw - vanderPol-Consulting bv - 20%

nee

Dienstverband bij de patiëntenvereniging op het gebied van de richtlijn.

Deelname vanuit patiëntenperspectief aan:
ExIUI studie
38+ studie
H2Olie2 studie
Flush studie.

Directeur bij patiëntenorganisatie.

De patiëntenvereniging ontvangt sponsoring van enkele bedrijven; dit is reeds publiek bekend

Geen actie, gezien patiëntvertegenwoordiging niet meeschrijft aan teksten.

Broeze

Fertiliteitsarts Flevoziekenhuis Almere

Geen

Geen

Geen actie

Echten-Arends

Klinisch Embryoloog Voortplantingsgeneeskunde bij het Universitair Medisch Centrum Groningen

Geen

Geen

Geen actie

Zomeren

Klinisch Embryoloog i.o. Voortplantingsgeneeskunde bij het Universitair Medisch Centrum Groningen

Geen

Geen

Geen actie

Houtum

Fertiliteitsverpleegkundige ETZ, Tilburg

Algemeen bestuurslid V&VN-VOG, vacatiegeld

Geen

Geen actie

Musters

Gynaecoloog Meander MC

Voortgangstoetscommissie

Geen

Geen actie

Oosterhuis

Gynaecoloog en subspecialist voortplantingsgeneeskunde St. Antonius ziekenhuis Utrecht

Secretaris en penningmeester Stichting Automatisering Fertiliteit (onbetaald)

Lid adviesraad Merck

De belangen zijn besproken. Betrokkene participeert vanwege specifieke expertise op het gebied van voortplantingsgeneeskunde. In de modules worden geen merknamen genoemd.

Nahuis

Gynaecoloog Noordwest ziekenhuisgroep Alkmaar

Geen

Geen

Geen actie

*Voorzitter werkgroep

Inbreng patiëntenperspectief

Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door vertegenwoordigers van de Vereniging voor Fertiliteitsartsen en Freya af te vaardigen in de werkgroep.

Methode ontwikkeling

Evidence based

Implementatie

In de verschillende fasen van de richtlijnontwikkeling is rekening gehouden met de implementatie van de richtlijnmodules en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is uitdrukkelijk gelet op factoren die de invoering van de modules in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren. Het implementatieplan is te vinden bij de aanverwante producten.

Werkwijze

AGREE

Deze richtlijn is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010), dat een internationaal breed geaccepteerd instrument is. Voor een stap-voor-stap beschrijving hoe een evidence-based richtlijn tot stand komt wordt verwezen naar het stappenplan Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

 

Knelpuntenanalyse

Tijdens de voorbereidende fase inventariseerden de voorzitter van de werkgroep en de adviseur de knelpunten. Tevens is er een schriftelijke knelpunteninventarisatie gedaan in oktober 2018.

 

Uitgangsvragen en uitkomstmaten

Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de voorzitter en de adviseur concept-uitgangsvragen opgesteld. Deze zijn met de werkgroep besproken waarna de werkgroep de definitieve uitgangsvragen heeft vastgesteld. Vervolgens inventariseerde de werkgroep per uitgangsvraag welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als cruciaal (kritiek voor de besluitvorming), belangrijk (maar niet cruciaal) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep tenminste voor de cruciale uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden.

 

Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur

Voor voor de afzonderlijke uitgangsvragen werd aan de hand van specifieke zoektermen gezocht naar gepubliceerde wetenschappelijke studies in (verschillende) elektronische databases. Tevens werd aanvullend gezocht naar studies aan de hand van de literatuurlijsten van de geselecteerde artikelen. In eerste instantie werd gezocht naar studies met de hoogste mate van bewijs. De werkgroepleden selecteerden de via de zoekactie gevonden artikelen op basis van vooraf opgestelde selectiecriteria. De geselecteerde artikelen werden gebruikt om de uitgangsvraag te beantwoorden. De databases waarin is gezocht, de zoekstrategie en de gehanteerde selectiecriteria zijn te vinden in de module met desbetreffende uitgangsvraag. De zoekstrategie voor de oriënterende zoekactie en patiëntenperspectief zijn opgenomen onder aanverwante producten.

 

Kwaliteitsbeoordeling individuele studies

Individuele studies werden systematisch beoordeeld, op basis van op voorhand opgestelde methodologische kwaliteitscriteria, om zo het risico op vertekende studieresultaten (risk of bias) te kunnen inschatten. Deze beoordelingen kunt u vinden in de Risk of Bias (RoB) tabellen. De gebruikte RoB instrumenten zijn gevalideerde instrumenten die worden aanbevolen door de Cochrane Collaboration: AMSTAR - voor systematische reviews; Cochrane - voor gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek; Newcastle-Ottowa - voor observationeel onderzoek.

 

Samenvatten van de literatuur

De relevante onderzoeksgegevens van alle geselecteerde artikelen werden overzichtelijk weergegeven in evidencetabellen. De belangrijkste bevindingen uit de literatuur werden beschreven in de samenvatting van de literatuur. Bij een voldoende aantal studies en overeenkomstigheid (homogeniteit) tussen de studies werden de gegevens ook kwantitatief samengevat (meta-analyse) met behulp van Review Manager 5.

 

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs

Voor interventievragen (vragen over therapie of screening)

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/).

 

GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie (Schünemann, 2013).

 

GRADE

Definitie

Hoog

  • er is hoge zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Redelijk*

  • er is redelijke zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • het is mogelijk dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Laag

  • er is lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • er is een reële kans dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Zeer laag

  • er is zeer lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • de literatuurconclusie is zeer onzeker.

*in 2017 heeft het Dutch GRADE Network bepaald dat de voorkeursformulering voor de op een na hoogste gradering ‘redelijk’ is in plaats van ‘matig’

 

Formuleren van de conclusies

Voor elke relevante uitkomstmaat werd het wetenschappelijk bewijs samengevat in een of meerdere literatuurconclusies waarbij het niveau van bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methodiek. De werkgroepleden maakten de balans op van elke interventie (overall conclusie). Bij het opmaken van de balans werden de gunstige en ongunstige effecten voor de patiënt afgewogen. De overall bewijskracht wordt bepaald door de laagste bewijskracht gevonden bij een van de cruciale uitkomstmaten. Bij complexe besluitvorming waarin naast de conclusies uit de systematische literatuuranalyse vele aanvullende argumenten (overwegingen) een rol spelen, werd afgezien van een overall conclusie. In dat geval werden de gunstige en ongunstige effecten van de interventies samen met alle aanvullende argumenten gewogen onder het kopje 'Overwegingen'.

 

Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)

Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals de expertise van de werkgroepleden, de waarden en voorkeuren van de patiënt (patient values and preferences), kosten, beschikbaarheid van voorzieningen en organisatorische zaken. Deze aspecten worden, voor zover geen onderdeel van de literatuursamenvatting, vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’.

 

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk. De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen.

 

Randvoorwaarden (Organisatie van zorg)

In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de modules is expliciet rekening gehouden met de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, menskracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van een specifieke uitgangsvraag maken onderdeel uit van de overwegingen bij de bewuste uitgangsvraag.

 

Kennislacunes

Tijdens de ontwikkeling van deze modules is systematisch gezocht naar onderzoek waarvan de resultaten bijdragen aan een antwoord op de uitgangsvragen. Bij elke uitgangsvraag is door de werkgroep nagegaan of er (aanvullend) wetenschappelijk onderzoek gewenst is om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden. Een overzicht van de onderwerpen waarvoor (aanvullend) wetenschappelijk van belang wordt geacht, is als aanbeveling in de bijlage Kennislacunes beschreven (onder aanverwante producten).

 

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptmodules werden aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijn aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijn werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.

 

Literatuur

Brouwers, M. C., Kho, M. E., Browman, G. P., Burgers, J. S., Cluzeau, F., Feder, G., ... & Little johns, P. (2010). AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. Canadian Medical Association Journal, 182(18), E839-E842.

Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten. Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen: stappenplan. Utrecht, 2015.

Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. https://www.demedischspecialist.nl/publicaties/medisch-specialistische-richtlijnen-20-rapport

Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.

Schünemann, H. J., Oxman, A. D., Brozek, J., Glasziou, P., Jaeschke, R., Vist, G. E., ... & Bossuyt, P. (2008). Rating Quality of Evidence and Strength of Recommendations: GRADE: Grading quality of evidence and strength of recommendations for diagnostic tests and strategies. BMJ: British Medical Journal, 336(7653), 1106.

Wessels, M., Hielkema, L., & van der Weijden, T. (2016). How to identify existing literature on patients' knowledge, views, and values: the development of a validated search filter. Journal of the Medical Library Association: JMLA, 104(4), 320.

Zoekverantwoording

Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.