Syndromale bindweefselaandoeningen bij ongeruptureerd intracranieel aneurysma

Laatst beoordeeld: 27-10-2020

Uitgangsvraag

Is er een indicatie voor screening op aneurysmata bij patiënten met de syndromale bindweefselaandoeningen Marfan syndroom, Loeys-Dietz syndroom, Elhers Danlos syndroom vaattype?

Aanbeveling

Bij Marfan wordt screening op intracraniële aneurysmata niet aanbevolen.

 

Bij Loeys Dietz syndroom kan conform gepubliceerde expert opinionadvies in literatuur screening op intracraniële aneurysmata overwogen worden.

 

Bij vasculair Ehlers Danlos Syndroom kan conform expert opinion screening op intracraniële aneurysmata overwogen worden.

Overwegingen

Er is geen prospectieve studie van enige omvang gedaan om de prevalentie van intracraniële aneurysmata bij Marfan, Loeys Dietz syndroom danwel vasculair Ehlers Danlos te bepalen.

 

Marfan

In de Nationale Richtlijn Marfan (Hilhorst) en Genereviews werden geen adviezen gegeven ten aanzien van screening op intracraniële aneurysmata.

 

Loeys Dietz syndroom

In diverse richtlijnen en artikelen over screening op intracraniële aneurysmata bij Loeys-Dietz syndroom werd een MRA/CTA geadviseerd van het hoofd voor detectie van aneurysmata en tortuositeit (Mc Carrick; Loeys, 2018); te starten bij diagnose met herhaling na één jaar, en daarna bepaling van de frequentie op geleide van bevindingen en leeftijd.

 

Vasculair Ehlers Danlos syndroom

Er zijn op dit moment geen evidence-based aanbevelingen ten aanzien van screening op intracraniële aneurysmata bij vasculair  Danlos Syndroom, temeer daar bij een afwijkende bevinding, chirurgische interventie bemoeilijkt zou kunnen worden door de extreem kwetsbare vaten.

 

De meest recente aanbevelingen komen vanuit een groep internationale experts die surveillance van de gehele vaatboom, dus inclusief de cerebrale vaten, adviseren met behulp van MRA/CTA, zo mogelijk jaarlijks (Byers, 2017).

Inleiding

Patiënten met een syndromale bindweefselaandoening, met vasculaire betrokkenheid, hebben een hoger risico op vasculaire fragiliteit. Veelal betreft dit de grote en middelgrote vaten; soms zijn ook de cerebrale vaten betrokken. Bij deze syndromale aandoeningen is vaak sprake van mutaties in genen die een rol spelen in de extracellulaire matrix. De bekendste aandoeningen in dit spectrum zijn Marfan syndroom, Loeys Dietz syndroom en vasculair Ehlers Danlos syndroom; allen autosomaal dominant erfelijke aandoeningen.

 

Bij het Marfan syndroom komen skeletale, oogheelkundige en cardiovasculaire afwijkingen voor met grote fenotypische variabiliteit. Cardiovasculaire problemen kenmerken zich door aortadilatatie (meestal thoracaal, en meest specifiek de aortawortel/sinus), en dissectie. De diagnose wordt gesteld aan de hand van internationaal opgestelde criteria (Loeys, Ghent Criteria, 2010). Het wordt veroorzaakt door mutaties in het FBN1 gen. De geschatte prevalentie van Marfan Syndroom is tussen 1: 5000 tot 1:10.000.

 

Loeys Dietz syndroom lijkt in veel aspecten op het Marfansyndroom maar patiënten hebben uitgebreidere vaat manifestaties met vaker een progressief beloop (met dissecties bij kleinere diameters en op jongere leeftijd). Op dit moment is er een aantal genen bekend die geassocieerd zijn met Loeys Dietz Syndroom: TGFBR1, TGFBR2, TGFB2, TGFB3, SMAD2, SMAD3. De prevelantie van Loeys Dietz Syndroom is niet bekend.

 

Het Ehlers Danlos syndroom kent meerdere subtypes (zoals klassiek, hypermobiel, vasculair); met deels overlappende kenmerken in huid/skelet/bindweefsel. Het vasculair Ehlers Danlos Syndroom komt hier aan bod omdat dit typ is geassocieerd met intracraniele aneurysmata (zie onder). Het vasculaire Ehlers Danlos Syndroom wordt gekenmerkt door kwetsbaarheid van verschillende weefsels, in het bijzonder van de vaten. Hierdoor is er een verhoogd risico op bloedvatscheuren en rupturen van zowel grote als middelgrote arteriën. Ook de darmwand is fragiel, en daarom een zwakke plek voor scheuren. Vaak is er ook een makkelijk kwetsbare huid en is de wondgenezing en littekenvorming moeilijker en trager dan normaal. Vaak ontstaan er ook makkelijker blauwe plekken. Door vaatrupturen/orgaanrupturen en bloedingen hebben patiënten een hoog mortaliteitsrisico.

 

Het vasculair Ehlers Danlos Syndroom wordt veroorzaakt door mutaties in het COL3A1 gen. Ook zijn een enkele keer patiënten beschreven met een mengbeeld klassiek/vasculair Ehlers Danlos Syndroom met een COL1A2 mutatie. De prevalentie van vasculair Ehlers Danlos Syndroom wordt geschat op 1:50.000 tot 1:100.000.

 

Hoewel voor Marfan syndroom, Loeys Dietz Syndroom en vasculair Ehlers Danlos Syndroom geldt dat andere kenmerken zoals skeletale problemen (pectusafwijking, lange gestalte, hypermobiliteit, scoliose), faciale kenmerken (bifide uvula, hypertelorisme) en thoracale aortapathologie op de voorgrond staan, zijn er meerdere beschrijvingen van intracraniële aneurysmata in het kader van die aandoeningen in de literatuur.

Conclusies

Geen

GRADE

Intracraniële aneurysmata komen voor bij patiënten met Marfan, Loeys Dietz en vasculair Ehlers Danlos. De case series waarop deze observaties gebaseerd zijn, zijn klein, maar bij Loeys Dietz syndroom lijken aneurysmata het vaakst voor te komen.

Samenvatting literatuur

Marfan

Voor de beantwoording van deze vraag werd één groot cohort gevonden en enkele case series. De studie van Kim et al (2018) onderzocht of patiënten met Marfan syndroom een hogere prevalentie hadden van cerebrovasculaire ziekten dan in de algemene populatie. Hiertoe werd gebruik gemaakt van een database waarin ontslagdiagnoses uit het ziekenhuis waren geregistreerd. Ruim 13.000 Marfan patiënten werden vergeleken met ruim 13.000 patiënten zonder Marfan. In vergelijking met controles hadden de Marfan patiënten een verhoogde prevalentie van een SAB/intracerebrale bloeding (0,3 % versus 0,2%) en intracraniële aneurysmata (0,2% versus 0,1%) (Kim et al, 2018). In een eerdere retrospectieve studie waarbij de resultaten van beeldvorming van de intracraniële vaten bij Marfan patiënten werden beschreven bleek dat acht van de 59 patiënten intracraniële aneurysmata hadden (prevalentie van 14%). Deze acht patiënten hadden in totaal 12 aneurysmata waarbij er negen sacculair en drie fusiform waren (Kim, 2016).

 

In een serie uit 1996 van 129 Marfan patiënten (gemiddelde leeftijd 21,3 jaar) die gedurende gemiddeld 4,5 jaar werden gevolgd trad bij niemand een SAB op.

 

In twee autopsie series van Marfan patiënten zijn intracraniële aneurysmata beschreven. Schievink beschrijft deze in twee (van de zeven onderzochte) patiënten: één had een ongeruptureerd aneurysma, terwijl de andere patiënt overleden was aan de gevolgen van een gebarsten aneurysma. In de studie van Conway werd bij één van de 25 onderzochte Marfan patiënten een ongeruptureerd aneurysma gezien (Conway 1999).

 

Loeys-Dietz syndroom

In de eerste publicatie over het Loeys-Dietz syndroom waarin dit syndroom voor het eerst beschreven werd, was een cerebrale bloeding de derde oorzaak van overlijden en kwam voor bij zeven procent van de patiënten (Loeys NEJM 2006). Bij cerebrale bloeding wordt er geen onderscheid gemaakt tussen een subarachnoïdale bloeding en intracerebrale bloeding en lijken deze twee types bloedingen samen genomen te zijn. Ook kwam tortuositeit van de hoofd- en nekvaten vaak voor (Loeys, 2006; Kim, 2016).

 

Bij 25 patiënten met Loeys Dietz Syndroom die imaging van de intracraniële vaten ondergingen, werden bij zeven patiënten (28%) in totaal acht intracraniële aneurysmata gevonden, zeven waren sacculair, één fusiform; en bij één patiënt werd ook een SAB beschreven (Kim, 2016).

 

In een beschrijvende serie van 45 Loeys Dietz Syndroom patiënten met SMAD3 mutaties werd bij 38% (6 van de 16 patiënten die beeldvorming van de intracraniële vaten hadden ondergaan) een intracraniële aneurysma gezien, en bij 50% arteriële tortuositeit (8 van de 16 patiënten) (van de Laar, 2011). In een andere beschrijvende serie van 25 patiënten met Loeys Dietz Syndroom variërend van 1 tot 55 jaar werden intracraniële aneurysmata gezien bij acht en een dissectie van de arteria carotis en arteria vertebrobasilaris bij drie (Rodriques 2009) patiënten.

 

Vasculair Ehlers Danlos syndroom

Van de 99 patiënten met Ehlers Danlos Syndroom bij wie beeldvorming van de hersenen werd verricht, werd bij 12 (12%) één of meerdere aneurysmata gezien, waarbij er negen sacculair en vijf fusiform waren. Van deze 12 patiënten hadden zeven vasculair Ehlers Danlos Syndroom. (Kim 2016). Dezelfde onderzoekers vergeleken 9000 Ehlers Danlos Syndroom patiënten (type niet gespecificeerd) met 9000 controles, gebruik makend van een database die ontslag diagnoses uit het ziekenhuis registreerde. Patiënten met Ehlers Danlos Syndroom waren vaker opgenomen in verband met een intracranieel aneurysma (0,4 versus 0,09%; p<0,01) (Kim, 2017).

 

In een beschrijving van vier patiënten met een intracranieel aneurysma, overleed één patiënt tijdens de operatie van het intracraniële aneurysma als gevolg van vasculaire fragiliteit. De andere drie werden succesvol geopereerd, door middel van clipping of clip ligation. Er deden zich enkele postoperatieve complicaties voor (zoals pneumothorax en dissectie van de arteria vertebralis) (Schievink, 2002).

 

Intracraniële aneurysmata worden soms al op kinderleeftijd waargenomen (Kato, 2001).

 

Bewijskracht van de literatuur

De bewijskracht voor de uitkomstmaat incidentie van aneurysmata werd als zeer laag gegradeerd aangezien dit vooral gebaseerd is op kleine case series. Over de ruptuuurkans zijn nog minder case series beschikbaar en dat werd ook als zeer laag gegradeerd.

Zoeken en selecteren

Om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden is er een systematische literatuuranalyse verricht naar de volgende zoekvraag (vragen):

 

P: patiënten met Marfan syndroom, Loeys Dietz syndroom, Vasculair Ehlers Danlos syndroom, Fibromusculaire Dysplasie, Polycysteuze nierziekte (ADPKD), patiënten met coarctatio aortae en/of bicuspide aortaklep en patiënten met neurofibromatose type 1;

I: cerebrale screening;

C: -;

O: aneurysma incidentie, bloedingsrisico, dissectie ruptuur.

 

Relevante uitkomstmaten

De werkgroep achtte de prevalentie van aneurysmata en bloedingsrisico voor de besluitvorming cruciale uitkomstmaten.

 

Zoeken en selecteren (Methode)

In de databases Medline (via OVID) en de Cochrane Library (via Wiley)] is in november 2018 met relevante zoektermen gezocht naar richtlijnen en systematische reviews over Marfan syndroom, Loeys-Dietz syndroom, vasculair Ehlers-Danlos, FMD of ADPKD. De zoekverantwoording is weergegeven onder het tabblad Verantwoording (Search 1). De literatuurzoekactie leverde 67 treffers op. Studies werden geselecteerd op grond van de volgende selectiecriteria: bevattende informatie over screening op aneursymata bij een van de genetische aandoeningen. Op basis van titel en abstract werden in eerste instantie 10 studies voorgeselecteerd. Aangezien dit slechts weinig interessante en bruikbare hits opleverde werd verder gezocht via websites van verenigingen en naar overige literatuur.

 

Daarna werd een tweede systematische search verricht in de databases Medline (via OVID) en Embase in maart 2019. Hierbij werd gezocht naar epidemiologische studies, case control studies, cohort studies en observationele studies. De zoekverantwoording is weergegeven onder het tabblad Verantwoording (search 2). De literatuurzoekactie leverde 319 treffers op. Studies werden geselecteerd op grond van de volgende selectiecriteria: bevattende informatie over screening op aneursymata bij een van de genetische aandoeningen. Aanvullend werden relevante publicaties, (inter)nationale richtlijnen en expert opinions gebruikt.

 

In de commentaarronde werd aangegeven dat patiënten met coarctatio aortae en/of bicuspide aortaklep en patiënten met neurofibromatose type 1 nog werden gemist. Daarom werd voor deze twee patiëntengroepen een derde systematische search verricht in de databases Medline (via OVID) en Embase in februari 2020. Hierbij werd gezocht naar epidemiologische studies, case control studies, cohort studies en observationele studies. De zoekverantwoording is weergegeven onder het tabblad Verantwoording (search 3). De literatuurzoekactie leverde 1092 treffers op, daarvan 99 mogelijke systematische reviews en 993 observationele studies. Studies werden geselecteerd op grond van de volgende selectiecriteria: bevattende informatie over screening op aneursymata bij een van de genoemde aandoeningen. In eerste instantie werden zeven artikelen fulltekst opgevraagd, daarvan werden er twee geselecteerd.

Referenties

  1. Van den Berg JS, Limburg M, Hennekam RC. Is Marfan syndrome associated with symptomatic intracranial aneurysms? Stroke. 1996 Jan;27(1):10-2. Byers 2017.
  2. Carr SB, Imbarrato G, Breeze RE, Wilkinson CC. Clip ligation for rupturedintracranial aneurysm in a child with Loeys-Dietz syndrome: case report. J Neurosurg Pediatr. 2018 Apr;21(4):375-379. doi: 10.3171/2017.10.PEDS17193.
  3. Conway JE, Hutchins GM, Tamargo RJ. Marfan syndrome is not assoc iated withintracranial aneurysms. Stroke. 1999 Aug;30(8):1632-6.
  4. Flemming KD, Kallmes DF, Lanzino G, Brinjikji W. Increased Prevalence of Cerebrovascular Disease in Hospitalized Patients with Ehlers-Danlos Syndrome. J Stroke Cerebrovasc Dis. 2017 Aug;26(8):1678-1682.
  5. Hilhorst-Hofstee Y. Multidisciplinair richtlijn Marfan syndroom, NTVG 2013; 157: A6658.
  6. Hitchcock E, Gibson WT. A Review of the Genetics of Intracranial Berry Aneurysms and Implications for Genetic Counseling. J Genet Couns. 2017 26 (1): 21-31
  7. Kato T, Hattori H, Yorifuji T, Tashiro Y, Nakahata T. Intracranial aneurysms in Ehlers-Danlos syndrome type IV in early childhood. Pediatr Neurol. 2001 Oct;25(4):336-9.
  8. Kim ST, Cloft H, Flemming KD, Kallmes DF, Lanzino G, Brinjikji W. Increased Prevalence of Cerebrovascular Disease in Hospitalized Patients with Marfan Syndrome. J Stroke Cerebrovasc Dis. 2018 Feb;27(2):296-300. doi: 10.1016/j.jstrokecerebrovasdis.2017.08.036.
  9. Kim ST, Brinjikji W, Kallmes DF. Prevalence of Intracranial Aneurysms in Patients with Connective Tissue Diseases: A Retrospective Study. AJNR Am J Neuroradiol. 2016 Aug;37(8):1422-6.
  10. van de Laar IM, van der Linde D, Oei EH, Bos PK, Bessems JH, Bierma-Zeinstra SM, van Meer BL, Pals G, Oldenburg RA, Bekkers JA, Moelker A, de Graaf BM, Matyas G, Frohn-Mulder IM, Metpally R, Carey DJ, Goren O, Martin N, Hendrix P, Schirmer CM. Genetic susceptibility to cerebrovascular disease: A systematic review. J Cereb Blood Flow Metab. 2018 Nov;38(11):1853-1871.Timmermans J, Hilhorst-Hofstee Y, Cobben JM, Bruggenwirth HT, van Laer L, Loeys B, De Backer J, Coucke PJ, Dietz HC, Willems PJ, Oostra BA, De Paepe A, Roos-Hesselink JW, Bertoli-Avella AM, Wessels MW. Phenotypic spectrum of the SMAD3-related aneurysms-osteoarthritis syndrome. J Med Genet. 2012 Jan;49(1):47-57.
  11. Loeys BL, Dietz HC. Loeys-Dietz syndrome. Genereviews 2018. PMID:20301312
  12. Loeys BL, Dietz HC, Braverman AC, Callewaert BL, De Backer J, Devereux RB, Hilhorst-Hofstee Y, Jondeau G, Faivre L, Milewicz DM, Pyeritz RE, Sponseller PD, Wordsworth P, De Paepe AM. The revised Ghent nosology for the Marfan syndrome. J Med Genet. 2010 Jul;47(7):476-85.
  13. Loeys BL, Schwarze U, Holm T, Callewaert BL, Thomas GH, Pannu H, De Backer JF, Oswald GL, Symoens S, Manouvrier S, Roberts AE, Faravelli F, Greco MA, Pyeritz RE, Milewicz DM, Coucke PJ, Cameron DE, Braverman AC, Byers PH, De Paepe AM, Dietz HC. Aneurysm syndromes caused by mutations in the TGF-beta receptor. NEJM 2006; 355(8):788-798
  14. MacCarrick G, Black JH 3rd, Bowdin S, El-Hamamsy I, Frischmeyer-Guerrerio PA, Guerrerio AL, Sponseller PD, Loeys B, Dietz HC 3rd. Loeys-Dietz syndrome: a primer for diagnosis and management. Genet Med. 2014 Aug;16(8):576-87.
  15. Richtlijn Marfan syndroom. VKGN 2013. https://richtlijnendatabase.nl/richtlijn/marfan_syndroom/marfan_syndroom_-_startpagina.html
  16. Rodrigues VJ, Elsayed S, Loeys BL, Dietz HC, Yousem DM. Neuroradiologic manifestations of Loeys-Dietz syndrome type 1. AJNR Am J Neuroradiol. 2009 Sep;30(8):1614-9.
  17. Schievink WI, Link MJ, Piepgras DG, Spetzler RF. Intracranial aneurysm surgery in Ehlers-Danlos syndrome Type IV. Neurosurgery. 2002 Sep;51(3):607-11
  18. Schievink WI, Parisi JE, Piepgras DG, Michels VV. Intracranial aneurysms in Marfan's syndrome: an autopsy study. Neurosurgery. 1997 Oct;41(4):866-70

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 27-10-2020

Laatst geautoriseerd : 27-10-2020

Uiterlijk in 2025 bepaalt het bestuur van de Nederlandse Vereniging voor Neurochirurgie of de modules van deze richtlijn nog actueel zijn. Op modulair niveau is een onderhoudsplan beschreven. Bij het opstellen van de richtlijn heeft de werkgroep per module een inschatting gemaakt over de maximale termijn waarop herbeoordeling moet plaatsvinden en eventuele aandachtspunten geformuleerd die van belang zijn bij een toekomstige herziening (update). De geldigheid van de richtlijn komt eerder te vervallen indien nieuwe ontwikkelingen aanleiding zijn een herzieningstraject te starten.

 

De Nederlandse Vereniging voor Neurochirurgie is regiehouder van deze richtlijn(module) en eerstverantwoordelijke op het gebied van de actualiteitsbeoordeling van de richtlijn(module). De andere aan deze richtlijn deelnemende wetenschappelijke verenigingen of gebruikers van de richtlijn delen de verantwoordelijkheid en informeren de regiehouder over relevante ontwikkelingen binnen hun vakgebied.

Initiatief en autorisatie

Initiatief:
  • Nederlandse Vereniging voor Neurochirurgie
Geautoriseerd door:
  • Nederlandse Vereniging voor Neurochirurgie
  • Nederlandse Vereniging voor Neurologie
  • Nederlandse Vereniging voor Radiologie
  • Vereniging Klinische Genetica Nederland
  • Verpleegkundigen en Verzorgenden Nederland

Algemene gegevens

De richtlijnontwikkeling werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten en werd gefinancierd uit de Stichting Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS).

 

De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijn.

Doel en doelgroep

Doel

Het doel is een richtlijn voor de behandeling van patiënten met een ongeruptureerd intracranieel aneurysma. Hiermee wordt bedoeld een ongeruptureerd asymptomatisch intracranieel intraduraal sacculair aneurysma, in de rest van de richtlijn ongeruptureerd intracranieel aneurysma genoemd. De behandeling van een ongeruptureerd intracranieel aneurysma geschiedt multidisciplinair. Risico’s van behandeling moeten afgewogen worden tegen risico’s op het ontstaan van een bloeding. Met name op het gebied van de endovasculaire behandeling zijn er de laatste jaren ontwikkelingen, wat de waarde is van deze nieuwe technieken is niet geheeld duidelijk. Er is behoefte aan een systematisch gewogen advies ook vanuit de optiek van de patiënt.

 

Tevens is er noodzaak om kwaliteitseisen ten aanzien van het behandelteam vast te stellen voor deze hoog complexe laag frequente zorg. Voor de behandeling van geruptureerde aneurysma’s wordt verwezen naar de SAB richtlijn.

 

Doelgroep

Ongeveer drie op de honderd mensen hebben een intracranieel aneurysma. Met de toenemende niet invasieve diagnostiek worden meer patiënten gediagnosticeerd. Niet elk ongeruptureerd intracranieel aneurysma hoeft behandeld te worden. Follow-up controle beeldvorming bij patiënten moet met het juiste interval gebeuren afhankelijk van de individuele situatie. Het wel of niet behandelen van een ongeruptureerd aneurysma hangt af van het ruptuurrisico, het behandelrisico, comorbiditeit, levensverwachting en de wens van de patiënt.

 

Het systematisch inzichtelijk maken van deze verschillende aspecten stelt de behandelaar in staat een patiënt een gepast advies te geven waarbij het risico op een bloeding zo aanvaardbaar mogelijk laag gehouden wordt.

Samenstelling werkgroep

Werkgroep

  • Dr. H.D. Boogaarts (voorzitter), neurochirurg, werkzaam in het Radboudumc Nijmegen, NVvN
  • Prof.dr. A. van der Zwan, neurochirurg, werkzaam in het UMC Utrecht, NVvN
  • Drs. B. van der Pol, neurochirurg, werkzaam in het Elisabeth Tweesteden Ziekenhuis Tilburg, NVvN
  • Dr. M.D.I. Vergouwen, neuroloog, werkzaam in het UMC Utrecht, NVN
  • Dr. B. Roozenbeek, neuroloog, werkzaam in het Erasmus MC Rotterdam, NVN
  • Dr. Y.M. Ruigrok, neuroloog, werkzaam in het UMC Utrecht, NVN
  • Dr. R. van den Berg, interventie neuroradioloog, werkzaam in het AMC Amsterdam, NVvR
  • Prof.dr. W.H. van Zwam, interventie radioloog, werkzaam in het Maastricht UMC, NVvR
  • H. Petersen-Baltussen, verpleegkundig specialist, werkzaam in het Radboud UMC, V&VN
  • Dr. M.J.E. Kempers, klinisch geneticus, werkzaam in het Radboud UMC, VKGN

 

Samenstelling klankbordgroep

  • Dhr. R. van Kuyk, Hersenaneurysma Patiënten Platform
  • Carola Deurwaarder

 

Met ondersteuning van

  • Dr. M.L. Molag, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten

Belangenverklaringen

De KNMG-code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement, kennisvalorisatie) hebben gehad. Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

 

Werkgroeplid

Functie

Nevenfuncties

Gemelde belangen

Ondernomen actie

Boogaarts

Neurochirurg en voorzitter werkgroep

Geen

Studie naar flowdiverter treatment of brain aneurysms, Innovatiefonds zorgverzekeraars

 

Patiënten geworven voor studies die vallen onder Consortium for New TReatments in Acute ischemic STroke (CONTRAST), sponsered by

- Nl Hartstichting

- Nl Hersenstichting

- ZonMW

- Stryker

- Medtronic

- Cerenovus

- Penumbra

Geen actie

Flowdiverters zijn geen onderdeel van de richtlijn.

Van den Berg

Radioloog

Consulent lnterventie neuroradioloog UMC Groningen

Consultancy agreement in verband met ontwikkeling / verbetering neuro coils Cerenovus (Johnson &Johnson neurovascular tot 2017, op dit moment niet meer actief).

Geen actie

Neuro coils zijn een klein onderdeel van een uitgangsvraag, besluitvorming hierover zal met de hele werkgroep plaatsvinden.

Kempers

Klinisch geneticus

Secretaris cie kwaliteit VKGN

Geen

Niet van toepassing

Petersen

Verpleegkundig specialist neurovasculaire aandoeninge

geen

Van belang kan zijn dat de afdeling een contract heeft met Stryker

Geen acties

Van der Pol

Neurochirurg

nee

geen

Geen acties

Roozenbeek

Neuroloog

nee

Lokale onderzoeker PROTECT-U studie, niet-commerciële financiering dr. Rolf M. Schwiete Foundation (Mannheim), bloeddrukmeters van Omron Healthcare Europe BV (Hoofddorp)

 

COnsortium for New TReatments in Acute ischemic STroke (CONTRAST), sponsered by

- Nl Hartstichting

- Nl Hersenstichting

- ZonMW

- Stryker

- Medtronic

- Cerenovus

- Penumbra

Geen acties

Vergouwen

Neuroloog

nee

Hoofdonderzoeker PROTECT-U studie, niet-commerciële financiering dr. Rolf M. Schwiete Foundation (Mannheim), bloeddrukmeters van Omron Healthcare Europe BV (Hoofddorp)

 

Vergoeding aan UMC Utrecht voor Ceronovus presentatie

Geen acties

Van Zwam

Neuro-interventie radioloog

nee

COnsortium for New TReatments in Acute ischemic STroke (CONTRAST), sponsered by

- Nl Hartstichting

- Nl Hersenstichting

- ZonMW

- Stryker

- Medtronic

- Cerenovus

- Penumbra

 

Vergoeding voor consultancy/presentaties van Stryker en Cerenovus

geen acties, aangezien in deze richtlijn de keuze al dan niet opereren centraal staat; bovendien is CONTRAST gericht op stroke patiënten en deze richtlijn betreft patiënten met een intracranieel aneurysma dat per toeval gevonden is.

Van der Zwan

Neurochirurg

nee

Geen

Geen acties

Inbreng patiëntenperspectief

Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door het ontwikkelen van Thuisarts informatie en bespreken met Hersenaneurysma Patiëntenplatform. De conceptrichtlijn is tevens voor commentaar voorgelegd aan het Hersenaneurysma Patiëntenplatform, Hersenletsel.nl en Harteraad.

Methode ontwikkeling

Evidence based

Implementatie

In de verschillende fasen van de richtlijnontwikkeling is rekening gehouden met de implementatie van de richtlijn (module) en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is uitdrukkelijk gelet op factoren die de invoering van de richtlijn in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren. Het implementatieplan is te vinden bij de aanverwante producten.

Werkwijze

AGREE

Deze richtlijn is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010), dat een internationaal breed geaccepteerd instrument is. Voor een stap-voor-stap beschrijving hoe een evidence-based richtlijn tot stand komt wordt verwezen naar het stappenplan Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen van het Kennisinstituut van Medisch Specialisten.

 

Knelpuntenanalyse

Tijdens de voorbereidende fase inventariseerden de voorzitter van de werkgroep en de adviseur de knelpunten. Tevens zijn er knelpunten aangedragen door vertegenwoordigers van de Inspectie voor de Gezondheidszorg en Jeugd, Nederlandse Vereniging voor Neurochirurgie, Nederlandse Vereniging voor Neurologie, Nederlandse Vereniging voor Radiologie, Vereniging voor Klinische Genetica Nederland en Vereniging van Revalidatieartsen, Vereniging van Verpleegkundigen en Verzorgenden en het Hersenaneurysma Patiënten Platform via een invitational conference. Een verslag hiervan is opgenomen onder aanverwante producten.

 

Uitgangsvragen en uitkomstmaten

Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de voorzitter en de adviseur concept-uitgangsvragen opgesteld. Deze zijn met de werkgroep besproken waarna de werkgroep de definitieve uitgangsvragen heeft vastgesteld. Vervolgens inventariseerde de werkgroep per uitgangsvraag welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als cruciaal (kritiek voor de besluitvorming), belangrijk (maar niet cruciaal) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep tenminste voor de cruciale uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden.

 

Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur

Voor de afzonderlijke uitgangsvragen werd aan de hand van specifieke zoektermen gezocht naar gepubliceerde wetenschappelijke studies in (verschillende) elektronische databases. Tevens werd aanvullend gezocht naar studies aan de hand van de literatuurlijsten van de geselecteerde artikelen. In eerste instantie werd gezocht naar studies met de hoogste mate van bewijs. De werkgroepleden selecteerden de via de zoekactie gevonden artikelen op basis van vooraf opgestelde selectiecriteria. De geselecteerde artikelen werden gebruikt om de uitgangsvraag te beantwoorden. De databases waarin is gezocht, de zoekstrategie en de gehanteerde selectiecriteria zijn te vinden in de module met desbetreffende uitgangsvraag. De zoekstrategie voor de oriënterende zoekactie en patiëntenperspectief zijn opgenomen onder aanverwante producten.

 

Kwaliteitsbeoordeling individuele studies

Individuele studies werden systematisch beoordeeld, op basis van op voorhand opgestelde methodologische kwaliteitscriteria, om zo het risico op vertekende studieresultaten (risk of bias) te kunnen inschatten. Deze beoordelingen kunt u vinden in de Risk of Bias (RoB) tabellen. De gebruikte RoB instrumenten zijn gevalideerde instrumenten die worden aanbevolen door de Cochrane Collaboration: AMSTAR – voor systematische reviews; Cochrane – voor gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek; Newcastle-Ottowa – voor observationeel onderzoek; QUADAS II – voor diagnostisch onderzoek.

 

Samenvatten van de literatuur

De relevante onderzoeksgegevens van alle geselecteerde artikelen werden overzichtelijk weergegeven in evidencetabellen. De belangrijkste bevindingen uit de literatuur werden beschreven in de samenvatting van de literatuur. Bij een voldoende aantal studies en overeenkomstigheid (homogeniteit) tussen de studies werden de gegevens ook kwantitatief samengevat (meta-analyse) met behulp van Review Manager 5.

 

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs

A) Voor interventievragen (vragen over therapie of screening)

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/).

 

GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie (Schünemann, 2013).

 

GRADE

Definitie

Hoog

  • er is hoge zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Redelijk

  • er is redelijke zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • het is mogelijk dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Laag

  • er is lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • er is een reële kans dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Zeer laag

  • er is zeer lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • de literatuurconclusie is zeer onzeker.

*in 2017 heeft het Dutch GRADE Network bepaald dat de voorkeursformulering voor de op een na hoogste gradering ‘redelijk’ is in plaats van ‘matig’

 

B) Voor vragen over diagnostische tests, schade of bijwerkingen, etiologie en prognose

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd eveneens bepaald volgens de GRADE-methode: GRADE-diagnostiek voor diagnostische vragen (Schünemann, 2008), en een generieke GRADE-methode voor vragen over schade of bijwerkingen, etiologie en prognose. In de gehanteerde generieke GRADE-methode werden de basisprincipes van de GRADE methodiek toegepast: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van bewijskracht op basis van de vijf GRADE criteria (startpunt hoog; downgraden voor risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias).

 

Formuleren van de conclusies

Voor elke relevante uitkomstmaat werd het wetenschappelijk bewijs samengevat in een of meerdere literatuurconclusies waarbij het niveau van bewijs werd bepaald volgens de GRADE methodiek. De werkgroepleden maakten de balans op van elke interventie (overall conclusie). Bij het opmaken van de balans werden de gunstige en ongunstige effecten voor de patiënt afgewogen. De overall bewijskracht wordt bepaald door de laagste bewijskracht gevonden bij een van de cruciale uitkomstmaten. Bij complexe besluitvorming waarin naast de conclusies uit de systematische literatuuranalyse vele aanvullende argumenten (overwegingen) een rol spelen, werd afgezien van een overall conclusie. In dat geval werden de gunstige en ongunstige effecten van de interventies samen met alle aanvullende argumenten gewogen onder het kopje 'Overwegingen'.

 

Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)

Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals de expertise van de werkgroepleden, de waarden en voorkeuren van de patiënt (patient values and preferences), kosten, beschikbaarheid van voorzieningen en organisatorische zaken. Deze aspecten worden, voor zover geen onderdeel van de literatuursamenvatting, vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’.

 

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk. De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen.

 

Randvoorwaarden (Organisatie van zorg)

In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijn is expliciet rekening gehouden met de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, menskracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van een specifieke uitgangsvraag maken onderdeel uit van de overwegingen bij de bewuste uitgangsvraag. Meer algemene, overkoepelende, of bijkomende aspecten van de organisatie van zorg worden behandeld in de module Organisatie van zorg.

 

Kennislacunes

Tijdens de ontwikkeling van deze richtlijn is systematisch gezocht naar onderzoek waarvan de resultaten bijdragen aan een antwoord op de uitgangsvragen. Bij elke uitgangsvraag is door de werkgroep nagegaan of er (aanvullend) wetenschappelijk onderzoek gewenst is om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden. Een overzicht van de onderwerpen waarvoor (aanvullend) wetenschappelijk van belang wordt geacht, is als aanbeveling in de Kennislacunes beschreven (onder aanverwante producten).

 

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijn werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijn aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijn werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.

 

Literatuur

Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, et al. AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5. Review. PubMed PMID: 20603348.

Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit. https://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/richtlijnontwikkeling.html

Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.

Schünemann HJ, Oxman AD, Brozek J, et al. Grading quality of evidence and strength of recommendations for diagnostic tests and strategies. BMJ. 2008;336(7653):1106-10. doi: 10.1136/bmj.39500.677199.AE. Erratum in: BMJ. 2008;336(7654). doi: 10.1136/bmj.a139. PubMed PMID: 18483053.

Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen: stappenplan. Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.