Follow-up beeldvorming bij niet preventief behandelde intracranieel aneurysmata

Laatst beoordeeld: 27-10-2020

Uitgangsvraag

Wat is het optimale beleid voor follow-up met beeldvorming (hoe frequent, hoe lang, welke modaliteit?) van patiënten met een ongeruptureerd intracranieel aneurysma waarbij besloten is tot een conservatieve behandeling?

Aanbeveling

Verricht na zes tot 12 maanden beeldvorming bij patiënten die recent zijn gediagnosticeerd met een ongeruptureerd intracranieel aneurysma en die conservatief worden behandeld, tenzij er door bijvoorbeeld klinische conditie of levensverwachting geen consequenties meer verbonden zijn aan de uitkomsten van deze beeldvorming.

 

Bepaal vervolgens de duur van de follow-up en de intervalperiode aan de hand van individuele karakteristieken van de patiënt en het aneurysma. Hiervoor kan gebruik gemaakt worden van de ELAPSS score.

 

Overweeg bij vastgestelde groei en/of vormverandering van het ongeruptureerde intracraniële aneurysma een invasieve behandeling. Bespreek dit in het MDO conform de eerdere aanbeveling.

Overwegingen

Voor- en nadelen van follow-up met beeldvorming en kwaliteit van het bewijs

De belangrijkste beperking van de uitgevoerde analyses is de kwaliteit van het bewijs. Er zijn geen gerandomiseerde studies uitgevoerd waarin de waarde van follow-up beeldvorming bij het vervolgen van patiënten vergeleken is met een strategie zonder beeldvorming. Daarnaast is een belangrijke beperking dat indien er groei van een aneurysma wordt vastgesteld er vaak wordt overgegaan tot behandeling. Hiermee wordt de mogelijkheid om het natuurlijk beloop van een groeiend ongeruptureerd aneurysma vast te stellen sterk bemoeilijkt. Deze beperkingen werden ook vastgesteld in de Amerikaanse richtlijn “Guidelines for the Management of Patients With Unruptured Intracranial Aneurysms: A Guideline for Healthcare Professionals From the American Heart Association/American Stroke Association”, gepubliceerd in 2015. Daarin werd geconcludeerd dat groei werd waargenomen en dat interval groei een risicofactor is voor een bloeding.

 

Frequentie van follow-up

Het is onbekend wat het optimale tijdsinterval is om beeldvorming te herhalen. Ook is onbekend of follow-up middels beeldvorming de prognose van de patiënt verbetert. Immers, aneurysmaruptuur kan optreden tussen twee scans in en hoeft niet voorafgegaan te worden door aneurysmagroei.

 

In enkele van de hierboven geselecteerde studies wordt geadviseerd om de eerste herhaalde beeldvorming te verrichten tussen de 6 en 12 maanden na initieel vaststellen van de aanwezigheid van een aneurysma. De ELAPSS-score (Backes, 2015) kan gebruikt worden om te besluiten tot een korter of langer tijdsinterval tussen twee scans. Afhankelijk van leeftijd, co-morbiditeit en risicofactoren voor groei kan ook besloten worden dat er geen toegevoegde waarde meer is voor controle beeldvorming. Dit geldt ook als het groeirisico als zeer laag wordt ingeschat of indien in geval van aangetoonde groei niet meer zal worden besloten tot preventieve afsluiting van het aneurysma. Er is geen absolute leeftijdsgrens waarboven geen follow-up beeldvorming meer wordt gedaan, aangezien dit afhankelijk is van comorbiditeit en levensverwachting. Echter, in de meeste tertiaire centra wordt geen follow-up imaging meer gedaan boven de leeftijd van 75 jaar.

 

Beeldvorming

Er zijn geen vergelijkende studies verricht waarin gekeken is naar de waarde van MRA versus CTA en DSA bij de follow-up van ongeruptureerde aneurysmata. Uit vergelijkende studies bij geruptureerde aneurysmata blijkt de diagnostische waarde van CTA en MRA ten opzichte van het referentieonderzoek “DSA inclusief 3D rotatie opnames” vergelijkbaar. Vanwege het niet hoeven toedienen van intraveneus contrast en het ontbreken van stralenbelasting is er een voorkeur om follow-up onderzoek te verrichten met 3D Time of Flight MRA. De waarde van MRI gebaseerde vaatwand afbeeldingstechnieken is op dit moment onduidelijk.

 

Kosten (middelenbeslag)

In 2018 en 2019 zijn twee publicaties verschenen van Malhotra gebaseerd op een modelmatige analyse gebaseerd op literatuur. Daarin is ten eerste gekeken naar de waarde van follow-up bij zeer kleine aneurysmata (kleiner dan 3 mm). In deze studie werden vijf managementstrategieën vergeleken: jaarlijkse MRA screening, tweejaarlijkse MRA screening, vijfjaarlijkse MRA screening, aneurysma coilen, of geen behandeling of follow-up met beeldvorming. 10.000 simulaties bij patiënten met een gemiddelde leeftijd van 50 jaar lieten zien dat geen behandeling of geen preventieve follow-up het meest effectieve scenario was en het grootste gezondheidsvoordeel opleverde. Indien toch gekozen werd voor beeldvorming dan leidt een MRA eens in de vijf jaar tot het grootste gezondheidsvoordeel. Wanneer wordt uitgegaan van een jaarlijks ruptuurrisico van minder dan 1,7% bij een niet-groeiend aneurysma, dan is het niet verrichten van follow-up de meest kosteneffectieve strategie. Als het jaarlijkse ruptuur risico hoger is dan 1,7%, dan is coilen de behandeling van voorkeur.

 

Een tweede analyse naar de kosteneffectiviteit van follow-up werd op een vergelijkbare manier verricht voor patiënten ouder dan 65 jaar. Geconcludeerd werd dat routinematig verrichten van preventieve behandeling of periodieke beeldvorming tijdens follow-up geen kosteneffectieve strategie is bij patiënten boven de 65 jaar met een ongeruptureerd intracranieel aneurysma. Als de kans op groei hoger is dan 43% per jaar en het ruptuurrisico is relatief laag (< 9% per jaar), dan geldt follow-up beeldvorming met een interval van 5 jaar als meest kosteneffectieve strategie. Bij een kans op groei tussen de 18% en 36% per jaar en een ruptuur risico van >36% geldt jaarlijkse follow-up als meest kosteneffectief. Een beperkt MR angiografie follow-up protocol gedurende 2 jaar om verandering in vorm of groei vast te stellen was de meest kosteneffectieve strategie in alle andere scenario’s.

Als het percentage groei uit deze analyse wordt vertaald naar de ELAPSS-score (Backes, 2015), die groei percentages berekende voor periodes van 3 en 5 jaar, dan kan hieraan een score van 25 en hoger worden gekoppeld. Beide studies maken voor een belangrijk deel gebruik van dezelfde literatuurgegevens om de risicoberekeningen uit te voeren.

 

Waarden en voorkeuren van patiënten (en eventueel hun naasten)

Belangrijk bij het bepalen van het definitieve beleid is hoe de individuele patiënt omgaat met de aanwezigheid van een ongeruptureerd aneurysma. Patiënt en zijn naasten moeten zich bewust van zijn van het feit dat indien er daadwerkelijk groei van een aneurysma wordt vastgesteld er behandelconsequenties aan verbonden kunnen zijn. Angst van de patiënt kan het follow-up beleid beïnvloeden, zo nodig kan de interval periode van follow up worden verkort.

Inleiding

Indien in een multidisciplinair overleg is besloten om een ongeruptureerd aneurysma niet preventief endovasculair of neurochirurgisch te behandelen, kan worden overwogen het aneurysma met beeldvorming te vervolgen. Wanneer uit de beeldvorming blijkt dat het aneurysma groeit, van vorm verandert of een nieuw aneurysma wordt aangetoond, wordt aangenomen dat het bloedingsrisico verhoogd is en kan worden besloten het aneurysma alsnog af te sluiten.

Conclusies

Bewijskracht van de literatuur

Groei en ruptuur

Om een uitspraak te doen over de waarde van follow-up middels beeldvorming zijn RCT’s nodig die het verrichten van wel of geen beeldvorming tijdens follow-up vergelijken. Dergelijke studies zijn niet verricht. Bij deze uitgangsvraag werd daarom gekozen voor intermediaire uitkomstmaten en uitgegaan van cohortstudies. Cohortstudies hebben een lage bewijskracht, daarom werd de bewijskracht als laag gegradeerd voor groei, ruptuur en mortaliteit. Of er sprake was van publicatiebias kon niet worden beoordeeld.

 

Risico op groei van aneurysma

Laag

GRADE

De kans op groei van een aneurysma ligt rond de 4% per aneurysmajaar, met een spreiding van 2,4 tot 18,3%.

 

Bronnen: (zie tabel 1)

 

Groei in follow-up periode

Laag

GRADE

De kans op aneurysmagroei is groter in de vroege de follow-up fase (in de eerste 6 tot 12 maanden). In de loop der jaren wordt de kans op groei minder.

 

Bronnen: (Serrone, 2016; So, 2010; Matsubara, 2004)

 

Risicofactoren voor groei tijdens follow-up

Laag

GRADE

De volgende risicofactoren voor aneurysmagroei werden geïdentificeerd: eerdere SAB, locatie van het aneurysma, leeftijd >60 jaar, populatie, grootte van het aneurysma en vorm van het aneurysma (ELAPSS).

 

Bronnen: (Backes, 2015)

Samenvatting literatuur

Beschrijving studies

Helaas werden er geen studies gevonden die beeldvorming vergeleken met geen beeldvorming tijdens de follow-up. Om een uitspraak te doen over de waarde van deze follow-up zijn eigenlijk RCT’s nodig die beeldvorming tijdens follow-up vergelijken met geen beeldvorming. Bevindingen uit het literatuuronderzoek zijn enkele studies die groei, ruptuur en mortaliteit ten gevolge van aneurysmata beschreven tijdens de follow-up. Daarom werd hier uitgewerkt wat de gemiddelde groeisnelheid van een aneurysma was, welke risicofactoren werden gezien voor groei van een aneurysma en werd gekeken naar de relatie tussen groei en ruptuur van een aneurysma.

 

De studie van Choi (2018) werd uitgevoerd in Korea en beschreef een cohort van 135 opeenvolgende patiënten (gemiddeld 58 jaar oud, 82% vrouw) die 173 onbehandelde ongeruptureerde kleine (< 7 mm) aneurysmata hadden. De gemiddelde follow-up duur (CTA, MRA en DSA) was 73,1 ± 30,0 maanden. In totaal betrof het 1054 aneurysmajaren follow-up. 28 aneurysmata (16,2%) toonden groei, wat neerkomt op een groeipercentage van 2,7% per aneurysmajaar.

 

De studie van Giordan (2018) werd uitgevoerd in de USA en beschreef een cohort van 349 patiënten (gemiddeld 60 jaar oud, 80% vrouw) die 385 onbehandelde ongeruptureerde kleine (gemiddeld 4,9 mm) aneurysmata hadden. De gemiddelde follow-up duur (CTA, MRA en DSA) was 5,9 ± 3,6 jaar. In totaal betrof het 2210 patiënt jaren follow-up. Bij 2,9% van de aneurysmata was groei te zien in een jaar tijd. Sterfte door andere oorzaken kwam voor bij 18 patiënten (5%) en bij één patiënt door een SAB.

 

De studie van Matsubara (2004) werd uitgevoerd in Japan en beschreef een cohort van 140 patiënten (gemiddeld 63 jaar oud; 67% vrouw) die 166 aneurysmata hadden (gemiddeld 4,1 mm). Na gemiddeld 17,7 maanden follow-up (CTA) waren 10 aneurysmata (6%) van vorm veranderd: 4 hadden uitstulpingen gekregen en 6 waren gegroeid; een groei van 2,9% per aneurysmajaar. Er werden geen bloedingen gezien, maar zes van de negen aneurysmata die groei vertoonden werden behandeld. Een Kaplan-Meier analyse werd gebruikt om het cumulatieve risico op groei te voorspellen: 8% na 2 jaar en 18% na 3 jaar.

 

De studie van Seronne (2016) werd uitgevoerd in de USA en beschreef een cohort van 192 patiënten, gemiddeld 61 jaar en 79% vrouw, die 234 aneurysmata hadden. Na 621 patiëntjaren en 793 aneurysmajaren (MRA, bij contra-indicatie CTA of DSA) was het risico op groei 3,7% per aneurysmajaar. Er vonden twee subarachnoïdale bloedingen plaats, één na 2,3 jaar en één na 4,7 jaar. Groei werd hier weergegeven in een Kaplan-Meier curve. Daarin was het percentage groei de eerste 6 maanden 5%, daarna vlakte het geleidelijk af en na 6 tot 8 jaar werd geen evidente groei meer waargenomen.

 

De studie van So (2010) werd uitgevoerd in Australië en beschreef een cohort van 208 patiënten, gemiddeld 51 jaar en 74% vrouw, die 285 aneurysmata hadden. Totale follow-up was 519 aneurysmajaren (DSA). Uiteindelijk was groei te zien bij 95 aneurysmata (33%) en drie patiënten kregen een bloeding. Groei per aneurysmajaar werd niet berekend in deze studie. Als er groei optrad, gebeurde dit gemiddeld na 15,9 maanden. In deze studie werd een Kaplan-Meier curve weergegeven waarin te zien was dat de cumulatieve incidentie op groei in het eerste jaar 22,7% was, na 2 jaar 35,2% en na 3 jaar 47.7%. Hierna vond afvlakking plaats van de groei.

 

De studie van Villablanca (2013) werd uitgevoerd in de USA en beschreef een cohort van 165 patiënten met 258 aneurysmata, tussen de 25 en 90 jaar, 80% vrouw. Ze waren gemiddeld 2,24 jaar gevolgd (CTA) (totaal aantal patientjaren 370, aneurysmajaren 578). 39 aneurysmata (18%) groeiden; een groei van 6,7% per aneurysmajaar. Vier patiënten kregen een bloeding, waarvan één patient overleed.

 

De studie van Zylkowski (2015) werd uitgevoerd in Polen beschreef een cohort van 70 patiënten, gemiddeld 58 jaar en 78% vrouw, met 110 aneurysmata. Deze aneurysmata waren kleiner dan 7 mm. De follow-up (CTA) betrof in totaal 333 jaar. 23 aneurysmata groeiden en drie kregen een bloeding; een groei van 6,9% per aneurysmajaar.

 

De UCAS onderzoekers beschreven in 2012 een cohort van 5720 patiënten, gemiddeld 63 jaar en 67% vrouw, die 6697 aneurysmata (gemiddeld 5,7 mm) hadden. De patiënten in het cohort waren afkomstig uit Japan. In totaal was 11660 aneurysmajaren aan follow-up beschikbaar in deze studie. Er zijn geen gegevens in deze studie over groei van aneurysmata. In totaal barstten 111 aneurysmata (jaarlijks ruptuur risico van 0,95%). Bij 32 aneurysmata (29%) leidde dat tot een score van 3 tot 5 op de modified Rankin Scale en bij 39 aneurysmata (35%) leidde dat tot overlijden van de patiënt.

 

Resultaten

Deelvraag 1: Wat is de gemiddelde kans op groei van een aneurysma?

Voor de geïncludeerde cohortstudies kon het percentage groei per “aneurysmajaar” worden afgeleid. Deze studies werden samen in een tabel gezet en vervolgens werd een gemiddelde berekend (tabel 1).

 

De gemiddelde kans op groei is 5,2% per patiënt jaar en 4,1% per aneurysmajaar.

 

Deelvraag 2: Wat is de relatie tussen groei en ruptuur van een aneurysma?

Uit onderzoek (Villablanca, 2013) is gebleken dat het ruptuurrisico 12 keer zo hoog is voor aneurysma’s die tijdens follow-up groeien in vergelijking met aneurysma’s die stabiel blijven.

 

De gemiddelde kans op ruptuur is 0,29% per patiëntjaar en 0,23% per aneurysmajaar. De kans op ruptuur in de UCAS studie bedraagt 0,95% per jaar, de resultaten van UCAS studie worden apart in de tabel weergegeven, omdat dit artikel groei niet heeft onderzocht.

 

Een belangrijke uitschieter in risico op groei is de studie van So (18,9%). In deze studie is de gemiddelde follow-up in deze studie ook nog eens erg kort, 1,8 jaar. Zij noemden bias in hun patiënten selectie als mogelijke oorzaak van dit opmerkelijk hoge groeirisico. Waar deze selectiebias uit bestaat wordt niet duidelijk.

 

Tabel 1 Kenmerken van cohortstudies die patiënten met een aneurysma vervolgden en aneurysmagroei en aneurysmaruptuur beschreven

Studie

Land

Leeftijd

(Jaren)

Geslacht (vrouw)

Gemiddelde Follow-up

(jaar)

Aantal Pat.

(Pat. jaren)

Aantal AA

AA groei (percentage / jaar)

AA ruptuur

 

Backes, 2017

Noord Amerika, China, Europa,

Japan,

Finland

58

82%

3,8

1507

(5782)

1909

(7324)

267

(3.6%)

18

Choi, 2018

Korea

60

 

6,1

135

(822)

173

(1054)

28

(2.7%)

1

Giordan, 2018

USA

 

80%

5,9

349

(2210)

385

(2271)

64

(2.8%)

0

Matsubara, 2004

Japan

63

67%

1,4

140

(206)

166

(245)

10

(2.4%)

-

Serrone 2016

USA

63

67%

3,4

192

(621)

234

(793)

28

(3.7%)

2

So, 2010

Australia

61

79%

1,8

208

(378)

285

(519)

95

(18.3%)

3

Villablanca, 2013

USA

51

74%

2,2

165

(370)

258

(578)

39

(6.7%)

4

Zylkowski, 2015

Poland

58

80%

3,0

70

(211)

110

(333)

23

(6,9%)

3

 

TOTAAL

 

 

 

 

 

 

(10600)

 

(13117)

 

554

 

Pat.:(5,2%)

AA:(4,2%)

 

31

 

Pat.:(0,29%)

AA:(0,23%)

UCAS

Japan

63

68%

1,7

5720

(9959)

6697

(11660)

-

111

(0,95%)

Berekend percentage per Aneurysma (AA) en per patiënt (Pat.)

 

Deelvraag 3: Wat zijn risicofactoren voor groei van een aneurysma?

Eén studie beschreef de ontwikkeling van een risicoscore voor aneurysmagroei op basis van cohortstudies (Backes, 2017). Hiervoor werden gegevens gebruikt van 1507 patiënten met 1909 aneurysmata. De volgende risicofactoren voor aneurysmagroei werden geïdentificeerd: eerdere SAB, locatie van het aneurysma, leeftijd >60 jaar, populatie, grootte van het aneurysma en vorm van het aneurysma (ELAPSS, Backes, 2015).

 

De gemiddelde interval periode waarin groei van een aneurysma werd gezien was 1,9 jaar met een spreiding tussen 0,3 en 14,3 jaar.

 

Aan de hand van boven genoemde parameters kan de ELAPSS score worden bepaald (tabel 2; Backes, 2015). Bij een score onder de 10 is het risico op groei 7,8% na 3 jaar en 13% na 5 jaar, bij een score boven de 25 is het risico 25,8% na 3 jaar en 39,9% na 5 jaar. De C-statistiek van het model, gecorrigeerd voor overoptimisme, was 0,71 (95%BI 0,68 tot 0,75).

 

Tabel 2 Parameters van de ELAPSS score

Eerdere SAB

Leeftijd

Aneurysma grootte (mm)

Ja 0

<60 jaar 0

1.0–2.9 0

Nee 1

>60 jaar (per 5 jaar) 1

3.0–4.9 4

 

 

5.0–6.9 10

 

 

7.0–9.9 13

 

Lokatie aneurysma

Populatie

Vorm van het aneurysma

ACI/ACA/ACOM 0

Noord Amerika, China, Europa 0

Regelmatig 0

ACM 3

Japan 1

Onregelmatig 4

PCOM/post. circulatie 5

Finland 7

 

Afkortingen: SAB=subarachnoïdale bloeding, ACI=arteria carotis interna, ACA=arteria cerebri anterior, ACOM=arteria communicans anterior, ACM=arteria cerebri media, PCOM=arteria communicans posterior, post. circulatie=posterieure circulatie (vertebro-basilair)

Bron: Backes (2015)

 

Functionele uitkomst en mortaliteit

Alleen in de UCAS studie is gekeken naar klinische uitkomstmaten van patiënten die een bloeding kregen. Bij de 39 patiënten met een geruptureerd aneurysmata werd een mortaliteit gezien van 35% en een kans op matig tot ernstige beperkingen (modified Rankin score 3 tot 5) van 29%. In de studies van Giordan en Villablanca overleden in totaal 2 patiënten. In de overige studies werd geen mortaliteit of andere uitkomstmaat beschreven.

 

Kwaliteit van leven

Over kwaliteit van leven werd niet gerapporteerd in de geselecteerde studies.

Zoeken en selecteren

Om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden is er een systematische literatuuranalyse verricht naar de volgende zoekvragen:

Wat is de gemiddelde groeisnelheid van een aneurysma?

Wat is de relatie tussen groei en ruptuur van een aneurysma?

Wat zijn risicofactoren voor groei van een aneurysma?

 

P: patiënten met een ongeruptureerd intracranieel aneurysma die conservatief worden behandeld (dus geen endovasculaire of neurochirurgische interventie);

I: follow-up beeldvorming middels MRA, CTA, DSA;

C: geen follow-up imaging;

O: groei van het aneurysma, ruptuur van het aneurysma, mortaliteit, functionele uitkomst (mRS of GOS), kwaliteit van leven.

 

Relevante uitkomstmaten

De werkgroep achtte vooral groei, en daarnaast ruptuur en mortaliteit voor de besluitvorming cruciale uitkomstmaten; en functionele uitkomst en kwaliteit van leven voor de besluitvorming belangrijke uitkomstmaten.

 

Zoeken en selecteren (Methode)

In de databases Medline (via OVID) en Embase (via Embase.com) is op 28 januari 2019 met relevante zoektermen gezocht naar literatuur over follow-up van aneurysmata bij de keuze voor een conservatieve behandeling. De zoekverantwoording is weergegeven onder het tabblad Verantwoording. De literatuurzoekactie leverde 318 treffers op. Studies werden geselecteerd op grond van de volgende selectiecriteria: radiologische studies over beeldvorming bij patiënten met een ongeruptureerd aneurysma, minimaal 20 patiënten, follow-up minimaal een half jaar, bij voorkeur vergelijkende studies en ook cohortstudies. Op basis van titel en abstract werden in eerste instantie 33 studies voorgeselecteerd. Na raadpleging van de volledige tekst, werden negen studies definitief geselecteerd.

 

Negen onderzoeken zijn beschreven in de literatuuranalyse. Deze studies zijn niet beschreven in evidencetabellen aangezien het alleen cohortstudies betreffen.

Referenties

  1. Backes D, Vergouwen MD, Tiel Groenestege AT, Bor AS, Velthuis BK, Greving JP, Algra A, Wermer MJ, van Walderveen MA, terBrugge KG, Agid R, Rinkel GJ. ELAPSS score for prediction of risk of growth of unruptured intracranial aneurysms. Stroke. 2015 May;46(5):1221-1226
  2. Choi HH, Cho YD, Jeon JP, Yoo DH, Moon J, Lee J, Kang HS, Cho WS, Kim JE, Zhang L, Han MH. Growth of Untreated Unruptured Small-sized Aneurysms (≺7mm): Incidence and Related Factors. Clin Neuroradiol. 2018 Jun;28(2):183-189.
  3. Giordan E, Sorenson TJ, Brinjikji W, Vine R, Lanzino G. Risk factors for growth of conservatively managed unruptured intracranial aneurysms. Acta Neurochir (Wien). 2018 Dec;160(12):2419-2423
  4. Malhotra A, Wu X, Forman HP, Matouk CC, Gandhi D, Sanelli P. Management of Tiny Unruptured Intracranial Aneurysms A Comparative Effectiveness Analysis. JAMA Neurol. 2018 Jan 1;75(1):27-34.
  5. Malhotra A, Wu X, Forman HP, Matouk CC, Hughes DR, Gandhi D, Sanelli P. Management of Unruptured Intracranial Aneurysms in Older Adults: A Cost-effectiveness Analysis. Radiology. 2019 May;291(2):411-417.
  6. Matsubara S, Hadeishi H, Suzuki A, Yasui N, Nishimura H. Incidence and risk factors for the growth of unruptured cerebral aneurysms: observation using serial computerized tomography angiography. J Neurosurg. 2004 Dec;101(6):908-14.
  7. Serrone JC, Tackla RD, Gozal YM, Hanseman DJ, Gogela SL, Vuong SM, Kosty JA, Steiner CA, Krueger BM, Grossman AW, Ringer AJ. Aneurysm growth and de novo aneurysms during aneurysm surveillance. J Neurosurg. 2016 Dec;125(6):1374-1382.
  8. So TY, Dowling R, Mitchell PJ, Laidlaw J, Yan B. Risk of growth in unruptured intracranial aneurysms: a retrospective analysis. J Clin Neurosci. 2010 Jan;17(1):29-33.
  9. Thompson BG, Brown RD Jr, Amin-Hanjani S, Broderick JP, Cockroft KM, Connolly ES Jr, Duckwiler GR, Harris CC, Howard VJ, Johnston SC, Meyers PM, Molyneux A, Ogilvy CS, Ringer AJ, Torner J. Guidelines for the Management of Patients With Unruptured Intracranial Aneurysms: A Guideline for Healthcare Professionals From the American Heart Association/American Stroke Association. Stroke. 2015 Aug;46(8):2368-400.
  10. UCAS Japan Investigators, Morita A, Kirino T, Hashi K, Aoki N, Fukuhara S, Hashimoto N, Nakayama T, Sakai M, Teramoto A, Tominari S, Yoshimoto T. The natural course of unruptured cerebral aneurysms in a Japanese cohort. N Engl J Med. 2012 Jun 28;366(26):2474-82.
  11. Villablanca JP, Duckwiler GR, Jahan R, Tateshima S, Martin NA, Frazee J, Gonzalez NR, Sayre J, Vinuela FV. Natural history of asymptomatic unruptured cerebral aneurysms evaluated at CT angiography: growth and rupture incidence and correlation with epidemiologic risk factors. Radiology. 2013 Oct;269(1):258-65.
  12. Żyłkowski J, Kunert P, Jaworski M, Rosiak G, Marchel A, Rowiński O. Changes of size and shape of small, unruptured intracranial aneurysms in repeated computed tomography angiography studies. Wideochir Inne Tech Maloinwazyjne. 2015 Jul;10(2):178-88.

Evidence tabellen

Tabel Exclusie na het lezen van het volledige artikel

Auteur en jaartal

Redenen van exclusie

Giordan, 2018

De novo aneurysmavorming

Malhotra 2019

Andere PICO, kosteneffectiviteit

Malhotra, 2017

Andere PICO, geen cohortstudie maar modelmatige studie

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 27-10-2020

Laatst geautoriseerd : 27-10-2020

Uiterlijk in 2025 bepaalt het bestuur van de Nederlandse Vereniging voor Neurochirurgie of de modules van deze richtlijn nog actueel zijn. Op modulair niveau is een onderhoudsplan beschreven. Bij het opstellen van de richtlijn heeft de werkgroep per module een inschatting gemaakt over de maximale termijn waarop herbeoordeling moet plaatsvinden en eventuele aandachtspunten geformuleerd die van belang zijn bij een toekomstige herziening (update). De geldigheid van de richtlijn komt eerder te vervallen indien nieuwe ontwikkelingen aanleiding zijn een herzieningstraject te starten.

 

De Nederlandse Vereniging voor Neurochirurgie is regiehouder van deze richtlijn(module) en eerstverantwoordelijke op het gebied van de actualiteitsbeoordeling van de richtlijn(module). De andere aan deze richtlijn deelnemende wetenschappelijke verenigingen of gebruikers van de richtlijn delen de verantwoordelijkheid en informeren de regiehouder over relevante ontwikkelingen binnen hun vakgebied.

 

Module[1]

Regiehouder(s)[2]

Jaar van autorisatie

Eerstvolgende beoordeling actualiteit richtlijn[3]

Frequentie van beoordeling op actualiteit[4]

Wie houdt er toezicht op actualiteit[5]

Relevante factoren voor wijzigingen in aanbeveling[6]

Followup beeldvorming conservatief beleid

NVvN en NVN en NVvR

2020

2025

Eens in de vijf jaar

NVvN en NVN en NVvR

Nieuwe RCTs over follow-up


[1] Naam van de module

[2] Regiehouder van de module (deze kan verschillen per module en kan ook verdeeld zijn over meerdere regiehouders)

[3] Maximaal na vijf jaar

[4] (half)Jaarlijks, eens in twee jaar, eens in vijf jaar

[5] regievoerende vereniging, gedeelde regievoerende verenigingen, of (multidisciplinaire) werkgroep die in stand blijft

[6] Lopend onderzoek, wijzigingen in vergoeding/organisatie, beschikbaarheid nieuwe middelen

Initiatief en autorisatie

Initiatief:
  • Nederlandse Vereniging voor Neurochirurgie
Geautoriseerd door:
  • Nederlandse Vereniging voor Neurochirurgie
  • Nederlandse Vereniging voor Neurologie
  • Nederlandse Vereniging voor Radiologie
  • Vereniging Klinische Genetica Nederland
  • Verpleegkundigen en Verzorgenden Nederland

Algemene gegevens

De richtlijnontwikkeling werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten en werd gefinancierd uit de Stichting Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS).

 

De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijn.

Doel en doelgroep

Doel

Het doel is een richtlijn voor de behandeling van patiënten met een ongeruptureerd intracranieel aneurysma. Hiermee wordt bedoeld een ongeruptureerd asymptomatisch intracranieel intraduraal sacculair aneurysma, in de rest van de richtlijn ongeruptureerd intracranieel aneurysma genoemd. De behandeling van een ongeruptureerd intracranieel aneurysma geschiedt multidisciplinair. Risico’s van behandeling moeten afgewogen worden tegen risico’s op het ontstaan van een bloeding. Met name op het gebied van de endovasculaire behandeling zijn er de laatste jaren ontwikkelingen, wat de waarde is van deze nieuwe technieken is niet geheeld duidelijk. Er is behoefte aan een systematisch gewogen advies ook vanuit de optiek van de patiënt.

 

Tevens is er noodzaak om kwaliteitseisen ten aanzien van het behandelteam vast te stellen voor deze hoog complexe laag frequente zorg. Voor de behandeling van geruptureerde aneurysma’s wordt verwezen naar de SAB richtlijn.

 

Doelgroep

Ongeveer drie op de honderd mensen hebben een intracranieel aneurysma. Met de toenemende niet invasieve diagnostiek worden meer patiënten gediagnosticeerd. Niet elk ongeruptureerd intracranieel aneurysma hoeft behandeld te worden. Follow-up controle beeldvorming bij patiënten moet met het juiste interval gebeuren afhankelijk van de individuele situatie. Het wel of niet behandelen van een ongeruptureerd aneurysma hangt af van het ruptuurrisico, het behandelrisico, comorbiditeit, levensverwachting en de wens van de patiënt.

 

Het systematisch inzichtelijk maken van deze verschillende aspecten stelt de behandelaar in staat een patiënt een gepast advies te geven waarbij het risico op een bloeding zo aanvaardbaar mogelijk laag gehouden wordt.

Samenstelling werkgroep

Werkgroep

  • Dr. H.D. Boogaarts (voorzitter), neurochirurg, werkzaam in het Radboudumc Nijmegen, NVvN
  • Prof.dr. A. van der Zwan, neurochirurg, werkzaam in het UMC Utrecht, NVvN
  • Drs. B. van der Pol, neurochirurg, werkzaam in het Elisabeth Tweesteden Ziekenhuis Tilburg, NVvN
  • Dr. M.D.I. Vergouwen, neuroloog, werkzaam in het UMC Utrecht, NVN
  • Dr. B. Roozenbeek, neuroloog, werkzaam in het Erasmus MC Rotterdam, NVN
  • Dr. Y.M. Ruigrok, neuroloog, werkzaam in het UMC Utrecht, NVN
  • Dr. R. van den Berg, interventie neuroradioloog, werkzaam in het AMC Amsterdam, NVvR
  • Prof.dr. W.H. van Zwam, interventie radioloog, werkzaam in het Maastricht UMC, NVvR
  • H. Petersen-Baltussen, verpleegkundig specialist, werkzaam in het Radboud UMC, V&VN
  • Dr. M.J.E. Kempers, klinisch geneticus, werkzaam in het Radboud UMC, VKGN

 

Samenstelling klankbordgroep

  • Dhr. R. van Kuyk, Hersenaneurysma Patiënten Platform
  • Carola Deurwaarder

 

Met ondersteuning van

  • Dr. M.L. Molag, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten

Belangenverklaringen

De KNMG-code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement, kennisvalorisatie) hebben gehad. Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

 

Werkgroeplid

Functie

Nevenfuncties

Gemelde belangen

Ondernomen actie

Boogaarts

Neurochirurg en voorzitter werkgroep

Geen

Studie naar flowdiverter treatment of brain aneurysms, Innovatiefonds zorgverzekeraars

 

Patiënten geworven voor studies die vallen onder Consortium for New TReatments in Acute ischemic STroke (CONTRAST), sponsered by

- Nl Hartstichting

- Nl Hersenstichting

- ZonMW

- Stryker

- Medtronic

- Cerenovus

- Penumbra

Geen actie

Flowdiverters zijn geen onderdeel van de richtlijn.

Van den Berg

Radioloog

Consulent lnterventie neuroradioloog UMC Groningen

Consultancy agreement in verband met ontwikkeling / verbetering neuro coils Cerenovus (Johnson &Johnson neurovascular tot 2017, op dit moment niet meer actief).

Geen actie

Neuro coils zijn een klein onderdeel van een uitgangsvraag, besluitvorming hierover zal met de hele werkgroep plaatsvinden.

Kempers

Klinisch geneticus

Secretaris cie kwaliteit VKGN

Geen

Niet van toepassing

Petersen

Verpleegkundig specialist neurovasculaire aandoeninge

geen

Van belang kan zijn dat de afdeling een contract heeft met Stryker

Geen acties

Van der Pol

Neurochirurg

nee

geen

Geen acties

Roozenbeek

Neuroloog

nee

Lokale onderzoeker PROTECT-U studie, niet-commerciële financiering dr. Rolf M. Schwiete Foundation (Mannheim), bloeddrukmeters van Omron Healthcare Europe BV (Hoofddorp)

 

COnsortium for New TReatments in Acute ischemic STroke (CONTRAST), sponsered by

- Nl Hartstichting

- Nl Hersenstichting

- ZonMW

- Stryker

- Medtronic

- Cerenovus

- Penumbra

Geen acties

Vergouwen

Neuroloog

nee

Hoofdonderzoeker PROTECT-U studie, niet-commerciële financiering dr. Rolf M. Schwiete Foundation (Mannheim), bloeddrukmeters van Omron Healthcare Europe BV (Hoofddorp)

 

Vergoeding aan UMC Utrecht voor Ceronovus presentatie

Geen acties

Van Zwam

Neuro-interventie radioloog

nee

COnsortium for New TReatments in Acute ischemic STroke (CONTRAST), sponsered by

- Nl Hartstichting

- Nl Hersenstichting

- ZonMW

- Stryker

- Medtronic

- Cerenovus

- Penumbra

 

Vergoeding voor consultancy/presentaties van Stryker en Cerenovus

geen acties, aangezien in deze richtlijn de keuze al dan niet opereren centraal staat; bovendien is CONTRAST gericht op stroke patiënten en deze richtlijn betreft patiënten met een intracranieel aneurysma dat per toeval gevonden is.

Van der Zwan

Neurochirurg

nee

Geen

Geen acties

Inbreng patiëntenperspectief

Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door het ontwikkelen van Thuisarts informatie en bespreken met Hersenaneurysma Patiëntenplatform. De conceptrichtlijn is tevens voor commentaar voorgelegd aan het Hersenaneurysma Patiëntenplatform, Hersenletsel.nl en Harteraad.

Methode ontwikkeling

Evidence based

Implementatie

In de verschillende fasen van de richtlijnontwikkeling is rekening gehouden met de implementatie van de richtlijn (module) en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is uitdrukkelijk gelet op factoren die de invoering van de richtlijn in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren. Het implementatieplan is te vinden bij de aanverwante producten.

Werkwijze

AGREE

Deze richtlijn is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010), dat een internationaal breed geaccepteerd instrument is. Voor een stap-voor-stap beschrijving hoe een evidence-based richtlijn tot stand komt wordt verwezen naar het stappenplan Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen van het Kennisinstituut van Medisch Specialisten.

 

Knelpuntenanalyse

Tijdens de voorbereidende fase inventariseerden de voorzitter van de werkgroep en de adviseur de knelpunten. Tevens zijn er knelpunten aangedragen door vertegenwoordigers van de Inspectie voor de Gezondheidszorg en Jeugd, Nederlandse Vereniging voor Neurochirurgie, Nederlandse Vereniging voor Neurologie, Nederlandse Vereniging voor Radiologie, Vereniging voor Klinische Genetica Nederland en Vereniging van Revalidatieartsen, Vereniging van Verpleegkundigen en Verzorgenden en het Hersenaneurysma Patiënten Platform via een invitational conference. Een verslag hiervan is opgenomen onder aanverwante producten.

 

Uitgangsvragen en uitkomstmaten

Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de voorzitter en de adviseur concept-uitgangsvragen opgesteld. Deze zijn met de werkgroep besproken waarna de werkgroep de definitieve uitgangsvragen heeft vastgesteld. Vervolgens inventariseerde de werkgroep per uitgangsvraag welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als cruciaal (kritiek voor de besluitvorming), belangrijk (maar niet cruciaal) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep tenminste voor de cruciale uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden.

 

Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur

Voor de afzonderlijke uitgangsvragen werd aan de hand van specifieke zoektermen gezocht naar gepubliceerde wetenschappelijke studies in (verschillende) elektronische databases. Tevens werd aanvullend gezocht naar studies aan de hand van de literatuurlijsten van de geselecteerde artikelen. In eerste instantie werd gezocht naar studies met de hoogste mate van bewijs. De werkgroepleden selecteerden de via de zoekactie gevonden artikelen op basis van vooraf opgestelde selectiecriteria. De geselecteerde artikelen werden gebruikt om de uitgangsvraag te beantwoorden. De databases waarin is gezocht, de zoekstrategie en de gehanteerde selectiecriteria zijn te vinden in de module met desbetreffende uitgangsvraag. De zoekstrategie voor de oriënterende zoekactie en patiëntenperspectief zijn opgenomen onder aanverwante producten.

 

Kwaliteitsbeoordeling individuele studies

Individuele studies werden systematisch beoordeeld, op basis van op voorhand opgestelde methodologische kwaliteitscriteria, om zo het risico op vertekende studieresultaten (risk of bias) te kunnen inschatten. Deze beoordelingen kunt u vinden in de Risk of Bias (RoB) tabellen. De gebruikte RoB instrumenten zijn gevalideerde instrumenten die worden aanbevolen door de Cochrane Collaboration: AMSTAR – voor systematische reviews; Cochrane – voor gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek; Newcastle-Ottowa – voor observationeel onderzoek; QUADAS II – voor diagnostisch onderzoek.

 

Samenvatten van de literatuur

De relevante onderzoeksgegevens van alle geselecteerde artikelen werden overzichtelijk weergegeven in evidencetabellen. De belangrijkste bevindingen uit de literatuur werden beschreven in de samenvatting van de literatuur. Bij een voldoende aantal studies en overeenkomstigheid (homogeniteit) tussen de studies werden de gegevens ook kwantitatief samengevat (meta-analyse) met behulp van Review Manager 5.

 

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs

A) Voor interventievragen (vragen over therapie of screening)

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/).

 

GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie (Schünemann, 2013).

 

GRADE

Definitie

Hoog

  • er is hoge zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Redelijk

  • er is redelijke zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • het is mogelijk dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Laag

  • er is lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • er is een reële kans dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Zeer laag

  • er is zeer lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • de literatuurconclusie is zeer onzeker.

*in 2017 heeft het Dutch GRADE Network bepaald dat de voorkeursformulering voor de op een na hoogste gradering ‘redelijk’ is in plaats van ‘matig’

 

B) Voor vragen over diagnostische tests, schade of bijwerkingen, etiologie en prognose

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd eveneens bepaald volgens de GRADE-methode: GRADE-diagnostiek voor diagnostische vragen (Schünemann, 2008), en een generieke GRADE-methode voor vragen over schade of bijwerkingen, etiologie en prognose. In de gehanteerde generieke GRADE-methode werden de basisprincipes van de GRADE methodiek toegepast: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van bewijskracht op basis van de vijf GRADE criteria (startpunt hoog; downgraden voor risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias).

 

Formuleren van de conclusies

Voor elke relevante uitkomstmaat werd het wetenschappelijk bewijs samengevat in een of meerdere literatuurconclusies waarbij het niveau van bewijs werd bepaald volgens de GRADE methodiek. De werkgroepleden maakten de balans op van elke interventie (overall conclusie). Bij het opmaken van de balans werden de gunstige en ongunstige effecten voor de patiënt afgewogen. De overall bewijskracht wordt bepaald door de laagste bewijskracht gevonden bij een van de cruciale uitkomstmaten. Bij complexe besluitvorming waarin naast de conclusies uit de systematische literatuuranalyse vele aanvullende argumenten (overwegingen) een rol spelen, werd afgezien van een overall conclusie. In dat geval werden de gunstige en ongunstige effecten van de interventies samen met alle aanvullende argumenten gewogen onder het kopje 'Overwegingen'.

 

Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)

Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals de expertise van de werkgroepleden, de waarden en voorkeuren van de patiënt (patient values and preferences), kosten, beschikbaarheid van voorzieningen en organisatorische zaken. Deze aspecten worden, voor zover geen onderdeel van de literatuursamenvatting, vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’.

 

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk. De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen.

 

Randvoorwaarden (Organisatie van zorg)

In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijn is expliciet rekening gehouden met de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, menskracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van een specifieke uitgangsvraag maken onderdeel uit van de overwegingen bij de bewuste uitgangsvraag. Meer algemene, overkoepelende, of bijkomende aspecten van de organisatie van zorg worden behandeld in de module Organisatie van zorg.

 

Kennislacunes

Tijdens de ontwikkeling van deze richtlijn is systematisch gezocht naar onderzoek waarvan de resultaten bijdragen aan een antwoord op de uitgangsvragen. Bij elke uitgangsvraag is door de werkgroep nagegaan of er (aanvullend) wetenschappelijk onderzoek gewenst is om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden. Een overzicht van de onderwerpen waarvoor (aanvullend) wetenschappelijk van belang wordt geacht, is als aanbeveling in de Kennislacunes beschreven (onder aanverwante producten).

 

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijn werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijn aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijn werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.

 

Literatuur

Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, et al. AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5. Review. PubMed PMID: 20603348.

Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit. https://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/richtlijnontwikkeling.html

Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.

Schünemann HJ, Oxman AD, Brozek J, et al. Grading quality of evidence and strength of recommendations for diagnostic tests and strategies. BMJ. 2008;336(7653):1106-10. doi: 10.1136/bmj.39500.677199.AE. Erratum in: BMJ. 2008;336(7654). doi: 10.1136/bmj.a139. PubMed PMID: 18483053.

Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen: stappenplan. Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

Zoekverantwoording

Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.