Pemphigus vulgaris
Uitgangsvraag
Wat is de veiligheid en werkzaamheid/effectiviteit van off-label behandeling met MTX bij patiënten met pemphigus vulgaris?
Aanbeveling
|
Zwak |
Er is een zwakke-aanbeveling voor de behandeling van pemphigus vulgaris met een combinatie van MTX en systemische corticosteroïden als conventionele behandelingsopties niet beschikbaar zijn, gecontra-indiceerd zijn of niet effectief bleken voor patiënten met ernstige en langdurige pemphigus vulgaris. MTX kan worden gebruikt als corticosteroïd sparend middel. |
Overwegingen
|
Belangrijke overwegingen |
Opmerkingen |
|
Onzekerheid in de schatting van waarschijnlijk voordeel en waarschijnlijk risico, ongemak en kosten |
|
|
Aanbeveling van MTX in de richtlijn pemphigus vulgaris |
Niveau van bewijskracht: 3 (matige, niet-analytische studies), sterkte van aanbeveling D (laagste niveau)
Niveau van bewijs: -
Niveau van bewijs: -
Niveau van bewijs: - |
|
Ernstige bijwerkingen |
|
Onderbouwing
Conclusies
|
De zeven case series over het gebruik van MTX in combinatie met systemische corticosteroïden zijn van zeer lage methodologische kwaliteit met schaarse gegevens. |
|
Uitkomstmaat: Werkzaamheid
Het gebruik van MTX in combinatie met systemische corticosteroïden voor de behandeling van pemphigus vulgaris leek in zes case series bij de meeste patiënten effectief.
Andres 2015, Baum 2012, Lever 1972, Mashkilleyson 1988, Peck 1971, Smith 1999 |
|
Uitkomstmaat: corticosteroïd sparend effect
Het gebruik van MTX voor de behandeling van pemphigus vulgaris leek in vier case series de doses systemische corticosteroïden bij de meeste patiënten te verlagen.
Mashkilleyson 1988, Peck 1971, Smith 1999, Tran 2013 |
Samenvatting literatuur
Zeven case series (Andres et al. 2015, Baum et al. 2012, Lever et al., 1972; Mashkilleyson en Mashkilleyson 1988, Peck et al.1971, Smith and Bystryn 1999, Tran et al. 2013) werden gevonden in de literatuur waarin 152 patiënten met pemphigus vulgaris werden behandeld met MTX.
Case series
Studiekenmerken
Andres et al. bestudeerden 5 patiënten (3 mannen, 2 vrouwen), hun gemiddelde leeftijd was 41,4 jaar en de leeftijdscategorie was 26-55 jaar. De diagnose was klinisch gesteld. Effectiviteit van de MTX werd gedefinieerd als terugval van de ziekte. Eerdere behandelingen waren prednison, azathioprine, cyclofosfamide en mycophenolaatmofetil. Gelijktijdige medicatie was etanercept (25 mg, tweemaal per week). De behandelduur was 4 maanden, de follow-up was 24 maanden. De dosering van MTX was 12.5-15mg/week. Het gebruik van foliumzuur werd niet gemeld.
Baum et al. includeerden 30 patiënten (6 mannen, 24 vrouwen) die met MTX werden behandeld. Vijfentwintig patiënten hadden een ernstige ziekte en 5 patiënten een matige ziekte. De gemiddelde leeftijd was 54 jaar, in een leeftijdscategorie van 35-78 jaar. Diagnose en effectiviteit werden klinisch beoordeeld. De diagnose werd bevestigd met histologie en immunofluorescentie. Patiënten werden eerder behandeld met bijvoorbeeld azathioprine, mycophenolaatmofetil en cyclosporine, de gelijktijdige behandeling werd niet gemeld. De behandelduur was 31 maanden en de follow-up was 6 maanden-2,5 jaar. De MTX orale dosering was 15 mg/week. Foliumzuur werd gebruikt in een dosering van 5 mg/week.
Lever et al. includeerden 36 patiënten (onbekende man/vrouw ratio) met pemphigus vulgaris, 12 patiënten kregen alleen prednison, 15 patiënten werden eerst behandeld met prednison gevolgd door MTX, 9 patiënten kregen eerst MTX en hierna prednison. De gemiddelde leeftijd was 51,2 jaar met een leeftijdscategorie van 20-79 jaar. De diagnose was gebaseerd op klinische, histologische en immunofluorescense (op één patiënt na). Effectiviteit werd klinisch beoordeeld (periode van vrijheid van laesies). Eerdere behandeling bestond uit prednison en methotrexaat (afgezien van studiebehandeling). De behandelduur varieerde van 10 tot 106 maanden en de follow-up-duur was niet goed geïndiceerd. De dosering MTX was onbekend. Het gebruik van foliumzuur werd niet gemeld.
Mashkilleyson&Mashkilleyson includeerden 185 patiënten van wie er 53 werden behandeld met MTX. De gemiddelde leeftijd werd niet aangegeven voor de subgroep die MTX gebruikte. De diagnose was gebaseerd op klinische, histologische en directe en indirecte immunofluorescentie. Effectiviteit werd klinisch beoordeeld. Patiënten werden behandeld met systemische corticosteroïden (60-100 mg per dag) als monotherapie of in combinatie met heparine of MTX. De duur van de behandeling is geïndiceerd als vele jaren en follow-up is niet goed geïndiceerd. De dosering varieerde van 25-50 mg MTX wekelijks of met tussenpozen, oraal of parenteraal. Het gebruik van foliumzuur werd niet gemeld.
Peck et al. includeerden 13 patiënten (3 mannen, 10 vrouwen) die met MTX werden behandeld. De leeftijdscategorie was 18-76 jaar. De diagnose was gebaseerd op klinische en histologische analyse. Effectiviteit werd klinisch beoordeeld. Patiënten werden eerder en gelijktijdig behandeld met systemische corticosteroïden. Om de dosis systemische corticosteroïden te verlagen of om remissie te induceren werd een behandeling met MTX gestart. De duur van de behandeling en de follow-up werden niet goed beschreven. Het doseringsschema was 10-50 mg MTX intramusculair in 1 of 2 doses per week en bij patiënten met ernstige bijwerkingen in combinatie met calciumfolinaat per week (n= 10). Het gebruik van foliumzuur werd niet beschreven.
Smith & Bystryn includeerden 9 patiënten met chronische therapieresistente pemphigus vulgaris (8 mannen, 1 vrouw) die met MTX werden behandeld. De gemiddelde leeftijd was 59 jaar. Hoe de patiënten werden gediagnosticeerd is niet beschreven. Effectiviteit werd klinisch beoordeeld. Patiënten werden behandeld met prednison (gemiddelde dosering 20 mg/dag (range 3-40 mg) gecombineerd met 7,5-17,5 mg MTX (route niet geïndiceerd). De gemiddelde maximale dosering was 12,2 mg per week (range 10,0-17,5 mg). Eerdere mislukte behandeling bestond uit prednison gecombineerd met ten minste 1 en in de meeste gevallen ten minste 2 andere adjuvante therapieën (azathioprine, ciclophosphamide). De duur van de behandeling was 3 maanden en de follow-up was ten minste 6 maanden. Foliumzuurgebruik werd niet gemeld in deze studie.
Tran et al. bestudeerden 31 patiënten (11 mannen, 12 vrouwen) met pemphigus vulgaris. De gemiddelde leeftijd was 54 jaar, in een leeftijdscategorie van 26-72 jaar. De diagnose werd klinisch beoordeeld en bevestigd met behulp van histologie en immunofluorescentie. Effectiviteit werd gemeten met het aantal patiënten dat de prednison afbouwde. Patiënten werden eerder behandeld met prednison, azathioprine, mycophenolaat mofetil, dapson, chloroquine, etanercept, intraveneuze immunoglobuline en rituximab. De gelijktijdig gebruikte behandelingen waren clobetasol, dexamethason, triamcinolonacetonide en prednison. De behandelduur was 17,6 maanden en de follow-up was 26 maanden. MTX werd beheerd in een gemiddelde dosering van 17.2mg week. Foliumzuur werd gegeven in een dosering van 1mg per dag. Een overzicht van de studiekenmerken is te zien in bijlage 5 (tabel 1).
Effectiviteit
Andres et al. vonden MTX effectief, omdat geen enkele patiënt een terugval had tijdens de studieperiode.
Baum et al. vonden een effectiviteit van 84%, aangezien bij 21 patiënten de pemphigus vulgaris verbeterde met behulp van MTX.
Lever et al. rapporteerden een afwezigheid van laesies bij 7 van de 15 patiënten die eerst prednison kregen gevolgd door MTX en 2 van de 9 patiënten die eerst MTX en vervolgens prednison gebruikten.
Mashkilleyson en Mashkilleyson rapporteerden effectiviteit in 2-3 dagen gecombineerde therapie bij 42 van de 53 patiënten waarbij 31 van deze 42 patiënten klinische remissie werd verkregen. Bij 33 van de 34 steroïde afhankelijke patiënten werd een corticosteroïd sparend effect van MTX waargenomen.
Peck et al. beschouwt de combinatietherapie van systemische corticosteroïden met MTX als effectiever in het verlagen van antilichamen en beschouwen MTX als steroïde spaarzaam.
Smith & Bystryn beschouwen MTX als een nuttige adjuvante therapie om de steroïde dosering te verlagen bij steroïde afhankelijke patiënten. Bij 6 van de 9 patiënten werd prednison in 6 maanden gestopt. Bij alle patiënten laaide de ziekte snel op toen MTX werd gestopt.
Tran et al. gemeten 91% kon prednison afbouwen en 70% kon stoppen met prednison met behulp van de MTX. De resultaten worden weergegeven in bijlage 6 (tabel 2).
Referenties
- Andres TS, Alexandro B, Griselda MOS, Maria POR. Etanercept plus methotrexate: An effective combination therapy for recalcitrant pemphigus vulgaris. Journal of Research in Medical Sciences. 2015;20(3):317.
- Baum S, Greenberger S, Samuelov L, Solomon M, Lyakhovitsky A, Trau H, et al. Methotrexate is an effective and safe adjuvant therapy for pemphigus vulgaris. Eur J Dermatol. 2012;22(1):83-7.
- Lever WF. Methotrexate and prednisone in pemphigus vulgaris. Therapeutic results obtained in 36 patients between 1961 and 1970. Arch Dermatol. 1972;106(4):491-7.
- Mashkilleysan N, Mashkilleysan AL. Mucous membrane manifestations of pemphigus vulgaris. Acta Derm Venereol 1988;68:413-21.
- Peck SM, Osserman KE, Samuels AJ, Berger BW, Osserman RS. Studies in bullous diseases. Treatment of pemphigus vulgaris with immunosuppressives (steroids and methotrexate) and leucovorin calcium. Arch Dermatol. 1971;103:141-7.
- Smith TJ. Methotrexate as an adjuvant treatment for pemphigus vulgaris. Arch Dermatol 1999;135:1275-6.
- Tran KD, Wolverton JE, Soter NA. Methotrexate in the treatment of pemphigus vulgaris: experience in 23 patients. British Journal of Dermatology. 2013;169(4):916-21
Verantwoording
Autorisatiedatum en geldigheid
Laatst beoordeeld : 05-06-2023
Laatst geautoriseerd : 05-06-2023
Geplande herbeoordeling :
Samenstelling werkgroep
|
Werkgroepleden – versie 2015 |
Vereniging |
|
J.G. (Jan Gerrit) van der Schroeff, MD, PhD |
Dermatoloog, voorzitter richtlijnwerkgroep |
|
J.J.E. (Jannes) van Everdingen, MD, PhD |
Director NVDV |
|
M. E. (Mandy) Schram, MD |
Dermatoloog |
|
P. (Pieter) van der Valk, MD, PhD |
Dermatoloog |
|
W.R. (William) Faber MD. PhD, FRCP |
Dermatoloog |
|
A. (Annemieke) Horikx, PharmD |
Apotheker KNMP |
|
E.P. (Eugène) van Puijenbroek, MD, PhD |
Klinisch farmacoloog Lareb |
|
R.I.F. (Rutger) van der Waal, MD, PhD |
Dermatoloog |
|
E.L. (Noortje) Swart PhD |
Klinisch farmacoloog |
|
Ph. I. (Phyllis) Spuls, MD, PhD |
Dermatoloog |
|
Werkgroepleden – versie 2023 |
Vereniging |
|
Ph. I. (Phyllis) Spuls, MD, PhD |
Dermatoloog, voorzitter richtlijnwerkgroep |
|
A.L. (Ly) Nguyen, MD |
Dermatoloog |
|
C. (Charlotte) Vrijman, MD, PhD |
Dermatoloog |
|
A.M. (Astrid) van Huizen, MD, PhD student |
Dermatoloog in opleiding, AMC |
|
J.J.E. (Jannes) van Everdingen, MD, PhD |
NVDV |
|
W.A. (Annefloor) van Enst, MD PhD |
Directeur NVDV |
|
Z. (Zekeriya) Çiftçi, MD |
Arts-onderzoeker NVDV |
|
M. (Marit) Stolting, MD |
Arts-onderzoeker NVDV |
Belangenverklaringen
De KNMG-Code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of ze in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatie management, kennisvalorisatie) hebben gehad. Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van de Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie.
|
Werkgroeplid |
Hoofdfunctie(s) |
Nevenfunctie(s) |
Persoonlijke financiële belangen |
Persoonlijke relaties |
Extern gefinancierd onderzoek |
Intellectuele belangen en reputatie |
Overige belangen |
Getekend op |
|
M.E. Schram (voorzitter)
|
dermatoloog ZBC Multicare, dermatoloog Prescan |
n.v.t.
|
geen
|
geen
|
geen
|
geen |
geen
|
2-7-2021
|
|
R. van der Waal |
dermatoloog bij MSB Gooi en Eemland
|
Lid wetenschappelijke adviesraad Prelum uitgevers (o), Lid kernteam Track Cura, director of education (o), Initiatiefnemer Dermanet, leerplatform dermatologie (o), Voorzitter stichting orale pathologie (o). |
n.v.t. |
n.v.t.
|
n.v.t.
|
n.v.t. |
n.v.t. |
6-6-2021 |
|
A.L. Nguyen
|
dermatoloog LUMC
|
Lid domeingroep Dermatotherapie, lid werkgroep 'in het Kort' voor NTvDV. |
geen
|
n.v.t.
|
n.v.t.
|
n.v.t.
|
n.v.t.
|
4-6-2021
|
|
C. Vrijman |
dermatoloog vrij gevestigd ZGT |
lid domeingroep Pigment NVDV |
n.v.t. |
n.v.t. |
n.v.t. |
n.v.t. |
n.v.t. |
7-6-2021 |
|
P. Spuls
|
hoogleraar dermatologie Amsterdam UMC
|
geen
|
A departmental independent research grant for TREAT NL registry Leopharma December 2019. Involved in performing clinical trials with many pharmaceutical industries that manufacture drugs used for the treatment of e.g. psoriasis and atopic dermatitis for which they get financial compensation paid to the department/hospital. Chief investigator of the systemic and phototherapy atopic eczema registry TREAT NL for adults and children. One of the main investigators of the SECURE-AD registry. |
n.v.t.
|
A departmental independent research grant for TREAT NL registry Leopharma December 2019. Involved in performing clinical trials with many pharmaceutical industries that manufacture drugs used for the treatment of e.g. psoriasis and atopic dermatitis for which they get financial compensation paid to the department/hospital. Chief investigator of the systemic and phototherapy atopic eczema registry TREAT NL for adults and children. One of the main investigators of the SECURE-AD registry. |
lid van adviescommissie blad Psoriasis van de Psoriasisvereniging Nederland
|
n.v.t.
|
21-8-2020
|
|
A. van Huizen
|
arts-onderzoeker dermatologie Amsterdam UMC |
n.v.t. |
n.v.t. |
n.v.t.
|
n.v.t.
|
n.v.t.
|
n.v.t.
|
13-7-2021
|
|
Z. Çiftçi
|
arts-onderzoeker dermatologie NVDV |
n.v.t.
|
n.v.t.
|
n.v.t.
|
n.v.t.
|
n.v.t.
|
n.v.t.
|
08-07-2021 |
Werkwijze
Doel
Een richtlijn en de daaruit afgeleide documenten (bijv. patiënten informatie) geven aanbevelingen voor het juiste off-label gebruik van MTX in patiënten, kinderen en volwassenen, om zo de patiënten zorg te verbeteren.
Beoogde gebruikers
De richtlijn is bedoeld voor artsen, met name dermatologen, huisartsen en apothekers. Een tekst afgeleid van de richtlijn zal beschikbaar zijn voor patiënten.
Samenstelling van de werkgroep
Voor de ontwikkeling van de richtlijn is een werkgroep benoemd. De werkgroep bestond uit dermatologen, apothekers en een huisarts van Lareb (Nederlands Geneesmiddelenbewakingscentrum). Bij de samenstelling van de werkgroep werd rekening gehouden met de geografische spreiding van de leden en met een evenwichtige vertegenwoordiging van academische en niet-academische werkzame specialisten. De werkgroepleden hebben onafhankelijk gehandeld en er zijn geen belangenconflicten gemeld.
Methodologie van de werkgroep
Een richtlijn is een document met aanbevelingen ter ondersteuning van de patiëntenzorg in de dagelijkse praktijk. De richtlijn is gebaseerd op resultaten van het zoeken in wetenschappelijke literatuur en de daaropvolgende consensus van de werkgroep, gericht op het beslissen over de juiste medische interventie.
De werkgroep heeft een ontwerprichtlijn opgesteld. Een expertgroep heeft tijdens de voorbereidende fase een knelpuntanalyse gemaakt. De expertgroep stelde een lijst samen van geneesmiddelen, die vaak off-label worden gebruikt in de dermatologie. De vermelde geneesmiddelen werden geprioriteerd op basis van de frequentie van gebruik en het optreden van mogelijke ernstige bijwerkingen. De leden van de werkgroep hadden de gelegenheid wijzigingen in de lijst van geselecteerde geneesmiddelen voor te stellen. Ze kwamen overeen een richtlijn op te stellen over het off-label gebruik van de volgende 6 geselecteerde geneesmiddelen:
- azathioprine
- ciclosporine
- dapsone
- hydroxychloroquine
- methotrexaat
- sulfasalazine
De werkgroep was het erover eens dat de resultaten van effectiviteit en veiligheid cruciaal zijn voor de besluitvorming. De werkgroep begon met het opstellen van een ontwerprichtlijn voor azathioprine en besloot dat de toegepaste methoden zouden dienen als blauwdruk voor de ontwikkeling van een ontwerprichtlijn voor de andere 5 bovengenoemde geneesmiddelen. Nuttige literatuur werd gevonden door systematische zoekopdrachten en door het controleren van referenties (zie “Methodologie van literatuuronderzoek”). De werkgroepleden beoordeelden de relevante literatuur inhoudelijk en kwalitatief. Vervolgens trokken de werkgroepleden conclusies en deden zij aanbevelingen over off-label gebruik van de geselecteerde 6 geneesmiddelen. De definitieve versie van de richtlijn werd goedgekeurd door alle betrokken wetenschappelijke verenigingen.
Methodologie van literatuuronderzoek
Onderzoeksvraag
Voor elk geselecteerd geneesmiddel werd een onderzoeksvraag gesteld volgens PICO. PICO staat voor:
- Participants/populatie: populatie van patiënten met een huidziekte die wordt behandeld met een geneesmiddel dat niet is geregistreerd voor het gebruik van deze specifieke ziekte.
- Intervention: het geselecteerde geneesmiddel.
- Comparison: elke andere behandeling (bv. andere systemische therapie, placebo, interventie van de kwaliteit van leven), in geval van gebrek aan een controlegroep; geen andere behandeling.
- Outcome (uitkomstmaat): veiligheid en/of effectiviteit / werkzaamheid.
Zoekstrategie
Voor elk geselecteerd geneesmiddel werd een zoekopdracht uitgevoerd. Voor MTX werd dit gedaan in de databases Medline (door PubMed) van 1950-november 2019, EMBASE van 1980- november 2019 en CENTRAL tot november 2019. Literatuurspecialist Monique Wessels van de afdeling 'Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten ' ontwierp deze zoekstrategie. Ook referenties van opgenomen artikelen werden gescreend om in aanmerking te komen.
Selectie van artikelen
Alle artikelen met titel en samenvatting die verwijzen naar off-label behandeling met het betreffende geneesmiddel bij patiënten met huidziekten werden geselecteerd. Om de geschiktheid te bepalen, werd de volledige tekst van de geselecteerde artikelen gescreend op basis van de vooraf gedefinieerde inclusie- en exclusiecriteria. Gegevens over methodologische kwaliteit, studiekenmerken, effectiviteit / werkzaamheid en veiligheid werden geëxtraheerd aan de hand van een gegevensextractieformulier. Twee onafhankelijke onderzoekers voerden alle stadia van literatuurselectie en gegevensextractie uit. Meningsverschillen over studieselectie en data-extractie werden opgelost door discussie.
Inclusie- en exclusiecriteria
Met behulp van de volgende vooraf gedefinieerde inclusie- en exclusiecriteria werd de selectie van de artikelen uitgevoerd.
Inclusiecriteria:
- Het artikel gaat over het geselecteerde geneesmiddel
- Het geselecteerde geneesmiddel wordt gebruikt bij de behandeling van een huidziekte waarvoor dat specifieke geneesmiddel niet in Nederland is geregistreerd (tot november 2019).
Exclusiecriteria:
- Case reports met minder dan 5 patiënten*
- Gebrek aan gegevens over veiligheid en werkzaamheid/effectiviteit
- Artikelen betreffende andere behandeling dan systemische behandeling met het geselecteerde geneesmiddel
- Topisch of intralesionaal gebruik van het geneesmiddel
- Enquêtes op basis van vragenlijsten
- Conference abstracts
- Systematische reviews (zonder meta-analyse)
- Cutane bijwerkingen van MTX
- Dierproeven
- In vitro studies
- Dubbele publicaties
- Andere talen dan Engels, Frans, Duits en Nederlands
- Volledige tekst niet beschikbaar
* Tijdens de zoektocht naar de periode <2010 is een aselecte steekproef van de niet-geselecteerde artikelen genomen om te controleren of relevante bijwerkingen zijn gemist.
Methodologische kwaliteit
Gerandomiseerde gecontroleerde studies (RCT's) werden beoordeeld volgens het criteriasorteringssysteem dat is beschreven in het Cochrane Handbook voor systematische beoordelingen van interventies 6.1.0 (bijgewerkt in 2020). Om het risico van bias binnen opgenomen RCT's te beoordelen, werden de volgende parameters voor methodologische kwaliteit gebruikt; randomisatie methode, blindering (van deelnemers, onderzoekers en uitkomstbeoordeling), uitval van patiënten, aanwezigheid van selectieve uitkomstrapportage en andere potentiële bedreigingen voor de validiteit.
Studiekenmerken
Geëxtraheerde gegevens worden gepresenteerd in tabellen en met begeleidende tekst per ziekte op gestandaardiseerde wijze. Er werden gegevens verzameld over:
- Studieontwerp: gerandomiseerd, gecontroleerd, prospectief, retrospectief
- Behandeling onderzoeksarmen
- Ziekte van de proefpersonen: ernst, stadium, subtype, duur
- Eerdere geneesmiddelen
- Patiënten: aantal, geslacht, leeftijd, subgroepen
- Duur van de behandeling
- Duur van de follow-up
- Gelijktijdige medicatie
- Doseringsschema van het geselecteerde geneesmiddel
Werkzaamheid/effectiviteit
- Gebruikte uitkomstparameters: klinische beoordeling, globale beoordeling, meting van de kwaliteit van leven, laboratoriummarkers, begin van het effect, duur van de remissie, terugvalpercentage
- Ernstresultaten: het resultaat van de gebruikte uitkomstparameters. Verschillen tussen baseline en einde van de behandeling/studie en tussen behandelgroepen.
Veiligheid
Veiligheid is een belangrijk punt bij off-label gebruik van medicatie. Binnen de geselecteerde onderzoeken werd elke studie die (ernstige) bijwerkingen meldde meegenomen in de richtlijn.
Er werden gegevens verzameld over:
- Bijwerkingen: welke en hoeveel
- Ernstige bijwerkingen: welke en hoeveel
Een bijwerking werd gedefinieerd als een ongunstige en onbedoelde uitkomst, met inbegrip van een abnormale laboratoriumbevinding, symptoom of ziekte die verband houdt met het gebruik van een medische behandeling of procedure, ongeacht of deze wordt beschouwd als gerelateerd aan de medische behandeling of procedure die zich in de loop van het onderzoek heeft voorgedaan.
Een ernstige bijwerking werd gedefinieerd als elk ongewenst medisch voorval dat ziekenhuisopname of verlenging van een bestaande ziekenhuisopname vereiste, levensbedreigend was, resulteerde in aanhoudende of significante invaliditeit / abeidsongeschiktheid, een aangeboren afwijking / geboorteafwijking of in het onderzoek als zodanig gemeld of resulterend in overlijden.
Kwaliteit van het bewijs
Normaliter wordt de kwaliteit van het bewijs beoordeeld volgens de GRADE-methodiek. Echter, de GRADE-methodiek is toepasbaar bij vergelijkend onderzoek. In geval van off-label medicatie kan verwacht worden dat er met name in observationeel onderzoek is uitgevoerd, zoals een case-series of een case-report. Naast het feit dat het onderwerp off-label, zich minder goed leent voor gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek (RCT) if de belangrijkste uitkomstmaat de veiligheid, terwijl een typische RCT wordt gepowered op de uitkomstmaat effectiviteit.
Om een richtlijn ook te kunnen baseren op het beschikbaar (obervationele) bewijs is gekozen om het studiedesign niet te limiteren tot vergelijkend onderzoek (RCT en CCT) waarmee de toepassing van GRADE niet meer mogelijk is.
Er is gekozen om per uitkomstmaat de potentiële beperkingen te beschrijven, maar geen niveau van bewijs te geven, aangezien dit bij niet vergelijkend onderzoek niet geduidt kan worden. Wel zijn soortgelijke principes gevolgd, waaronder per uitkomstmaat rekening te houden met de volgende factoren:
- Risico op bias
- Indirectheid van het bewijs
- Inconsistentie
- Onnauwkeurigheid
- Publicatie bias
De gebruikte zoekresultaten zijn up-to-date tot ten minste november 2019.
Het opstellen van de aanbevelingen
Voor de ontwikkeling van een aanbeveling zijn ook andere aspecten dan wetenschappelijk bewijs van belang, zoals: patiëntvoorkeuren, beschikbaarheid van speciale technieken of expertise, organisatorische aspecten, maatschappelijke gevolgen of kosten. Bekende bijwerkingen die in de samenvatting van de productkenmerken (SmPC) worden genoemd, zijn meegenomen, voor zover ze nog niet uit de wetenschappelijke literatuur zijn gedestilleerd.
Op basis van literatuur wordt de conclusie vertaald in de context van de dagelijkse praktijk en worden de voor- en nadelen van de verschillende behandelingen tegen elkaar afgewogen. De uiteindelijke geformuleerde aanbeveling is het resultaat van het beschikbare bewijs in combinatie met deze overwegingen en kan worden geformuleerd als een zwakke of sterke aanbeveling tegen of ten gunste van een bepaalde therapie (zie kader hieronder). Het doel van deze procedure en de formulering van de richtlijn met behulp van dit formaat is het vergroten van de transparantie van de richtlijn. Het creëert ruimte voor een efficiënte discussie tijdens de vergaderingen van de werkgroep en bovendien verbetert het de duidelijkheid voor de gebruiker van de richtlijn.
|
Aanbeveling
|
Uitvoering en evaluatie
Tijdens de verschillende fasen van de ontwikkeling van de conceptrichtlijn wordt zoveel mogelijk rekening gehouden met de implementatie van de richtlijn en de daadwerkelijke uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. De richtlijn wordt via internet verspreid onder alle relevante beroepsgroepen, ziekenhuizen en poliklinieken en wordt ook besproken in diverse medische tijdschriften.
Juridische betekenis van richtlijnen
Richtlijnen zijn geen wettelijke voorschriften, maar wetenschappelijk en breed onderbouwde inzichten en aanbevelingen waaraan artsen moeten voldoen om kwalitatief goede medische zorg te kunnen bieden. Aangezien richtlijnen uitgaan van het omgaan met 'gemiddelde patiënten', kunnen artsen in individuele gevallen afwijken van de richtlijnen wanneer dat nodig is. Afwijking van de richtlijn - indien vereist door de situatie van de patiënt - is soms zelfs noodzakelijk. Opzettelijke afwijking van de richtlijn moet echter worden uitgelegd en gedocumenteerd in het medisch dossier en, indien nodig, met toestemming van de patiënt. Artikel 68 van de Geneesmiddelenwet van 2 maart 2009 luidt als volgt over off-label geneesmiddelenvoorschrift: 'Het voorschrijven van geneesmiddelen buiten de geregistreerde indicaties door het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen is alleen toegestaan indien dit wordt ondersteund door richtlijnen en protocollen die door de beroepsgroep zijn ontwikkeld. Wanneer de richtlijnen en protocollen zich nog in de ontwikkelingsfase bevinden, is overleg tussen de behandelend arts en de apotheker noodzakelijk.' (Oorspronkelijke tekst: 'Het buiten de deur van het College geregistreerde indicaties voor het schrijven van geneesmiddelen is alleen geoorloofd wanneer over de beroepsgroep protocollen van standaarden worden ontwikkeld. Als de protocollen van standaarden nog in ontwikkeling zijn, is overleg tussen de behandelende kunsten en de apotheker noodzakelijk.' )
Autorisatie van de richtlijn
De richtlijn is goedgekeurd door:
- Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie (NVDV)
- Nederlandse Vereniging van Ziekenhuisapothekers (NVZA)
- Huid Nederland (HN)
Onderhoud van de richtlijn
Een richtlijn kan alleen leidend zijn, als deze op een continue basis wordt onderhouden, met systematische en continue monitoring van medisch-wetenschappelijke literatuur en regelmatige bijdragen uit de klinische praktijk. In geval van belangrijke ontwikkelingen kan worden besloten dat de volledige werkgroep bijeenkomt om amendementen voor te stellen, die over de verschillende beroepsgroepen zullen worden verdeeld. Er wordt een herziening gepland wanneer er nieuwe gegevens beschikbaar zijn.
Referenties
- Search EMBASE, MEDLINE by OVID: www.ovid.com
- Search CENTRAL: http://cochranelibrary-wiley.com/cochranelibrary/search?searchRow.searchOptions.searchProducts=clinicalTrialsDoi
- Cochrane Handbook for systematic reviews of interventions 6.1.0: http://training.cochrane.org/handbook
- GRADE workinggroup: www.gradeworkinggroup.org
Article 68 of the Dutch Medicines Act of March 2nd 2009: http://wetten.overheid.nl/BWBR0021505/2018-01-01