Er werd één RCT gevonden waarbij 70 patiënten met pediatrische morfea (Zulian 2011 en vervolgstudie in 2012) werden behandeld met MTX. Een  prospectieve cohortstudie (Li 2019), en twaalf case series (Shahidi-Dadras 2018, Torok en Arkachaisri. 2012, Uziel et al.1999, Bulur et al. 2017, Christen-Zaech et al. 2008, Cox 2008, Fitch et al. 2005, Mirsky et al. 2012, Piram et al. 2013, Koch 2013, Rattanakaemakorn en Jorizzo 2017, Weibel 2006). De case serie van Bulur et al., Rattanakaemakorn&Jorizzo en Shahidi-Dadras werd ook in het vorige hoofdstuk beschreven, omdat ze zowel kinderen als volwassenen includeerden. Achtennegentig patiënten met pediatrische morfea niet verder gespecificeerd (Uziel 1999, Weibel 2006, Torok en Arkachaisri 2012), 17 patiënten met verschillende soorten morfea (Fitch 2005), 11 patiënten met gemengde vormen van morfea (Cox 2008, Li 2019), 65 patiënten met plaque morfea (Christen-Zaech 2008, Mirsky 2012), 33 patiënten met gegeneraliseerde morfea (Bulur 2012), Li 2019, Shahidi 2018), 35 patiënten met omschreven morfea (Bulur 2017, Li 2019), 148 patiënten met lineaire morfea op het ledemaat/gezicht (Bulur 2017, Koch 2013, Li 2019, Mirsky 201, Piram 2013, Shahidi 2018), 45 patiënten met en coup de sabre (Christen-Zaech 2008, Piram 2013, Rattanakaemakorn en Jorizzo 2013), Christen-Zaech 2008) 1 patiënten met pansclerotische morfea (Li 2019) en 3 patiënten met progressieve hemifaciale atrofie (één patiënt had een combinatie van PHA en plaque type morfea, Christen-Zaech 2008) werden behandeld met MTX.

RCT’s

Studiekenmerken

Zulian et al. includeerden 70 patiënten (20 mannen, vrouwen 50). De gemiddelde leeftijd was 9,4 jaar met een leeftijdscategorie van 6-17 jaar. De diagnose werd klinisch gesteld. Eerdere behandelingen bestonden uit topische corticosteroïden (22), D-penicillamine (6), cyclosporine (1) en diverse behandelingen zoals antimycotica en antibiotica (13). Werkzaamheid werd klinisch gekwantificeerd (de globale beoordeling van arts en patiënt), door thermografie en door vragenlijsten. Gelijktijdige medicatie was orale prednison 1 mg/kg/dag met een maximum van 50 mg gedurende de eerste 3 maanden die vervolgens geleidelijk werd afgebouwd gedurende 1 maand. De behandelduur was 12 maanden of tot het falen van de behandeling met een follow-up van 40,3 maanden met een range van 3-72 maanden. Het doseringsschema was 15 mg/m² met een maximale wekelijkse dosis van 20 mg MTX. Foliumzuur werd gebruikt in een dosering van 2,5 mg 48 uur nadat de MTX werd gegeven.

Kwaliteit van het bewijs

Zulian et al. beschreven de methode van de studie goed. Deelnemers, zorgverleners en uitkomstbeoordelaars werden niet geblindeerd voor de toewijzing van de behandeling. Onvolledige uitkomstgegevens werden adequaat behandeld. Intention to treat analysis werd gebruikt. De studiepopulatie was klein (n = 70) wat mogelijk heeft geresulteerd in brede betrouwbaarheidsintervallen wat zowel een voordeel als nadeel van de interventie omvat. 

Werkzaamheid

Zulian et al. rapporteerden een initiële respons bij alle patiënten. Een terugval werd gemeld bij 15 met MTX behandelde patiënten (32,6%) en bij 17 met placebo behandelde patiënten (70,8%). Nieuwe laesies verschenen bij 3 met MTX behandelde patiënten (6,5%) en bij 4 met placebo behandelde patiënten (16,7%). De gemiddelde huidscore daalde in de met MTX behandelde groep, maar niet in de met placebo behandelde groep. De temperatuur van de doellaesie daalde meer in de met MTX behandelde groep. Langdurige follow-up toonde 48 responders op MTX (73,8%) en klinische remissie bij 35 patiënten. Dertien van de 35 patiënten gebruikten MTX-medicatie.

Case series

Studiekenmerken

Bulur et al. includeerden retrospectief 53 patiënten (15 mannen, 38 vrouwen), met 44 volwassenen en 9 kinderen. Veertien patiënten gebruikten mono-MTX (geen specificatie van de verdeling van kinderen/volwassenen). De mediane leeftijd was 36 jaar, met een leeftijdscategorie van 8-85 jaar. De diagnose werd klinisch beoordeeld. Effectiviteit werd gedefinieerd als klinische verbetering die werd verklaard als afwezigheid van de Careta- en Romiti-criteria. Eerder gebruikte behandelingen werden niet gemeld. Gelijktijdige medicatie waren topische corticosteroïden en calcineurineremmers. Behandeling en follow-up duur waren onbekend. De dosering van MTX werd niet beschreven. Gebruik van foliumzuur werd niet gemeld.

Christen-Zaech et al. includeerden met terugwerkende kracht 136 patiënten (38 mannen, 98 vrouwen), 39 patiënten gebruikten MTX. De leeftijd was 9,8 jaar. De diagnose werd klinisch beoordeeld, Effectiviteit werd gedefinieerd als de reactie die door de pediatrische dermatologen werd opgemerkt. Eerdere behandelingen werden niet gemeld. Gelijktijdig gebruikte medicatie was prednison (start dosag 1 mg/kg/dag, afgebouwd tot 0,5mg/kg/dag) bij 34 patiënten. De gemiddelde behandelduur was 19,9 maanden (3-52 maanden) en de follow-up-duur was niet gerapporteerd. De MTX dosering was 0.3-0.5mg/kg/week. Gebruik van foliumzuur werd niet gemeld.

Cox et al. includeerden 10 patiënten (3 mannen, 7 vrouwen). Hun leeftijd was 7,4 jaar (4-16 jaar). De diagnose werd klinisch beoordeeld, patiënten kregen MTX toen de laesies van het ledemaat een gewricht kruisten en minder beweeglijkheid gaven. Effectiviteit werd gedefinieerd als een gebrek aan verdere progressie en/of verzachting van de huid. Eerdere behandelingen waren D-penicillamine en cyclosporine (n=2). Gelijktijdig gebruikte medicatie was gepulseerd intraveneus methylprednisolon (n=9, 30 mg/kg per dag (maximaal 500 mg) gedurende drie maandelijkse cycli vóór MTX-behandeling) en cyclosporine (n=1, dosering onbekend). De gemiddelde behandelduur was 23 maanden (10-36 maanden). De MTX dosering was 0.3mg/kg/week. Gebruik van foliumzuur werd niet gemeld.

Fitch et al. includeerden 17 patiënten (6 mannen, 6 vrouwen). De gemiddelde leeftijd was 7,3 jaar met een leeftijdscategorie van 2,2-17 jaar. De diagnose was gebaseerd op klinische kenmerken en histologie. Effectiviteit werd klinisch en door middel van een vragenlijst gekwantificeerd. Eerdere behandelingen bestonden uit topische behandeling (topicale corticosteroïden, vitamine D-derivaten, calcineurineremmers). Gelijktijdige medicatie was orale corticosteroïden 1 mg/kg/dag of om de andere dag bij 12 van de 17 patiënten aan het begin van de behandeling en werd afgebouwd en gedurende 3-6 maanden gestaakt. De behandelduur was ten minste 4-7 maanden, de follow-up was ten minste 6 maanden. Het doseringsschema was 12,5-25 mg MTX per week subcutaan (12) en oraal (5) met 1 mg/dag foliumzuur of dagelijkse multivitaminen 400 μg.

Li et al. publiceerden een prospectief cohortonderzoek met 44 patiënten (13 mannen, 31 vrouwen) waarbij 12 patiënten werden behandeld met mono MTX, 23 patiënten met MTX in combinatie met intraveneuze corticosteroïden (30 mg/kg/dosis voor 3 monhts) en 9 patiënten met MTX in combinatie met orale corticosteroïden (2 mg/kg/dag afgenomen met 48 weken). Hun gemiddelde leeftijd was 12,6 jaar. De diagnose werd klinisch beoordeeld, volgens de Padua Preliminary Classification criteria. Eerdere behandelingen waren 'systemische behandelingen' bij 7 patiënten.

Gelijktijdige medicatie waren systemische corticosteroïden (zie voorheen voor dosering en toediening). De duur van de behandeling was 12 maanden, de follow-up-duur was onbekend. De gemiddelde voorgeschreven MTX-dosering was onbekend, maar werd 1 mg/kg/week gedoseerd in een maximale dosis van 25 mg/week.

Mirsky et al. bestudeerden 45 patiënten (20 mannen, 25 vrouwen). De mediane leeftijd was 10,2 jaar, de leeftijdscategorie was onbekend. De diagnose werd klinisch beoordeeld. Effectiviteit was gedefinieerd als geen terugval van de ziekte. Eerdere behandeling was MTX. Gelijktijdige geneesmiddelen waren topische behandeling, systemische therapie, fototherapie of 'actieve niet-interventie'. De duur van de behandeling was 12 maanden, de follow-up was 7 maanden voor de terugval en 7,3 maanden voor de niet-recidive. De dosering van MTX was <25 mg/week, mondeling of subcutaan.

Piram et al. includeerden 52 patiënten (16 mannen, 36 vrouwen). De gemiddelde leeftijd bij het begin van de ziekte was 7,3 jaar, leeftijdscategorie 8,5 maanden-16,2 jaar. Vier patiënten gebruikten mono-MTX, 20 patiënten gebruikten MTX in combinatie met systemische corticosteroïden. De diagnose werd klinisch gesteld. Effectiviteit werd gedefinieerd als ziekte remissie (gestabiliseerd/verbeterd/verslechterd). Eerdere behandelingen waren topische en systemische corticosteroïden en fototherapie. Gelijktijdige medicatie topische corticosteroïden, calcipotriene, tacrolimus, vitamine A/E crèmes, imiquimod 5% crema, fototherapie, intraveneus methylprednisolon en oraal prednison. De dosering van MTX was 0,5mg/kg, oraal of subcutaan. Gebruik van foliumzuur werd niet gemeld.

Koch et al. bestudeerden 17 patiënten (9 mannen, 8 vrouwen) met een gemiddelde leeftijd van 15,2 jaar (4-25 jaar). De diagnose werd klinisch gesteld. Effectiviteit werd gedefinieerd als het percentage patiënten dat remissie van de ziekte behaalde. Eerdere behandeling was systemische therapie. Gelijktijdig gebruikte medicatie werd niet gemeld. De behandelduur was 19,6 maanden en de follow-up was 5,7 jaar. De dosering van MTX was 5-17.5mg/week, mondeling genomen. De dosering foliumzuur gebruikt was 1mg/dag

Rattanakaemakorn&Jorizzo bestudeerden 7 patiënten (3 mannen, 4 vrouwen). Vijf van de zeven patiënten waren kinderen. Hun gemiddelde leeftijd was 11,8 jaar. De diagnose werd klinisch gesteld. Effectiviteit van MTX werd gedefinieerd als ziekterespons (geen erythemateuze of violaceous grenzen, geen uitbreiding van bestaande laesies en geen ontwikkeling van nieuwe laesies). Eerder gebruikte behandelingen waren topische corticosteroïden. De behandelduur was 2 maanden, de follow-up varieerde van 7 maanden - 2,8 jaar. Dosering MTX was 10 mg/week bij volwassenen. Naast de MTX werd foliumzuur voorgeschreven in een onbekende dosering

Shahidi-Dadras et al. includeerden 33 patiënten (5 mannen, 28 vrouwen) in een case serie waarvan niet wordt gemeld of gegevens retrospectief of prospectief zijn verzameld. De mediane leeftijd van de patiënten was 29 jaar (10-61 jaar), acht patiënten werden <18 jaar. Lineaire morfea (en coup de sabre subtype) werd gediagnosticeerd in 28 gevallen en gegeneraliseerde morfea bij de resterende 5 patiënten. De diagnose werd klinisch gesteld en bevestigd door histologisch onderzoek. Eerdere behandelingen werden niet gemeld. Gelijktijdige medicatie was intraveneus methylprednisolon in 20-30 mg/kg (500-1000 mg/m²) tot een maximum van 1 mg, toegediend aan het begin van elke maand. De duur van de behandeling was maximaal 18 maanden, de behandelduur en de follow-up periode waren vergelijkbaar. MTX werd voorgeschreven in een wekelijkse orale dosering van 15 mg. Foliumzuur werd dagelijks gebruikt (1 mg).

Torok en Arkachaisri includeerden 36 patiënten (11 mannen, 25 vrouwen). De gemiddelde leeftijd was 7,86 jaar met een leeftijdscategorie tussen 4,63-11,91 jaar. Eerdere behandelingen bestonden uit topische behandeling (25), MTX (1) en cyclosporine (2). Gelijktijdige medicatie was prednison in een dosering van maximaal 60 mg/dag gedurende twee weken, vervolgens werd het afgebouwd tot een dosering van 1 mg/kg/dag gedurende twee maanden en werd vervolgens  verhoogd tot 0,25 mg/kg/dag gedurende twee maanden. De respons werd semi-kwantitatief beoordeeld door klinische scores en door een wereldwijde beoordeling door een arts. Het gebruik van foliumzuur werd niet gemeld.

Uziel et al. includeerden 10 patiënten (4 mannen, 6 vrouwen). De gemiddelde leeftijd was 6,8 jaar met een leeftijdscategorie van 2-12 jaar. Een ervaren arts stelde de diagnose. Effectiviteit werd klinisch gekwantificeerd. Eerdere behandeling bestond uit topische corticosteroïden (10), D-penicillamine en oraal prednisolon (1) en naproxen en lage dosis prednison (1). Gelijktijdige medicatie was intraveneus methylprednisolon 30 mg/kg per dag gedurende 3 opeenvolgende dagen maandelijks gedurende 3 maanden bij 9 van de 10 patiënten. Foliumzuur werd gebruikt in een dosering van 1 mg/dag (9).

De behandelduur varieerde van 2-13 maanden en de follow-up was 8-30 maanden. Het doseringsschema was 0,3-0,6 mg/kg lichaamsgewicht MTX per week subcutaan als patiënten > 15 mg per week kregen. Het gebruik van foliumzuur werd niet gemeld.

Weibel et al. includeerden 34 patiënten (11 mannen, 23 vrouwen). De gemiddelde leeftijd was 8,2 jaar met een leeftijdscategorie van 2,3-15,2 jaar. De diagnose werd klinisch gesteld. Eerdere behandelingen bestonden uit topische corticosteroïden (10), systemische therapie (3), fototherapie (1). Effectiviteit werden klinisch beoordeeld (actieve ziekte, arrestatie van ziekteprogressie, klinische verbetering, opvlamming van ziekte, terugval) en thermografie. Gelijktijdige medicatie was 2 kuren van 3 dagen methylprednisolon 30 mg/kg/dag met een maximum van 500 mg intraveneus en oraal prednison 0,5 mg/kg gestart na de eerste intraveneuze kuur. De behandelduur was ten minste 5,7 +/- 3,9 maanden en het follow-up tussen 0,2-7,0 jaar. Het doseringsschema was 10,0 +/- 3,5-12,4 +/- 4,3 mg/m² per week. Het gebruik van foliumzuur werd niet gemeld. Een overzicht van de studiekenmerken is te zien in bijlage 5 (tabel 1).

Effectiviteit

Bulur et al. vertoonden bij 14 (100%) patiënten ziekteverbetering volgens de Careta- Romiticriteria.

Christen-Zaech et al. gebruikten geen scoresysteem om de effectiviteit van MTX te berekenen, maar toonden aan dat MTX de induratie en violaceous coloratie verbeterde. Het weke delen functieverlies verbeterde soms ook. Prednison afbouwen werd geprobeerd als de ziekte stabiliseerde, maar terugval van de ziekte was gebruikelijk, daarom was het verhogen van de dosering van prednison soms nodig.

Cox et al. rapporteerden een effectiviteit van 80%, aangezien 8 van de 10 patiënten reageerden op de MTX-behandeling met gebrek aan verdere progressie en verzachting van de huid.

Fitch et al. rapporteerden een verbetering op het moment van het laatste vervolgbezoek bij 16 van de 17 patiënten met een mediane tijd tot verbetering van 2,25 maanden alleen al in MTX en 2,0 maanden voor MTX in combinatie met systemische corticosteroïden. Eén patiënt met een gunstige initiële respons ervoer een gloed van lineaire sclerodermie.

Li et al. rapporteerden dat de PGA-A, mLoSSI, LSCAM scores in alle drie de groepen daalden en dat er geen significante verschillen waren in behandelingsfalen tussen groepen.

Mirsky et al. maten het percentage mensen dat terugviel in de groep patiënten die MTX gebruikten. Achtenveertig van de 107 patiënten vielen 1 jaar na het stoppen met MTX terug.

Piram et al. vonden een significante remissie van de ziekte bij patiënten die MTX gebruikten in combinatie met systemische corticosteroïden. Vergeleken met de mono-MTX groep werd een odds ratio van 5 berekend.

Rattanakaemakorn&Jorrizo rapporteerden een volledige reactie van MTX; 7 van de 7 patiënten vertoonden een respons.

Shahidi-Dadras et al. evalueerden behandeling met MTX en systemische corticosteroïden met behulp van de mLoSSI (modified LS skin severity index) en de gelokaliseerde sclerodermie damage index (LoSDI) en vonden voor alle scores een significante verbetering.

Torok&Arkachaisri rapporteerden een significante verbetering bij alle patiënten na 1,77 maanden (mediaan), zowel in klinische scoring als in globale beoordeling. Tijdens de behandeling werden geen significante fakkels waargenomen.

Uziel et al. rapporteerden een respons (huidverzachting, gebrek aan progressie, geen nieuwe laesies) bij 9 van de 10 patiënten met een mediane reactietijd van 3 maanden. Op het moment van het laatste vervolgbezoek hadden alle patiënten inactieve laesies.

Weibel et al. rapporteerden dat de ziekteprogressie bij 32 van de 34 patiënten werd gestopt. Aan het einde van de follow-up (0,2-7,0 jaar) hadden 24 van de 34 patiënten een volledig inactieve ziekte.

De resultaten worden weergegeven in bijlage 6 (tabel 2).