Morfea (gelokaliseerde sclerodermie)
Uitgangsvraag
Wat is de veiligheid en werkzaamheid/effectiviteit van off-label behandeling met MTX bij patiënten met morfea (gelokaliseerde sclerodermie)?
Aanbeveling
|
Zwak |
Er is een zwakke aanbeveling voor de behandeling van ernstige morfea met MTX als monotherapie of in combinatie met systemische corticosteroïden als conventionele behandelingsopties niet beschikbaar zijn, gecontra-indiceerd zijn of niet effectief bleken. |
Overwegingen
|
Belangrijke overwegingen |
Opmerkingen |
|
Onzekerheid in de schatting van waarschijnlijk voordeel en waarschijnlijk risico, ongemak en kosten
|
|
|
Aanbeveling van MTX bij morfea (gelokaliseerde sclerodermie) |
Niveau van bewijs: - |
|
Ernstige bijwerkingen |
|
Onderbouwing
Conclusies
|
De 8 beschikbare case series die het gebruik van MTX met (Kreuter, Kroft, Mertens, Shahidi) of zonder (Bulur, Platsidaki, Rattanakaemakorn&Jorizzo, Seyger) systemische corticosteroïden overwegen, waren van zeer lage kwaliteit met schaarse gegevens. |
|
Uitkomstmaat: verzachting van de sclerotische huid, tekenen van verbetering
Het gebruik van MTX in combinatie met of zonder systematische corticosteroïden bij de behandeling van ernstige en langdurige morfea leidt in acht case series tot verzachting van de sclerotische huid en verbetering van laesies.
Bulur 2017, Kreuter 2005, Kroft 2009, Mertens 2016, Platsidaki 2017, Seyger 1998, Shahidi 2018, Rattanakaemakorn&Jorizzo 2017 |
Samenvatting literatuur
Acht case series (Kreuter et al. 2005, Kroft et al. 2009, Seyger et al. 1998, Bulur et al. 2017, Mertens et al. 2016, Platsidaki et al. 2017, Rattanakaemakorn en Jorizzo 2017, Shahidi-Dadras et al. 2017). Het betrof 15 patiënten met ernstige morfea (Kreuter et al.), 32 patiënten met circumscribed (diepe) morfea (Bulur et al., Mertens et al.), 42 patiënten met lineaire morfea/en coup de sabre (Bulur et al., Rattanakaemakorn en Jorizzo, Shahidi-Dadras et al.), één patiënt met beperkte cutane morfea (Mertens et al.) en 36 patiënten met verschillende soorten morfea (Kroft et al., Mertens et al.).
Case series
Studiekenmerken
Case-serie
Shahidi-Dadras et al. includeerden 33 patiënten (5 mannen, 28 vrouwen) in een case serie waarvan niet wordt gemeld of gegevens retrospectief of prospectief zijn verzameld. De mediane leeftijd van de patiënten was 29 jaar (range 10-61 jaar), acht patiënten waren jonger dan 18 jaar. Lineaire morfea (en coup de sabre subtype) werd gediagnosticeerd in 28 gevallen en gegeneraliseerde morfea bij de resterende 5 patiënten. De diagnose werd klinisch gesteld en bevestigd door histologisch onderzoek. Eerdere behandelingen werden niet gemeld. Gelijktijdige medicatie was intraveneus methylprednisolon in 20-30 mg/kg (500-1000 mg/m2) tot een maximum van 1 mg toegediend aan het begin van elke maand. De duur van de behandeling was maximaal 18 maanden, de behandelduur en de follow-upperiode waren vergelijkbaar. MTX werd voorgeschreven in een wekelijkse orale dosering van 15mg. Foliumzuur werd dagelijks gebruikt (1 mg).
Case series
Kreuter et al. bestudeerden 15 patiënten (6 mannen, 9 vrouwen), gemiddelde leeftijd van 50,7 jaar met een leeftijdscategorie van 18-73 jaar. De diagnose was gebaseerd op klinische en histologische kenmerken. Effectiviteit werd gekwantificeerd door klinische, histologische en ultrasonografische waarden. Eerdere behandeling bestond uit penicilline (7), topische corticosteroïden (3), systemische corticosteroïden (4) en PUVA (6). Gelijktijdige medicatie waren gepulseerde hoge dosis systemische corticosteroïden (3 opeenvolgende dagen 1000 mg methylprednisolon maandelijks) en prednisolon 5 mg per dag gedurende maximaal 2 maanden bij actieve ontsteking. De duur van de behandeling en de follow-up waren ten minste 6 maanden. De duur van de behandeling was 6-25 maanden. Het doseringsschema was 15 mg per week oraal. Gebruik van foliumzuur werd niet gemeld.
Kroft et al. namen 58 patiënten (18 mannen, 40 vrouwen) op in een cohortstudie met sclerodermie diabeticorum (2), eosinofiele fasciitis (5), morfea (9), gegeneraliseerde morfea (27), lineaire morfea (13) en scleromyxedeem (2). De gemiddelde leeftijd was 40 jaar met een leeftijdscategorie van 13-67 jaar. Een klinisch team stelde de diagnose vast na uitgebreid serologisch, radiologisch en histologisch onderzoek indien nodig. Effectiviteit werd gekwantificeerd door klinische scoring. De resultaten werden retrospectief verzameld bij alle patiënten die een sclerotische huidziekte hadden die met MTX werd behandeld. Zeven-en-veertig patiënten werden behandeld met MTX en 11 met MTX en systemische corticosteroïden. MTX werd gebruikt in een dosering van 15-25 mg/week, foliumzuur werd gebruikt in een onbekende dosering.
Seyger et al. includeerden 9 patiënten (2 mannen, 7 vrouwen) in de toekomst. De gemiddelde leeftijd was 47,8 jaar met een leeftijdscategorie van 34-71 jaar. De diagnose was gebaseerd op klinische evaluatie en histologie. Effectiviteit werden gekwantificeerd als verschil in huidscores (volgens Zachariae et al., 1994), durometrie en VAS-scores voor benauwdheid en jeuk. Eerdere behandeling bestond uit systemische medicatie en topische middelen, maar het type behandeling en het aantal eerder behandelde patiënten is niet duidelijk beschreven. Patiënten waren resistent voor de vorige behandelingen of ze presenteerden contra-indicaties voor deze geneesmiddelen, dus werden ze behandeld met MTX. Gelijktijdige medicatie was niet toegestaan. De behandelduur was 24 weken en de follow-up werd niet uitgevoerd. Het doseringsschema was 15-25 mg per week. Gebruik van foliumzuur werd niet gemeld.
Bulur et al. includeerden 53 patiënten (15 mannen, 38 vrouwen), 44 volwassenen en 9 kinderen. Hun gemiddelde leeftijd was 39 jaar, met een leeftijdscategorie van 8-85 jaar. Veertien patiënten gebruikten mono-MTX (geen specificatie van de verdeling van kinderen/volwassenen). De diagnose werd klinisch beoordeeld. Effectiviteit werd gedefinieerd als klinische verbetering die werd verklaard als afwezigheid van de Careta/Romiti criteria. Eerdere behandelingen werden niet gemeld, gelijktijdige medicatie waren topische corticosteroïden en calcineurineremmers. Behandeling en follow-up duur waren onbekend. De dosering van MTX werd niet beschreven. Gebruik van foliumzuur werd niet gemeld.
Mertens et al. bestudeerden 107 patiënten (30 mannen, 77 vrouwen) retrospectief. De mediane leeftijd was 49 jaar, met een leeftijdscategorie van 18-78 jaar. De diagnose werd klinisch gesteld. De effectiviteit werd gedefinieerd als drug survival (het percentage patiënt dat doorging met het geneesmiddel). Eerdere behandelingen werden niet gemeld en gelijktijdige geneesmiddelen waren systemische corticosteroïden (dosering niet gemeld). Behandeling en follow-up duur werden niet vermeld. De wekelijkse dosering van MTX was 15 mg, mondeling of subcutaan. Foliumzuur werd gebruikt in een onbekende dosering.
Platsidaki et al. rapporteerden retrospectief bij 20 patiënten (3 mannen, 17 vrouwen), met een gemiddelde leeftijd van 49,3 jaar in een leeftijdscategorie van 42-58 jaar. De diagnose werd klinisch beoordeeld en bevestigd door histologie en serologie. Effectiviteit werd gemeten met behulp van een Physical Global Assessment (PGA) score met een vierpuntsschaal (3=geen effect, 2=redelijk, 1=goed, 0=zeer goed). Eerdere behandelingen waren topische en systemische therapieën of PUVA-therapie. Gelijktijdige gebruikte geneesmiddelen waren actuele verzachtende middelen. De behandelduur was 3-12 maanden en de gemiddelde follow-up was 21 maanden. De dosering van MTX was 15mg/week, oraal toegediend. Foliumzuur werd tweemaal per week gebruikt in een onbekende dosering.
Effectiviteit
Case-serie
Shahidi-Dadras et al. evalueerden de behandeling MTX en systemische corticosteroïden met behulp van de mLoSSI (modified LS skin severity index) en de gelokaliseerde sclerodermie damage index (LoSDI) en vonden voor alle scores een significante verbetering.
Kreuter et al. rapporteerden bij alle patiënten met uitzondering van 2 (1 patiënt stopte met de studie om persoonlijke redenen en 1 patiënt met sclerodermie en coup de sabre) een bevredigende respons op ontsteking en verdikking en benauwdheid, wat werd bevestigd door echografisch en histopathologisch onderzoek. In de studie van Kroft et al. werden 38 van de 58 patiënten (34 met morfea en pseudo sclerodermie (scleromyxedeem en sclerodermie diabeticorum)) behandeld met MTX en 11 patiënten werden behandeld met MTX en systemische corticosteroïden vertoonden verbetering. Na 1 behandelingskuur behaalde 51% van de met MTX behandelde patiënten en 73% van de met MTX en systemische corticosteroïden behandelde patiënten remissie met een mediaan van 55 en 58 maanden. MTX bleek effectief bij de meeste patiënten. Patiënten met scleromyxedeem en sclerodermie diabeticorum vertoonden een slechte respons.
Aan het einde van de behandelingsperiode van 24 weken rapporteerden Seyger et al. een gewijzigde huidscore en een VAS-score voor benauwdheid van de huid. Een neiging tot verbetering van de durometriescores en de VAS-score op jeuk werd waargenomen.
Bulur et al. vertoonden 14 (100%) patiënten ziekteverbetering volgens de Careta/Romiti criteria.
Mertens et al. vonden 48 patiënten (45%) die het MTX-geneesmiddel staken als gevolg van ziekteremissie. Achttien patiënten stopten met het geneesmiddel vanwege onvoldoende effectiviteit.
Platsidaki et al. vertoonden een zeer goede respons (PGA 0) bij zes (30%) patiënten en een goede respons (PGA 1) bij tien (50%) patiënten.
Rattanakaemakorn en Jorizzo vonden een 100% ziekterespons op MTX.
De resultaten worden weergegeven in bijlage 6 (tabel 2).
Referenties
- Bulur I, Erdoan HK, Karapnar T, Saracoglu ZN. Morphea in Middle Anatolia, Turkey: A 5-year single-center experience. Postepy Dermatologii i Alergologii. 2017;34(4):334-8.
- Kreuter A, Gambichler T, Breuckmann F, Rotterdam S, Freitag M, Stuecker M, Hoffmann K, Altmeyer P. Pulsed high-dose corticosteroids combined with low-dose methotrexate in severe localized scleroderma. Arch Dermatol. 2005;141:847-52.
- Kroft EB, Creemers MC, van den Hoogen FH, Boezeman JB, de Jong EM. Effectiviteit, side-effects and period of remission after treatment with methotrexate in localized scleroderma and related sclerotic skin diseases: an inception cohort study. Br J Dermatol. 2009;160:1075-82.
- Mertens JS, van den Reek JM, Kievit W, van de Kerkhof PC, Thurlings RM, Radstake TR, et al. Drug Survival and Predictors of Drug Survival for Methotrexate Treatment in a Retrospective Cohort of Adult Patients with Localized Scleroderma. Acta Dermato-Venereologica. 2016;96(7):943-7.
- Platsidaki E, Tzanetakou V, Kouris A, Stavropoulos PG. Methotrexate: An effective monotherapy for refractory generalized morphea. Clinical, Cosmetic and Investigational Dermatology. 2017;10:165-9.
- Seyger MM, van den Hoogen RH, de Boo T, de Jong EM. Low-dose methotrexate in the treatment of widespread morphea. J Am Acad Dermatol.1998;39:220-5.
- Shahidi-Dadras M, Abdollahimajd F, Jahangard R, Javinani A, Ashraf-Ganjouei A, Toossi P. Magnetic Resonance Imaging Evaluation in Patients with Linear Morphea Treated with Methotrexate and High-Dose Corticosteroid. Dermatology Research and Practice. 2018;2018 (8391218):-.
- Rattanakaemakorn P, Jorizzo JL. The Efficacy of methotrexate in the treatment of en coup de sabre (linear morphea subtype). J Dermatolog Treat. 2017:1.
Verantwoording
Autorisatiedatum en geldigheid
Laatst beoordeeld : 05-06-2023
Laatst geautoriseerd : 05-06-2023
Geplande herbeoordeling :
Samenstelling werkgroep
|
Werkgroepleden – versie 2015 |
Vereniging |
|
J.G. (Jan Gerrit) van der Schroeff, MD, PhD |
Dermatoloog, voorzitter richtlijnwerkgroep |
|
J.J.E. (Jannes) van Everdingen, MD, PhD |
Director NVDV |
|
M. E. (Mandy) Schram, MD |
Dermatoloog |
|
P. (Pieter) van der Valk, MD, PhD |
Dermatoloog |
|
W.R. (William) Faber MD. PhD, FRCP |
Dermatoloog |
|
A. (Annemieke) Horikx, PharmD |
Apotheker KNMP |
|
E.P. (Eugène) van Puijenbroek, MD, PhD |
Klinisch farmacoloog Lareb |
|
R.I.F. (Rutger) van der Waal, MD, PhD |
Dermatoloog |
|
E.L. (Noortje) Swart PhD |
Klinisch farmacoloog |
|
Ph. I. (Phyllis) Spuls, MD, PhD |
Dermatoloog |
|
Werkgroepleden – versie 2023 |
Vereniging |
|
Ph. I. (Phyllis) Spuls, MD, PhD |
Dermatoloog, voorzitter richtlijnwerkgroep |
|
A.L. (Ly) Nguyen, MD |
Dermatoloog |
|
C. (Charlotte) Vrijman, MD, PhD |
Dermatoloog |
|
A.M. (Astrid) van Huizen, MD, PhD student |
Dermatoloog in opleiding, AMC |
|
J.J.E. (Jannes) van Everdingen, MD, PhD |
NVDV |
|
W.A. (Annefloor) van Enst, MD PhD |
Directeur NVDV |
|
Z. (Zekeriya) Çiftçi, MD |
Arts-onderzoeker NVDV |
|
M. (Marit) Stolting, MD |
Arts-onderzoeker NVDV |
Belangenverklaringen
De KNMG-Code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of ze in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatie management, kennisvalorisatie) hebben gehad. Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van de Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie.
|
Werkgroeplid |
Hoofdfunctie(s) |
Nevenfunctie(s) |
Persoonlijke financiële belangen |
Persoonlijke relaties |
Extern gefinancierd onderzoek |
Intellectuele belangen en reputatie |
Overige belangen |
Getekend op |
|
M.E. Schram (voorzitter)
|
dermatoloog ZBC Multicare, dermatoloog Prescan |
n.v.t.
|
geen
|
geen
|
geen
|
geen |
geen
|
2-7-2021
|
|
R. van der Waal |
dermatoloog bij MSB Gooi en Eemland
|
Lid wetenschappelijke adviesraad Prelum uitgevers (o), Lid kernteam Track Cura, director of education (o), Initiatiefnemer Dermanet, leerplatform dermatologie (o), Voorzitter stichting orale pathologie (o). |
n.v.t. |
n.v.t.
|
n.v.t.
|
n.v.t. |
n.v.t. |
6-6-2021 |
|
A.L. Nguyen
|
dermatoloog LUMC
|
Lid domeingroep Dermatotherapie, lid werkgroep 'in het Kort' voor NTvDV. |
geen
|
n.v.t.
|
n.v.t.
|
n.v.t.
|
n.v.t.
|
4-6-2021
|
|
C. Vrijman |
dermatoloog vrij gevestigd ZGT |
lid domeingroep Pigment NVDV |
n.v.t. |
n.v.t. |
n.v.t. |
n.v.t. |
n.v.t. |
7-6-2021 |
|
P. Spuls
|
hoogleraar dermatologie Amsterdam UMC
|
geen
|
A departmental independent research grant for TREAT NL registry Leopharma December 2019. Involved in performing clinical trials with many pharmaceutical industries that manufacture drugs used for the treatment of e.g. psoriasis and atopic dermatitis for which they get financial compensation paid to the department/hospital. Chief investigator of the systemic and phototherapy atopic eczema registry TREAT NL for adults and children. One of the main investigators of the SECURE-AD registry. |
n.v.t.
|
A departmental independent research grant for TREAT NL registry Leopharma December 2019. Involved in performing clinical trials with many pharmaceutical industries that manufacture drugs used for the treatment of e.g. psoriasis and atopic dermatitis for which they get financial compensation paid to the department/hospital. Chief investigator of the systemic and phototherapy atopic eczema registry TREAT NL for adults and children. One of the main investigators of the SECURE-AD registry. |
lid van adviescommissie blad Psoriasis van de Psoriasisvereniging Nederland
|
n.v.t.
|
21-8-2020
|
|
A. van Huizen
|
arts-onderzoeker dermatologie Amsterdam UMC |
n.v.t. |
n.v.t. |
n.v.t.
|
n.v.t.
|
n.v.t.
|
n.v.t.
|
13-7-2021
|
|
Z. Çiftçi
|
arts-onderzoeker dermatologie NVDV |
n.v.t.
|
n.v.t.
|
n.v.t.
|
n.v.t.
|
n.v.t.
|
n.v.t.
|
08-07-2021 |
Werkwijze
Doel
Een richtlijn en de daaruit afgeleide documenten (bijv. patiënten informatie) geven aanbevelingen voor het juiste off-label gebruik van MTX in patiënten, kinderen en volwassenen, om zo de patiënten zorg te verbeteren.
Beoogde gebruikers
De richtlijn is bedoeld voor artsen, met name dermatologen, huisartsen en apothekers. Een tekst afgeleid van de richtlijn zal beschikbaar zijn voor patiënten.
Samenstelling van de werkgroep
Voor de ontwikkeling van de richtlijn is een werkgroep benoemd. De werkgroep bestond uit dermatologen, apothekers en een huisarts van Lareb (Nederlands Geneesmiddelenbewakingscentrum). Bij de samenstelling van de werkgroep werd rekening gehouden met de geografische spreiding van de leden en met een evenwichtige vertegenwoordiging van academische en niet-academische werkzame specialisten. De werkgroepleden hebben onafhankelijk gehandeld en er zijn geen belangenconflicten gemeld.
Methodologie van de werkgroep
Een richtlijn is een document met aanbevelingen ter ondersteuning van de patiëntenzorg in de dagelijkse praktijk. De richtlijn is gebaseerd op resultaten van het zoeken in wetenschappelijke literatuur en de daaropvolgende consensus van de werkgroep, gericht op het beslissen over de juiste medische interventie.
De werkgroep heeft een ontwerprichtlijn opgesteld. Een expertgroep heeft tijdens de voorbereidende fase een knelpuntanalyse gemaakt. De expertgroep stelde een lijst samen van geneesmiddelen, die vaak off-label worden gebruikt in de dermatologie. De vermelde geneesmiddelen werden geprioriteerd op basis van de frequentie van gebruik en het optreden van mogelijke ernstige bijwerkingen. De leden van de werkgroep hadden de gelegenheid wijzigingen in de lijst van geselecteerde geneesmiddelen voor te stellen. Ze kwamen overeen een richtlijn op te stellen over het off-label gebruik van de volgende 6 geselecteerde geneesmiddelen:
- azathioprine
- ciclosporine
- dapsone
- hydroxychloroquine
- methotrexaat
- sulfasalazine
De werkgroep was het erover eens dat de resultaten van effectiviteit en veiligheid cruciaal zijn voor de besluitvorming. De werkgroep begon met het opstellen van een ontwerprichtlijn voor azathioprine en besloot dat de toegepaste methoden zouden dienen als blauwdruk voor de ontwikkeling van een ontwerprichtlijn voor de andere 5 bovengenoemde geneesmiddelen. Nuttige literatuur werd gevonden door systematische zoekopdrachten en door het controleren van referenties (zie “Methodologie van literatuuronderzoek”). De werkgroepleden beoordeelden de relevante literatuur inhoudelijk en kwalitatief. Vervolgens trokken de werkgroepleden conclusies en deden zij aanbevelingen over off-label gebruik van de geselecteerde 6 geneesmiddelen. De definitieve versie van de richtlijn werd goedgekeurd door alle betrokken wetenschappelijke verenigingen.
Methodologie van literatuuronderzoek
Onderzoeksvraag
Voor elk geselecteerd geneesmiddel werd een onderzoeksvraag gesteld volgens PICO. PICO staat voor:
- Participants/populatie: populatie van patiënten met een huidziekte die wordt behandeld met een geneesmiddel dat niet is geregistreerd voor het gebruik van deze specifieke ziekte.
- Intervention: het geselecteerde geneesmiddel.
- Comparison: elke andere behandeling (bv. andere systemische therapie, placebo, interventie van de kwaliteit van leven), in geval van gebrek aan een controlegroep; geen andere behandeling.
- Outcome (uitkomstmaat): veiligheid en/of effectiviteit / werkzaamheid.
Zoekstrategie
Voor elk geselecteerd geneesmiddel werd een zoekopdracht uitgevoerd. Voor MTX werd dit gedaan in de databases Medline (door PubMed) van 1950-november 2019, EMBASE van 1980- november 2019 en CENTRAL tot november 2019. Literatuurspecialist Monique Wessels van de afdeling 'Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten ' ontwierp deze zoekstrategie. Ook referenties van opgenomen artikelen werden gescreend om in aanmerking te komen.
Selectie van artikelen
Alle artikelen met titel en samenvatting die verwijzen naar off-label behandeling met het betreffende geneesmiddel bij patiënten met huidziekten werden geselecteerd. Om de geschiktheid te bepalen, werd de volledige tekst van de geselecteerde artikelen gescreend op basis van de vooraf gedefinieerde inclusie- en exclusiecriteria. Gegevens over methodologische kwaliteit, studiekenmerken, effectiviteit / werkzaamheid en veiligheid werden geëxtraheerd aan de hand van een gegevensextractieformulier. Twee onafhankelijke onderzoekers voerden alle stadia van literatuurselectie en gegevensextractie uit. Meningsverschillen over studieselectie en data-extractie werden opgelost door discussie.
Inclusie- en exclusiecriteria
Met behulp van de volgende vooraf gedefinieerde inclusie- en exclusiecriteria werd de selectie van de artikelen uitgevoerd.
Inclusiecriteria:
- Het artikel gaat over het geselecteerde geneesmiddel
- Het geselecteerde geneesmiddel wordt gebruikt bij de behandeling van een huidziekte waarvoor dat specifieke geneesmiddel niet in Nederland is geregistreerd (tot november 2019).
Exclusiecriteria:
- Case reports met minder dan 5 patiënten*
- Gebrek aan gegevens over veiligheid en werkzaamheid/effectiviteit
- Artikelen betreffende andere behandeling dan systemische behandeling met het geselecteerde geneesmiddel
- Topisch of intralesionaal gebruik van het geneesmiddel
- Enquêtes op basis van vragenlijsten
- Conference abstracts
- Systematische reviews (zonder meta-analyse)
- Cutane bijwerkingen van MTX
- Dierproeven
- In vitro studies
- Dubbele publicaties
- Andere talen dan Engels, Frans, Duits en Nederlands
- Volledige tekst niet beschikbaar
* Tijdens de zoektocht naar de periode <2010 is een aselecte steekproef van de niet-geselecteerde artikelen genomen om te controleren of relevante bijwerkingen zijn gemist.
Methodologische kwaliteit
Gerandomiseerde gecontroleerde studies (RCT's) werden beoordeeld volgens het criteriasorteringssysteem dat is beschreven in het Cochrane Handbook voor systematische beoordelingen van interventies 6.1.0 (bijgewerkt in 2020). Om het risico van bias binnen opgenomen RCT's te beoordelen, werden de volgende parameters voor methodologische kwaliteit gebruikt; randomisatie methode, blindering (van deelnemers, onderzoekers en uitkomstbeoordeling), uitval van patiënten, aanwezigheid van selectieve uitkomstrapportage en andere potentiële bedreigingen voor de validiteit.
Studiekenmerken
Geëxtraheerde gegevens worden gepresenteerd in tabellen en met begeleidende tekst per ziekte op gestandaardiseerde wijze. Er werden gegevens verzameld over:
- Studieontwerp: gerandomiseerd, gecontroleerd, prospectief, retrospectief
- Behandeling onderzoeksarmen
- Ziekte van de proefpersonen: ernst, stadium, subtype, duur
- Eerdere geneesmiddelen
- Patiënten: aantal, geslacht, leeftijd, subgroepen
- Duur van de behandeling
- Duur van de follow-up
- Gelijktijdige medicatie
- Doseringsschema van het geselecteerde geneesmiddel
Werkzaamheid/effectiviteit
- Gebruikte uitkomstparameters: klinische beoordeling, globale beoordeling, meting van de kwaliteit van leven, laboratoriummarkers, begin van het effect, duur van de remissie, terugvalpercentage
- Ernstresultaten: het resultaat van de gebruikte uitkomstparameters. Verschillen tussen baseline en einde van de behandeling/studie en tussen behandelgroepen.
Veiligheid
Veiligheid is een belangrijk punt bij off-label gebruik van medicatie. Binnen de geselecteerde onderzoeken werd elke studie die (ernstige) bijwerkingen meldde meegenomen in de richtlijn.
Er werden gegevens verzameld over:
- Bijwerkingen: welke en hoeveel
- Ernstige bijwerkingen: welke en hoeveel
Een bijwerking werd gedefinieerd als een ongunstige en onbedoelde uitkomst, met inbegrip van een abnormale laboratoriumbevinding, symptoom of ziekte die verband houdt met het gebruik van een medische behandeling of procedure, ongeacht of deze wordt beschouwd als gerelateerd aan de medische behandeling of procedure die zich in de loop van het onderzoek heeft voorgedaan.
Een ernstige bijwerking werd gedefinieerd als elk ongewenst medisch voorval dat ziekenhuisopname of verlenging van een bestaande ziekenhuisopname vereiste, levensbedreigend was, resulteerde in aanhoudende of significante invaliditeit / abeidsongeschiktheid, een aangeboren afwijking / geboorteafwijking of in het onderzoek als zodanig gemeld of resulterend in overlijden.
Kwaliteit van het bewijs
Normaliter wordt de kwaliteit van het bewijs beoordeeld volgens de GRADE-methodiek. Echter, de GRADE-methodiek is toepasbaar bij vergelijkend onderzoek. In geval van off-label medicatie kan verwacht worden dat er met name in observationeel onderzoek is uitgevoerd, zoals een case-series of een case-report. Naast het feit dat het onderwerp off-label, zich minder goed leent voor gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek (RCT) if de belangrijkste uitkomstmaat de veiligheid, terwijl een typische RCT wordt gepowered op de uitkomstmaat effectiviteit.
Om een richtlijn ook te kunnen baseren op het beschikbaar (obervationele) bewijs is gekozen om het studiedesign niet te limiteren tot vergelijkend onderzoek (RCT en CCT) waarmee de toepassing van GRADE niet meer mogelijk is.
Er is gekozen om per uitkomstmaat de potentiële beperkingen te beschrijven, maar geen niveau van bewijs te geven, aangezien dit bij niet vergelijkend onderzoek niet geduidt kan worden. Wel zijn soortgelijke principes gevolgd, waaronder per uitkomstmaat rekening te houden met de volgende factoren:
- Risico op bias
- Indirectheid van het bewijs
- Inconsistentie
- Onnauwkeurigheid
- Publicatie bias
De gebruikte zoekresultaten zijn up-to-date tot ten minste november 2019.
Het opstellen van de aanbevelingen
Voor de ontwikkeling van een aanbeveling zijn ook andere aspecten dan wetenschappelijk bewijs van belang, zoals: patiëntvoorkeuren, beschikbaarheid van speciale technieken of expertise, organisatorische aspecten, maatschappelijke gevolgen of kosten. Bekende bijwerkingen die in de samenvatting van de productkenmerken (SmPC) worden genoemd, zijn meegenomen, voor zover ze nog niet uit de wetenschappelijke literatuur zijn gedestilleerd.
Op basis van literatuur wordt de conclusie vertaald in de context van de dagelijkse praktijk en worden de voor- en nadelen van de verschillende behandelingen tegen elkaar afgewogen. De uiteindelijke geformuleerde aanbeveling is het resultaat van het beschikbare bewijs in combinatie met deze overwegingen en kan worden geformuleerd als een zwakke of sterke aanbeveling tegen of ten gunste van een bepaalde therapie (zie kader hieronder). Het doel van deze procedure en de formulering van de richtlijn met behulp van dit formaat is het vergroten van de transparantie van de richtlijn. Het creëert ruimte voor een efficiënte discussie tijdens de vergaderingen van de werkgroep en bovendien verbetert het de duidelijkheid voor de gebruiker van de richtlijn.
|
Aanbeveling
|
Uitvoering en evaluatie
Tijdens de verschillende fasen van de ontwikkeling van de conceptrichtlijn wordt zoveel mogelijk rekening gehouden met de implementatie van de richtlijn en de daadwerkelijke uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. De richtlijn wordt via internet verspreid onder alle relevante beroepsgroepen, ziekenhuizen en poliklinieken en wordt ook besproken in diverse medische tijdschriften.
Juridische betekenis van richtlijnen
Richtlijnen zijn geen wettelijke voorschriften, maar wetenschappelijk en breed onderbouwde inzichten en aanbevelingen waaraan artsen moeten voldoen om kwalitatief goede medische zorg te kunnen bieden. Aangezien richtlijnen uitgaan van het omgaan met 'gemiddelde patiënten', kunnen artsen in individuele gevallen afwijken van de richtlijnen wanneer dat nodig is. Afwijking van de richtlijn - indien vereist door de situatie van de patiënt - is soms zelfs noodzakelijk. Opzettelijke afwijking van de richtlijn moet echter worden uitgelegd en gedocumenteerd in het medisch dossier en, indien nodig, met toestemming van de patiënt. Artikel 68 van de Geneesmiddelenwet van 2 maart 2009 luidt als volgt over off-label geneesmiddelenvoorschrift: 'Het voorschrijven van geneesmiddelen buiten de geregistreerde indicaties door het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen is alleen toegestaan indien dit wordt ondersteund door richtlijnen en protocollen die door de beroepsgroep zijn ontwikkeld. Wanneer de richtlijnen en protocollen zich nog in de ontwikkelingsfase bevinden, is overleg tussen de behandelend arts en de apotheker noodzakelijk.' (Oorspronkelijke tekst: 'Het buiten de deur van het College geregistreerde indicaties voor het schrijven van geneesmiddelen is alleen geoorloofd wanneer over de beroepsgroep protocollen van standaarden worden ontwikkeld. Als de protocollen van standaarden nog in ontwikkeling zijn, is overleg tussen de behandelende kunsten en de apotheker noodzakelijk.' )
Autorisatie van de richtlijn
De richtlijn is goedgekeurd door:
- Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie (NVDV)
- Nederlandse Vereniging van Ziekenhuisapothekers (NVZA)
- Huid Nederland (HN)
Onderhoud van de richtlijn
Een richtlijn kan alleen leidend zijn, als deze op een continue basis wordt onderhouden, met systematische en continue monitoring van medisch-wetenschappelijke literatuur en regelmatige bijdragen uit de klinische praktijk. In geval van belangrijke ontwikkelingen kan worden besloten dat de volledige werkgroep bijeenkomt om amendementen voor te stellen, die over de verschillende beroepsgroepen zullen worden verdeeld. Er wordt een herziening gepland wanneer er nieuwe gegevens beschikbaar zijn.
Referenties
- Search EMBASE, MEDLINE by OVID: www.ovid.com
- Search CENTRAL: http://cochranelibrary-wiley.com/cochranelibrary/search?searchRow.searchOptions.searchProducts=clinicalTrialsDoi
- Cochrane Handbook for systematic reviews of interventions 6.1.0: http://training.cochrane.org/handbook
- GRADE workinggroup: www.gradeworkinggroup.org
Article 68 of the Dutch Medicines Act of March 2nd 2009: http://wetten.overheid.nl/BWBR0021505/2018-01-01