Lupus erythematosus, cutaan
Uitgangsvraag
Wat is de veiligheid en werkzaamheid/effectiviteit van off-label behandeling met MTX bij patiënten met cutane lupus erythematosus?
Aanbeveling
|
Zwak |
Er is een zwakke-aanbeveling voor de behandeling van cutane lupus erythematosus met MTX met of zonder een combinatie van systemische of topicale corticosteroïden als conventionele behandelingsopties niet beschikbaar zijn, gecontra-indiceerd zijn of niet effectief bleken. |
Overwegingen
|
Belangrijke overwegingen |
Opmerkingen |
|
Onzekerheid in de schatting van waarschijnlijk voordeel en waarschijnlijk risico, ongemak en kosten
|
|
|
Aanbeveling van MTX in richtlijn lupus erythematosus |
Niveau van bewijs: -
|
Onderbouwing
Conclusies
|
Eén RCT, één open-label studie en 7 case series over het gebruik van MTX in combinatie met of zonder systemische of topische corticosteroïden zijn van zeer lage kwaliteit. Er is onzekerheid over de directheid, omdat er ook sprake is van cutane lupus, met of zonder systemische betrokkenheid. |
|
Uitkomstmaat: verbetering, verdwijnen van laesies/aanwezigheid van cutane laesies, volledige respons.
De RCT, open label studie en case series impliceren dat MTX met of zonder systemische of topicale corticosteroïden bij de behandeling van (het cutane deel van) systemische lupus erythematosus effectief is en kan leiden tot verbetering, oplossing van laesies of volledige respons.
Arfi 1995, Böhm 1998, Böhm 2003, Carneiro 1998, Fruchter 2017, Gansauge 1997, Islam 2012, Kan 2016, Wenzel 2005 |
Samenvatting literatuur
Er werd één RCT (Carneiro et al., 1998) met betrekking tot cutane lupus erythematosus gevonden waarbij 20 patiënten werden behandeld met MTX en 21 met placebo (beide behandelingsgroepen werden gelijktijdig behandeld met systemische corticosteroïden). Er werd één open-label studie (Islam et al. 2012) gevonden waarbij 13 patiënten werden behandeld met MTX en 29 patiënten chloroquine gebruikten. Zeven case series werden gevonden in de literatuur (Arfi et al. 1995, Gansauge et al. 1997 (Böhm et al. 1998, Böhm 2003, Fruchter et al. 2017, Kan et al. 2016, Wenzel et al. 2005) waarin 201 patiënten met cutane lupus erythematosus werden behandeld.
RCT’s
Kwaliteit van het bewijs
Carneiro et al. beschreven de methode van randomisatie en blindering adequaat. Concealment of allocation was onbekend. De primaire uitkomst was niet dermatologie gerelateerd, maar de studie meldde wel de aanwezigheid van cutane laesies. Vier patiënten (2 placebo en 2 MTX) vielen uit tijdens de onderzoeksperiode. De zorgverleners waren niet geblindeerd waardoor er een verhoogd risico op bias was. De steekproefgrootte was erg klein (n=41), daarom hebben we twee niveaus verlaagd voor onnauwkeurigheid. Een overzicht van de kwaliteit van bewijs is te zien in bijlage 7 (tabel 7).
Studiekenmerken
Carneiro et al. includeerden 41 patiënten (2 mannen, 39 vrouwen), waarvan 28 patiënten huidbetrokkenheid hadden. De diagnose was gebaseerd op de criteria van het American College of Rheumatology. De respons werd geëvalueerd door de systemische lupus erythematosus (SLE) Disease Activity Index en prednison dosering. Patiënten hadden ten minste 4 maanden geen antimalariamedicatie of immunosuppressieve therapie, met uitzondering van systemische corticosteroïden met een dosering lager dan 0,5 mg/kg/dag. Patiënten kregen MTX 15-20 mg/week oraal. Gebruik van foliumzuur werd niet gemeld.
Werkzaamheid
Carneiro et al. observeerden een lagere behoefte aan systemische corticosteroïden van ten minste 50% bij 13 patiënten in de MTX-groep versus 1 in de placebogroep.
Open label studies
Studiekenmerken
Islam et al. includeerden 42 patiënten, waarvan 37 patiënten in de studie bleven (1 man, 36 vrouw). Patiënten hadden cutane en articulaire lupus erythematosus. 13 patiënten gebruikten MTX en 29 patiënten chloroquine. De diagnose werd klinisch gesteld. Voor het cutane deel van de ziekte werd effectiviteit gedefinieerd als afwezigheid van huiduitslag. Eerdere behandelingen werden niet gemeld. Afgezien van de chloroquine werd geen andere gelijktijdige behandeling gebruikt. De behandelduur was 24 weken, de follow-up was zes maanden. De MTX-dosering was 10mg/week. Gebruik van foliumzuur werd niet gemeld. Een overzicht van de studiekenmerken is te zien in bijlage 7 (tabel 8).
Kwaliteit van het bewijs
De kwaliteit van dit onderzoek was erg laag. Allereerst was de steekproefomvang erg klein en daarom hebben we twee niveaus verlaagd vanwege onnauwkeurigheid. Bovendien was de studie open-label, wat betekent dat deelnemers en onderzoekers niet geblindeerd waren en daarom hebben we een niveau verlaagd voor het risico op bias. Het onderzoek was vrij van andere vormen van bias (reporting bias).
Effectiviteit
Islam et al. rapporteerden de effectiviteit als afwezigheid van huiduitslag. In de MTX-groep hadden 7 van de 13 patiënten geen huiduitslag en 19 van de 24 patiënten hadden geen huiduitslag in de chloroquinegroep. Na 24 weken veranderde dit in 0 van de 13 en 3 van de 24. De resultaten zijn weergegeven in bijlage 6 (tabel 2).
Case series
Studiekenmerken
Arfi et al. includeerden 16 (2 mannelijke, 14 vrouwelijke) patiënten met SLE met cutane betrokkenheid. Zes patiënten moesten worden behandeld met een minimale dosis van 15 mg prednison per dag. Patiënten werden aanvankelijk intraveneus behandeld, in geval van dosisverlaging werd de intraveneuze behandeling voortgezet (n=8) of werd overgeschakeld op orale toediening (n=7). De gemiddelde leeftijd was 33 jaar met een leeftijdscategorie van 17-46 jaar. De diagnose was gebaseerd op de criteria van het American College of Rheumatology. Effectiviteit werd klinisch gekwantificeerd en door de doseringsaanpassing van prednison. Eerdere en gelijktijdige behandeling bestond uit systemische corticosteroïden. Patiënten waren refractair voor deze behandeling en werden aanvankelijk behandeld met MTX 7,5 mg. Werkzaamheid werd aangetoond in de derde maand van de behandeling. Het doseringsschema was 5-10 mg intramusculair. Gebruik van foliumzuur werd niet gemeld.
Böhm et al. includeerden 12 patiënten met cutane lupus erythematosus zonder systemische betrokkenheid (6 mannen, 6 vrouwen). De gemiddelde leeftijd was 53 jaar met een leeftijdscategorie van 28-86 jaar. De diagnose was gebaseerd op klinische kenmerken en histologie. Effectiviteit werd klinisch geëvalueerd. Patiënten die refractair waren voor systemische en topicale corticosteroïden en/of antimalariamiddelen werden opgenomen. Ze werden intraveneus of oraal behandeld met MTX 10-25 mg. Gelijktijdige behandeling was lage dosis systemische corticosteroïden bij 6 patiënten en topische corticosteroïden bij 3 patiënten. Gebruik van foliumzuur werd niet gemeld.
Böhm et al. includeerden 22 patiënten (9 mannen, 13 vrouwen). De gemiddelde leeftijd was 46,5 jaar met een leeftijdscategorie van 27 tot 74 jaar. De diagnose was gebaseerd op histologie (discoid LE en sub-acute cutane LE) en criteria van het American College of Rheumatology (SLE). Eerdere behandeling met antimalariamiddelen en prednisolon was onbevredigend. Effectiviteit werd klinisch en door laboratoriumveranderingen geëvalueerd (afname B-cellen en auto-antilichamen). Patiënten werden behandeld met 10-30 mg MTX per week, intraveneus of oraal gecombineerd met 5 mg foliumzuur per dag.
Fruchter et al. includeerden retrospectief 73 patiënten (11 mannen, 62 vrouwen) met cutane lupus erythematosus. Negentien patiënten gebruikten MTX-natrium. De gemiddelde leeftijd was 42 jaar, de range werd niet gerapporteerd. De diagnose werd klinisch gesteld. Effectiviteit werd gedefinieerd als substantiële klinische respons (≥50% verbetering: erytheem, scaling, hypertrofie en alopecia). Eerdere behandelingen waren hydroxychloroquinesulfaat en chloroquinefosfaat. Gelijktijdige medicatie werd niet gemeld. De duur van de behandeling en de follow-up waren onbekend. De MTX dosering was 16.6mg/week. Gebruik van foliumzuur werd niet gemeld.
Gansauge et al. includeerden 20 patiënten met systemische lupus erythematoden, waarvan er 10 cutane betrokkenheid hadden. De diagnose was gebaseerd op de criteria van het American College of Rheumatology. Eerdere behandeling bestond uit prednisolon en antimalariamiddelen. Patiënten waren refractair tot ten minste 7,5 mg prednisolon gedurende meer dan 6 maanden. Patiënten werden gedurende 6 maanden behandeld en vervolgens geëvalueerd. Gelijktijdige medicatie was prednisolon. Antimalariamiddelen werden gestopt. Het doseringsschema was 15 mg per week oraal, aangevuld met foliumzuur (niet routinematig).
Kan et al. includeerden retrospectief 1611 patiënten (139 mannen, 1472 vrouwen) met systemische lupus erythematosus. 27 patiënten gebruikten MTX, de andere patiënten gebruikten hydroxychloroquine, systemische corticosteroïden, azathioprine en mycophenolaatmofetil. De gemiddelde leeftijd was 44,5 jaar, een range werd niet gerapporteerd. De diagnose werd klinisch gesteld. Effectiviteit werd gedefinieerd in verschillende klinische uitkomsten zoals het aantal opflakkeringen en bezoeken aan het ziekenhuis of de polikliniek. Eerdere behandelingen en gelijktijdig gebruikte behandelingen werden niet gemeld. De behandelduur en follow-up waren onbekend. De MTX-dosering werd niet gepresenteerd en het foliumzuurgebruik werd niet gerapporteerd.
Wenzel et al. includeerden 43 patiënten (13 mannen, 30 vrouwen). De gemiddelde leeftijd was 52 jaar met een leeftijdscategorie van 19-86 jaar. De diagnose werd histologisch bevestigd. Eerdere behandeling bestond uit eerstelijnsbehandeling (alleen cutane laesies) en systemische behandeling (SLE met cutane laesies). Gelijktijdige medicatie waren antimalariamiddelen (n=14), antimalariamiddelen in combinatie met lage dosis prednisolon (n=5) en lage dosis prednisolon (n=13). Patiënten waren refractair voor deze behandeling en werden daarom behandeld met 15-25 mg MTX, afgebouwd tot 7,5-20 mg. Gebruik van foliumzuur werd niet gemeld. Een overzicht van de studiekenmerken is te zien in bijlage 5 (tabel 1).
Effectiviteit
Arfi et al. rapporteerden verbetering bij alle patiënten met cutane laesies en een afname van de behoefte aan systemische corticosteroïden. Gansauge et al. rapporteerden dat cutane laesies bij 8 van de 10 patiënten na 6 maanden behandeling verdwenen. Böhm et al. (1998) rapporteerden verbetering van cutane laesies bij 10 van de 12 patiënten. Twee patiënten waren snel klachten vrij en vijf hadden langdurige remissies. Een gelijktijdige tijdelijke of permanente behandeling met systemische corticosteroïden was noodzakelijk bij 6 patiënten.
Böhm et al. rapporteerden volledige respons bij 15 patiënten, verbetering in 21 en een afname van B-cellen en auto-antilichamen. Het gebruik van gelijktijdige medicatie is niet goed beschreven.
Voor Fruchter et al. hadden 10 van de 19 patiënten een substantiële klinische respons met MTX-natrium.
Kan et al. gaven geen exacte cijfers over de effectiviteit van MTX in vergelijking met andere geneesmiddelen. Ze stellen echter dat MTX en azathioprine in vergelijking met systemische corticosteroïden betere klinische resultaten hebben en lagere totale medische kosten.
Wenzel et al. rapporteerden een zeer significante afname van de ziekteactiviteit bij patiënten. De Cutane Lupus Activation Index daalde van 5,3-1,6 (p<0,01) en een verbetering van de cutane laesies werd geregistreerd bij bijna alle patiënten behandeld met MTX (42 van de 43 patiënten). De resultaten zijn weergegeven in bijlage 6 (tabel 2).
Referenties
- Arfi S, Numéric P, Grollier L, Panelatti G, Jean-Baptiste G. Treatment of corticodependent systemic lupus erythematosus with low-dose methotrexate. Rev Med Interne. 1995;16:885-90.
- Böhm IB, Böhm GA, Bauer R. Management of cutaneous lupus erythematosus with low-dose methotrexate: indication for modulation of inflammatory mechanisms. Rheumatol Int 1998;18:59-62.
- Böhm I. Decrease of B-cells and autoantibodies after low-dose methotrexate. Biomedicine & Pharmacotherapy 2003;57:278-81.
- Carneiro JR, Sato EI. Double blind, randomized, placebo controlled clinical trial of methotrexate in systemic lupus erythematosus. 1999;26:1275-9.
- Fruchter R, Kurtzman D, Lin J, Femia AN, Vleugels R. Epidemiology and treatment of refractory cutaneous lupus erythematosus. Journal of Investigative Dermatology. 2016;1):S31.
- Gansauge S, Breibart A, Rinaldi N, Schwarz-Eywill M. Methotrexate in patients with moderate systemic lupus erythematosus (exclusion of renal and central nervous system disease. 1997;56:382-5.
- Islam MN, Hossain M, Haq SA, Alam MN, Ten Klooster PM, Rasker JJ. Efficacy and safety of methotrexate in articular and cutaneous manifestations of systemic lupus erythematosus. International Journal of Rheumatic Diseases. 2012;15(1):62-8.
- Kan H, Nagar S, Patel J, Wallace DJ, Molta C, Chang DJ. Longitudinal Treatment Patterns and Associated Uitkomsts in Patients with Newly Diagnosed Systemic Lupus Erythematosus. Clinical Therapeutics. 2016;38(3):610-24.
- Wenzel J, Brahler S, Bauer R, Bieber T, Tuting T. Efficacy and safety of methotrexate in recalcitrant cutaneous lupus erythematosus: results of a retrospective study in 43 patients. Br J Dermatol 2005;153:157-62.
Verantwoording
Autorisatiedatum en geldigheid
Laatst beoordeeld : 05-06-2023
Laatst geautoriseerd : 05-06-2023
Geplande herbeoordeling :
Samenstelling werkgroep
|
Werkgroepleden – versie 2015 |
Vereniging |
|
J.G. (Jan Gerrit) van der Schroeff, MD, PhD |
Dermatoloog, voorzitter richtlijnwerkgroep |
|
J.J.E. (Jannes) van Everdingen, MD, PhD |
Director NVDV |
|
M. E. (Mandy) Schram, MD |
Dermatoloog |
|
P. (Pieter) van der Valk, MD, PhD |
Dermatoloog |
|
W.R. (William) Faber MD. PhD, FRCP |
Dermatoloog |
|
A. (Annemieke) Horikx, PharmD |
Apotheker KNMP |
|
E.P. (Eugène) van Puijenbroek, MD, PhD |
Klinisch farmacoloog Lareb |
|
R.I.F. (Rutger) van der Waal, MD, PhD |
Dermatoloog |
|
E.L. (Noortje) Swart PhD |
Klinisch farmacoloog |
|
Ph. I. (Phyllis) Spuls, MD, PhD |
Dermatoloog |
|
Werkgroepleden – versie 2023 |
Vereniging |
|
Ph. I. (Phyllis) Spuls, MD, PhD |
Dermatoloog, voorzitter richtlijnwerkgroep |
|
A.L. (Ly) Nguyen, MD |
Dermatoloog |
|
C. (Charlotte) Vrijman, MD, PhD |
Dermatoloog |
|
A.M. (Astrid) van Huizen, MD, PhD student |
Dermatoloog in opleiding, AMC |
|
J.J.E. (Jannes) van Everdingen, MD, PhD |
NVDV |
|
W.A. (Annefloor) van Enst, MD PhD |
Directeur NVDV |
|
Z. (Zekeriya) Çiftçi, MD |
Arts-onderzoeker NVDV |
|
M. (Marit) Stolting, MD |
Arts-onderzoeker NVDV |
Belangenverklaringen
De KNMG-Code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of ze in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatie management, kennisvalorisatie) hebben gehad. Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van de Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie.
|
Werkgroeplid |
Hoofdfunctie(s) |
Nevenfunctie(s) |
Persoonlijke financiële belangen |
Persoonlijke relaties |
Extern gefinancierd onderzoek |
Intellectuele belangen en reputatie |
Overige belangen |
Getekend op |
|
M.E. Schram (voorzitter)
|
dermatoloog ZBC Multicare, dermatoloog Prescan |
n.v.t.
|
geen
|
geen
|
geen
|
geen |
geen
|
2-7-2021
|
|
R. van der Waal |
dermatoloog bij MSB Gooi en Eemland
|
Lid wetenschappelijke adviesraad Prelum uitgevers (o), Lid kernteam Track Cura, director of education (o), Initiatiefnemer Dermanet, leerplatform dermatologie (o), Voorzitter stichting orale pathologie (o). |
n.v.t. |
n.v.t.
|
n.v.t.
|
n.v.t. |
n.v.t. |
6-6-2021 |
|
A.L. Nguyen
|
dermatoloog LUMC
|
Lid domeingroep Dermatotherapie, lid werkgroep 'in het Kort' voor NTvDV. |
geen
|
n.v.t.
|
n.v.t.
|
n.v.t.
|
n.v.t.
|
4-6-2021
|
|
C. Vrijman |
dermatoloog vrij gevestigd ZGT |
lid domeingroep Pigment NVDV |
n.v.t. |
n.v.t. |
n.v.t. |
n.v.t. |
n.v.t. |
7-6-2021 |
|
P. Spuls
|
hoogleraar dermatologie Amsterdam UMC
|
geen
|
A departmental independent research grant for TREAT NL registry Leopharma December 2019. Involved in performing clinical trials with many pharmaceutical industries that manufacture drugs used for the treatment of e.g. psoriasis and atopic dermatitis for which they get financial compensation paid to the department/hospital. Chief investigator of the systemic and phototherapy atopic eczema registry TREAT NL for adults and children. One of the main investigators of the SECURE-AD registry. |
n.v.t.
|
A departmental independent research grant for TREAT NL registry Leopharma December 2019. Involved in performing clinical trials with many pharmaceutical industries that manufacture drugs used for the treatment of e.g. psoriasis and atopic dermatitis for which they get financial compensation paid to the department/hospital. Chief investigator of the systemic and phototherapy atopic eczema registry TREAT NL for adults and children. One of the main investigators of the SECURE-AD registry. |
lid van adviescommissie blad Psoriasis van de Psoriasisvereniging Nederland
|
n.v.t.
|
21-8-2020
|
|
A. van Huizen
|
arts-onderzoeker dermatologie Amsterdam UMC |
n.v.t. |
n.v.t. |
n.v.t.
|
n.v.t.
|
n.v.t.
|
n.v.t.
|
13-7-2021
|
|
Z. Çiftçi
|
arts-onderzoeker dermatologie NVDV |
n.v.t.
|
n.v.t.
|
n.v.t.
|
n.v.t.
|
n.v.t.
|
n.v.t.
|
08-07-2021 |
Werkwijze
Doel
Een richtlijn en de daaruit afgeleide documenten (bijv. patiënten informatie) geven aanbevelingen voor het juiste off-label gebruik van MTX in patiënten, kinderen en volwassenen, om zo de patiënten zorg te verbeteren.
Beoogde gebruikers
De richtlijn is bedoeld voor artsen, met name dermatologen, huisartsen en apothekers. Een tekst afgeleid van de richtlijn zal beschikbaar zijn voor patiënten.
Samenstelling van de werkgroep
Voor de ontwikkeling van de richtlijn is een werkgroep benoemd. De werkgroep bestond uit dermatologen, apothekers en een huisarts van Lareb (Nederlands Geneesmiddelenbewakingscentrum). Bij de samenstelling van de werkgroep werd rekening gehouden met de geografische spreiding van de leden en met een evenwichtige vertegenwoordiging van academische en niet-academische werkzame specialisten. De werkgroepleden hebben onafhankelijk gehandeld en er zijn geen belangenconflicten gemeld.
Methodologie van de werkgroep
Een richtlijn is een document met aanbevelingen ter ondersteuning van de patiëntenzorg in de dagelijkse praktijk. De richtlijn is gebaseerd op resultaten van het zoeken in wetenschappelijke literatuur en de daaropvolgende consensus van de werkgroep, gericht op het beslissen over de juiste medische interventie.
De werkgroep heeft een ontwerprichtlijn opgesteld. Een expertgroep heeft tijdens de voorbereidende fase een knelpuntanalyse gemaakt. De expertgroep stelde een lijst samen van geneesmiddelen, die vaak off-label worden gebruikt in de dermatologie. De vermelde geneesmiddelen werden geprioriteerd op basis van de frequentie van gebruik en het optreden van mogelijke ernstige bijwerkingen. De leden van de werkgroep hadden de gelegenheid wijzigingen in de lijst van geselecteerde geneesmiddelen voor te stellen. Ze kwamen overeen een richtlijn op te stellen over het off-label gebruik van de volgende 6 geselecteerde geneesmiddelen:
- azathioprine
- ciclosporine
- dapsone
- hydroxychloroquine
- methotrexaat
- sulfasalazine
De werkgroep was het erover eens dat de resultaten van effectiviteit en veiligheid cruciaal zijn voor de besluitvorming. De werkgroep begon met het opstellen van een ontwerprichtlijn voor azathioprine en besloot dat de toegepaste methoden zouden dienen als blauwdruk voor de ontwikkeling van een ontwerprichtlijn voor de andere 5 bovengenoemde geneesmiddelen. Nuttige literatuur werd gevonden door systematische zoekopdrachten en door het controleren van referenties (zie “Methodologie van literatuuronderzoek”). De werkgroepleden beoordeelden de relevante literatuur inhoudelijk en kwalitatief. Vervolgens trokken de werkgroepleden conclusies en deden zij aanbevelingen over off-label gebruik van de geselecteerde 6 geneesmiddelen. De definitieve versie van de richtlijn werd goedgekeurd door alle betrokken wetenschappelijke verenigingen.
Methodologie van literatuuronderzoek
Onderzoeksvraag
Voor elk geselecteerd geneesmiddel werd een onderzoeksvraag gesteld volgens PICO. PICO staat voor:
- Participants/populatie: populatie van patiënten met een huidziekte die wordt behandeld met een geneesmiddel dat niet is geregistreerd voor het gebruik van deze specifieke ziekte.
- Intervention: het geselecteerde geneesmiddel.
- Comparison: elke andere behandeling (bv. andere systemische therapie, placebo, interventie van de kwaliteit van leven), in geval van gebrek aan een controlegroep; geen andere behandeling.
- Outcome (uitkomstmaat): veiligheid en/of effectiviteit / werkzaamheid.
Zoekstrategie
Voor elk geselecteerd geneesmiddel werd een zoekopdracht uitgevoerd. Voor MTX werd dit gedaan in de databases Medline (door PubMed) van 1950-november 2019, EMBASE van 1980- november 2019 en CENTRAL tot november 2019. Literatuurspecialist Monique Wessels van de afdeling 'Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten ' ontwierp deze zoekstrategie. Ook referenties van opgenomen artikelen werden gescreend om in aanmerking te komen.
Selectie van artikelen
Alle artikelen met titel en samenvatting die verwijzen naar off-label behandeling met het betreffende geneesmiddel bij patiënten met huidziekten werden geselecteerd. Om de geschiktheid te bepalen, werd de volledige tekst van de geselecteerde artikelen gescreend op basis van de vooraf gedefinieerde inclusie- en exclusiecriteria. Gegevens over methodologische kwaliteit, studiekenmerken, effectiviteit / werkzaamheid en veiligheid werden geëxtraheerd aan de hand van een gegevensextractieformulier. Twee onafhankelijke onderzoekers voerden alle stadia van literatuurselectie en gegevensextractie uit. Meningsverschillen over studieselectie en data-extractie werden opgelost door discussie.
Inclusie- en exclusiecriteria
Met behulp van de volgende vooraf gedefinieerde inclusie- en exclusiecriteria werd de selectie van de artikelen uitgevoerd.
Inclusiecriteria:
- Het artikel gaat over het geselecteerde geneesmiddel
- Het geselecteerde geneesmiddel wordt gebruikt bij de behandeling van een huidziekte waarvoor dat specifieke geneesmiddel niet in Nederland is geregistreerd (tot november 2019).
Exclusiecriteria:
- Case reports met minder dan 5 patiënten*
- Gebrek aan gegevens over veiligheid en werkzaamheid/effectiviteit
- Artikelen betreffende andere behandeling dan systemische behandeling met het geselecteerde geneesmiddel
- Topisch of intralesionaal gebruik van het geneesmiddel
- Enquêtes op basis van vragenlijsten
- Conference abstracts
- Systematische reviews (zonder meta-analyse)
- Cutane bijwerkingen van MTX
- Dierproeven
- In vitro studies
- Dubbele publicaties
- Andere talen dan Engels, Frans, Duits en Nederlands
- Volledige tekst niet beschikbaar
* Tijdens de zoektocht naar de periode <2010 is een aselecte steekproef van de niet-geselecteerde artikelen genomen om te controleren of relevante bijwerkingen zijn gemist.
Methodologische kwaliteit
Gerandomiseerde gecontroleerde studies (RCT's) werden beoordeeld volgens het criteriasorteringssysteem dat is beschreven in het Cochrane Handbook voor systematische beoordelingen van interventies 6.1.0 (bijgewerkt in 2020). Om het risico van bias binnen opgenomen RCT's te beoordelen, werden de volgende parameters voor methodologische kwaliteit gebruikt; randomisatie methode, blindering (van deelnemers, onderzoekers en uitkomstbeoordeling), uitval van patiënten, aanwezigheid van selectieve uitkomstrapportage en andere potentiële bedreigingen voor de validiteit.
Studiekenmerken
Geëxtraheerde gegevens worden gepresenteerd in tabellen en met begeleidende tekst per ziekte op gestandaardiseerde wijze. Er werden gegevens verzameld over:
- Studieontwerp: gerandomiseerd, gecontroleerd, prospectief, retrospectief
- Behandeling onderzoeksarmen
- Ziekte van de proefpersonen: ernst, stadium, subtype, duur
- Eerdere geneesmiddelen
- Patiënten: aantal, geslacht, leeftijd, subgroepen
- Duur van de behandeling
- Duur van de follow-up
- Gelijktijdige medicatie
- Doseringsschema van het geselecteerde geneesmiddel
Werkzaamheid/effectiviteit
- Gebruikte uitkomstparameters: klinische beoordeling, globale beoordeling, meting van de kwaliteit van leven, laboratoriummarkers, begin van het effect, duur van de remissie, terugvalpercentage
- Ernstresultaten: het resultaat van de gebruikte uitkomstparameters. Verschillen tussen baseline en einde van de behandeling/studie en tussen behandelgroepen.
Veiligheid
Veiligheid is een belangrijk punt bij off-label gebruik van medicatie. Binnen de geselecteerde onderzoeken werd elke studie die (ernstige) bijwerkingen meldde meegenomen in de richtlijn.
Er werden gegevens verzameld over:
- Bijwerkingen: welke en hoeveel
- Ernstige bijwerkingen: welke en hoeveel
Een bijwerking werd gedefinieerd als een ongunstige en onbedoelde uitkomst, met inbegrip van een abnormale laboratoriumbevinding, symptoom of ziekte die verband houdt met het gebruik van een medische behandeling of procedure, ongeacht of deze wordt beschouwd als gerelateerd aan de medische behandeling of procedure die zich in de loop van het onderzoek heeft voorgedaan.
Een ernstige bijwerking werd gedefinieerd als elk ongewenst medisch voorval dat ziekenhuisopname of verlenging van een bestaande ziekenhuisopname vereiste, levensbedreigend was, resulteerde in aanhoudende of significante invaliditeit / abeidsongeschiktheid, een aangeboren afwijking / geboorteafwijking of in het onderzoek als zodanig gemeld of resulterend in overlijden.
Kwaliteit van het bewijs
Normaliter wordt de kwaliteit van het bewijs beoordeeld volgens de GRADE-methodiek. Echter, de GRADE-methodiek is toepasbaar bij vergelijkend onderzoek. In geval van off-label medicatie kan verwacht worden dat er met name in observationeel onderzoek is uitgevoerd, zoals een case-series of een case-report. Naast het feit dat het onderwerp off-label, zich minder goed leent voor gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek (RCT) if de belangrijkste uitkomstmaat de veiligheid, terwijl een typische RCT wordt gepowered op de uitkomstmaat effectiviteit.
Om een richtlijn ook te kunnen baseren op het beschikbaar (obervationele) bewijs is gekozen om het studiedesign niet te limiteren tot vergelijkend onderzoek (RCT en CCT) waarmee de toepassing van GRADE niet meer mogelijk is.
Er is gekozen om per uitkomstmaat de potentiële beperkingen te beschrijven, maar geen niveau van bewijs te geven, aangezien dit bij niet vergelijkend onderzoek niet geduidt kan worden. Wel zijn soortgelijke principes gevolgd, waaronder per uitkomstmaat rekening te houden met de volgende factoren:
- Risico op bias
- Indirectheid van het bewijs
- Inconsistentie
- Onnauwkeurigheid
- Publicatie bias
De gebruikte zoekresultaten zijn up-to-date tot ten minste november 2019.
Het opstellen van de aanbevelingen
Voor de ontwikkeling van een aanbeveling zijn ook andere aspecten dan wetenschappelijk bewijs van belang, zoals: patiëntvoorkeuren, beschikbaarheid van speciale technieken of expertise, organisatorische aspecten, maatschappelijke gevolgen of kosten. Bekende bijwerkingen die in de samenvatting van de productkenmerken (SmPC) worden genoemd, zijn meegenomen, voor zover ze nog niet uit de wetenschappelijke literatuur zijn gedestilleerd.
Op basis van literatuur wordt de conclusie vertaald in de context van de dagelijkse praktijk en worden de voor- en nadelen van de verschillende behandelingen tegen elkaar afgewogen. De uiteindelijke geformuleerde aanbeveling is het resultaat van het beschikbare bewijs in combinatie met deze overwegingen en kan worden geformuleerd als een zwakke of sterke aanbeveling tegen of ten gunste van een bepaalde therapie (zie kader hieronder). Het doel van deze procedure en de formulering van de richtlijn met behulp van dit formaat is het vergroten van de transparantie van de richtlijn. Het creëert ruimte voor een efficiënte discussie tijdens de vergaderingen van de werkgroep en bovendien verbetert het de duidelijkheid voor de gebruiker van de richtlijn.
|
Aanbeveling
|
Uitvoering en evaluatie
Tijdens de verschillende fasen van de ontwikkeling van de conceptrichtlijn wordt zoveel mogelijk rekening gehouden met de implementatie van de richtlijn en de daadwerkelijke uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. De richtlijn wordt via internet verspreid onder alle relevante beroepsgroepen, ziekenhuizen en poliklinieken en wordt ook besproken in diverse medische tijdschriften.
Juridische betekenis van richtlijnen
Richtlijnen zijn geen wettelijke voorschriften, maar wetenschappelijk en breed onderbouwde inzichten en aanbevelingen waaraan artsen moeten voldoen om kwalitatief goede medische zorg te kunnen bieden. Aangezien richtlijnen uitgaan van het omgaan met 'gemiddelde patiënten', kunnen artsen in individuele gevallen afwijken van de richtlijnen wanneer dat nodig is. Afwijking van de richtlijn - indien vereist door de situatie van de patiënt - is soms zelfs noodzakelijk. Opzettelijke afwijking van de richtlijn moet echter worden uitgelegd en gedocumenteerd in het medisch dossier en, indien nodig, met toestemming van de patiënt. Artikel 68 van de Geneesmiddelenwet van 2 maart 2009 luidt als volgt over off-label geneesmiddelenvoorschrift: 'Het voorschrijven van geneesmiddelen buiten de geregistreerde indicaties door het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen is alleen toegestaan indien dit wordt ondersteund door richtlijnen en protocollen die door de beroepsgroep zijn ontwikkeld. Wanneer de richtlijnen en protocollen zich nog in de ontwikkelingsfase bevinden, is overleg tussen de behandelend arts en de apotheker noodzakelijk.' (Oorspronkelijke tekst: 'Het buiten de deur van het College geregistreerde indicaties voor het schrijven van geneesmiddelen is alleen geoorloofd wanneer over de beroepsgroep protocollen van standaarden worden ontwikkeld. Als de protocollen van standaarden nog in ontwikkeling zijn, is overleg tussen de behandelende kunsten en de apotheker noodzakelijk.' )
Autorisatie van de richtlijn
De richtlijn is goedgekeurd door:
- Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie (NVDV)
- Nederlandse Vereniging van Ziekenhuisapothekers (NVZA)
- Huid Nederland (HN)
Onderhoud van de richtlijn
Een richtlijn kan alleen leidend zijn, als deze op een continue basis wordt onderhouden, met systematische en continue monitoring van medisch-wetenschappelijke literatuur en regelmatige bijdragen uit de klinische praktijk. In geval van belangrijke ontwikkelingen kan worden besloten dat de volledige werkgroep bijeenkomt om amendementen voor te stellen, die over de verschillende beroepsgroepen zullen worden verdeeld. Er wordt een herziening gepland wanneer er nieuwe gegevens beschikbaar zijn.
Referenties
- Search EMBASE, MEDLINE by OVID: www.ovid.com
- Search CENTRAL: http://cochranelibrary-wiley.com/cochranelibrary/search?searchRow.searchOptions.searchProducts=clinicalTrialsDoi
- Cochrane Handbook for systematic reviews of interventions 6.1.0: http://training.cochrane.org/handbook
- GRADE workinggroup: www.gradeworkinggroup.org
Article 68 of the Dutch Medicines Act of March 2nd 2009: http://wetten.overheid.nl/BWBR0021505/2018-01-01