Bulleuze pemfigoïd
Uitgangsvraag
Wat is de veiligheid en werkzaamheid/effectiviteit van off-label behandeling met MTX bij patiënten met bulleuze pemfigoïd?
Aanbeveling
|
Zwak |
Er is een zwakke aanbeveling voor de behandeling van ernstige of langdurige bulleuze pemfigoïd met een combinatie van MTX en corticosteroïden (systemisch dan wel topisch) als conventionele behandelingsopties niet beschikbaar zijn, gecontra-indiceerd zijn of niet effectief bleken. MTX kan worden gebruikt als monotherapie en als corticosteroïd sparend middel. |
Overwegingen
|
Belangrijke overwegingen |
Opmerkingen |
|
Onzekerheid in de schatting van waarschijnlijk voordeel en waarschijnlijk risico, ongemak en kosten |
|
|
Aanbevelingen voor MTX in de richtlijn BP |
Bewijsniveau: 4 (laagste niveau; observationele studies), sterkte van aanbeveling D (laagste niveau).
Niveau van bewijs: sterke consensus over de keuze van therapeutische opties (100%) |
|
Ernstige bijwerkingen |
|
Onderbouwing
Conclusies
|
De negen case series waarin het gebruik van MTX in combinatie met topische en systemische corticosteroïden is toegepast zijn van zeer lage kwaliteit met schaarse gegevens. |
|
Uitkomstmaat: response/remissie
Case series impliceren dat het gebruik van MTX (in combinatie met topische corticosteroïden) voor bulleuze pemfigoïd kan leiden tot klaring van de ziekte, (volledige) remissie, langdurige ziektebestrijding en goede respons bij een groot aantal patiënten (succes bij 80-100% van de behandelde patiënten werden gemeld).
Bakker 2013, Bara 2003, Dereure 2002, Du Thanh 2011, Heilborn 1999, Kjellman 2008, Kremer 2017, Kwatra&Jorizzo 2013, Paul 1994 |
Samenvatting literatuur
Negen case series (Bakker et al. 2013, Bara et al. 2003, Dereure et al. 2002, Du Thanh et al. 2011, Heilborn et al. 1999, Kjellman et al. 2008, Kwatra en Jorizzo 2013, Kwatra & Jorizzo 2013, Kremer 2017, Paul et al. 1994) werden gevonden in de literatuur waarin 249 patiënten met bulleuze pemfigoid behandeld werden met MTX.
Case series
Studiekenmerken
Bakker et al. includeerden 15 patiënten (8 mannen, 7 vrouwen) retrospectief, 6 patiënten (4 mannen, 2 vrouwen) gebruikten MTX-monotherapie. De gemiddelde leeftijd bij diagnose was 81,7 jaar (tussen 39-95 jaar). De effectiviteit werd klinisch gekwantificeerd (jeukreductie). Eerdere behandelingen waren prednison, azathioprine en mycofenolaatmofetil. De behandelduur was 0-4 maanden, na het stoppen van de MTX was de follow-up 2,2 jaar. De gebruikte MTX dosering was 5-15 mg/week. Foliumzuur werd gebruikt in een dosering van 5 mg/week.
Bara et al. includeerden 16 patiënten (7 mannen, 9 vrouwen) retrospectief. Hun gemiddelde leeftijd was 84,6 jaar. De diagnostische criteria waren klinische bevindingen, subepitheliale blaarvorming en positieve immunofluorescentie. Clobetasoldipropionaat zalf kon worden gebruikt zolang er ernstige jeuk aanwezig was. De gemiddelde follow-up was 11,4 maanden (tussen 4-23 maanden). De duur van de behandeling is niet nauwkeurig afgebakend. Alle patiënten die in het ziekenhuis werden opgenomen met bulleuze pemphigoid werden behandeld met een orale dosering van MTX 10 tot 20 mg per week. Gebruik van foliumzuur werd niet gemeld.
Dereure et al. includeerden 18 patiënten (7 mannen, 11 vrouwen) retrospectief. Hun gemiddelde leeftijd was 77,8 jaar. De diagnose werd gesteld op basis van klinische criteria, directe en indirecte immunofluorescentie. De effectiviteit werd klinisch gekwantificeerd (verdwijning van eerder bestaande laesies en afwezigheid van nieuwe laesies). Gelijktijdig gebruikte medicatie was clobetasolpropionaat. De behandeling was ten minste 6 maanden. Na het onderbreken van de behandeling was de follow-up ook ten minste 6 maanden. MTX werd gebruikt in een dosering van 7.5-15mg/week. Gebruik van foliumzuur werd niet gemeld.
Du Thanh et al. bestudeerden 70 patiënten (30 mannen, 40 vrouwen) retrospectief met bulleuze pemphigoid behandeld met een korte kuur krachtige topische corticosteroïden en MTX oraal (n= 63) en intramusculair (n= 7) gevolgd door MTX. De diagnose was gebaseerd op klinische, histologische en immunofluorescentie. De gemiddelde behandelduur was 12,3 weken voor de combinatieperiode en 8,48 maanden voor de periode met alleen MTX. Follow-up is niet aangegeven. MTX werd gebruikt in een wekelijkse dosering van 7,5-15 mg. Foliumzuur werd gebruikt, maar de dosering werd niet gemeld.
Heilborn et al. includeerden 11 patiënten prospectief (4 man, 7 vrouwen). De gemiddelde leeftijd was 81 jaar met een leeftijdscategorie van 73-91 jaar. De diagnose werd klinisch, histologisch en door directe en indirecte immunofluorescentie bevestigd. Effectiviteit werd klinisch gekwantificeerd (tellen van blaren). Eerdere behandeling bestond uit topische corticosteroïden. Er werden patiënten opgenomen die niet reageerden op topische behandeling. MTX werd toegediend 3-24 maanden en de follow-up was 24 maanden. Het doseringsschema was 5-12,5 mg per week in combinatie met eenmaal daags betamethasondipropionaat gedurende de eerste 1-2 weken, daarna indien nodig. Slechts 1 patiënt kreeg foliumzuur 6 dagen/week.
Kjellman et al. bestudeerden 138 opeenvolgende patiënten gediagnosticeerd met bulleuze pemfigoïd retrospectief. 98 patiënten (39 mannen, 59 vrouwen) werden wekelijks behandeld met MTX. De diagnose was gebaseerd op het karakteristieke klinische beeld, sub-epidermale blaarvorming en directe of indirecte immunofluorescentie. Gelijktijdige behandeling bestond uit topisch betamethasondipropionaat tweemaal daags tot ziektecontrole en lage dosis prednison bij patiënten met aanhoudende symptomen. Mediane follow-up was 26 maanden (range 0,5-77 maanden). Behandelingsperiode is niet duidelijk aangegeven. De gebruikte dosering MTX was 5-17.5mg/week. Foliumzuur 5 mg werd 6 dagen per week toegediend.
Kremer et al. rapporteerden over 6 patiënten (onbekende man/vrouw ratio) in een retrospectieve case-serie. Hun mediane leeftijd was 77 (tussen 61-86 jaar). De diagnose werd klinisch gesteld, histopathologisch en door immunofluorescentie. Eerdere behandelingen waren systemische corticosteroïden. Gelijktijdige medicatie was stapsgewijs opgebouwde prednison in dosering van 20-60 mg/dag. De duur van de follow-up, de gemiddelde behandelduur en de MTX-dosering werden niet gerapporteerd. Foliumzuur werd gebruikt in een dosering van 5 mg/week.
Kwatra en Jorizzo includeerden 16 patiënten (8 mannen, 8 vrouwen) retrospectief. Hun gemiddelde leeftijd was 71,4 jaar in een range van 30-94 jaar. Alle patiënten kregen MTX in combinatie met prednison in een dosering variërend van 20 tot 60 mg/dag. De effectiviteit werd gedefinieerd als een langdurige remissie van de bulleuze pemfigoïd met MTX, terwijl prednison volledig werd afgebouwd. De behandelduur was 25,3 maanden en de follow-upperiode was 5,5 jaar. De dosering MTX gebruikt was 2.5-15 mg/week. Foliumzuur werd gebruikt in een dosering van 1 mg/dag.
Kwatra en Jorizzo includeerden retrospectief 16 patiënten (8 mannen, 8 vrouwen). Hun gemiddelde leeftijd was 71,4 jaar in een range van 30-94. Alle patiënten kregen MTX gecombineerd met prednison in een dosering variërend van 20 tot 60 mg/dag. De effectiviteit werd gedefinieerd als een langdurige remissie van het bulleuze pemfigoïd met MTX, terwijl prednison volledig werd afgebouwd. De behandelingsduur was 25,3 maanden en de follow-upperiode was 5,5 jaar. De gebruikte dosering MTX was 2,5-15 mg/week. Foliumzuur werd gebruikt in een dosering van 1 mg/dag.
Paul et al. bestudeerden 8 patiënten in een retrospectieve case serie (4 mannen, 4 vrouwen). De gemiddelde leeftijd was 73,5 jaar met een leeftijdscategorie van 63-87 jaar. De diagnose werd klinisch, histologisch en door directe en indirecte immunofluorescentie bevestigd. Effectiviteit werd klinisch gekwantificeerd. Eerdere behandeling bestond uit orale en topicale corticosteroïden. MTX werd gebruikt om de dosering van corticosteroïden te kunnen verlagen. De behandelduur varieerde van 10-39 maanden en de follow-up was 10-44 maanden. Het doseringsschema was 5 tot 20 mg per week in combinatie met oraal prednison. Gebruik van foliumzuur werd niet gemeld. Een overzicht van de studiekenmerken is te zien in bijlage 5 (tabel 1).
Effectiviteit
Bakker et al. maten de klinische remissie van bulleuze pemfigoïd door de jeukreductie te bestuderen. Vijf van de 6 personen die MTX-monotherapie gebruikten, behaalden deze vermindering van jeuk.
Bara et al. constateerden volledige remissie bij alle patiënten, met uitzondering van 2 uitvallers. MTX alleen was voldoende bij 4 patiënten. Bij 10 patiënten kon MTX worden gestopt.
Paul et al. zagen bij 5 van de 8 patiënten volledig de behoefte aan systemische corticosteroïden verdwijnen en significante afname van de behoefte aan systemische corticosteroïden bij therapieresistente patiënten.
Heilborn et al. constateerden een goede respons bij alle patiënten en geen terugval in 24 maanden follow-up. Zeven patiënten waren in volledige remissie en hadden geen MTX nodig.
Dereure et al. continueerden remissie met MTX bij alle patiënten behalve één na een eerste remissie met topische corticosteroïden. Bij de meerderheid van de patiënten kon de MTX na 6-10 maanden zonder terugval worden gestopt in een follow-upperiode van 7,8 maanden.
Du Thanh et al. namen langdurige remissie waar bij 75% van de patiënten die MTX namen na de eerste klaring bij alle patiënten die werden behandeld met topische corticosteroïden.
Kjellman et al. observeerden remissie na een mediane behandelduur van 11 maanden bij patiënten die alleen met topische corticosteroïden en MTX werden behandeld en in 20 maanden bij patiënten die werden behandeld met topische corticosteroïden, MTX en prednison. In vergelijking met patiënten die werden behandeld met topische en systemische corticosteroïden, vertoonden de met MTX behandelde groepen een neiging tot een betere overleving van de ziekte.
Kremer et al. rapporteerden volledige remissie bij 15 van de 16 patiënten. De gemiddelde duur van de remissie werd niet gerapporteerd.
Kwatra en Jorizzo bestudeerden volledige remissie op lange termijn, terwijl prednison werd afgebouwd. Vijftien van de 16 patiënten (94%) behaalden volledige remissie na het gebruik van 2 jaar MTX en 1,5 jaar prednison. De resultaten worden weergegeven in bijlage 6 (tabel 2).
Referenties
- Bakker CV, Terra JB, Pas HH, Jonkman MF. Bullous pemphigoid as pruritus in the elderly: a common presentation. JAMA Dermatol. 2013;149(8):950-3.
- Bara C, Maillard H, Briand N, Celerier P. Methotrexate for bullous pemphigoid: preliminary study. Arch Dermatol. 2003;139:1506-7.
- Dereure O, Bessis D, Guillot B, Guilhou JJ. Treatment of bullous pemphigoid by low-dose methotrexate associated with short-term potent topical steroids: an open prospective study of 18 cases. 2002;138:255-6.
- Du Thanh A, Merlet S, Maillard H, Bernard P, Joly P, Esteve E, Richard MA, Pauwels C, Ingen-Housz-Oro S, Guillot B, Dereure O. Combined treatment with low-dose methotrexate and initial short-term superpotent topical steroids in bullous pemphigoid: an open, multicentre, retrospective study. Br J Dermatol 2011;165:1337-43
- Heilborn JD, Stahle-Backdahl M, Albertioni F, Vassilaki I, Peterson C, Stephansson E. Low-dose oral pulse methotrexate as monotherapy in elderly patients with bullous pemphigoid. J Am Acad Dermatol 1999;40:741-9
- Kjellman P, Eriksson H, Berg P. A retrospective analysis of patients with bullous pemphigoid treated with methotrexate. Arch Dermatol. 2008; 144: 612-6.
- Kremer N, Zeeli T, Sprecher E, Geller S. Failure of initial disease control in bullous pemphigoid: a retrospective study of hospitalized patients in a single tertiary center. Int J Dermatol. 2017;56(10):1010-6.
- Kwatra SG, Jorizzo JL. Bullous pemphigoid: a case series with emphasis on long-term remission off therapy. J Dermatolog Treat. 2013;24(5):327-31.
- Paul MA, Jorizzo JL, Fleischer AB, White WL. Low-dose methotrexate tretment in elderly patients with bullous pemphigoid 1994;31:620-5
Verantwoording
Autorisatiedatum en geldigheid
Laatst beoordeeld : 05-06-2023
Laatst geautoriseerd : 05-06-2023
Geplande herbeoordeling :
Samenstelling werkgroep
|
Werkgroepleden – versie 2015 |
Vereniging |
|
J.G. (Jan Gerrit) van der Schroeff, MD, PhD |
Dermatoloog, voorzitter richtlijnwerkgroep |
|
J.J.E. (Jannes) van Everdingen, MD, PhD |
Director NVDV |
|
M. E. (Mandy) Schram, MD |
Dermatoloog |
|
P. (Pieter) van der Valk, MD, PhD |
Dermatoloog |
|
W.R. (William) Faber MD. PhD, FRCP |
Dermatoloog |
|
A. (Annemieke) Horikx, PharmD |
Apotheker KNMP |
|
E.P. (Eugène) van Puijenbroek, MD, PhD |
Klinisch farmacoloog Lareb |
|
R.I.F. (Rutger) van der Waal, MD, PhD |
Dermatoloog |
|
E.L. (Noortje) Swart PhD |
Klinisch farmacoloog |
|
Ph. I. (Phyllis) Spuls, MD, PhD |
Dermatoloog |
|
Werkgroepleden – versie 2023 |
Vereniging |
|
Ph. I. (Phyllis) Spuls, MD, PhD |
Dermatoloog, voorzitter richtlijnwerkgroep |
|
A.L. (Ly) Nguyen, MD |
Dermatoloog |
|
C. (Charlotte) Vrijman, MD, PhD |
Dermatoloog |
|
A.M. (Astrid) van Huizen, MD, PhD student |
Dermatoloog in opleiding, AMC |
|
J.J.E. (Jannes) van Everdingen, MD, PhD |
NVDV |
|
W.A. (Annefloor) van Enst, MD PhD |
Directeur NVDV |
|
Z. (Zekeriya) Çiftçi, MD |
Arts-onderzoeker NVDV |
|
M. (Marit) Stolting, MD |
Arts-onderzoeker NVDV |
Belangenverklaringen
De KNMG-Code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of ze in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatie management, kennisvalorisatie) hebben gehad. Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van de Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie.
|
Werkgroeplid |
Hoofdfunctie(s) |
Nevenfunctie(s) |
Persoonlijke financiële belangen |
Persoonlijke relaties |
Extern gefinancierd onderzoek |
Intellectuele belangen en reputatie |
Overige belangen |
Getekend op |
|
M.E. Schram (voorzitter)
|
dermatoloog ZBC Multicare, dermatoloog Prescan |
n.v.t.
|
geen
|
geen
|
geen
|
geen |
geen
|
2-7-2021
|
|
R. van der Waal |
dermatoloog bij MSB Gooi en Eemland
|
Lid wetenschappelijke adviesraad Prelum uitgevers (o), Lid kernteam Track Cura, director of education (o), Initiatiefnemer Dermanet, leerplatform dermatologie (o), Voorzitter stichting orale pathologie (o). |
n.v.t. |
n.v.t.
|
n.v.t.
|
n.v.t. |
n.v.t. |
6-6-2021 |
|
A.L. Nguyen
|
dermatoloog LUMC
|
Lid domeingroep Dermatotherapie, lid werkgroep 'in het Kort' voor NTvDV. |
geen
|
n.v.t.
|
n.v.t.
|
n.v.t.
|
n.v.t.
|
4-6-2021
|
|
C. Vrijman |
dermatoloog vrij gevestigd ZGT |
lid domeingroep Pigment NVDV |
n.v.t. |
n.v.t. |
n.v.t. |
n.v.t. |
n.v.t. |
7-6-2021 |
|
P. Spuls
|
hoogleraar dermatologie Amsterdam UMC
|
geen
|
A departmental independent research grant for TREAT NL registry Leopharma December 2019. Involved in performing clinical trials with many pharmaceutical industries that manufacture drugs used for the treatment of e.g. psoriasis and atopic dermatitis for which they get financial compensation paid to the department/hospital. Chief investigator of the systemic and phototherapy atopic eczema registry TREAT NL for adults and children. One of the main investigators of the SECURE-AD registry. |
n.v.t.
|
A departmental independent research grant for TREAT NL registry Leopharma December 2019. Involved in performing clinical trials with many pharmaceutical industries that manufacture drugs used for the treatment of e.g. psoriasis and atopic dermatitis for which they get financial compensation paid to the department/hospital. Chief investigator of the systemic and phototherapy atopic eczema registry TREAT NL for adults and children. One of the main investigators of the SECURE-AD registry. |
lid van adviescommissie blad Psoriasis van de Psoriasisvereniging Nederland
|
n.v.t.
|
21-8-2020
|
|
A. van Huizen
|
arts-onderzoeker dermatologie Amsterdam UMC |
n.v.t. |
n.v.t. |
n.v.t.
|
n.v.t.
|
n.v.t.
|
n.v.t.
|
13-7-2021
|
|
Z. Çiftçi
|
arts-onderzoeker dermatologie NVDV |
n.v.t.
|
n.v.t.
|
n.v.t.
|
n.v.t.
|
n.v.t.
|
n.v.t.
|
08-07-2021 |
Werkwijze
Doel
Een richtlijn en de daaruit afgeleide documenten (bijv. patiënten informatie) geven aanbevelingen voor het juiste off-label gebruik van MTX in patiënten, kinderen en volwassenen, om zo de patiënten zorg te verbeteren.
Beoogde gebruikers
De richtlijn is bedoeld voor artsen, met name dermatologen, huisartsen en apothekers. Een tekst afgeleid van de richtlijn zal beschikbaar zijn voor patiënten.
Samenstelling van de werkgroep
Voor de ontwikkeling van de richtlijn is een werkgroep benoemd. De werkgroep bestond uit dermatologen, apothekers en een huisarts van Lareb (Nederlands Geneesmiddelenbewakingscentrum). Bij de samenstelling van de werkgroep werd rekening gehouden met de geografische spreiding van de leden en met een evenwichtige vertegenwoordiging van academische en niet-academische werkzame specialisten. De werkgroepleden hebben onafhankelijk gehandeld en er zijn geen belangenconflicten gemeld.
Methodologie van de werkgroep
Een richtlijn is een document met aanbevelingen ter ondersteuning van de patiëntenzorg in de dagelijkse praktijk. De richtlijn is gebaseerd op resultaten van het zoeken in wetenschappelijke literatuur en de daaropvolgende consensus van de werkgroep, gericht op het beslissen over de juiste medische interventie.
De werkgroep heeft een ontwerprichtlijn opgesteld. Een expertgroep heeft tijdens de voorbereidende fase een knelpuntanalyse gemaakt. De expertgroep stelde een lijst samen van geneesmiddelen, die vaak off-label worden gebruikt in de dermatologie. De vermelde geneesmiddelen werden geprioriteerd op basis van de frequentie van gebruik en het optreden van mogelijke ernstige bijwerkingen. De leden van de werkgroep hadden de gelegenheid wijzigingen in de lijst van geselecteerde geneesmiddelen voor te stellen. Ze kwamen overeen een richtlijn op te stellen over het off-label gebruik van de volgende 6 geselecteerde geneesmiddelen:
- azathioprine
- ciclosporine
- dapsone
- hydroxychloroquine
- methotrexaat
- sulfasalazine
De werkgroep was het erover eens dat de resultaten van effectiviteit en veiligheid cruciaal zijn voor de besluitvorming. De werkgroep begon met het opstellen van een ontwerprichtlijn voor azathioprine en besloot dat de toegepaste methoden zouden dienen als blauwdruk voor de ontwikkeling van een ontwerprichtlijn voor de andere 5 bovengenoemde geneesmiddelen. Nuttige literatuur werd gevonden door systematische zoekopdrachten en door het controleren van referenties (zie “Methodologie van literatuuronderzoek”). De werkgroepleden beoordeelden de relevante literatuur inhoudelijk en kwalitatief. Vervolgens trokken de werkgroepleden conclusies en deden zij aanbevelingen over off-label gebruik van de geselecteerde 6 geneesmiddelen. De definitieve versie van de richtlijn werd goedgekeurd door alle betrokken wetenschappelijke verenigingen.
Methodologie van literatuuronderzoek
Onderzoeksvraag
Voor elk geselecteerd geneesmiddel werd een onderzoeksvraag gesteld volgens PICO. PICO staat voor:
- Participants/populatie: populatie van patiënten met een huidziekte die wordt behandeld met een geneesmiddel dat niet is geregistreerd voor het gebruik van deze specifieke ziekte.
- Intervention: het geselecteerde geneesmiddel.
- Comparison: elke andere behandeling (bv. andere systemische therapie, placebo, interventie van de kwaliteit van leven), in geval van gebrek aan een controlegroep; geen andere behandeling.
- Outcome (uitkomstmaat): veiligheid en/of effectiviteit / werkzaamheid.
Zoekstrategie
Voor elk geselecteerd geneesmiddel werd een zoekopdracht uitgevoerd. Voor MTX werd dit gedaan in de databases Medline (door PubMed) van 1950-november 2019, EMBASE van 1980- november 2019 en CENTRAL tot november 2019. Literatuurspecialist Monique Wessels van de afdeling 'Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten ' ontwierp deze zoekstrategie. Ook referenties van opgenomen artikelen werden gescreend om in aanmerking te komen.
Selectie van artikelen
Alle artikelen met titel en samenvatting die verwijzen naar off-label behandeling met het betreffende geneesmiddel bij patiënten met huidziekten werden geselecteerd. Om de geschiktheid te bepalen, werd de volledige tekst van de geselecteerde artikelen gescreend op basis van de vooraf gedefinieerde inclusie- en exclusiecriteria. Gegevens over methodologische kwaliteit, studiekenmerken, effectiviteit / werkzaamheid en veiligheid werden geëxtraheerd aan de hand van een gegevensextractieformulier. Twee onafhankelijke onderzoekers voerden alle stadia van literatuurselectie en gegevensextractie uit. Meningsverschillen over studieselectie en data-extractie werden opgelost door discussie.
Inclusie- en exclusiecriteria
Met behulp van de volgende vooraf gedefinieerde inclusie- en exclusiecriteria werd de selectie van de artikelen uitgevoerd.
Inclusiecriteria:
- Het artikel gaat over het geselecteerde geneesmiddel
- Het geselecteerde geneesmiddel wordt gebruikt bij de behandeling van een huidziekte waarvoor dat specifieke geneesmiddel niet in Nederland is geregistreerd (tot november 2019).
Exclusiecriteria:
- Case reports met minder dan 5 patiënten*
- Gebrek aan gegevens over veiligheid en werkzaamheid/effectiviteit
- Artikelen betreffende andere behandeling dan systemische behandeling met het geselecteerde geneesmiddel
- Topisch of intralesionaal gebruik van het geneesmiddel
- Enquêtes op basis van vragenlijsten
- Conference abstracts
- Systematische reviews (zonder meta-analyse)
- Cutane bijwerkingen van MTX
- Dierproeven
- In vitro studies
- Dubbele publicaties
- Andere talen dan Engels, Frans, Duits en Nederlands
- Volledige tekst niet beschikbaar
* Tijdens de zoektocht naar de periode <2010 is een aselecte steekproef van de niet-geselecteerde artikelen genomen om te controleren of relevante bijwerkingen zijn gemist.
Methodologische kwaliteit
Gerandomiseerde gecontroleerde studies (RCT's) werden beoordeeld volgens het criteriasorteringssysteem dat is beschreven in het Cochrane Handbook voor systematische beoordelingen van interventies 6.1.0 (bijgewerkt in 2020). Om het risico van bias binnen opgenomen RCT's te beoordelen, werden de volgende parameters voor methodologische kwaliteit gebruikt; randomisatie methode, blindering (van deelnemers, onderzoekers en uitkomstbeoordeling), uitval van patiënten, aanwezigheid van selectieve uitkomstrapportage en andere potentiële bedreigingen voor de validiteit.
Studiekenmerken
Geëxtraheerde gegevens worden gepresenteerd in tabellen en met begeleidende tekst per ziekte op gestandaardiseerde wijze. Er werden gegevens verzameld over:
- Studieontwerp: gerandomiseerd, gecontroleerd, prospectief, retrospectief
- Behandeling onderzoeksarmen
- Ziekte van de proefpersonen: ernst, stadium, subtype, duur
- Eerdere geneesmiddelen
- Patiënten: aantal, geslacht, leeftijd, subgroepen
- Duur van de behandeling
- Duur van de follow-up
- Gelijktijdige medicatie
- Doseringsschema van het geselecteerde geneesmiddel
Werkzaamheid/effectiviteit
- Gebruikte uitkomstparameters: klinische beoordeling, globale beoordeling, meting van de kwaliteit van leven, laboratoriummarkers, begin van het effect, duur van de remissie, terugvalpercentage
- Ernstresultaten: het resultaat van de gebruikte uitkomstparameters. Verschillen tussen baseline en einde van de behandeling/studie en tussen behandelgroepen.
Veiligheid
Veiligheid is een belangrijk punt bij off-label gebruik van medicatie. Binnen de geselecteerde onderzoeken werd elke studie die (ernstige) bijwerkingen meldde meegenomen in de richtlijn.
Er werden gegevens verzameld over:
- Bijwerkingen: welke en hoeveel
- Ernstige bijwerkingen: welke en hoeveel
Een bijwerking werd gedefinieerd als een ongunstige en onbedoelde uitkomst, met inbegrip van een abnormale laboratoriumbevinding, symptoom of ziekte die verband houdt met het gebruik van een medische behandeling of procedure, ongeacht of deze wordt beschouwd als gerelateerd aan de medische behandeling of procedure die zich in de loop van het onderzoek heeft voorgedaan.
Een ernstige bijwerking werd gedefinieerd als elk ongewenst medisch voorval dat ziekenhuisopname of verlenging van een bestaande ziekenhuisopname vereiste, levensbedreigend was, resulteerde in aanhoudende of significante invaliditeit / abeidsongeschiktheid, een aangeboren afwijking / geboorteafwijking of in het onderzoek als zodanig gemeld of resulterend in overlijden.
Kwaliteit van het bewijs
Normaliter wordt de kwaliteit van het bewijs beoordeeld volgens de GRADE-methodiek. Echter, de GRADE-methodiek is toepasbaar bij vergelijkend onderzoek. In geval van off-label medicatie kan verwacht worden dat er met name in observationeel onderzoek is uitgevoerd, zoals een case-series of een case-report. Naast het feit dat het onderwerp off-label, zich minder goed leent voor gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek (RCT) if de belangrijkste uitkomstmaat de veiligheid, terwijl een typische RCT wordt gepowered op de uitkomstmaat effectiviteit.
Om een richtlijn ook te kunnen baseren op het beschikbaar (obervationele) bewijs is gekozen om het studiedesign niet te limiteren tot vergelijkend onderzoek (RCT en CCT) waarmee de toepassing van GRADE niet meer mogelijk is.
Er is gekozen om per uitkomstmaat de potentiële beperkingen te beschrijven, maar geen niveau van bewijs te geven, aangezien dit bij niet vergelijkend onderzoek niet geduidt kan worden. Wel zijn soortgelijke principes gevolgd, waaronder per uitkomstmaat rekening te houden met de volgende factoren:
- Risico op bias
- Indirectheid van het bewijs
- Inconsistentie
- Onnauwkeurigheid
- Publicatie bias
De gebruikte zoekresultaten zijn up-to-date tot ten minste november 2019.
Het opstellen van de aanbevelingen
Voor de ontwikkeling van een aanbeveling zijn ook andere aspecten dan wetenschappelijk bewijs van belang, zoals: patiëntvoorkeuren, beschikbaarheid van speciale technieken of expertise, organisatorische aspecten, maatschappelijke gevolgen of kosten. Bekende bijwerkingen die in de samenvatting van de productkenmerken (SmPC) worden genoemd, zijn meegenomen, voor zover ze nog niet uit de wetenschappelijke literatuur zijn gedestilleerd.
Op basis van literatuur wordt de conclusie vertaald in de context van de dagelijkse praktijk en worden de voor- en nadelen van de verschillende behandelingen tegen elkaar afgewogen. De uiteindelijke geformuleerde aanbeveling is het resultaat van het beschikbare bewijs in combinatie met deze overwegingen en kan worden geformuleerd als een zwakke of sterke aanbeveling tegen of ten gunste van een bepaalde therapie (zie kader hieronder). Het doel van deze procedure en de formulering van de richtlijn met behulp van dit formaat is het vergroten van de transparantie van de richtlijn. Het creëert ruimte voor een efficiënte discussie tijdens de vergaderingen van de werkgroep en bovendien verbetert het de duidelijkheid voor de gebruiker van de richtlijn.
|
Aanbeveling
|
Uitvoering en evaluatie
Tijdens de verschillende fasen van de ontwikkeling van de conceptrichtlijn wordt zoveel mogelijk rekening gehouden met de implementatie van de richtlijn en de daadwerkelijke uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. De richtlijn wordt via internet verspreid onder alle relevante beroepsgroepen, ziekenhuizen en poliklinieken en wordt ook besproken in diverse medische tijdschriften.
Juridische betekenis van richtlijnen
Richtlijnen zijn geen wettelijke voorschriften, maar wetenschappelijk en breed onderbouwde inzichten en aanbevelingen waaraan artsen moeten voldoen om kwalitatief goede medische zorg te kunnen bieden. Aangezien richtlijnen uitgaan van het omgaan met 'gemiddelde patiënten', kunnen artsen in individuele gevallen afwijken van de richtlijnen wanneer dat nodig is. Afwijking van de richtlijn - indien vereist door de situatie van de patiënt - is soms zelfs noodzakelijk. Opzettelijke afwijking van de richtlijn moet echter worden uitgelegd en gedocumenteerd in het medisch dossier en, indien nodig, met toestemming van de patiënt. Artikel 68 van de Geneesmiddelenwet van 2 maart 2009 luidt als volgt over off-label geneesmiddelenvoorschrift: 'Het voorschrijven van geneesmiddelen buiten de geregistreerde indicaties door het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen is alleen toegestaan indien dit wordt ondersteund door richtlijnen en protocollen die door de beroepsgroep zijn ontwikkeld. Wanneer de richtlijnen en protocollen zich nog in de ontwikkelingsfase bevinden, is overleg tussen de behandelend arts en de apotheker noodzakelijk.' (Oorspronkelijke tekst: 'Het buiten de deur van het College geregistreerde indicaties voor het schrijven van geneesmiddelen is alleen geoorloofd wanneer over de beroepsgroep protocollen van standaarden worden ontwikkeld. Als de protocollen van standaarden nog in ontwikkeling zijn, is overleg tussen de behandelende kunsten en de apotheker noodzakelijk.' )
Autorisatie van de richtlijn
De richtlijn is goedgekeurd door:
- Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie (NVDV)
- Nederlandse Vereniging van Ziekenhuisapothekers (NVZA)
- Huid Nederland (HN)
Onderhoud van de richtlijn
Een richtlijn kan alleen leidend zijn, als deze op een continue basis wordt onderhouden, met systematische en continue monitoring van medisch-wetenschappelijke literatuur en regelmatige bijdragen uit de klinische praktijk. In geval van belangrijke ontwikkelingen kan worden besloten dat de volledige werkgroep bijeenkomt om amendementen voor te stellen, die over de verschillende beroepsgroepen zullen worden verdeeld. Er wordt een herziening gepland wanneer er nieuwe gegevens beschikbaar zijn.
Referenties
- Search EMBASE, MEDLINE by OVID: www.ovid.com
- Search CENTRAL: http://cochranelibrary-wiley.com/cochranelibrary/search?searchRow.searchOptions.searchProducts=clinicalTrialsDoi
- Cochrane Handbook for systematic reviews of interventions 6.1.0: http://training.cochrane.org/handbook
- GRADE workinggroup: www.gradeworkinggroup.org
Article 68 of the Dutch Medicines Act of March 2nd 2009: http://wetten.overheid.nl/BWBR0021505/2018-01-01