Terug naar zoekresultaten

Off-labelgeneesmiddelen in de dermatologie Methotrexaat

Volgen
Initiatief: NVDV Aantal modules: 31
Bijlagen
Download richtlijn

Alopecia areata totalis, universalis, diffuus, multifocaal of ophiasis

Beoordeeld: 05-06-2023

Uitgangsvraag

Wat is de veiligheid en werkzaamheid/effectiviteit van off-label behandeling met MTX bij patiënten met Alopecia areata totalis, universalis, diffuus, multifocaal of ophiasis?

Aanbeveling

Zwak

Er is een zwakke aanbeveling voor de behandeling van alopecia areata totalis, universalis, diffusa, multifocale, baard of ophiasis met MTX in combinatie met of zonder systemische corticosteroïden, als conventionele behandelingsopties niet beschikbaar zijn, contra-geïndiceerd zijn of niet effectief bleken.

Overwegingen

Belangrijke overwegingen

Opmerkingen

Onzekerheid in de ramingen van waarschijnlijk voordeel en waarschijnlijk risico, ongemak en kosten
  • Negen case series en één cohortstudie vonden een positief effect van behandeling van MTX met of zonder systemische corticosteroïden bij de meerderheid van de patiënten.
  • Zeer onzekere schatting van het effect.
  • De kosten kunnen variëren afhankelijk van het aantal vervolgbezoeken en de dosering van MTX / systemisch corticosteroïden.

 

Aanbeveling van MTX in richtlijnen voor alopecia areata
  • BAD richtlijn 2012: MTX 15-25 mg/week kan effectief zijn als alternatief bij het beheersen van alopecia areata, hetzij als monotherapie of in combinatie met systemische corticosteroïden 10-20 mg/dag.

Onderbouwing

De acht case series waren van zeer lage kwaliteit met schaarse gegevens.

Uitkomstmaat: volledig terugkerende haargroei

 

In bijna alle case series werd MTX gecombineerd met systemische, intralesionale of topicale corticosteroïden, maar de werkzaamheid werd niet afzonderlijk gerapporteerd. Voor Chartaux et al. leidde het gebruik van MTX monotherapie voor de behandeling van alopecia areata totalis tot geheel terugkerende haargroei bij 8 van de 19 patiënten.

MTX in combinatie met lage dosis systemische corticosteroïden leidde tot geheel terugkerende haargroei bij 12 van de 19 patiënten. Vano-Galvan vond 0 van de 10 patiënten in de MTX monotherapie met geheel terugkerende haargroei en 3 op de 5 in de combinatiegroep met geheel terugkerende haargroei.

 

Alkeraye 2017, Anuset 2016, Chartaux 2010, Droitcourt 2012, Firooz 2013, Hammerschmidt 2014, Joly 2006, Vano-Galvan 2017, Lim 2017, Thi Van 2019

 

Resultaten van de effectiviteit /werkzaamheid van off-label gebruik van methotrexaat (MTX)

 

In de literatuur werden 8 case series (Alkeraye 2017, Anuset 2016, Chartaux 2010, Droitcourt 2012, Firooz 2013, Hammerschmidt 2014, Joly 2006, Vano-Galvan 2017), één prospectieve case serie (Lim et al. 2017) en één prospectieve cohortstudie (Thi Van et al. 2019), waarin 238 patiënten multifocale alopecia areata of alopecia areata ophiasis werden behandeld met MTX.

 

Case series

Studiekenmerken

Alkeraye et al. includeerden 20 patiënten (2 mannen, 18 vrouwen), 14 patiënten kregen MTX met systemische corticosteroïden en 6 patiënten kregen alleen systemische corticosteroïden. Vijf patiënten werden gediagnosticeerd met multipatch alopecia areata, negen met het ophiasische type, twee met alopecia areata totalis en vier met alopecia universalis. Hun leeftijd zat tussen de 21-72 jaar. Patiënten werden klinisch gediagnosticeerd. De respons werd klinisch geëvalueerd en werd gedefinieerd als het percentage terugkerende haargroei. De tweede uitkomstmaat was de DLQI (Dermatology Life Quality Index). Eerdere behandelingen werden niet gemeld. Comedicatie was intraveneus methylprednisolon 500 mg per dag gedurende 3 dagen achter elkaar. Deze behandeling werd eenmaal per maand gedurende 3 maanden herhaald. De behandelduur was ten minste 6 maanden; na de behandeling werd geen specifieke follow-up gemeld. Het doseringsschema was 10 mg/week, dat in de komende 6 maanden werd verhoogd tot 20 mg/week; foliumzuurgebruik werd niet gemeld.

Anuset et al. includeerden 26 patiënten (8 mannen, 18 vrouwen). Bij 17 patiënten werd alopecia totalis gediagnosticeerd en bij 9 patiënten uitgebreide multifocale alopecia areata. Hun mediane leeftijd was 29 jaar (leeftijdscategorie 10-55 jaar). De respons werd klinisch en door foto's geëvalueerd. Patiënten reageerden niet op ten minste 3 behandelingen (tussen 1-6 behandelingen) voordat ze met MTX begonnen. Gelijktijdige medicatie was bij 23 patiënten 20-40mg prednison. Drie patiënten kregen mono-MTX. De behandelduur was ten minste drie maanden en de follow-up was 33 maanden. De MTX-dosering was wekelijks 15-20 mg per os, foliumzuurgebruik werd niet gemeld.

Chartaux et al. includeerden 33 patiënten (9 mannen, 24 vrouwen). De gemiddelde leeftijd was 36 jaar met een leeftijdscategorie van 14-71 jaar. Patiënten werden klinisch gediagnosticeerd. De respons werd klinisch en door foto's geëvalueerd. Patiënten reageerden niet op eerdere standaardtherapie. Gelijktijdige medicatie was lage doses prednison (10-20 mg) bij 19 patiënten. Veertien patiënten kregen MTX-monotherapie. De mediane duur van de therapie was 30 maanden en de follow-up was ook 30 maanden (tussen 6-84 maanden). Het doseringsschema was 15-25 mg per week oraal of subcutaan. Gebruik van foliumzuur werd niet gemeld.

Droitcourt et al. verzamelden gegevens van 20 patiënten (8 mannen, 12 vrouwen) met een gemiddelde leeftijd van 33 jaar en een leeftijdscategorie van 14-57 jaar. Diagnoses en evaluatie waren gebaseerd op kliniek en foto's. Gelijktijdige medicatie was methylprednisolon (500 mg intraveneus voor 3 opeenvolgende dagen gedurende 3 opeenvolgende maanden) bij alle patiënten. Eerdere behandelingen waren topische corticosteroïden, minoxidil, topische tacrolimus, fototherapie en prednison. De mediane duur van de behandeling was 19 maanden (gemiddeld 3-30 maanden) en de follow-up was 8 maanden (tussen 7-20 maanden). De dosering was wekelijks 12,5-25 mg per os, foliumzuur gebruik was 5 mg/week. Wegens misselijkheid gingen twee patiënten over van oraal naar subcutaan gebruik van MTX.

Firooz en Fouladi includeerden 10 patiënten (2 mannen, 8 vrouwen). Negen patiënten werden gediagnosticeerd met alopecia universalis en één patiënt met ophiasis. De gemiddelde leeftijd was 29,6 jaar (leeftijdscategorie 21 tot 47 jaar). Patiënten werden klinisch gediagnosticeerd. De effectiviteit werd geëvalueerd met behulp van het Hull en Norris scoresysteem. Eerdere behandelingen waren minoxidil, topisch dinitrochlorobenzeen, diphencyprone, zink, clobetasol, PUVA, sulfasalazine, azathioprine, kunsthaartransplantatie, levamisole, dithranol, corticosteroïdinjectie en kruidengeneesmiddelen. Gelijktijdige medicatie was bij alle patiënten oraal prednison in een dosering van 0,5 mg/kg. De therapie werd voortgezet totdat prednison was afgebouwd en follow-up was 14,40 maanden (tussen 4-32 maanden). Het doseringsschema was 5-10 mg/week oraal. Gebruik van foliumzuur werd niet gemeld.

Hammerschmidt en Brenner verzamelden gegevens van 31 patiënten (11 mannen, 20 vrouwen). 15 patiënten hadden multifocale alopecia areata, 11 patiënten alopecia universalis, 3 patiënten diffuse alopecia en 2 patiënten alopecia totalis. De mediane leeftijd was 40 jaar met een leeftijdscategorie van 15-72 jaar. Patiënten werden klinisch gediagnosticeerd. De respons werd ook klinisch geëvalueerd. Patiënten reageerden niet op eerdere standaardtherapie. Gelijktijdig gebruikte medicatie bestond bij 30 patiënten uit minoxidil lokaal, intralesionale corticosteroïden en prednison. Eén patiënt gebruikte MTX monotherapie. Duur van de behandeling werd niet gemeld. De gemiddelde duur van de follow-up was 13 maanden (range 3-51 maanden). De dosering was 10-25 mg per week, Foliumzuurgebruik was 5 mg/week.

P. Joly verzamelde gegevens van 22 patiënten (7 mannen, 15 vrouwen). 16 patiënten gebruikten een combinatie van MTX en prednison en 6 patiënten kregen MTX-monotherapie. De verdeling in alopecia universalis en totalis werd niet gerapporteerd. De gemiddelde leeftijd was 37,6 jaar. Patiënten werden klinisch gediagnosticeerd. Effectiviteit werd gedefinieerd als terugkerende haargroei. De therapie werd klinisch en door foto's geëvalueerd. Patiënten werden eerder behandeld met clobetasolpropionaat crème 0,05% (n=22), PUVA-therapie (n=22), tacrolimus (n=3), oraal prednison in een dosering van 20-40 mg/dag (n=9) en hoge dosis IV pulse systemische corticosteroïden (n=4). Gelijktijdige medicatie was oraal prednison bij 16 patiënten in een range van 10 (n=1) -20 mg/dag (n=15). De duur van de therapie varieerde van 9-27 maanden. De mediane follow-up duur was 15 maanden (6-72 maanden). MTX werd gegeven in een wekelijkse dosering van 15-25 mg. Gebruik van foliumzuur werd niet gemeld.

Vano-Galvan et al. rapporteerden over 132 patiënten (40 mannen, 92 vrouwen), van wie 10 patiënten monotherapie MTX kregen en 5 patiënten MTX kregen in combinatie met systemische corticosteroïden. Patiënten werden gediagnosticeerd met multifocale alopecia areata gedefinieerd als ≥5 patches (n=64), alopecia areata gedefinieerd als <5 patches (n=43), diffuse alopecia areata (n=17), ophiasis (n=5) en baard alopecia areata (n=3). De gemiddelde leeftijd was onbekend, de mediane aanvangsleeftijd was 26 jaar (leeftijdscategorie 1-72 jaar). De diagnose werd klinisch beoordeeld. De therapeutische respons was het primaire resultaat, gedefinieerd als geen respons (0% terugkerende haargroei), partiële respons (<75% terugkerende haargroei) en volledige respons (≥75% terugkerende haargroei). Eerdere behandelingen en behandelduur waren onbekend. Gelijktijdige medicatie was bij 5 patiënten 0,5-1 mg/kg/dag prednison. Alle patiënten werden gedurende 6,47 jaar gevolgd (dit werd niet specifiek gemeld voor MTX). MTX werd toegediend in 15-25 mg/week. Gebruik van foliumzuur werd niet gemeld.

Lim et al. verzamelden gegevens van 29 patiënten (16 mannen, 13 vrouwen). Patiënten werden gediagnosticeerd met recalcitrante alopecia areata, die werd gedefinieerd als geen behandelingsrespons op ten minste 3 soorten behandeling. De gemiddelde leeftijd was 40,21 (range 16-65 jaar). Patiënten werden klinisch gediagnosticeerd. Respons werd gedefinieerd als terugkerende haargroei. Evaluatie van de therapie werd klinisch uitgevoerd. Eerdere behandelingen waren triamcinolon lokale injectie (n=29), lokale corticosteroïden (n=29), methylprednisolonpulstherapie (n=7), UVB (n=13), systemische steroïden (n=9), cryotherapie (n=8), sulfasalazine (n=1) difenylcyclopropenon (n=2), cyclosporine (n=3). Gelijktijdige medicatie werd niet gemeld. De gemiddelde behandelduur was 28,1 weken. De follow-up-duur varieerde van 12-20 maanden. MTX werd gegeven in een dosering van 10 mg en verhoogd met 2,5 mg om de twee weken. Foliumzuur werd gebruikt, de dosering werd niet gemeld.

Thi Van et al. namen 38 patiënten (31 mannen, 7 vrouwen) op in een prospectief cohortonderzoek. Patiënten werden opgenomen wanneer hun Severity of Alopecia Tool (SALT-score) >50% was (ernstige alopecia areata, n=18) of 95-100% (alopecia totalis, n=9) of 100% (alopecia totalis, n=11). Leeftijd varieerde van 16-64 jaar. Patiënten werden klinisch gediagnosticeerd. Respons werd gedefinieerd als terugkerende haargroei (goed, gemiddeld of slecht). De therapie werd klinisch en door foto's geëvalueerd. Eerdere behandelingen waren onbekend. Gelijktijdige medicatie was oraal methylprednisolon 24 mg/dag gedurende 3 opeenvolgende dagen van een week. De behandelduur was 12 weken en de mediane follow-up was 6 maanden. MTX werd voorgeschreven in een dosering van 7,5 mg/week. Gebruik van foliumzuur werd niet gemeld.

Een overzicht van studiekenmerken is te zien in bijlage 5 (tabel 1).

 

Effectiviteit

S. Alkayre meldde een gedeeltelijk terugkerende haargroei (>50%) bij 9 van de 14 patiënten die MTX gebruikten in combinatie met systemische corticosteroïden, vergeleken met een werkzaamheid van 33% (2 van de 6) in de groep die alleen systemische corticosteroïden gebruikte.

Anuset et al. zagen geheel terugkerende haargroei bij 15 patiënten, gedeeltelijk terugkerende haargroei bij 6 patiënten en geen terugkerende haargroei bij 5 patiënten. Elf van de 15 patiënten vielen terug na het stoppen met MTX, 8 patiënten gebruikten nog steeds MTX. Voor de 3 patiënten die de MTX stopten was de gemiddelde tijd tot terugval 27 maanden.

Chartaux et al. rapporteerden geheel terugkerende haargroei bij 20 patiënten, gedeeltelijke terugkerende haargroei bij 10 en geen terugkerende haargroei bij 3 patiënten. Zestien van de 20 patiënten kregen opnieuw klachten na verlaging van de dosis corticosteroïden. Acht van de 14 patiënten die MTX monotherapie kregen vertoonden geheel terugkerende haargroei en 12 van de 19 patiënten die MTX kregen in combinatie met een lage dosis systemische corticosteroïden.

Droitcourt et al. zagen geheel terugkerende haargroei bij 10 patiënten en gedeeltelijk terugkerende haargroei bij 4 patiënten. Twee op de tien patiënten vielen terug nadat MTX was gestopt.

Firooz et al. rapporteerden geheel terugkerende haargroei bij 8 patiënten. Vier van de 8 patiënten vielen terug nadat de MTX was gestopt. In 3 gevallen werd deze terugval opgelost na lokale corticosteroïdinjecties.

Hammerschmidt et al. rapporteerden geheel terugkerende haargroei in 6, gedeeltelijk terugkerende haargroei bij 15 en geen terugkerende haargroei bij 10 patiënten. Terugval trad op bij 6 patiënten met >75% terugkerende haargroei en 7 patiënten met gedeeltelijk terugkerende haargroei.

Joly zagen geheel terugkerende haargroei bij 11 van de 16 patiënten (68%) behandeld met MTX en prednison gecombineerd en bij 3 van de 6 patiënten (50%) behandeld met MTX-monotherapie.

Vano-Galvan et al. rapporteerden een geheel terugkerende haargroei (>75%) bij 0 op de 10 patiënten in de monotherapiegroep en 3 op de 5 patiënten in de combinatietherapie en een partiële respons (<75%) bij 5 op de 10 patiënten in de monotherapiegroep en 1 op de 5 patiënten in de combinatietherapie. 1 patiënt had een aanhoudende respons.

Lim et al. zagen een geheel terugkerende haargroei bij 14 patiënten en een gedeeltelijk terugkerende haargroei bij 12 patiënten. Drie patiënten reageerden slecht.

Thi Van et al. vonden een goede respons bij 23 patiënten, gemiddelde respons bij 9 patiënten en slechte respons bij 6 patiënten. Na 3 maanden kwamen er geen patiënten meer terug. De resultaten worden weergegeven in bijlage 6 (tabel 2).

  1. Alkeraye, S., et al. (2017). "Efficacy of combining pulse corticotherapy and methotrexate in alopecia areata: Real-life evaluation." Journal of Dermatology 44(12): e319-e320.
  2. Anuset D, Perceau G, Bernard P, Reguiai Z. Efficacy and Safety of Methotrexate Combined with Low- to Matig-Dose Corticosteroids for Severe Alopecia Areata. Dermatology. 2016;232(2):242-8.
  3. Chartaux E, Joly P. Long-term follow-up of the Efficacy of methotrexate alone or in combination with low doses of oral corticosteroids in the treatment of alopecia areata totalis or universalis. Ann Dermatol Venereol. 2010; 137: 507-13.
  4. Droitcourt C, Milpied B, Ezzedine K, Hubiche T, Belin E, Akpadjan F, et al. Interest of high-dose pulse corticosteroid therapy combined with methotrexate for severe alopecia areata: A retrospective case series. Dermatology. 2012;224(4):369-73.
  5. Firooz AR, Fouladi DF. Methotrexate plus prednisolone in severe alopecia areata. American Journal of Drug Discovery and Development. 2013;3(3):188-93.
  6. Hammerschmidt M, Brenner FM. Efficacy and safety of methotrexate in alopecia areata. Anais Brasileiros de Dermatologia. 2014;89(5):729-34.
  7. Joly P. The use of methotrexate alone or in combination with low doses of oral corticosteroids in the treatment of alopecia totalis or universalis. J Am Acad Dermatol. 2006;55(4):632-6.
  8. Lim, S. K., et al. (2017). "Low-Dose Systemic Methotrexate Therapy for Recalcitrant Alopecia Areata." Annals of Dermatology 29(3): 263-267.
  9. Thi Van AT, Lan AT, Anh MH, Van TN, Thi Minh PP, Trinh Thi P, et al. Efficacy and safety of methotrexate in combination with mini pulse doses of methylprednisolone in severe alopecia areata. the Vietnamese experience. Open Access Macedonian Journal of Medical Sciences. 2019;7(2):200-3.
  10. Vano-Galvan S, Fernandez-Crehuet P, Grimalt R, Garcia-Hernandez MJ, Rodrigues-Barata R, Arias-Santiago S, et al. Alopecia areata totalis and universalis: a multicenter review of 132 patients in Spain. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2017;31(3):550-6

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld  : 05-06-2023

Laatst geautoriseerd  : 05-06-2023

Geplande herbeoordeling  :

Initiatief en autorisatie

Initiatief:
  • Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie
Geautoriseerd door:
  • Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie
  • Nederlandse Vereniging van Ziekenhuisapothekers
  • Huid Nederland

Samenstelling werkgroep

Werkgroepleden – versie 2015

Vereniging

J.G. (Jan Gerrit) van der Schroeff, MD, PhD

Dermatoloog, voorzitter richtlijnwerkgroep

J.J.E. (Jannes) van Everdingen, MD, PhD

Director NVDV

M. E. (Mandy) Schram, MD

Dermatoloog

P. (Pieter) van der Valk, MD, PhD

Dermatoloog

W.R. (William) Faber MD. PhD, FRCP

Dermatoloog

A. (Annemieke) Horikx, PharmD

Apotheker KNMP

E.P. (Eugène) van Puijenbroek, MD, PhD

Klinisch farmacoloog Lareb

R.I.F. (Rutger) van der Waal, MD, PhD

Dermatoloog

E.L. (Noortje) Swart PhD

Klinisch farmacoloog

Ph. I. (Phyllis) Spuls, MD, PhD

Dermatoloog

 

Werkgroepleden – versie 2023

Vereniging

Ph. I. (Phyllis) Spuls, MD, PhD

Dermatoloog, voorzitter richtlijnwerkgroep

A.L. (Ly) Nguyen, MD

Dermatoloog

C. (Charlotte) Vrijman, MD, PhD

Dermatoloog

A.M. (Astrid) van Huizen, MD, PhD student

Dermatoloog in opleiding, AMC

J.J.E. (Jannes) van Everdingen, MD, PhD

NVDV

W.A. (Annefloor) van Enst, MD PhD

Directeur NVDV

Z. (Zekeriya) Çiftçi, MD

Arts-onderzoeker NVDV

M. (Marit) Stolting, MD

Arts-onderzoeker NVDV

Belangenverklaringen

De KNMG-Code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of ze in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatie management, kennisvalorisatie) hebben gehad. Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van de Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie.

 

Werkgroeplid

Hoofdfunctie(s)

Nevenfunctie(s)

Persoonlijke financiële belangen

Persoonlijke relaties

Extern gefinancierd onderzoek

Intellectuele belangen en reputatie

Overige belangen

Getekend op

M.E. Schram (voorzitter)

 

dermatoloog ZBC Multicare, dermatoloog Prescan

n.v.t.

 

geen

 

geen

 

geen

 

geen

geen

 

2-7-2021

 

R. van der Waal

dermatoloog bij MSB Gooi en Eemland

 

Lid wetenschappelijke adviesraad Prelum uitgevers (o), Lid kernteam Track Cura, director of education (o), Initiatiefnemer Dermanet, leerplatform dermatologie (o), Voorzitter stichting orale pathologie (o).

n.v.t.

n.v.t.

 

n.v.t.

 

n.v.t.

n.v.t.

6-6-2021

A.L. Nguyen

 

dermatoloog LUMC

 

Lid domeingroep Dermatotherapie, lid werkgroep 'in het Kort' voor NTvDV.

geen

 

 

n.v.t.

 

n.v.t.

 

n.v.t.

 

n.v.t.

 

4-6-2021

 

C. Vrijman

dermatoloog vrij gevestigd ZGT

lid domeingroep Pigment NVDV

n.v.t.

n.v.t.

n.v.t.

n.v.t.

n.v.t.

7-6-2021

P. Spuls

 

hoogleraar dermatologie Amsterdam UMC

 

geen

 

 

A departmental independent research grant for TREAT NL registry Leopharma December 2019. Involved in performing clinical trials with many pharmaceutical industries that manufacture drugs used for the treatment of e.g. psoriasis and atopic dermatitis for which they get financial compensation paid to the department/hospital. Chief investigator of the systemic and phototherapy atopic eczema registry TREAT NL for adults and children. One of the main  investigators of the SECURE-AD registry.

n.v.t.

 

A departmental independent research grant for TREAT NL registry Leopharma December 2019. Involved in performing clinical trials with many pharmaceutical industries that manufacture drugs used for the treatment of e.g. psoriasis and atopic dermatitis for which they get financial compensation paid to the department/hospital. Chief investigator of the systemic and phototherapy atopic eczema registry TREAT NL for adults and children. One of the main  investigators of the SECURE-AD registry.

lid van adviescommissie blad Psoriasis van de Psoriasisvereniging Nederland

 

n.v.t.

 

21-8-2020

 

A. van Huizen

 

arts-onderzoeker dermatologie Amsterdam UMC

n.v.t.

n.v.t.

n.v.t.

 

n.v.t.

 

n.v.t.

 

n.v.t.

 

13-7-2021

 

 

 

Z. Çiftçi

 

arts-onderzoeker dermatologie NVDV

n.v.t.

 

n.v.t.

 

n.v.t.

 

n.v.t.

 

n.v.t.

 

n.v.t.

 

08-07-2021

Werkwijze

Doel

Een richtlijn en de daaruit afgeleide documenten (bijv. patiënten informatie) geven aanbevelingen voor het juiste off-label gebruik van MTX in patiënten, kinderen en volwassenen, om zo de patiënten zorg te verbeteren.

 

Beoogde gebruikers

De richtlijn is bedoeld voor artsen, met name dermatologen, huisartsen en apothekers. Een tekst afgeleid van de richtlijn zal beschikbaar zijn voor patiënten.

 

Samenstelling van de werkgroep

Voor de ontwikkeling van de richtlijn is een werkgroep benoemd. De werkgroep bestond uit dermatologen, apothekers en een huisarts van Lareb (Nederlands Geneesmiddelenbewakingscentrum). Bij de samenstelling van de werkgroep werd rekening gehouden met de geografische spreiding van de leden en met een evenwichtige vertegenwoordiging van academische en niet-academische werkzame specialisten. De werkgroepleden hebben onafhankelijk gehandeld en er zijn geen belangenconflicten gemeld.

 

Methodologie van de werkgroep

Een richtlijn is een document met aanbevelingen ter ondersteuning van de patiëntenzorg in de dagelijkse praktijk. De richtlijn is gebaseerd op resultaten van het zoeken in wetenschappelijke literatuur en de daaropvolgende consensus van de werkgroep, gericht op het beslissen over de juiste medische interventie.

De werkgroep heeft een ontwerprichtlijn opgesteld. Een expertgroep heeft tijdens de voorbereidende fase een knelpuntanalyse gemaakt. De expertgroep stelde een lijst samen van geneesmiddelen, die vaak off-label worden gebruikt in de dermatologie. De vermelde geneesmiddelen werden geprioriteerd op basis van de frequentie van gebruik en het optreden van mogelijke ernstige bijwerkingen. De leden van de werkgroep hadden de gelegenheid wijzigingen in de lijst van geselecteerde geneesmiddelen voor te stellen. Ze kwamen overeen een richtlijn op te stellen over het off-label gebruik van de volgende 6 geselecteerde geneesmiddelen:

  • azathioprine
  • ciclosporine
  • dapsone
  • hydroxychloroquine
  • methotrexaat
  • sulfasalazine

De werkgroep was het erover eens dat de resultaten van effectiviteit en veiligheid cruciaal zijn voor de besluitvorming. De werkgroep begon met het opstellen van een ontwerprichtlijn voor azathioprine en besloot dat de toegepaste methoden zouden dienen als blauwdruk voor de ontwikkeling van een ontwerprichtlijn voor de andere 5 bovengenoemde geneesmiddelen. Nuttige literatuur werd gevonden door systematische zoekopdrachten en door het controleren van referenties (zie “Methodologie van literatuuronderzoek”). De werkgroepleden beoordeelden de relevante literatuur inhoudelijk en kwalitatief. Vervolgens trokken de werkgroepleden conclusies en deden zij aanbevelingen over off-label gebruik van de geselecteerde 6 geneesmiddelen. De definitieve versie van de richtlijn werd goedgekeurd door alle betrokken wetenschappelijke verenigingen.

 

Methodologie van literatuuronderzoek

Onderzoeksvraag

Voor elk geselecteerd geneesmiddel werd een onderzoeksvraag gesteld volgens PICO. PICO staat voor:

  1. Participants/populatie: populatie van patiënten met een huidziekte die wordt behandeld met een geneesmiddel dat niet is geregistreerd voor het gebruik van deze specifieke ziekte.
  2. Intervention: het geselecteerde geneesmiddel.
  3. Comparison: elke andere behandeling (bv. andere systemische therapie, placebo, interventie van de kwaliteit van leven), in geval van gebrek aan een controlegroep; geen andere behandeling.
  4. Outcome (uitkomstmaat): veiligheid en/of effectiviteit / werkzaamheid.
Zoekstrategie

Voor elk geselecteerd geneesmiddel werd een zoekopdracht uitgevoerd. Voor MTX werd dit gedaan in de databases Medline (door PubMed) van 1950-november 2019, EMBASE van 1980- november 2019 en CENTRAL tot november 2019. Literatuurspecialist Monique Wessels van de afdeling 'Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten ' ontwierp deze zoekstrategie. Ook referenties van opgenomen artikelen werden gescreend om in aanmerking te komen.

 

Selectie van artikelen

Alle artikelen met titel en samenvatting die verwijzen naar off-label behandeling met het betreffende geneesmiddel bij patiënten met huidziekten werden geselecteerd. Om de geschiktheid te bepalen, werd de volledige tekst van de geselecteerde artikelen gescreend op basis van de vooraf gedefinieerde inclusie- en exclusiecriteria. Gegevens over methodologische kwaliteit, studiekenmerken, effectiviteit / werkzaamheid en veiligheid werden geëxtraheerd aan de hand van een gegevensextractieformulier. Twee onafhankelijke onderzoekers voerden alle stadia van literatuurselectie en gegevensextractie uit. Meningsverschillen over studieselectie en data-extractie werden opgelost door discussie.

 

Inclusie- en exclusiecriteria

Met behulp van de volgende vooraf gedefinieerde inclusie- en exclusiecriteria werd de selectie van de artikelen uitgevoerd.

 

Inclusiecriteria:

  • Het artikel gaat over het geselecteerde geneesmiddel
  • Het geselecteerde geneesmiddel wordt gebruikt bij de behandeling van een huidziekte waarvoor dat specifieke geneesmiddel niet in Nederland is geregistreerd (tot november 2019).

Exclusiecriteria:

  • Case reports met minder dan 5 patiënten*
  • Gebrek aan gegevens over veiligheid en werkzaamheid/effectiviteit
  • Artikelen betreffende andere behandeling dan systemische behandeling met het geselecteerde geneesmiddel
  • Topisch of intralesionaal gebruik van het geneesmiddel
  • Enquêtes op basis van vragenlijsten
  • Conference abstracts
  • Systematische reviews (zonder meta-analyse)
  • Cutane bijwerkingen van MTX
  • Dierproeven
  • In vitro studies
  • Dubbele publicaties
  • Andere talen dan Engels, Frans, Duits en Nederlands
  • Volledige tekst niet beschikbaar

* Tijdens de zoektocht naar de periode <2010 is een aselecte steekproef van de niet-geselecteerde artikelen genomen om te controleren of relevante bijwerkingen zijn gemist.

 

Methodologische kwaliteit

Gerandomiseerde gecontroleerde studies (RCT's) werden beoordeeld volgens het criteriasorteringssysteem dat is beschreven in het Cochrane Handbook voor systematische beoordelingen van interventies 6.1.0 (bijgewerkt in 2020). Om het risico van bias binnen opgenomen RCT's te beoordelen, werden de volgende parameters voor methodologische kwaliteit gebruikt; randomisatie methode, blindering (van deelnemers, onderzoekers en uitkomstbeoordeling), uitval van patiënten, aanwezigheid van selectieve uitkomstrapportage en andere potentiële bedreigingen voor de validiteit.

 

Studiekenmerken

Geëxtraheerde gegevens worden gepresenteerd in tabellen en met begeleidende tekst per ziekte op gestandaardiseerde wijze. Er werden gegevens verzameld over:

  1. Studieontwerp: gerandomiseerd, gecontroleerd, prospectief, retrospectief
  2. Behandeling onderzoeksarmen
  3. Ziekte van de proefpersonen: ernst, stadium, subtype, duur
  4. Eerdere geneesmiddelen
  5. Patiënten: aantal, geslacht, leeftijd, subgroepen
  6. Duur van de behandeling
  7. Duur van de follow-up
  8. Gelijktijdige medicatie
  9. Doseringsschema van het geselecteerde geneesmiddel

Werkzaamheid/effectiviteit

  1. Gebruikte uitkomstparameters: klinische beoordeling, globale beoordeling, meting van de kwaliteit van leven, laboratoriummarkers, begin van het effect, duur van de remissie, terugvalpercentage
  2. Ernstresultaten: het resultaat van de gebruikte uitkomstparameters. Verschillen tussen baseline en einde van de behandeling/studie en tussen behandelgroepen.

Veiligheid

Veiligheid is een belangrijk punt bij off-label gebruik van medicatie. Binnen de geselecteerde onderzoeken werd elke studie die (ernstige) bijwerkingen meldde meegenomen in de richtlijn.

 

Er werden gegevens verzameld over:

  1. Bijwerkingen: welke en hoeveel
  2. Ernstige bijwerkingen: welke en hoeveel

Een bijwerking werd gedefinieerd als een ongunstige en onbedoelde uitkomst, met inbegrip van een abnormale laboratoriumbevinding, symptoom of ziekte die verband houdt met het gebruik van een medische behandeling of procedure, ongeacht of deze wordt beschouwd als gerelateerd aan de medische behandeling of procedure die zich in de loop van het onderzoek heeft voorgedaan.

 

Een ernstige bijwerking werd gedefinieerd als elk ongewenst medisch voorval dat ziekenhuisopname of verlenging van een bestaande ziekenhuisopname vereiste, levensbedreigend was, resulteerde in aanhoudende of significante invaliditeit / abeidsongeschiktheid, een aangeboren afwijking / geboorteafwijking of in het onderzoek als zodanig gemeld of resulterend in overlijden.

 

Kwaliteit van het bewijs

Normaliter wordt de kwaliteit van het bewijs beoordeeld volgens de GRADE-methodiek. Echter, de GRADE-methodiek is toepasbaar bij vergelijkend onderzoek. In geval van off-label medicatie kan verwacht worden dat er met name in observationeel onderzoek is uitgevoerd, zoals een case-series of een case-report. Naast het feit dat het onderwerp off-label, zich minder goed leent voor gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek (RCT) if de belangrijkste uitkomstmaat de veiligheid, terwijl een typische RCT wordt gepowered op de uitkomstmaat effectiviteit.

Om een richtlijn ook te kunnen baseren op het beschikbaar (obervationele) bewijs is gekozen om het studiedesign niet te limiteren tot vergelijkend onderzoek (RCT en CCT) waarmee de toepassing van GRADE niet meer mogelijk is.

Er is gekozen om per uitkomstmaat de potentiële beperkingen te beschrijven, maar geen niveau van bewijs te geven, aangezien dit bij niet vergelijkend onderzoek niet geduidt kan worden. Wel zijn soortgelijke principes gevolgd, waaronder per uitkomstmaat rekening te houden met de volgende factoren:

  • Risico op bias
  • Indirectheid van het bewijs
  • Inconsistentie
  • Onnauwkeurigheid
  • Publicatie bias

De gebruikte zoekresultaten zijn up-to-date tot ten minste november 2019.

 

Het opstellen van de aanbevelingen

Voor de ontwikkeling van een aanbeveling zijn ook andere aspecten dan wetenschappelijk bewijs van belang, zoals: patiëntvoorkeuren, beschikbaarheid van speciale technieken of expertise, organisatorische aspecten, maatschappelijke gevolgen of kosten. Bekende bijwerkingen die in de samenvatting van de productkenmerken (SmPC) worden genoemd, zijn meegenomen, voor zover ze nog niet uit de wetenschappelijke literatuur zijn gedestilleerd.

 

Op basis van literatuur wordt de conclusie vertaald in de context van de dagelijkse praktijk en worden de voor- en nadelen van de verschillende behandelingen tegen elkaar afgewogen. De uiteindelijke geformuleerde aanbeveling is het resultaat van het beschikbare bewijs in combinatie met deze overwegingen en kan worden geformuleerd als een zwakke of sterke aanbeveling tegen of ten gunste van een bepaalde therapie (zie kader hieronder). Het doel van deze procedure en de formulering van de richtlijn met behulp van dit formaat is het vergroten van de transparantie van de richtlijn. Het creëert ruimte voor een efficiënte discussie tijdens de vergaderingen van de werkgroep en bovendien verbetert het de duidelijkheid voor de gebruiker van de richtlijn.

 

Aanbeveling

  1. Sterk = als zorgverleners en zorggebruikers, op basis van het beschikbare bewijs, er zeer zeker van zijn dat voordelen al dan niet opwegen tegen risico's of lasten, zullen ze een sterke aanbeveling doen. Sterke aanbevelingen worden geformuleerd als actieve zin waarin een duidelijke taak wordt omschreven" Draag zorg voor  ..." of "geef...".
  • Zwak = als  zorgverleners en zorggebruikers, op basis van het beschikbare bewijs, van mening zijn dat voordelen en risico's of lasten goed in evenwicht zijn, of als er aanzienlijke onzekerheid bestaat over de omvang van de voordelen en risico's, moeten ze een zwakke aanbeveling doen. Zwakke aanbevelingen worden geformuleerd als "Overweeg om ..." of "Je kunt gebruik maken van...".

 

Uitvoering en evaluatie

Tijdens de verschillende fasen van de ontwikkeling van de conceptrichtlijn wordt zoveel mogelijk rekening gehouden met de implementatie van de richtlijn en de daadwerkelijke uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. De richtlijn wordt via internet verspreid onder alle relevante beroepsgroepen, ziekenhuizen en poliklinieken en wordt ook besproken in diverse medische tijdschriften.

 

Juridische betekenis van richtlijnen

Richtlijnen zijn geen wettelijke voorschriften, maar wetenschappelijk en breed onderbouwde inzichten en aanbevelingen waaraan artsen moeten voldoen om kwalitatief goede medische zorg te kunnen bieden. Aangezien richtlijnen uitgaan van het omgaan met 'gemiddelde patiënten', kunnen artsen in individuele gevallen afwijken van de richtlijnen wanneer dat nodig is. Afwijking van de richtlijn - indien vereist door de situatie van de patiënt - is soms zelfs noodzakelijk. Opzettelijke afwijking van de richtlijn moet echter worden uitgelegd en gedocumenteerd in het medisch dossier en, indien nodig, met toestemming van de patiënt. Artikel 68 van de Geneesmiddelenwet van 2 maart 2009 luidt als volgt over off-label geneesmiddelenvoorschrift: 'Het voorschrijven van geneesmiddelen buiten de geregistreerde indicaties door het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen is alleen toegestaan indien dit wordt ondersteund door richtlijnen en protocollen die door de beroepsgroep zijn ontwikkeld. Wanneer de richtlijnen en protocollen zich nog in de ontwikkelingsfase bevinden, is overleg tussen de behandelend arts en de apotheker noodzakelijk.' (Oorspronkelijke tekst: 'Het buiten de deur van het College geregistreerde indicaties voor het schrijven van geneesmiddelen is alleen geoorloofd wanneer over de beroepsgroep protocollen van standaarden worden ontwikkeld. Als de protocollen van standaarden nog in ontwikkeling zijn, is overleg tussen de behandelende kunsten en de apotheker noodzakelijk.' )

 

Autorisatie van de richtlijn

De richtlijn is goedgekeurd door:

  • Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie (NVDV)
  • Nederlandse Vereniging van Ziekenhuisapothekers (NVZA)
  • Huid Nederland (HN)
Onderhoud van de richtlijn

Een richtlijn kan alleen leidend zijn, als deze op een continue basis wordt onderhouden, met systematische en continue monitoring van medisch-wetenschappelijke literatuur en regelmatige bijdragen uit de klinische praktijk. In geval van belangrijke ontwikkelingen kan worden besloten dat de volledige werkgroep bijeenkomt om amendementen voor te stellen, die over de verschillende beroepsgroepen zullen worden verdeeld. Er wordt een herziening gepland wanneer er nieuwe gegevens beschikbaar zijn.

 

Referenties

Article 68 of the Dutch Medicines Act of March 2nd 2009: http://wetten.overheid.nl/BWBR0021505/2018-01-01

Volgende:
Alopecia areata totalis, universalis op kinderleeftijd