Conclusies versie 3.1 (2014)
Het is aannemelijk dat FDG-PET/CT een lage tot matige sensitiviteit en een hoge specificiteit heeft voor de diagnose van positieve lymfeklieren in patiënten met een oesofaguscarcinoom die na klassieke stadiëring in aanmerking komen voor een in opzet curatieve slokdarmresectie.
Niveau 2: B Han 2012(76); Okada 2009(79); Yu 2011(82)

Er zijn aanwijzingen dat FLT-PET/CT een betere specificiteit heeft dan FDG-PET/CT voor de diagnose van positieve lymfeklieren in patiënten met een oesofaguscarcinoom die na klassieke stadiëring in aanmerking komen voor een in opzet curatieve slokdarmresectie.
Niveau 3: B Han 2012(76)

Er zijn aanwijzingen dat FDG-PET/CT een hoge sensitiviteit en specificiteit heeft voor de diagnose van metastasen op afstand in patiënten met een oesofaguscarcinoom die na klassieke stadiëring in aanmerking komen voor een in opzet curatieve slokdarmresectie.
Niveau 3: B Noble 2009(78)

Literatuurbespreking versie 3.0 (2010)

Oesofago-gastro-duodenoscopie
Gastroscopie met biopsie is het onderzoek van eerste keuze bij verdenking op een oesofaguscarcinoom. Endoscopie biedt de mogelijkheid om biopten te nemen, wat essentieel is om de diagnose oesofaguscarcinoom te bevestigen. Daarnaast kan de maag worden beoordeeld, wat van belang is voor een eventuele toekomstige buismaag na subtotale oesofagusresectie (1)  (2).

Biopsie (zie module Pathologie)
Een endoscopische waarschijnlijkheidsdiagnose van een oesofaguscarcinoom wordt altijd door middel van histopathologisch onderzoek bevestigd. Het toevoegen van ‘brush'-cytologie had in drie onderzoeken geen toegevoegde waarde en in één onderzoek een geringe toegevoegde waarde. Cytologie alleen is inferieur aan histologie (3) (4) (5) (6). Aanbevolen wordt om ten minste zes biopten uit de rand van de tumor in te sturen voor pathologisch onderzoek (7). Wanneer de MDL-arts de oesofagus verdacht vindt voor maligniteit en de biopten negatief zijn, wordt er altijd opnieuw gebiopteerd.

Endoscopische ultrasonografie (EUS)
EUS is superieur met een sensitiviteit van 96% en is de modaliteit van keuze om de penetratie van de tumor in de verschillende wandlagen van de oesofagus te onderscheiden (2). Tevens kan met EUS ingroei in omgevende structuren en de aanwezigheid van lymfkliermetastasen worden vastgesteld. Een bijkomend voordeel van EUS is dat in dezelfde sessie punctie kan plaatsvinden van suspecte regionale klieren (8) (9).

De ‘accuracy' van EUS voor de T-stadiëring kent een leercurve-effect (10). Het meest betrouwbaar is de stadiëring van T3- en T4-tumoren, maar de ‘accuracy' voor met name T2-tumoren is lager (60-70%). Over- of onderstadiëring bij een T2-tumor heeft echter veelal geen duidelijke klinische consequenties. EUS is superieur ten opzichte van CT wat betreft de lokale stadiëring van de tumor (T-stadium) en de lymfklierstatus (N-stadium) en is accurater wat betreft de beoordeling van resectabiliteit (8) (11) (12) (13) (14). Voor afstandsmetastasen en lokalisatie van vergrote truncus coeliacus-klieren is er een complementaire waarde van beide onderzoeken. Om deze reden horen zowel EUS als CT tot de diagnostische standaard-work-up van patiënten met een oesofaguscarcinoom  (8) (11) (12) (13) (15) (16) (17) (18) (19) (20) (21) (22) (23). Meerdere onderzoeken hebben destijds aangetoond dat EUS superieur was aan CT in de stadiëring van het oesofaguscarcinoom (9) (15) (24). Er werd echter vergeleken met de conventionele CT-techniek en met dikke coupes (10 mm). Recentere onderzoeken tonen aan dat EUS ook superieur is aan de ‘nieuwere' spiraal-CT (11) (12) (13) (15) (25). De accuracy van EUS kan nog verder worden verbeterd door EUS te combineren met punctie van afwijkingen, met name lymfklieren, maar ook metastasen in de bijnier of de lever (26) (27) (28) (29). Onderzoek heeft aangetoond dat EUS met punctie beter scoort dan spiraal-CT, maar de toegepaste CT-techniek wordt hierin niet beschreven (30).

Uit een recente analyse blijkt dat FDG-PET en CT een lage sensitiviteit (35-55%) en een matige specificiteit (71-100%) hebben, in vergelijking tot andere modaliteiten, voor de evaluatie van locoregionale lymfklieren (31) (32). Hieruit kan worden afgeleid dat FDG-PET en CT geschikt zijn om aantasting van locoregionale lymfklieren aan te tonen, maar niet om deze uit te sluiten.

De sensitiviteit van EUS lijkt hoger (69-85%) en de specificiteit lager (53-76%), maar er zijn weinig rechtstreeks vergelijkende studies. De SROC curves van EUS, CT en FDG-PET verschillen niet significant van elkaar, maar de puntschattingen van sensitiviteit en specificiteit zijn wel significant verschillend (32). Dit suggereert dat deze testen globaal een gelijke discriminerende waarde hebben, maar met een verschillende uitsluitende of insluitende kracht. EUS lijkt sensitiever en CT en FDG-PET lijken specifieker. Uit de resultaten van één studie blijkt dat een combinatie van PET of CT met EUS een sensitiviteit heeft van 85% en specificiteit van 100% (32). De sensitiviteit van EUS voor het aantonen van recidief tumor ter plaatse van de oesofago-gastrische anastomose is 96%, terwijl de specificiteit 81% is (33).

EUS kent ook een aantal beperkingen:

• De penetratie van geluidsgolven beperkt zich tot de directe omtrek van de echo-endoscoop (maximaal 5-6 cm). Hierdoor is metastasering op afstand in lymfklieren of organen (bijvoorbeeld de lever) niet of moeilijk detecteerbaar.
• Incomplete stadiering als gevolg van het niet kunnen passeren van de standaard-echo-endoscoop door het stenotisch traject van het oesofaguscarcinoom.
• Bij de EUS-stadiëring van het oesofaguscarcinoom is er in 20-35% van de gevallen sprake van een stenose die niet met de standaard echo-endoscoop kan worden gepasseerd (17)  (34). Bekend is dat de ‘accuracy' van de stadiëring minder dan 50% is, indien de tumor alleen proximaal van de stenose kan worden afgebeeld. De prognose van patiënten met een dergelijke stenose is echter zeker niet altijd infaust. In het onderzoek van Pfau et al. bleek dat in 15% van de gevallen er ‘slechts' sprake was van een T2-tumor (35), zodat adequate stadiëring van deze categorie patiënten zeker is geïndiceerd. Er zijn twee oplossingen voor dit probleem. Allereerst kan de stenose stapsgewijs worden gedilateerd, gevolgd door EUS met de standaard apparatuur. Ten opzichte van eerdere onderzoeken, waarbij de stenose in één stap werd gedilateerd tot meer dan 16 mm en perforaties bij 25% optraden (36), is deze benadering veilig gebleken (kans op perforaties minder dan 5%) (35)  (30).  In één van deze onderzoeken bleek bij EUS-stadiëring na dilatatie dat er bij 19% (8/42) van de patiënten sprake was van een T4-tumor of van positieve klieren bij de truncus coeliacus bij 17% (7/42) (M1a-stadium) (30).  Hieruit blijkt dat adequate EUS-stadiëring na dilatatie belangrijke implicaties kan hebben voor het verdere beleid. Indien wordt besloten tot dilatatie, dient stapsgewijs tot circa 16 mm te worden gedilateerd; hierbij is dan in meer dan 85% van de gevallen passage met de standaard echo-endoscoop mogelijk (30). Een alternatieve oplossing voor volledige EUS-stadiëring bij patiënten met een stenoserend oesofagusproces is het gebruik van een dunne echo-endoscoop (7,9 mm doorsnede). De accuracy van stadiëring met deze endoscoop is vergelijkbaar met die van de standaard echo-endoscoop (37)  (38), maar dit instrument is in Nederland slechts in enkele centra beschikbaar.

CT-scan (CT)
De voornaamste bijdrage van CT in de stadiëring van het oesofaguscarcinoom is de detectie van metastasen op afstand, met name longen, lever en bijnieren (39). CT is, net als EUS, ook in staat om locoregionale ingroei in omgevende structuren te beoordelen, maar in vergelijkende onderzoeken is EUS hiervoor een meer betrouwbare modaliteit gebleken (8) (11) (12) (14) (30). 
Criteria voor betrokkenheid van de aorta bij het oesofaguscarcinoom zijn het verdwijnen van het vetvlak tussen de oesofagus en de aorta over meer dan 90 graden circumferentie van de aorta en infiltratie van de vetdriehoek tussen oesofagus, aorta en thoracale wervelkolom. CT-criteria voor lymfkliermetastasen zijn een diameter van 1 cm of meer voor mediastinale klieren en een diameter van 0,8 cm of meer voor klieren ter plaatse van het ligamentum gastro-hepaticum. Ook benigne vergrote klieren komen voor, met name bij grote, deels necrotische tumoren. Daarnaast komt metastasering in kleine klieren voor, zogenoemde micro-metastasering (40)  (41).
Voor de evaluatie van lymfklieren op afstand hebben zowel CT, EUS als FDG-PET, slechts een matige tot lage sensitiviteit, en een hoge specificiteit. FDG-PET heeft een sensitiviteit van 51% en een specificiteit van 84% (31), EUS heeft een sensitiviteit van 85% en een specificiteit van 96% en CT heeft een sensitiviteit van 42% en een specificiteit van 93% (42). Eén studie die FDG-PET, CT, EUS en CT+EUS rechtstreeks met elkaar vergeleek, vond een hogere sensitiviteit voor FDG-PETscan dan voor de andere testen, ook als CT en EUS met elkaar gecombineerd werden. Alle onderzoeken hadden echter een specificiteit van > 95% (32).

Fluordeoxyglucose-positron-emissietomografie (FDG-PET)
Fluordeoxyglucose is een glucoseanalogon met verhoogde affiniteit voor kankercellen. Het oesfaguscarcinoom toont een goede opname van FDG. De primaire tumor wordt meestal in 82-100% van de gevallen gevisualiseerd (31). Non-visualisatie betreft met name T1-tumoren, omdat deze meestal klein zijn: sensitiviteit slechts 38%.

FDG-PET speelt geen rol bij de T-stadiëring wegens de beperkte spatiële resolutie in vergelijking met EUS en CT. FDG-PET is voor het vaststellen van locoregionale lymfkliermetastasen inferieur aan EUS en heeft hiervoor geen toegevoegde waarde. Voor de M-stadiëring lijkt FDG-PET beter te scoren dan CT.

Een systematische review naar de waarde van FDG-PET bij het stadiëren van het oesofagus-carcinoom (43), gebaseerd op 12 artikelen (totaal 490 patiënten) die voldeden aan de inclusie-criteria, toont voor het vaststellen van afstandsmetastasen een gepoolde sensitiviteit van 0,67 (95%-BI: 0.58-0.76) en een specificiteit van 0,97 (95%-BI: 0.90-1.00). Indien FDG-PET aan de preoperatieve diagnostiek, inclusief CT, wordt toegevoegd, wordt in de meeste onderzoeken aangetoond dat FDG-PET frequent afstandsmetastasen detecteert die nog niet bekend waren. Bij de onderzoeken vermeld in bovenstaande review, werd in acht onderzoeken bij 44 van de 355 patiënten (12%: range 3% tot 28% per onderzoek) ‘upstaging' van M0 naar M1 gevonden ⁽⁴⁴⁾  (45) (46) (47) (48) (49) (50). Daarentegen toonden twee onderzoeken geen significante upstaging (51) (52).
In twee onderzoeken kon dit gegeven niet worden geëxtraheerd (53) (54).  Meer recentelijk zijn er twee onderzoeken verschenen die voldeden aan dezelfde criteria als de systematische review (43) (55) (56). Met FDG-PET werd bij respectievelijk 20% en 12% van de patiënten alsnog afstandsmetastasen gevonden die niet bekend waren na conventionele work-up (met name EUS en CT). Voor de beoordeling van metastasen op afstand heeft CT een sensitiviteit van 52% en een specificiteit van 91%, FDG-PET een sensitiviteit van 71% en een specificiteit van 93% (32). De relatieve diagnostische odds ratio van FDG-PET ten opzichte van CT was 2.26 (95% CI 1.09-4.71, p<0.03), wat aantoont dat de globale diagnostische waarde van FDG-PET groter is voor deze indicatie dan die van CT.

Op basis van een meta-analyse van zeven studies kan worden gesteld dat de SUV van FDG-PET een voorspellende waarde heeft voor totale overleving en voor ziektevrije overleving (57). De hazard ratios zijn respectievelijk 1.86 (95% CI 1.53-2.27) en 2.52 (95% CI 1.98-3.21). Belangrijk is dat dit onderzoek geen melding maakt van verstorende variabelen, noch in de originele onderzoeken noch in de eigen meta-analyse. Hierdoor zijn de resultaten van deze studie met de nodige voorzichtigheid te interpreteren (zie overwegingen).

PET-CT
Er zijn weinig gegevens in de literatuur over de gecombineerde PET-CT bij oesofaguscarcinoom. Bij het stadieren van het longcarcinoom, de meest bekende en gedocumenteerde indicatie voor FDG-PET, is aangetoond dat de accuracy door de directe coregistratie van FDG-PET en CT aanzienlijk verbetert ten opzichte van de afzonderlijke modaliteiten; dit geldt voor de sensitiviteit maar vooral voor de specificiteit. Dit is een algemene ervaring bij de PET- en CT-diagnostiek en het is dan ook zeer aannemelijk dat dit in zekere mate ook geldt voor de diagnostiek bij het oesofaguscarcinoom.

Voorts zijn de bovenvermelde studies gebaseerd op voornamelijk 1^e generatie PET-scanners. De huidige PET-CT-scanners, die inmiddels wijd verspreid zijn in Nederland, hebben een aanzienlijk hogere camerasensitiviteit en hogere resolutie. Het is aannemelijk dat de accuratesse van de huidige scanners in meer of mindere mate hoger is dan in de beschreven literatuur.

Uitwendige ultrasonografie (US)
Uitwendige US wordt bij het oesofaguscarcinoom toegepast bij de evaluatie van lymfklieren in de hals en kan het aspect van lymfklieren beter evalueren dan CT. In dezelfde sessie kunnen bovendien echografisch suspecte klieren cytologisch worden gepuncteerd. Men dient daarbij de vorm, het echopatroon en de grootte van de klier (breedte/lengte-ratio) te evalueren (58). Wel is bij gebruik van deze modaliteit de ervaring van de onderzoeker belangrijk. De ‘accuracy' van US bij de evaluatie van halsklieren is 88% (58) (59) (60) (61) (62). US is duidelijk inferieur aan CT voor de evaluatie van metastasen in de buik, maar kan worden gebruikt om eventuele suspecte afwijkingen in de lever aan te prikken.

Magnetische resonantie-‘imaging' (MRI)
MRI is vergelijkbaar met CT wat betreft de T-stadiëring (63) (64) (65) (66) (67). Met betrekking tot detectie van afstandsmetastasering lijkt de MRI echter weinig toegevoegde waarde te hebben ten opzichte van CT en lijkt er dus geen plaats voor MRI in de beeldvorming van het oesofaguscarcinoom.

Skeletscintigrafie
Alleen bij verdenking op botmetastasen is er plaats voor aanvullende skeletscintigrafie in de primaire analyse.

Bronchoscopie
Het beperkte aantal onderzoeken over bronchoscopie bij de stadiëring van het oesofaguscarcinoom betreft alle goed uitgewerkte, niet-gerandomiseerde vergelijkende onderzoeken. De prevalentie van synchrone bronchuscarcinomen bij patiënten met een plaveiselcelcarcinoom van de oesofagus is < 5%. Bij carcinomen ter hoogte van de trachea en de carina kan de ingroei of doorgroei van een carcinoom in deze structuren (T4) goed worden beoordeeld (68) (69) (70). Bronchoscopische echografie lijkt een veelbelovende ontwikkeling voor stadiëring van patiënten met een oesofaguscarcinoom op of boven carinaniveau en niet passeerbaar voor de endoscoop (71).

Voor het bekijken van de evidencetabel diagnostiek (2010) (zie aanverwant).

Literatuurbespreking versie 3.1 (2014)
In de vorige versie (3.0) van de richtlijn werden 2 reviews gerapporteerd die het nut van PET bestudeerden voor de stadiëring van patiënten met een oesofaguscarcinoom (73) (74). Geen van beide reviews geeft afzonderlijke informatie over het nut van PET of PET/CT als aanvulling van CT en/of EUS. Ook een update van de review van Facey et al. geeft deze informatie niet(81).
Sinds 2007 werden 5 primaire studies gepubliceerd die PET of PET/CT evalueerden in patiënten met een oesofaguscarcinoom die na klassieke stadiëring (met onder andere CT en/of EUS) in aanmerking kwamen voor radicale oesofagectomie.

Vier kleinere Oosterse studies met een totaal van 90 patiënten evalueerden het nut van PET of PET/CT voor preoperatieve lymfeklierstadiëring. Hiervan waren drie studies prospectief (76)(77)(82) en één vermoedelijk retrospectief(79). Geen enkele van deze studies gaf de resultaten op patiëntenniveau weer, maar enkel op lymfeklierniveau. In twee studies werden de PET-beelden blind beoordeeld, maar een blinde beoordeling van de referentietest werd in geen enkele studie uitgevoerd of niet gerapporteerd. Het percentage patiënten met positieve lymfeklieren varieerde tussen 56% en 82%. 
In drie studies werd de diagnostische accuratesse van FDG-PET/CT bestudeerd(76)(79)(82). De sensitiviteit was laag tot matig (60-83%), terwijl de specificiteit steeds goed was (96-99%). De positief predictieve waarde varieerde tussen 74% en 94%. Han et al. evalueerden ook de diagnostische accuratesse van FLT-PET/CT(76). De sensitiviteit en specificiteit bedroegen 74% en 99%, respectievelijk. De positief predictieve waarde bedroeg 92%. De specificiteit was significant beter dan die van FDG-PET/CT (96%). Hu et al. bestudeerden de diagnostische accuratesse van FDG-PET(77). Met een SUV afkapwaarde van 2.5 bedroegen de sensitiviteit en specificiteit 76% respectievelijk 85%. De positief predictieve waarde bedroeg slechts 56%.

Één Britse prospectieve studie includeerde 191 patiënten met een oesofaguscarcinoom(78). De diagnostische accuratesse van FDG-PET/CT voor het vaststellen van metastasen op afstand werd vergeleken met een gecombineerde referentiestandaard van gerichte biopsies of klinische follow-up al dan niet met beeldvorming. Blindering werd niet gerapporteerd. Het percentage patiënten met metastasen bedroeg 12%. De sensitiviteit en specificiteit bedroegen 91% en 94%, respectievelijk.

Voor het bekijken van de evidencetabel (2014) (zie aanverwant).