ICSI of refertilisatie bij obstructieve azoöspermie

Beoordeeld: 28-01-2020

Uitgangsvraag

Welke behandeling kan het beste worden toegepast bij een paar met een kinderwens, waarvan de man obstructieve azoöspermie heeft?

Aanbeveling

Bespreek de voor- en nadelen van zowel refertilisatie als geassisteerde voortplanting met chirurgisch verkregen zaadcellen met het paar waarvan de man obstructieve azoöspermie heeft en een kinderwens. Kies samen met het paar voor een behandelplan. Betrek bij deze keuze belangrijke factoren van beide partners (Zie de module “Wat te bespreken bij eerste consult?”).

Overweeg een refertilisatie uit te voeren bij mannen met een obstructieve azoöspermie en kinderwens, tenzij er redenen bestaan om te kiezen voor geassisteerde voortplanting met chirurgisch verkregen zaadcellen.

Voor een beschrijving van deze redenen, zie de Overwegingen van de module “Wat te bespreken bij eerste consult?”

Overwegingen

Alvorens de patient te counselen voor de ingreep dienen belangrijke factoren voor de vrouw en man vastgesteld te worden (zie de module “Wat te bespreken bij eerste consult?”).

Op basis van de beschikbare evidence is het niet duidelijk of refertilisatie of PESA/MESA/TESE-ICSI gerelateerd is aan een betere kans op een zwangerschap of geboorte van een gezond kind.

Op basis van expert opinion is de werkgroep van mening dat bij mannen met een obstructieve azoöspermie en kinderwens in eerste instantie zo mogelijk een refertilisatie overwogen dient te worden. Het benutten van de kansen op een natuurlijke zwangerschap is een principieel uitgangspunt in de voortplantingsgeneeskunde. Een belangrijke overweging hierbij is het voorkomen van blootstelling van een gezonde vrouw aan de risico’s van geassisteerde voortplanting (ziekenhuis opname, ovarieel hyperstimulatie syndroom OHSS). Daarnaast is het nog onduidelijk wat de negatieve effecten van ART zijn voor het kind op de langere termijn. Hoewel het erop lijkt dat deze niet ernstig van aard zijn, is hier nog geen absolute zekerheid over. De potentiele complicaties van refertilisatie (nabloeding, infectie, narcoserisico’s) zijn in vergelijking minder ernstig.

De werkgroep beschouwt bespreking over de onzekerheid over de gezondheid van een kind geboren uit ICSI op de langere termijn als standaard “good clinical practice”. Voor de indicatie voor PND na ICSI wordt verwezen naar de desbetreffende leidraad van de NVOG revisie leidraad 2019, zie https://www.nvog.nl/wp-content/uploads/2019/07/definitieve-NVOG-Leidraad-

De werkgroep beveelt aan dat alle paren van wie de man obstructieve azoöspermie heeft, gecounseld moeten worden over de procedures, kansen en risico’s van alternatieve behandeling van refertilisatie; geassisteerde voortplanting met chirurgisch verkregen zaadcellen.

Het is de verantwoordelijkheid van de hoofdbehandelaar dat deze counselling medisch technisch juiste informatie bevat en zo nodig door een gynaecoloog of fertiliteitsarts wordt verzorgd. Wanneer het paar met kinderwens van wie de man obstructieve azoöspermie heeft, aangeeft geen geassisteerde voortplanting te wensen uit principiële, emotionele of religieuze overweging, beveelt de werkgroep aan zorgvuldig deze beweegredenen uit te vragen en “shared decision making” na adequate voorlichting na te streven. Een informatief gesprek over de inhoud van een ICSI behandeling door een gynaecoloog of fertiliteitsarts, kan in deze gevallen van meerwaarde zijn.

De werkgroep onderkent dat er situaties zijn, waarin het aanbieden van een behandeling medisch vrijwel zinloos is. Als voorbeeld wordt genoemd dat de kans op natuurlijke zwangerschap van een vrouw ouder dan 45 jaar uitermate klein is, waardoor het aanbieden van refertilisatie aan haar partner als niet medisch zinvol kan worden beschouwd.

De kosten en baten van het onderzoeken van ovariele reserve bij vrouwen ouder dan 38 jaar waarvan de partner obstructieve azoöspermie heeft zijn niet onderzocht.

Vanuit patiëntperspectief is de wens goed geinformeerd te zijn over de behandelmogelijkheden en kansen alsook de wens om gezamenlijk met de behandelend arts(en) een behandelplan op te stellen. Vanzelfsprekend willen paren de best mogelijke kansen hebben op een gezonde zwangerschap en een gezond kind. Waarbij onnodig tijdsverlies en door tijdsverloop niet meer in aanmerking komen voor geassisteerde voortplanting vermeden dienen te worden.

Wat betreft het kostenaspect, zijn de kosten van refertilisatie lager dan van geassisteerde voortplanting (globale kosten refertilisatie 3000 euro, terwijl één IVF cyclus ook rond de 3000 euro kost; de kosten van het chirurgisch verkrijgen van zaad komen hier nog bij, paren ondergaan doorgaans meer dan 1 cyclus tot zwangerschap). De kosten-effectiviteit van de twee typen behandeling van obstructieve azoöspermie is niet onderzocht in Nederland. De beschikbare studies die dit hebben onderzocht concludeerden dat refertilisatie kosteneffectiever is, maar zijn uitgevoerd in niet-vergelijkbare gezondheidszorgsystemen in het buitenland en zijn ouder dan 10 jaar. In Nederland wordt een refertilisatie niet door alle zorgverzekeraars vergoed. Het chirurgisch verkrijgen van zaadcellen en drie keer een IVF-behandeling (per doorgaande zwangerschap) wordt wel vergoed door de basis zorgverzekering. Dit kan leiden tot een perverse financiële prikkel bij het paar om te kiezen voor ART met chirurgisch verkregen zaad.

De werkgroep is overtuigd van het belang van een multidisciplinaire aanpak in hedendaagse voortplantingsgeneeskunde. Na zorgvuldige screening op factoren bij de man en vrouw die de kans op natuurlijke zwangerschap belemmeren, en op indicatie laagdrempelig bespreking in een MDO kan kinderwens bij paren waarvan de man obstructieve azoöspermie heeft monodisciplenair door de uroloog behandeld worden. Aangezien het doel van de behandeling geboorte van een gezond kind is, draagt de werkgroep kaders aan, voor simultaan winnen van zaadcellen en refertilisatie en het vervolgen van het paar (zie de modules “Peroperatief invriezen van zaadcellen” en ”Follow-up”).

Onderbouwing

Achtergrond

In de huidige praktijk bestaat een grote variatie in behandeling van mannen met obstructieve azoöspermie en kinderwens. Hierbij worden of a) PESA/MESA/TESE-ICSI, of b) refertilisatie aangeboden. Het is onduidelijk welke van de twee procedures effectiever is (kosten- en medisch effectiever).

Conclusies

GRADE

Er werden geen studies gevonden die zwangerschap, levendgeborene, geboorte van een gezond kind, de tijd tot zwangerschap of complicaties van behandeling als uitkomstmaat hadden meegenomen in de vergelijking tussen PESA/MESA/TESE-ICSI versus refertilisatie bij paren met een kinderwens waarvan de man obstructieve azoöspermie had ten gevolge van een eerdere vasectomie.

GRADE

Bij paren met een kinderwens waarvan de man obstructieve azoöspermie had ten gevolge van hoofdzakelijk andere etiologische oorzaken van obstructie dan een eerdere vasectomie, werd een incidentie van zwangerschap gerapporteerd van 25% voor ICSI-TESE (per cyclus) en van 38% voor vaso-epididymostomie.

Bronnen: (Smrkolj, 2010)

Zeer laag

GRADE

Het lijkt erop dat er geen verschil was in de incidentie van zwangerschap tussen ICSI-TESE en vaso-epididymostomie bij paren met een kinderwens waarvan de man obstructieve azoöspermie had ten gevolge van hoofdzakelijk andere etiologische oorzaken van obstructie dan een eerdere vasectomie.

Bronnen: (Smrkolj, 2010)

GRADE

Bij paren met een kinderwens waarvan de man obstructieve azoöspermie had ten gevolge van hoofdzakelijk andere etiologische oorzaken van obstructie dan een eerdere vasectomie, werd een incidentie van geboorte van een levend kind gerapporteerd van 78% voor ICSI-TESE en van 85% voor vaso-epididymostomie.

Bronnen: (Smrkolj, 2010)

Zeer laag

GRADE

Het lijkt erop dat er geen verschil was in de incidentie van geboorte van een levend kind tussen ICSI-TESE en vaso-epididymostomie bij paren met een kinderwens waarvan de man obstructieve azoöspermie had ten gevolge van hoofdzakelijk andere etiologische oorzaken van obstructie dan een eerdere vasectomie.

Bronnen: (Smrkolj, 2010)

Samenvatting literatuur

Beschrijving studies

Smrkolj (2010) voerde een retrospectieve cohortstudie uit onder mannen met obstructieve azoöspermie met verschillende etiologische oorzaken van infertiliteit. In totaal werden 106 mannen geïncludeerd, waarvan 72 ICSI-TESE en 34 vaso-epididymostomie ondergingen. In de ICSI-TESE groep werd een bilateraal testis biopt afgenomen onder algehele narcose. Eén sample werd gebruikt voor histopathologisch onderzoek, het andere sample werd gecryopreserveerd voor ICSI. Microchirurgische vaso-epididymostomie werd uitgevoerd middels één-laags onderbroken 7 tot 0 Vicryl hechtingen met behulp van een microscoop (10x vergroting). De gemiddelde leeftijd was 37.7 (SD 7.9) jaar in de ICSI-groep en 34.5 (SD 5.8) jaar in de vaso-epididymostomiegroep. Er werd niet vermeld hoeveel cycli er per patient in de ICSI groep plaatsvonden. Congenitale afwezigheid van de vas deferens werd gerapporteerd bij 19.4% van de mannen in de ICSI-groep en 0% van de mannen in de vaso-epididymostomiegroep. Post-inflammatoire laesies werden gevonden bij 94.1% van de mannen in de vaso-epididymostomiegroep. Bij 5.6% van de mannen in de vaso-epididymostomiegroep was er sprake van een eerdere vasectomie. Etiologie van obstructie werd niet gerapporteerd voor de ICSI-groep. De duur van onvruchtbaarheid werd niet gerapporteerd. Voor de uitkomstmaat zwangerschap was niet gedefinieerd of het om een doorgaande zwangerschap ging, vermoedelijk werden miskramen ook meegenomen in de uitkomst. Voor de uitkomstmaat levendgeborene was het niet bekend of het om een gezond kind ging. De duur van follow-up werd niet gerapporteerd.

Resultaten

Doorgaande zwangerschap

In de studie van Smrkolj (2010) werd deze vergelijking onderzocht bij mannen met obstructieve azoöspermie hoofdzakelijk ten gevolge van. andere etiologische oorzaken van obstructie dan een eerdere vasectomie. Smrkolj (2010) rapporteerde dat de incidentie van zwangerschap 25% was voor ICSI-TESE en 38.2% voor mannen die vaso-epididymostomie ondergingen. Deze incidenties verschilden niet significant van elkaar (P>0.05).

Levendgeborene

In de studie van Smrkolj (2010) werd deze vergelijking onderzocht bij mannen met obstructieve azoöspermie hoofdzakelijk ten gevolge van andere etiologische oorzaken van obstructie dan een eerdere vasectomie. Smrkolj (2010) rapporteerde dat de incidentie van geboorte van een levend kind 77.8% was voor ICSI-TESE en 84.6% voor mannen die vaso-epididymostomie ondergingen. Deze incidenties verschilden niet significant van elkaar (P>0.05).

Geboorte van een gezond kind

Er werden geen studies gevonden die de geboorte van een gezond kind als uitkomstmaat hadden meegenomen in de vergelijking tussen PESA/MESA/TESE-ICSI versus refertilisatie bij paren met obstructieve azoöspermie met een kinderwens.

Tijd tot zwangerschap

Er werden geen studies gevonden die de tijd tot zwangerschap als uitkomstmaat hadden meegenomen in de vergelijking tussen PESA/MESA/TESE-ICSI versus refertilisatie bij paren met obstructieve azoöspermie met een kinderwens.

Complicaties van behandeling

Er werden geen studies gevonden die de complicaties van behandeling als uitkomstmaat hadden meegenomen in de vergelijking tussen PESA/MESA/TESE-ICSI versus refertilisatie bij paren met obstructieve azoöspermie met een kinderwens.

Bewijskracht van de literatuur

Doorgaande zwangerschap

Er werden geen studies gevonden die doorgaande zwangerschap als uitkomstmaat hadden meegenomen in de vergelijking tussen PESA/MESA/TESE-ICSI versus refertilisatie bij paren met een kinderwens waarvan de man obstructieve azoöspermie had ten gevolge van een eerdere vasectomie. Over de studie van Smrkolj (2010) werd een aparte GRADE-beoordeling uitgevoerd omdat de studiepopulatie bestond uit mannen met obstructieve azoöspermie ten gevolge van hoofdzakelijk andere etiologische oorzaken van obstructie dan een eerdere vasectomie.

Bij vergelijkende studies met een observationeel design wordt er gestart op een laag niveau van bewijs. De bewijskracht voor de uitkomstmaat doorgaande zwangerschap is in totaal met 1 niveau verlaagd tot zeer laag. Ten eerste omdat de duur van follow-up onbekend was voor Smrkolj (2010). Ten tweede omdat het onbekend was of het om een doorgaande zwangerschap ging (Smrkolj, 2010). Daarnaast vanwege een verminderde extrapoleerbaarheid van de resultaten (bias ten gevolge van indirectheid): in de ICSI-TESE groep werden congenitale afwijkingen gerapporteerd bij 19.4% van de mannen en de oorzaak van obstructie was onbekend bij de rest. In de vaso-epididymostomiegroep werden geen congenitale afwijkingen gerapporteerd maar wel post-inflammatoire laesies bij 94.1% van de mannen; bij 5.6% van de mannen was er sprake van een eerdere vasectomie; bij 0.3% van de mannen was de etiologie van obstructie onbekend. Ten vierde beschreef de studie van Smrkolj (2010) een kleine populatie (N=106) en werden de resultaten van de vergelijking niet gecorrigeerd voor confounders.

Levendgeborene

Er werden geen studies gevonden die levendgeborene als uitkomstmaat hadden meegenomen in de vergelijking tussen PESA/MESA/TESE-ICSI versus refertilisatie bij paren met een kinderwens waarvan de man obstructieve azoöspermie had ten gevolge van een eerdere vasectomie. Over de studie van Smrkolj (2010) werd een aparte GRADE beoordeling uitgevoerd omdat de studiepopulatie bestond uit mannen met obstructieve azoöspermie ten gevolge van hoofdzakelijk andere etiologische oorzaken van obstructie dan een eerdere vasectomie.

Bij vergelijkende studies met een observationeel design wordt er gestart op een laag niveau van bewijs. De bewijskracht voor de uitkomstmaat levendgeborene is in totaal met 1 niveau verlaagd tot zeer laag. Ten eerste omdat de duur van follow-up onbekend was voor Smrkolj (2010). Ten tweede vanwege een verminderde extrapoleerbaarheid van de resultaten (bias ten gevolge van indirectheid): in de ICSI-TESE groep werden congenitale afwijkingen gerapporteerd bij 19.4% van de mannen en de oorzaak van obstructie was onbekend bij de rest. In de vaso-epididymostomiegroep werden geen congenitale afwijkingen gerapporteerd maar wel post-inflammatoire laesies bij 94.1% van de mannen; bij 5.6% van de mannen was er sprake van een eerdere vasectomie; bij 0.3% van de mannen was de etiologie van obstructie onbekend. Ten derde beschreef de studie van Smrkolj (2010) een kleine populatie (N=106) en werden de resultaten van de vergelijking niet gecorrigeerd voor confounders.

Geboorte van een gezond kind

Tijd tot zwangerschap

Complicaties van behandeling

Zoeken en selecteren

Om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden is er een systematische literatuuranalyse verricht naar de volgende zoekvraag:

Met welke techniek (PESA/MESA/TESE-ICSI of refertilisatie) is de kans op het krijgen van een gezond kind het grootst bij een paar met een kinderwens waarvan de man obstructieve azoöspermie heeft?

P: mannen met obstructieve azoöspermie/ paar met kinderwens waarvan de man obstructieve azoöspermie heeft;

I: ICSI (intracytoplasmatische sperma-injectie);

C: refertilisatie;

O: doorgaande zwangerschap, levendgeborene, geboorte van een gezond kind, tijd tot zwangerschap, complicaties van behandeling.

Relevante uitkomstmaten

De werkgroep achtte levendgeborene een voor de besluitvorming cruciale uitkomstmaat; en doorgaande zwangerschap, tijd tot zwangerschap en complicaties van behandeling voor de besluitvorming belangrijke uitkomstmaten.

De werkgroep definieerde niet a priori de genoemde uitkomstmaten, maar hanteerde de in de studies gebruikte definities.

Zoeken en selecteren (Methode)

In de databases Medline (via OVID), Embase (via Embase.com) en de Cochrane Library (via Wiley) is op 16 april 2018 met relevante zoektermen gezocht naar systematische reviews, randomized controlled trials (RCT’s) en observationele studies waarin ICSI (op basis van PESA/TESE) werd vergeleken met refertilisatie bij mannen met obstructieve azoöspermie met een kinderwens. De zoekverantwoording is weergegeven onder het tabblad Verantwoording. De literatuurzoekactie leverde 498 treffers op. Studies werden geselecteerd op grond van de volgende selectiecriteria: 1) populatie bestond uit mannen met obstructieve azoöspermie met een kinderwens; 2) de studie vergeleek ICSI (op basis van PESA/TESE/MESA) met refertilisatie (op basis van vasovasostomie en/of vaso-epididymostomie); 3) de studie bestudeerde minimaal één van de volgende uitkomsten: doorgaande zwangerschap, levendgeborene, tijd tot zwangerschap, complicaties van behandeling. In het geval de studie een kosten-effectiviteitsstudie betrof waren er aanvullende selectiecriteria: 1) analyse met originele patiënten data; 2) gebruik van recente data (< 5 jaar); en 3) vergelijkbaar gezondheidszorgsysteem (Nederland/ Groot Brittannië). Op basis van titel en abstract werden in eerste instantie 60 studies voorgeselecteerd. Na raadpleging van de volledige tekst, werden vervolgens 59 studies geëxcludeerd (zie exclusietabel onder het tabblad Verantwoording), en 1 studie definitief geselecteerd.

Eén onderzoek is opgenomen in de literatuuranalyse. De belangrijkste studiekarakteristieken en resultaten zijn opgenomen in de evidencetabellen. De beoordeling van de individuele studieopzet (risk of bias) is opgenomen in de risk of bias tabellen.

Referenties

Smrkolj T, Virant-Klun I, Sinkovec J, Oblak C, Zorn B. Epididymovasostomy as the first-line treatment of obstructive azoospermia in young couples with normal spermatogenesis. Reprod Biomed Online. 2010 May;20(5):594-601. doi: 10.1016/j.rbmo.2010.01.015. Epub 2010 Feb 1. PubMed PMID: 20219429.

Evidence tabellen

Evidence table for intervention studies (randomized controlled trials and non-randomized observational studies [cohort studies, case-control studies, case series])1

This table is also suitable for diagnostic studies (screening studies) that compare the effectiveness of two or more tests. This only applies if the test is included as part of a test-and-treat strategy – otherwise the evidence table for studies of diagnostic test accuracy should be used.

Research question: What is the effectiveness of ICSI-PESA/ISCI-TESE compared to vasectomy reversal in men with obstructive azoospermia with regard to the odds of a live birth, ongoing pregnancy, time to pregnancy and complications associated with treatment?

Study reference

Study characteristics

Patient characteristics ²

Intervention (I)

Comparison / control (C) ³

Follow-up

Outcome measures and effect size ⁴

Comments

Smrkolj (2010)

Type of study: retrospective cohort study.

Setting: single centre hospital outpatients.

Country: Slovenia.

Source of funding: no financial or commercial conflict of interest reported.

Inclusion criteria: men with obstructive azoospermia with normal serum FSH, testicular volume >30ml and spermatozoa present in the testicular biopsy according to the WHO criteria.

Exclusion criteria: none reported.

N total at baseline: 106

Intervention: 72

Control: 34

Important prognostic factors²:

Age ± SD:

I: 37.7 ± 7.9

C: 34.5 ± 5.8

Age of female partner ± SD:

I: 32.5 ± 4.7

C: 30.3 ± 5.4

Sex:

I: 100% M

C: 100% M

Congenital absence of vas deferens (%):

I: 19.4%

C: 0%

Post-inflammatory lesions in vas deferens (%):

I: unknown

C: 94.1%

Post vasectomy obliteration of vas deferens:

I: unknown

C: 5.6%

Groups comparable at baseline? Yes

Describe intervention (treatment/procedure/test):

ICSI-TESE group:

Bilateral testicular biopsy (TESE) was performed under general anaesthesia. Two samples of testicular tissue was taken from each testis. One sample was fixed for histopathological examination. The other sample was cryopreserved for ICSI. Testicular histology showed either normal spermatogenesis or mixed lesions with different amounts of lesions, i.e. hypospermatogenesis, maturation arrest and/or Sertoli cell-only syndrome with focal spermatogenesis. The quality was quantified by the Johnsen score.

Describe control (treatment/procedure/test):

Vaso-epididymostomy:

At surgical exploration of seminal ducts, the location of the stenosis was first determined, which was most frequently in the first centimetres of the vas deferens. Secondly, the stenosis was confirmed by searching for spermatozoa with step-by-step incision of the epididymis from the epididymal cauda and corpus to the caput. The biologist evaluated the sperm quality. If anastomosis was indicated, the surgeon performed it simultaneously.

It was performed according to the protocol adapted from the original technique by Martin (1902) and improved by Dubin and Amelar (1984). The epididymal tunic was longitudinally incised for 12 mm with a no. 11 blade without magnification and one to three incisions of the epididymal tubules were made. Any fluid that escaped from the tubules was put on a sterile glass slide and observed under the microscope for the presence of motile spermatozoa. The vas deferens was mobilized carefully to preserve vascularization but largely to permit anastomosis without tension. The vas deferens was approached via the epididymis and incised longitudinally to expose the lumen. The patency of the vas deferens lumen was verified using an injection of 1 ml saline in a 21 gauge hypodermic needle. Besides angle sutures, three sutures were place through each wall of the incised vas and of the epididymal tunic. No suture was placed into the lumen of the epididymal tubule. The edges were sutured using one-layer interrupted 7-0 Vicryl sutures under a microscope with magnification 10x and tension-free anastomosis was performed. Contraleteral hemiscrotum was explored and ductal anastomosis performed if indicated. In all but three, microsurgery was performed by the same surgeon.

Length of follow-up: 3 months post-operative and every 3 months thereafter. Mean duration of follow-up was not reported.

Loss-to-follow-up:

Intervention: not reported.

Control:

N: 1 (2.9%)

Reasons (describe): not described.

Incomplete outcome data:

Not reported.

Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available):

Incidence of pregnancy:

Unknown definition, presumably miscarriages were taken into account.

I: 25%

C: 38.2%

P>0.05

% pregnancies/cycle:

I: 25%

C: 38.2%

P>0.05

%pregnancies/embryo transfer:

I: 27.3%

C: N.A.

Incidence of live birth:

Defined as % of pregnancies

I: 77.8%

C: 84.6%
P>0.05

Notes:

- This study also reports on 404 men with non-obstructive azoospermia, which is not reported here.

- Duration of infertility was not reported.

Abbreviations: ICSI: intracytoplasmic Sperm injection; OR: odds ratio; SD: standard deviation; VE: vaso-epididymostomy.

Notes:

Prognostic balance between treatment groups is usually guaranteed in randomized studies, but non-randomized (observational) studies require matching of patients between treatment groups (case-control studies) or multivariate adjustment for prognostic factors (confounders) (cohort studies); the evidence table should contain sufficient details on these procedures
Provide data per treatment group on the most important prognostic factors [(potential) confounders]
For case-control studies, provide sufficient detail on the procedure used to match cases and controls
For cohort studies, provide sufficient detail on the (multivariate) analyses used to adjust for (potential) confounders

Risk of bias table for intervention studies (observational: non-randomized clinical trials, cohort and case-control studies)

Study reference

(first author, year of publication)

Bias due to a non-representative or ill-defined sample of patients?¹

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to insufficiently long, or incomplete follow-up, or differences in follow-up between treatment groups?²

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to ill-defined or inadequately measured outcome ?³

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to inadequate adjustment for all important prognostic factors?⁴

(unlikely/likely/unclear)

Smrkolj (2010)

Likely, men with obstructive azoospermia with normal spermatogenesis presenting with infertility. Only from a few it is reported that origin of infertility is congenital absence of vas deferens or inflammation.

Unclear, mean duration of follow-up was not reported.

Unclear, it was not specifically reported whether pregnancy concerned all ongoing pregnancies. Presumably this included % miscarriages as well.

Likely, simple testing was performed to check for differences.

Failure to develop and apply appropriate eligibility criteria: a) case-control study: under- or over-matching in case-control studies; b) cohort study: selection of exposed and unexposed from different populations.
2 Bias is likely if: the percentage of patients lost to follow-up is large; or differs between treatment groups; or the reasons for loss to follow-up differ between treatment groups; or length of follow-up differs between treatment groups or is too short. The risk of bias is unclear if: the number of patients lost to follow-up; or the reasons why, are not reported.
Flawed measurement, or differences in measurement of outcome in treatment and control group; bias may also result from a lack of blinding of those assessing outcomes (detection or information bias). If a study has hard (objective) outcome measures, like death, blinding of outcome assessment is not necessary. If a study has “soft” (subjective) outcome measures, like the assessment of an X-ray, blinding of outcome assessment is necessary.
Failure to adequately measure all known prognostic factors and/or failure to adequately adjust for these factors in multivariate statistical analysis

Tabel Exclusie na het lezen van het volledige artikel

Auteur en jaartal	Redenen van exclusie
Abdelmassih (2002)	Voldoet niet aan PICO: alle patiënten ondergingen ICSI.
Baker (2013)	Geen origineel artikel: narrative review.
Blach (2014)	Voldoet niet aan PICO: geen data over patiënten maar data over artsen.
Borges Junior (2003)	Voldoet niet aan PICO: alle patiënten ondergingen ICSI.
Bromage (2007)	Voldoet niet aan PICO: alle patiënten ondergingen PESA/TESE.
Chiles (2015)	Geen origineel artikel: letter to the editor.
Deck (2000)	Met betrekking tot effectiviteitsdata: voldoet niet aan PICO: geen vergelijking van ICSI en refertilisatie met originele data. Met betrekking tot Kosten-effectiviteitsstudie: voldoet niet aan selectiecriteria (oude studie (>10 jaar geleden); USA gezondheidszorg; analyse op basis van combinatie van wel en niet originele data).
Dohle (2001)	Geen origineel artikel: narrative review.
Donovan (1998)	Voldoet niet aan PICO: vergelijkt mannen die gefaalde refertilisatiepoging hadden en opnieuw refertilisatie ondergingen met mannen die ICSI ondergingen voor congenitale absentie vas deferens.
Donovan (1998)	Dubbele.
French (2009)	Geen origineel artikel: narrative review.
Fuchs (2002)	Voldoet niet aan PICO: alle patiënten ondergingen refertilisatie.
Garceau (2002)	Voldoet niet aan PICO: geen vergelijking tussen ICSI en refertilisatie met originele data.
Glina (2003)	Voldoet niet aan PICO: alle patiënten ondergingen PESA.
Grey (2012)	Voldoet niet aan PICO: geen data over patiënten maar data over artsen.
Hayden (2015)	Geen origineel artikel: narrative review.
Heidenreich (2000)	Met betrekking tot effectiviteitsdata: overige reden (exclusie wegens inconsistentie in cijfers tussen tekst, tabel en abstract). Met betrekking tot kosten-effectiviteitsdata: voldoet niet aan selectiecriteria (oude studie (>10 jaar geleden); Duitse gezondheidszorg).
Heidenreich (2000)	Dubbele.
Heidenreich (2000)	Artikel niet in het Engels.
Hendry (2001)	Geen origineel artikel: narrative review.
Herrel (2013)	Geen origineel artikel: narrative review.
Herrel (2015)	Voldoet niet aan PICO: geen vergelijking tussen ICSI en refertilisatie.
Hsiao (2012)	Voldoet niet aan PICO: geen vergelijking tussen ICSI en refertilisatie.
Hsiao (2011)	Voldoet niet aan PICO: alle patiënten ondergingen refertilisatie.
Hsieh (2007)	Geen origineel artikel: congres abstract.
Hsieh (2007)	Met betrekking tot effectiviteitsdata: voldoet niet aan PICO: geen vergelijking van ICSI en refertilisatie met originele data. Met betrekking tot kosten-effectiviteitsdata: voldoet niet aan selecticriteria (oude studie (>10 jaar geleden); USA gezondheidszorg; analyse op basis van combinatie van wel en niet originele data).
Karpman (2006)	Geen origineel artikel: narrative review.
Kolettis (2002)	Voldoet niet aan PICO: geen vergelijking tussen ICSI en refertilisatie.
Kolettis (2003)	Voldoet niet aan PICO: geen vergelijking tussen ICSI en refertilisatie.
Kolettis (1997)	Met betrekking tot effectiviteitsdata: voldoet niet aan PICO: geen vergelijking van ICSI en refertilisatie met originele data. Met betrekking tot kosten-effectiviteitsdata: voldoet niet aan selectiecriteria (oude studie (>10 jaar geleden); USA gezondheidszorg; analyse op basis van combinatie van wel en niet originele data).
Lee (2008)	Met betrekking tot effectiviteitsdata: voldoet niet aan PICO: geen vergelijking van ICSI en refertilisatie met originele data. Met betrekking tot kosten-effectiviteitsdata: voldoet niet aan selectiecriteria (oude studie (>10 jaar geleden); USA gezondheidszorg; analyse op basis van combinatie van wel en niet originele data).
Lee (2008)	Geen origineel artikel: narrative review.
Matsuda (2000)	Voldoet niet aan PICO: geen vergelijking tussen ICSI en refertilisatie.
McVicar (2005)	Voldoet niet aan PICO: geen vergelijking tussen ICSI en refertilisatie.
Meng (2005)	Met betrekking tot effectiviteitsdata: voldoet niet aan PICO: geen vergelijking van ICSI en refertilisatie met originele data. Met betrekking tot kosten-effectiviteitsdata: voldoet niet aan selectiecriteria (oude studie (>10 jaar geleden); USA gezondheidszorg; analyse op basis van combinatie van wel en niet originele data).
Miyaoka (2013)	Geen origineel artikel: narrative review.
Mroue (2010)	Artikel niet in het Engels.
Nagler (1999)	Geen origineel artikel: narrative review.
Nagler (2009)	Geen origineel artikel: narrative review.
Pasqualotto (2004)	Geen origineel artikel: narrative review.
Pavlovich (1997)	Met betrekking tot effectiviteitsdata: voldoet niet aan PICO: geen vergelijking van ICSI en refertilisatie met originele data. Met betrekking tot kosten-effectiviteitsdata: voldoet niet aan selectiecriteria (reden: oude studie (>10 jaar geleden); USA gezondheidszorg; analyse op basis van combinatie van wel en niet originele data).
Peng (2014)	Voldoet niet aan PICO: alle patiënten ondergingen PESA/TESE.
Plas (2006)	Geen origineel artikel: narrative review.
Ramada Benlloch (2004)	Artikel niet in het Engels.
Rapport. New techniques for sperm acquisition in obstructive azoospermia. Fertil Steril. (2004)	Geen origineel artikel: narrative review.
Rapport. The management of infertility due to obstructive azoospermia. Fertil Steril. (2008)	Geen origineel artikel: narrative review.
Robb (2009)	Geen origineel artikel: narrative review.
Schroeder-Printzen (2003)	Geen origineel artikel: narrative review.
Schwarzer (2013)	Geen origineel artikel: narrative review.
Shridharani (2010)	Geen origineel artikel: narrative review.
Spenner (2006)	Artikel niet in het Engels.
Sukcharoen (2000)	Voldoet niet aan PICO: alle patiënten ondergingen ICSI.
Takihara (1998)	Overige reden: kan de kwaliteit van het artikel niet beoordelen (geen methodesectie beschreven).
Tanaka (2006)	Voldoet niet aan PICO: geen vergelijking tussen ICSI en refertilisatie.
van der Schoot (2003)	Voldoet niet aan PICO: alle patiënten ondergingen PESA.
Vieira (2015)	Geen origineel artikel: letter to the editor.
Weiske (2000)	Geen origineel artikel: narrative review.
Wosnitzer (2014)	Geen origineel artikel: narrative review.
Wosnitzer (2014)	Geen origineel artikel: narrative review.

Verantwoording

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 28-01-2020

Laatst geautoriseerd : 28-01-2020

Geplande herbeoordeling : 01-01-2026

Module	Regiehouder(s)	Jaar van autorisatie	Eerstvolgende beoordeling actualiteit richtlijn	Frequentie van beoordeling op actualiteit	Wie houdt er toezicht op actualiteit	Relevante factoren voor wijzigingen in aanbeveling
ICSI of refertilisatie	NVU	2020	2025	5 jaar	NVU	Nieuwe literatuur dat de zoekvraag beantwoordt

Voor het beoordelen van de actualiteit van deze richtlijn is de werkgroep niet in stand gehouden. Uiterlijk in 2024 bepaalt het bestuur van de Nederlandse Vereniging voor Urologie of de modules van deze richtlijn nog actueel zijn. Op modulair niveau is een onderhoudsplan beschreven. Bij het opstellen van de richtlijn heeft de werkgroep per module een inschatting gemaakt over de maximale termijn waarop herbeoordeling moet plaatsvinden en eventuele aandachtspunten geformuleerd die van belang zijn bij een toekomstige herziening (update). De geldigheid van de richtlijn komt eerder te vervallen indien nieuwe ontwikkelingen aanleiding zijn een herzieningstraject te starten.

De Nederlandse Vereniging voor Urologie is regiehouder van deze richtlijn en eerstverantwoordelijke op het gebied van de actualiteitsbeoordeling van de richtlijn. De andere aan deze richtlijn deelnemende wetenschappelijke verenigingen of gebruikers van de richtlijn delen de verantwoordelijkheid en informeren de regiehouder over relevante ontwikkelingen binnen hun vakgebied.

[1] Naam van de module

[2] Regiehouder van de module (deze kan verschillen per module en kan ook verdeeld zijn over meerdere regiehouders)

[3] Maximaal na vijf jaar

[4] (half)Jaarlijks, eens in twee jaar, eens in vijf jaar

[5] regievoerende vereniging, gedeelde regievoerende verenigingen, of (multidisciplinaire) werkgroep die in stand blijft

[6] Lopend onderzoek, wijzigingen in vergoeding/organisatie, beschikbaarheid nieuwe middelen

Initiatief en autorisatie

Initiatief:

Nederlandse Vereniging voor Urologie

Geautoriseerd door:

Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie
Nederlandse Vereniging voor Urologie
Vereniging voor Klinische Embryologie
Freya

Algemene gegevens

De richtlijnontwikkeling werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten en werd gefinancierd uit de Stichting Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS).

De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijn.

Doel en doelgroep

Doel

De richtlijn heeft tot doel te komen tot een uniforme en zo mogelijk evidence based aanpak van de behandeling van mannen met obstructieve azoöspermie, die onderdeel zijn van een paar met een kinderwens. Dit betreft de intake en behandeling van zowel patiënt als de partner. Daarnaast wordt aandacht besteed aan de follow-up na refertilisatie.

Doelgroep

Deze richtlijn is geschreven voor alle leden van beroepsgroepen die betrokken zijn bij de zorg voor mannen met obstructieve azoöspermie, die onderdeel zijn van een paar met en een kinderwens. Deze richtlijn geldt dus voor urologen, gynaecologen, fertiliteitsartsen en klinisch embryologen. Huisartsen en klinisch chemici kunnen de richtlijn raadplegen. Het Nederlands Huisartsen Genootschap (NHG) heeft gesteld dat het formuleren van kwaliteitsnormen voor de behandeling van obstructieve azoöspermie buiten de expertise van de huisarts ligt. Het NHG heeft om die reden in de voorbereidende fase van de richtlijn geen adhesieverklaring afgegeven en evenmin een huisarts afvaardigt in de werkgroep.

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van de richtlijn is in 2017 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met obstructieve azoöspermie.

De werkgroep leden zijn door hun beroepsverenigingen gemandateerd voor deelname. De werkgroep is verantwoordelijk voor de integrale tekst van deze richtlijn.

Werkgroep

Dr. M. (Marij) Dinkelman-Smit, uroloog-androloog, Erasmus Medisch Centrum te Rotterdam, NVU (voorzitter)
Dr. J.H. (Herman) van Roijen, uroloog-androloog, Elisabeth-TweeSteden Ziekenhuis te Tilburg, NVU
Dr. K.W.M. (Kathleen) D’Hauwers, uroloog-androloog, Radboud Universitair Medisch Centrum te Nijmegen, NVU
Dr. A. (Andreas) Meißner, uroloog-androloog, Amsterdam Universitair Medische Centra, locatie AMC te Amsterdam, NVU
Dr. K. (Kathrin) Fleischer, gynaecoloog, Radboud Universitair Medisch Centrum, te Nijmegen, NVOG
Dr. Ir. G.W. (Godfried) van der Heijden, klinisch embryoloog, Radboud Universitair Medisch Centrum te Nijmegen, KLEM

Namens patiëntenvereniging Freya

J. (José) Knijnenburg, patiënt vertegenwoordiger

Met ondersteuning van

Dr. I.M. (Irina) Mostovaya, senior adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten, Utrecht
Dr. A. (Anne) Bijlsma-Rutte, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten

Belangenverklaringen

De KNMG-code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroep leden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement, kennisvalorisatie) hebben gehad. Een overzicht van de belangen van werkgroep leden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

*Achternaam werkgroeplid*	*Hoofdfunctie*	*Nevenwerkzaamheden*	*Persoonlijke financiële belangen*	*Persoonlijke relaties*	*Extern gefinancierd onderzoek*	*Intellectuele belangen en reputatie*	*Overige belangen*	*Getekend op*
*Knijnenburg*	Directeur bij Freya, de patiëntenvereniging voor mensen met een vruchtbaarheidsprobleem	Als patiëntvertegenwoordiger betrokken bij div. onderzoek met name via NVOG consortium, onbetaald Als patiëntvertegenwoordiger betrokken bij project Beslist Samen van NVZ en Patiëntenfederatie, betaald (aan Freya)	Nee	Nee	Nee	Boegbeeldfunctie bij patiëntenorganisatie	Nee	18-8-2017
*D'Hauwers*	Staflid urologie, 0.9fte, hoofd sectie andrologie, Radboud Universiteit Medisch Centrum	Zitting in andere werkgroepen, onbetaald. Deze hebben geen invloed op de huidige zitting.	Niet van toepassing	Niet van toepassing	Niet van toepassing	Geen	Neen	20-8-2017
*Van der Heijden*	Klinisch embryoloog Radboudumc, voorheen Erasmus MC	Geen	Geen	Nee	Niet van toepassing	Niet van toepassing	Nee	24-8-2017
*Dinkelman-Smit*	Uroloog-Androloog, Erasmus MC	onbetaald commissie werk: wetenschappelijke commissie NVU, panel member Pancare Life Oncofertility guideline, associate member EAU male hypogonadisme guideline, associate member section of Andrology EAU (ESAU), bestuurslid SIG Andrologie (NVOG)	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen	7-9-2017
*Meißner*	Uroloog - Androloog bij Amsterdam UMC, locatie AMC Staflid afdeling Urologie en Centrum voor Voortplantingsgeneeskunde	Lid van de Commissie "Antiinfektiva, Resistenz und Therapie" des Robert-Koch-Instituts, Berlin – onbetaald werkgroep “Infectiologie en Hygiëne” zoals “ICT” Deutsche Gesellschaft für Urologie – onbetaald, panel member Pancare Life Oncofertility guideline – onbetaald, bestuurslid SIG Andrologie (NVOG) -onbetaald	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen	12-9-2017
*Fleischer*	Gynaecoloog Radboud UMC	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen	22-9-2017
*Ket*	Medisch informatiespecialist/literatuuronderzoeker, medische Bibliotheek, Universiteitsbibliotheek, Vrije Universiteit Amsterdam	Docent voor commissie bij en nascholing, werkgroep biomedische informatie van de KNVI (beroepsvereniging bibliotheken) betaald	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen	30-1-2018
*Delvaux*	Medisch informatiespecialist Maxima Medisch Centrum, Veldhoven	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen	30-1-2018
*Van Roijen*	Uroloog-Androloog ETZ Tilburg	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen	7-2-2019

Inbreng patiëntenperspectief

Er werd aandacht besteed aan het patiënten perspectief door een afgevaardigde van de patiëntenvereniging Freya. De conceptrichtlijn is tevens voor commentaar voorgelegd aan de patiëntenvereniging Freya en Patiëntenfederatie Nederland.

Methode ontwikkeling

Evidence based

Implementatie

In de verschillende fasen van de richtlijnontwikkeling is rekening gehouden met de implementatie van de richtlijn (module) en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is uitdrukkelijk gelet op factoren die de invoering van de richtlijn in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren. Het implementatieplan is te vinden in Module 6 “Organisatie van zorg”. De werkgroep heeft besloten geen indicatoren te ontwikkelen bij de huidige richtlijn, om de registratielast niet toe te laten nemen. Wel onderstreept de werkgroep het belang van systematisch bijhouden van behandelingen en uitkomsten. De werkgroep beveelt aan de patency na VVS/VES, Sperm Retrieval Rate na PESA/MESA/TESE en levend geborenen na refertilisatie en PESA/MESA/TESE-ICSI te bespreken in de SIG Andrologie.

Werkwijze

AGREE

Deze richtlijn is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010), dat een internationaal breed geaccepteerd instrument is. Voor een stap-voor-stap beschrijving hoe een evidence-based richtlijn tot stand komt wordt verwezen naar het stappenplan Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

Knelpuntenanalyse

Tijdens de voorbereidende fase inventariseerden de voorzitter van de werkgroep en de adviseur de knelpunten. Tevens werden stakeholders uitgenodigd voor een knelpuntenbijeenkomst (Invitational conference). Vanwege het lage aantal aanmeldingen (één vanuit de V&VN, 2 vanuit Freya) is de bijeenkomst geannuleerd en een schriftelijke knelpuntenanalyse georganiseerd. Er zijn schriftelijk een knelpunten aangedragen door de V&VN en Freya (zie Knelpuntanalyse bij de aanverwante producten).

De werkgroep stelde vervolgens een long list met knelpunten op en prioriteerde de knelpunten op basis van: (1) klinische relevantie, (2) de beschikbaarheid van (nieuwe) evidence van hoge kwaliteit, (3) en de te verwachten impact op de kwaliteit van zorg, patiëntveiligheid en (macro)kosten. (zie Knelpuntanalyse bij de aanverwante producten)

Enquête

De werkgroep stelde een enquête op, welke werd uitgezet onder leden van de NVU.

De uitgangsvragen bij het ontwerp van de enquête waren:

Wat doet de Nederlandse uroloog; aantal refertilisaties per jaar? Ervaringsjaren? Welke operatie techniek; microchirurgisch, loep bril of blote oog?
Welke factoren bij man of vrouw spelen een rol bij de keuze voor het type refertilisatie of de keuze over t gaan tot geassisteerde voortplanting met chirurgisch verkregen zaadcellen?
Hoe prioriteert de Nederlandse uroloog bestaande knelpunten (top 3), eventueel aangevuld met eigen knelpunten?

De werkgroep discussieerde over manieren om onder patiënten te toetsen wat voor hen als knelpunten in de zorg werd ervaren. Wat hadden patiënten willen weten voordat ze een behandelbeslissing namen? In samenspraak met de vertegenwoordiger van de patiëntenvereniging Freya werd besloten geen patiënten enquête te ontwikkelen, maar wel een patiënten voorlichting brochure.

Uitgangsvragen en uitkomstmaten

Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de voorzitter en de adviseur concept-uitgangsvragen opgesteld. Deze zijn met de werkgroep besproken waarna de werkgroep de definitieve uitgangsvragen heeft vastgesteld. Vervolgens inventariseerde de werkgroep per uitgangsvraag welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als cruciaal (kritiek voor de besluitvorming), belangrijk (maar niet cruciaal) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep tenminste voor de cruciale uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden.

Aanvullend op het plan van aanpak bij de aanverwante producten, hieronder de beoogde vragen en richtlijnmodules:

1. Literatuuronderzoek, waarbij middels een gestructureerde systematische review gepoogd wordt gegevens te vergaren om evidence-based de volgende conceptvragen (de uiteindelijke vragen volgen pas na de invitational conference en knelpuntenanalyse) te kunnen beantwoorden en uit te werken volgens de gestelde kwaliteitscriteria zoals beschreven in richtlijnen 2.0:

a) Wat is de kans op succesvolle refertilisatie en zwangerschap van chirurgische reconstructie ten opzichte van geassisteerde voortplanting met chirurgisch verkregen zaadcellen?

b) Wat is de prognostische waarde van leeftijd van de vrouw bij refertilisatie versus geassisteerde voortplanting met chirurgisch verkregen zaadcellen?

c) Hoe belangrijk is het obstructie interval in de beslissing chirurgische refertilisatie versus geassisteerde voortplanting met chirurgisch verkregen zaadcellen?

d) Hoe snel na een sterilisatie is de kans op epididymale disfunctie of obstructie dermate groot dat rekening gehouden moet worden met vaso-epididymostomie (VES) in plaats van vasovasostomie (VVS)?

e) Wanneer is intra-operatief opslaan van MESA/TESE-materiaal tijdens chirurgische reconstructie geïndiceerd?

f) Welke ervaring/opleiding is nodig om vaso-vasostomieen (VVS) te kunnen verrichten ?

2. Opstellen van evidence-based richtlijn module(s) op de volgende beoogde gebieden:

a) Indicatiestelling tot refertilisatie door middel van VVS/VES versus geassisteerde voortplanting door middel van ICSI met chirurgisch verkregen zaadcellen.

b) Minimale vereisten voor urologen die chirurgische reconstructies uitvoeren (VVS, VES).

c) Indicatie voor behandeling in voortplantingscentra met microchirurgische.

Expertise/chirurgische zaadcelwinning met ICSI/invriezen van zaadcellen capaciteit

Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur

Er werd voor de afzonderlijke uitgangsvragen aan de hand van specifieke zoektermen gezocht naar gepubliceerde wetenschappelijke studies in (verschillende) elektronische databases. Tevens werd aanvullend gezocht naar studies aan de hand van de literatuurlijsten van de geselecteerde artikelen. In eerste instantie werd gezocht naar studies met de hoogste mate van bewijs. De werkgroep leden selecteerden de via de zoekactie gevonden artikelen op basis van vooraf opgestelde selectiecriteria. De geselecteerde artikelen werden gebruikt om de uitgangsvraag te beantwoorden. De databases waarin is gezocht, de zoekstrategie en de gehanteerde selectiecriteria zijn te vinden in de module met desbetreffende uitgangsvraag. De zoekstrategie voor de oriënterende zoekactie en patiënten perspectief zijn opgenomen onder aanverwante producten.

Kwaliteitsbeoordeling individuele studies

Individuele studies werden systematisch beoordeeld, op basis van op voorhand opgestelde methodologische kwaliteitscriteria, om zo het risico op vertekende studieresultaten (risk of bias) te kunnen inschatten. Deze beoordelingen kunt u vinden in de Risk of Bias (RoB) tabellen. De gebruikte RoB instrumenten zijn gevalideerde instrumenten die worden aanbevolen door de Cochrane Collaboration: AMSTAR - voor systematische reviews; Cochrane - voor gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek; Newcastle-Ottowa - voor observationeel onderzoek; QUADAS II - voor diagnostisch onderzoek.

Samenvatten van de literatuur

De relevante onderzoeksgegevens van alle geselecteerde artikelen werden overzichtelijk weergegeven in evidencetabellen. De belangrijkste bevindingen uit de literatuur werden beschreven in de samenvatting van de literatuur. Bij een voldoende aantal studies en overeenkomstigheid (homogeniteit) tussen de studies werden de gegevens ook kwantitatief samengevat (meta-analyse) met behulp van Review Manager 5.

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs

A) Voor interventievragen (vragen over therapie of screening)

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/).

GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie (Schünemann, 2013).

GRADE	Definitie
Hoog	er is hoge zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie; het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Redelijk*	er is redelijke zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie; het is mogelijk dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Laag	er is lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie; er is een reële kans dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Zeer laag	er is zeer lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie; de literatuurconclusie is zeer onzeker.

*in 2017 heeft het Dutch GRADE Network bepaald dat de voorkeursformulering voor de op een na hoogste gradering ‘redelijk’ is in plaats van ‘matig’

B) Voor vragen over diagnostische tests, schade of bijwerkingen, etiologie en prognose

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd eveneens bepaald volgens de GRADE-methode: GRADE-diagnostiek voor diagnostische vragen (Schünemann, 2008), en een generieke GRADE-methode voor vragen over schade of bijwerkingen, etiologie en prognose. In de gehanteerde generieke GRADE-methode werden de basisprincipes van de GRADE-methodiek toegepast: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van bewijskracht op basis van de vijf GRADE criteria (startpunt hoog; downgraden voor risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias).

Formuleren van de conclusies

Voor elke relevante uitkomstmaat werd het wetenschappelijk bewijs samengevat in een of meerdere literatuurconclusies waarbij het niveau van bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methodiek. De werkgroep leden maakten de balans op van elke interventie (overall conclusie). Bij het opmaken van de balans werden de gunstige en ongunstige effecten voor de patiënt afgewogen. De overall bewijskracht wordt bepaald door de laagste bewijskracht gevonden bij een van de cruciale uitkomstmaten. Bij complexe besluitvorming waarin naast de conclusies uit de systematische literatuuranalyse vele aanvullende argumenten (overwegingen) een rol spelen, werd afgezien van een overall conclusie. In dat geval werden de gunstige en ongunstige effecten van de interventies samen met alle aanvullende argumenten gewogen onder het kopje Overwegingen.

Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)

Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals de expertise van de werkgroep leden, de waarden en voorkeuren van de patiënt (patiënt values and preferences), kosten, beschikbaarheid van voorzieningen en organisatorische zaken. Deze aspecten worden, voor zover geen onderdeel van de literatuursamenvatting, vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje Overwegingen.

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk. De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten samen.

Randvoorwaarden (Organisatie van zorg)

In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijn is expliciet rekening gehouden met de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, menskracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van een specifieke uitgangsvraag maken onderdeel uit van de overwegingen bij de bewuste uitgangsvraag. Meer algemene, overkoepelende, of bijkomende aspecten van de organisatie van zorg worden behandeld in de module Organisatie van Zorg.

Indicatorontwikkeling

Gelijktijdig met het ontwikkelen van de conceptrichtlijn heeft de werkgroep overwogen om interne kwaliteitsindicatoren te ontwikkelen om het toepassen van de richtlijn in de praktijk te volgen en te versterken. Meer informatie over de methode van indicatorontwikkeling is op te vragen bij het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten. De werkgroep heeft besloten geen indicatoren te ontwikkelen bij de huidige richtlijn, omdat er of geen substantiële barrières konden worden geïdentificeerd die implementatie van de aanbeveling zouden kunnen bemoeilijken.

Kennislacunes

Tijdens de ontwikkeling van deze richtlijn is systematisch gezocht naar onderzoek waarvan de resultaten bijdragen aan een antwoord op de uitgangsvragen. Bij elke uitgangsvraag is door de werkgroep nagegaan of er (aanvullend) wetenschappelijk onderzoek gewenst is om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden. Een overzicht van de onderwerpen waarvoor (aanvullend) wetenschappelijk van belang wordt geacht, is als aanbeveling in de Kennislacunes beschreven (onder aanverwante producten).

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijn werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijn aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijn werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.

Literatuur

Brouwers, M. C., Kho, M. E., Browman, G. P., Burgers, J. S., Cluzeau, F., Feder, G., ... & Littlejohns, P. (2010). AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. Canadian Medical Association Journal, 182(18), E839-E842.

Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. https://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/richtlijnontwikkeling.html

Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen: stappenplan. Kennisinstituut van Medisch Specialisten.

Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.

Schünemann, H. J., Oxman, A. D., Brozek, J., Glasziou, P., Jaeschke, R., Vist, G. E., ... & Bossuyt, P. (2008). Rating Quality of Evidence and Strength of Recommendations: GRADE: Grading quality of evidence and strength of recommendations for diagnostic tests and strategies. BMJ: British Medical Journal, 336(7653), 1106.

Wessels, M., Hielkema, L., & van der Weijden, T. (2016). How to identify existing literature on patients' knowledge, views, and values: the development of a validated search filter. Journal of the Medical Library Association: JMLA, 104(4), 320.

Zoekverantwoording

Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.

Richtlijnendatabase

Obstructieve azoöspermie

Obstructieve azoöspermie

ICSI of refertilisatie bij obstructieve azoöspermie

Uitgangsvraag

Aanbeveling

Overwegingen

Onderbouwing

Achtergrond

Conclusies

Samenvatting literatuur

Zoeken en selecteren

Referenties

Evidence tabellen

Verantwoording

Autorisatiedatum en geldigheid

Initiatief en autorisatie

Algemene gegevens

Doel en doelgroep

Samenstelling werkgroep

Belangenverklaringen

Inbreng patiëntenperspectief

Methode ontwikkeling

Implementatie

Werkwijze

Zoekverantwoording

Bijlagen