Provocatietesten bij NSAID

Beoordeeld: 21-03-2017

Uitgangsvraag

Wat zijn de sensitiviteit, de specificiteit, de positief en negatief voorspellende waarde van de bronchiale provocatietest met lysine-aspirine ten opzichte van een orale provocatie met aspirine voor de diagnostiek van NSAID overgevoeligheid in het kader van NERD bij volwassen patiënten?
Wat zijn de sensitiviteit, de specificiteit, de positief en negatief voorspellende waarde van de nasale provocatietest (met lysine-aspirine of ketorolac) ten opzichte van een orale provocatie met aspirine voor de diagnostiek van NSAID overgevoeligheid in het kader van NERD bij volwassen patiënten?

Aanbeveling

Bij patiënten met verdenking op NERD dient de keuze van het type provocatie (oraal, bronchiaal of nasaal) te worden gemaakt door de behandelende specialist aan de hand van de individuele karakteristieken van de patiënt (zie ‘EAACI-protocollen voor provocatietesten bij NSAID’ onder aanverwant).

Aanbevolen wordt om bij voorkeur een orale provocatie met aspirine voor diagnostiek van NSAID overgevoeligheid in het kader van NERD uit te voeren.

Wanneer een bronchiale of nasale provocatietest worden uitgevoerd en deze negatief uitvallen, wordt aanbevolen om een orale provocatietest met aspirine uit te voeren.

De werkgroep adviseert om de internationaal aanbevolen standaard protocollen voor nasale, bronchiale en orale provocaties van de European Academy of Allergy and Clinical Immunology (EAACI) te gebruiken (zie ‘EAACI-protocollen voor provocatietesten bij NSAID’ onder aanverwant).

Overwegingen

Algemene overwegingen

De afdeling waarin de provocatietesten plaatsvinden dient te beschikken over de benodigde faciliteiten voor de opvang van een anafylactische reactie en intensive care mogelijkheden. Voor uitgebreide overwegingen rondom de organisatie van zorg bij provocatietesten wordt de lezer verwezen naar de richtlijn “Voedselprovocatie” ontwikkeld door de NVvA.

Kwaliteit van bewijs

De beperkingen van de gevonden studies betreffen het beperkte aantal studies en studiedeelnemers, de slechte beschrijving van methoden van patiënten inclusie en patiëntenkarakteristieken alsmede de geringe vergelijkbaarheid van gebruikte provocatieprotocollen. De patiëntenpopulaties van de verschillende studies zijn vaak slecht gekarakteriseerd, waardoor goed vergelijken lastig is. De generaliseerbaarheid van de bevindingen is ook gelimiteerd, omdat provocatieprotocollen uit de geïncludeerde studies mogelijk niet direct naar de Nederlandse praktijk kunnen worden overgenomen.Andere beperkingen betreffen de verschillen in het uitvoeren van de testen, de niet rechtstreekse vergelijking van de resultaten van de index- en referentietesten en het gebruik van verschillende test geneesmiddelen (ketorolac en lysine-aspirine) bij nasale provocaties.

De kwaliteit van bewijs is negatief beïnvloed door het vaak samenvoegen van de gegevens van gezonde vrijwilligers met de gegevens van patiënten met NERD bij het berekenen van de sensitiviteit en specificiteit van de onderzochte test (indextest). Tevens is er sprake van slechte definiëring van in- en exclusiecriteria en het ontbreken van informatie over de blindering van de testen. Ook heeft een gedeelte van patiënten met de anamnese passend bij NERD (met ernstige bronchoconstrictie na de inname van NSAID’s behandeld in ICU) in enkele studies geen orale provocatietest (referentietest) ondergaan.

Balans van voor- en nadelen

De orale provocatietest met aspirine is de ‘gouden standaard’ van de diagnostiek van NSAID overgevoeligheid bij patiënten met verdenking op NERD, uitgaande van een eerder positief resultaat bij provocatie en positieve anamnese. Geneesmiddelprovocatie is echter een tamelijk arbeidsintensieve en kostbare test en het optreden van een ernstige allergische reactie tijdens provocatie valt niet volledig uit te sluiten. De nasale provocatie kan worden gebruikt bij ernstige comorbiditeit vanwege een beter veiligheidsprofiel. Hetzelfde geldt voor een bronchiale provocatie². Anderzijds sluit een negatief resultaat van bronchiale of nasale provocaties de diagnose NERD niet altijd uit en waardoor, gezien de ernst van een mogelijk reactie, een orale provocatie alsnog uitgevoerd dient te worden. Dit leidt tot hogere kosten en meer tijdsbelasting voor de patiënt en de specialist.

Patiëntperspectief en perspectief van de professional

Uit het oogpunt van de patiënt en behandelaar is het van belang om te weten of er sprake van NSAID overgevoeligheid is en welke medicatie de patiënt als alternatief kan gebruiken bij pijn, koorts of antistolling. De keuze voor een bepaalde type provocatietest wordt gemaakt op basis van de mogelijkheden in de desbetreffende kliniek, de inschatting van de specialist en de voorkeur van de patiënt.

Middelenbeslag en haalbaarheid

De provocaties worden over het algemeen als veilige procedures beschouwen, mits de uitvoering in een centrum met voldoende ervaring met het uitvoeren van provocatietesten. Voor het uitvoeren van een provocatietest dient een veilige setting gecreëerd te worden. Voorafgaande aan de provocatie wordt de patiënt ingelicht over het doel, de duur, de locatie, de procedure en de consequenties van de uitkomst van de provocatie. De provocatietest en de observatie na afloop van de test dienen te worden gedaan onder de supervisie van een ervaren arts en deskundig personeel. De afdeling waarin de provocatietesten plaatsvinden moet beschikken over een anafylaxie protocol, de benodigde medicatie voor de opvang van een anafylactische reactie, zuurstoftoediening en intensive care mogelijkheden.

Onderbouwing

Achtergrond

Een provocatietest met aspirine wordt beschouwd als de meest betrouwbare methode voor het stellen van de diagnose NERD¹. Provocatietesten zijn ingedeeld naar de route van toediening van provocatiegeneesmiddelen in orale, bronchiale (inhalatie), nasale en intraveneuze provocaties^{1, 2}.

Verschillende enkelblinde, placebogecontroleerde diagnostische provocatieprotocollen zijn in gebruik in Europa en de Verenigde Staten^{2, 3}. Historisch is de orale provocatietest met aspirine aan de hand van de expert opinion de gouden standaard voor de diagnostiek van NSAID overgevoeligheid bij verdenking op NERD^{1, 2}. De orale provocatietest bij patiënten met een in het verleden vastgestelde NERD laat echter zien dat een tweede provocatie niet altijd positief is. Uit de studie van Nizankowska et al. bij 35 patiënten met een middels provocatie vastgestelde NERD blijkt de sensitiviteit en de specificiteit van de tweede orale provocatietest 89% en 93% te zijn, gebruikmakend van een afkapwaarde bestaande uit de dalende forced expiratory volume in one second (FEV1) > 20% met of zonder extrabronchiale symptomen⁴.

De sensitiviteit van de orale provocatie is lager (69%) en de specificiteit hoger (100%) bij gebruik van alleen de dalende FEV1 > 20%⁴. Dit geeft aan dat de sensitiviteit en specificiteit van de orale provocatietest als 'gouden' standaard voor het vaststellen van de diagnose NERD niet altijd 100% zijn.

De bronchiale en nasale provocatietesten met lysine-aspirine en ketorolac zijn ontwikkeld vanwege de mogelijke veiligheidsrisico’s (systemische reacties) verbonden met de orale provocatie. De nasale provocatie is van belang bij patiënten met voornamelijk nasale symptomen en bij contra-indicaties voor een orale provocatie, zoals ernstig astma². Intraveneuze provocaties worden in Nederland voor zover bekend niet toegepast en zijn daarom in deze richtlijn buiten beschouwing gelaten. De provocatieprotocollen geadviseerd door de European Academy of Allergy and Clinical Immunology (EAACI) en contra-indicaties voor de provocatietesten zijn te vinden onder ‘aanverwant’².

In deze module wordt nagegaan wat de verschillen in de diagnostische accuratesse zijn tussen nasale en bronchiale provocatietesten ten opzichte van de orale provocatie.

Conclusies

Geen GRADE

De enkel geblindeerde placebo-gecontroleerde orale provocatietest met een cumulatieve dosering van aspirine van 500 mg en de dalende FEV1 > 20% met of zonder extrabronchiale symptomen als criteria voor een positieve respons op de provocatie (zoals beschreven door Nizankowska et al., 2000) heeft een sensitiviteit van 89%, een specificiteit van 93%, een PVW van 97% en een NVW van 77%⁴.

Zeer laag

GRADE

De sensitiviteit van bronchiale provocatietest voor de diagnose NSAID overgevoeligheid in het kader van NERD met een orale provocatie volgens Nizankowska et al.⁴ als referentietest is mogelijk 77%, de specificiteit is mogelijk 93%, de PVW is mogelijk 96% en de NVW is mogelijk 64%⁴.

De sensitiviteit van bronchiale provocatietest voor de diagnose NSAID overgevoeligheid in het kader van NERD met een orale provocatie, zoals beschreven door Barranco et al., als referentietest is mogelijk 70%, de specificiteit is mogelijk 100%, de PVW is mogelijk 100% en de NVW is mogelijk 80%⁵.

Zeer laag GRADE

De sensitiviteit van nasale provocatie met lysine-aspirine voor de diagnose NSAID overgevoeligheid in het kader van NERD met een orale provocatie als referentietest varieert mogelijk tussen 73% tot 88%, de specificiteit ligt mogelijk tussen 92.5% en 94.0%, de PVW is mogelijk 84.2% en de NVW is mogelijk 89.2%^8,9,10.

Een nasale provocatie met ketorolac voor de diagnose NSAID overgevoeligheid in het kader van NERD met een orale provocatie met aspirine als referentietest heeft mogelijk een sensitiviteit tussen 56.1% en 78.0%, heeft mogelijk een specificiteit van 64.0% tot 94.1%, heeft mogelijk een PVW van 95.5% en een NVP van 49.0%^6,7.

Samenvatting literatuur

Beschrijving van de studies

In de literatuuranalyse zijn 7 studies van diagnostische accuratesse van bronchiale en nasale provocaties geïncludeerd, namelijk 2 studies over bronchiale provocatie met lysine-aspirine en 5 studies over nasale provocaties. Van 5 studies over nasale provocaties beschrijven 3 studies een provocatie met lysine-aspirine en 2 studies een provocatie met ketorolac. Vijf studies zijn uitgevoerd in Europa en de 2 ketorolac studies zijn in de Vereinigde Staten gedaan. In totaal zijn er 78 deelnemers in de studies van bronchiale provocatie en 450 deelnemers in de studies van nasale provocaties. Alle artikelen betroffen case-control studies.

Resultaten

1.Bronchiale provocatie

Het artikel van Nizankowska et al. onderzocht de voorspellende waarde van een bronchiale provocatietest met cumulatieve dosering van 182 mg aspirine bij 35 patiënten met NERD en 15 astmapatiënten zonder NSAID overgevoeligheid⁴. De diagnose NERD bij deze 35 patiënten was voorafgaand aan de studie gesteld aan de hand van de voorgeschiedenis en geverifieerd door een orale provocatiest⁴. De bronchiale provocatietest had een sensitiviteit van 77%, een specificiteit van 93%, een negatief voorspellende waarde (NVW) van 64% en een positief voorspellende waarde (PVW) van 96%⁴.

De studie van Barranco et al. onderzocht de diagnostische waarde van de bronchiale provocatie bij 22 patiënten met verdenking op NERD en 6 patiënten met astma⁵. Als eerste werd de bronchiale provocatie met lysine-aspirine (180 mg/ml) uitgevoerd en bij een negatieve uitslag werd dit gevolgd door een orale provocatie met aspirine (500 mg). Uit de groep van patiënten met NERD hadden 7 patiënten een positieve bronchiale provocatie. Van de overige vijftien patiënten met NERD hadden er drie een positieve orale provocatie. Volgens de studie zijn de sensitiviteit en de specificiteit van de bronchiale provocatie respectievelijk 70% en 100%, de PVW is 100% en de NVW is 80%⁵.

2.Nasale provocaties

Artikelen van Celikel et al. en White et al. beschreven de diagnostische accuratesse van een nasale provocatie met ketorolac (maximale dosering 7.58 – 7.80 mg) bij in totaal 194 patiënten met verdenking op NERD in een allergiecentrum in de Verenigde Staten^{6, 7}. Beide studies hebben de peak nasal inspiratory flow (PNIF) als maat voor de neusdoorgankelijkheid genomen. In de studie van White et al. is een daling van PNIF > 20% van de baseline in combinatie met nasale en oculaire symptomen (beoordeeld met een score) als indicator van een positieve provocatie gebruikt⁷. De sensitiviteit van nasale provocatie met deze criteria is 78% en de specificiteit is 64%⁷. De PVW en NVW zijn niet vermeld. In tegenstelling tot dit onderzoek laat de studie van Celikel et al. zien dat de dalende PNIF > 20% een lagere sensitiviteit van 61% en hogere specificiteit van 86% heeft. Echter heeft de dalende PNIF > 25% in de studie van Celikel at al. de beste diagnostische accuratesse (AUC van de ROC curve 0.76) ten opzichte van andere afkapwaarden van PNIF (≥ 20%, ≥ 30% en ≥ 35%)⁶. Bij de dalende PNIF > 25% is de sensitiviteit van de nasale provocatie met ketorolac 56% en de specificiteit 94%, de PVW is 95.5% en de NVW is 49.0%⁶.

In de studie van Alonso-Llamazares et al. hebben 20 patiënten met eerder vastgestelde NERD en een controlegroep van 40 personen (30 gezonde personen en 10 astmapatiënten) zonder NSAID overgevoeligheid een nasale provocatie met 5, 25, 50 en100 mg/ml lysine-aspirine ondergaan⁸. De nasale provocatie was positief bij 16 van de 20 patiënten met NERD, waarvan 5 patiënten een positieve respons hadden bij dosering van lysine-aspirine gelijk aan 3 mg van aspirine, 1 patiënt bij 8 mg en 10 patiënten bij 18 mg van aspirine⁸. Volgens deze studie is de specificiteit van de nasale provocatie met lysine-aspirine 92.5% en de sensitiviteit 80% ten opzichte van de orale provocatie⁸. De NVW is 89.2% en de PWV is 84.2%⁸.

De studie van Miller et al. heeft een protocol voor nasale provocatie met lysine-aspirine (maximale cumulatieve dosering 75-100 mg) bij 150 patiënten met rhinosinusitis geëvalueerd⁹. De specificiteit van de nasale provocatie bedroeg 88%⁹. De sensitiviteit, de PVW en de NVW zijn niet vermeld.

In het artikel van Casadeval et al. is een nasale provocatie met 25 mg lysine-aspirine bij 15 patiënten met NERD, 8 astmapatiënten zonder NSAID overgevoeligheid en 8 gezonde vrijwilligers beschreven¹⁰. Een daling van de nasale volume van meer dan 25% bij akoestische rhinometrie is als een positieve respons op de provocatie beschouwd. De sensitiviteit van de nasale provocatie is 73% en de specificiteit is 94%¹⁰. De PVW en de NVW zijn niet vermeld.

Bewijskracht

In de voor deze module geselecteerde studies is de kans op bias per uitkomstmaat beoordeeld, gebruikmakend van internationaal aanbevolen QUADAS-2-instrument voor de beoordeling van diagnostische studies. De sensitiviteit en de specificiteit afkomstig uit de individuele artikelen en, waar mogelijk, een range van sensitiviteit en specificiteit zijn gebruikt in deze review. De afwaardering van de kwaliteit van bewijs bij de GRADE-beoordeling is gedaan op basis van de studie opzet (case-controle studies zijn met 1 punt afgewaardeerd), het risico op bias (aan de hand van het QUADAS-2 instrument), de categorieën ‘indirectness’ (betreft de referentietest) en ‘imprecision’ (de grootte van de patiëntenpopulatie). De categorie ‘inconsistency’ kon vaak niet beoordeeld worden, omdat slechts één studie was geselecteerd per diagnostische test. De scores op de verschillende domeinen van het QUADAS-2-instrument van de geïncludeerde studies en de GRADE-tabellen zijn te vinden onder ‘aanverwant’.

Zoeken en selecteren

Om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden is er een systematische literatuuranalyse verricht naar de bovengenoemde uitgangsvragen. De sensitiviteit, de specificiteit, de negatief en positief voorspellende waarde van de provocatietesten zijn gebruikt als uitkomstmaten. In de databases PubMed en Embase is met relevante zoektermen gezocht naar de studies van provocatietesten bij NERD in het Engels en zonder beperking op studie design, die vanaf 1 januari 2000 tot 31 december 2015 gepubliceerd zijn. De zoekstrategie is weergegeven onder 'Zoekverantwoording'.

Studies zijn geselecteerd op grond van de volgende selectiecriteria: diagnostische accuratesse studies in volwassenen met NERD, vergelijking van een orale provocatie versus nasale of bronchiale provocatie met aspirine bij volwassen patiënten met NERD en voldoende datapresentatie, van minimaal één van de volgende uitkomstmaten: sensitiviteit, specificiteit, negatief voorspellende waarde en positief voorspellende waarde. Op basis van de titel en het abstract zijn 13 studies voorgeselecteerd. Na raadpleging van de volledige tekst, zijn vervolgens 6 studies geëxcludeerd op basis van de volgende criteria: geen vergelijking met een orale provocatietest, patiëntenpopulatie afwijkend van de PICO-vraag, onvoldoende informatie over de uitkomstmaten. Zeven onderzoeken (2 naar bronchiale en 5 naar nasale provocatietesten) zijn definitief geselecteerd en opgenomen in de literatuuranalyse.

Referenties

1 - Kowalski ML, Makowska JS, Blanca M, et al. Hypersensitivity to nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) - classification, diagnosis and management: review of the EAACI/ENDA(#) and GA2LEN/HANNA*. Allergy. 2011;66:818-829.
2 - Nizankowska-Mogilnicka E, Bochenek G, Mastalerz L, et al. EAACI/GA2LEN guideline: aspirin provocation tests for diagnosis of aspirin hypersensitivity. Allergy. 2007;62:1111-1118.
3 - Macy E, Bernstein JA, Castells MC, et al. Aspirin challenge and desensitization for aspirin-exacerbated respiratory disease: a practice paper. Ann Allergy Asthma Immunol. 2007;98:172-174.
4 - Nizankowska E, Bestynska-Krypel A, Cmiel A, Szczeklik A. Oral and bronchial provocation tests with aspirin for diagnosis of aspirin-induced asthma. Eur Respir J. 2000;15:863-869.
5 - Barranco P, Bobolea I, Larco JI, Prior N, Lopez-Serrano MC, Quirce S. Diagnosis of aspirin-induced asthma combining the bronchial and the oral challenge tests: a pilot study. J Investig Allergol Clin Immunol. 2009;19:446-452.
6 - Celikel S, Stevenson D, Erkorkmaz U, White AA. Use of nasal inspiratory flow rates in the measurement of aspirin-induced respiratory reactions. Ann Allergy Asthma Immunol. 2013;111:252-255.
7 - White A, Bigby T, Stevenson D. Intranasal ketorolac challenge for the diagnosis of aspirin-exacerbated respiratory disease. Ann Allergy Asthma Immunol. 2006;97:190-195.
8 - Alonso-Llamazares A, Martinez-Cocera C, Dominguez-Ortega J, Robledo-Echarren T, Cimarra-Alvarez M, Mesa del Castillo M. Nasal provocation test (NPT) with aspirin: a sensitive and safe method to diagnose aspirin-induced asthma (AIA). Allergy. 2002;57:632-635.
9 - Miller B, Mirakian R, Gane S, et al. Nasal lysine aspirin challenge in the diagnosis of aspirin - exacerbated respiratory disease: asthma and rhinitis. Clin Exp Allergy. 2013;43:874-880.
10 - Casadevall J, Ventura PJ, Mullol J, Picado C. Intranasal challenge with aspirin in the diagnosis of aspirin intolerant asthma: evaluation of nasal response by acoustic rhinometry. Thorax. 2000;55:921-924.

Evidence tabellen

First author, year	Study population	Diagnosis NSAID hypersensitivity	Test drug	Interpretation	Sensi-tivity,%	Speci-ficity,%	PPV,%	NPV,%	Design/Test Conditions
Nasal provocation test
Casadevall J, 2000	15 AIA, 8 ATA, 8 healthy volunteers	In 8 of 15 AIA patients with clin.hist. of a reaction to NSAIDs dignosis by means of OPT, in other 7 clin. hist. of > 1x reaction to NSAIDs; 8 ATA received 500 mg of ASA orally.	Lys-ASA, 25 mg	nasal symptom scores (sneezing, itching, secretion, blockage); acoustic rhinometry, Cut-off 25% decrease in nasal volume	73	94	NA	NA	Placebo-controlled, double blind; 2 day test; 900 mg L-ASA diluted in 2.8 ml 0.9% NaCl; used 80 µl of this solution for each nostril; measurements at 10 minute intervals for 3 hours (divided in 3 periods:30 m, 30 m, 2 hrs)
Alonso-Llamazares A, 2002	20 AIA (8 with nasal polyps), 10 ATA, 30 healthy volunteers	13 of 20 pt with AIA were diagnosed by OPT + 7 had a history of severe bronchospasm requiring admission to ICU after NSAID ingestion (so did not undergo an OPT); other 40 participants underwent OPT with 1 g of ASA	Lys-ASA, 5, 25, 50,100 mg/ml; Total accumulated dose of ASA=18 mg	Anterior active rhinomanometry (AAR); spirometry Cut-off: early reactions symptoms, increase of NAR>100% (150 Pa/cc/s); decrease of FEV1>20% late reactions variability of nasal expiratory peak flow >20%; decrease of nasal inspiratory peak flow >50%	80	92.5	84.2	89.2	2-day test; d1 - baseline AAR, spirometry; nasal inspiratory peak flow and expiratory peak flow every 2 h until the NPT. d1– NPT, AAR, spirometry before and after ASA challenge; measurement intervals 10 and 20 mins, after test ended every 60 mins if positive, then every 2 hrs for 24 hrs. Recommended NPT when OPT or BPT/IPT cannot be performed

First author, year	Study population	Diagnosis NSAID hypersensitivity	Test drug	Interpretation	Sensi-tivity,%	Speci-ficity,%	PPV,%	NPV,%	Design/Test Conditions
Celikel, 2013	165 AERD, 15 healthy controls	All patients with suspected NSAID hypersensitivity underwent OPT with aspirin, but the controls only underwent NPT	Ketorolac, ASA, 1.26, 2.53, 5.05, 7.58 mg	Symptoms, Spirometry, decrease in PNIF>=25%	56.1	94.1	95.5	49.0	ASA protocol by White A et al., 2006; Ketorolac protocol by Lee RU et al., 2010; sensitivity and specificity differed by PNIF cut off point
White A, 2006	29 asthmatics with suspected AIA	All patients underwent OPT with ASA directly after NPT with ketorolac	Ketorolac, 2.1, 5.2, 7.8 mg; ASA, start 30 mg, increase to 45 or 60 mg, 60 or 100 mg, 100 or 150 mg, 150 or 325 mg, max. 650 mg	Naso-ocular symptoms score, objective changes in nasal examination findings, peak nasal inspiratory flow (PNIF), cysLT in nasal lavage fluid Cut-off (NPT) >=20% decrease in PNIF from baseline in combination with nasal or ocular signs and symptoms	78	64	NA	NA	NPT Ketorolac: fixed dose 7.8 mg + observation for 120 min.; Also graded-dose challenge: 1.05 mg (2 sprays) to each nostril, observation 120 min; no reaction - 2.6 mg (5 sprays) per nostril; observation 120 min. OPT ASA: starting dose of 30 mg was increased every 3 hrs during 9-hour days of hospital admission
Miller B, 2013	150 patients with chronic rhinosinusitis	Only 131 eventualy underwent NPT, of whom 31 pt with negative response to NPT underwent OPT	Lys-ASA, Cumulat. dose 75–100 mg	Subjective nasal symptoms, nasal endoscopy, acoustic rhinometry, nasal inspiratory peak flow (PNIF), spirometry Cut-off Increased symptoms (VAS) in combination with >=25% decrease in nasal cross-sectional area, or 40% decrease in PNIF	88	NA	NA	NA	Placebo test to exclude nasal hyper-reactivity; NPT: initial dose of 5–10 mg (applied as 100 ul in drop form), the dose was doubled each 45 min. if no changes observed until 40 mg into each nostril was used. If after that no reaction – 100 mg ASA orally, if no reaction – 200 mg ASA orally (so the total cum. dose would be at least 350 mg)
First author, year	Study population	Diagnosis NSAID hypersensitivity	Test drug	Interpretation	Sensi-tivity,%	Speci-ficity,%	PPV,%	NPV,%	Design/Test Conditions
Bronchial (inhalation) provocation test
Nizankowska E, 2000	35 AIA, 15 ATA	All AIA patients had a history of AIA and confirmation of diagnosis by OPT before entering the study; ATA patients were occasionally taking NSAIDs without respiratory reactions	ASA, 30-312 mg, cumulative dose 500 mg Lys-ASA, 0.18-115 mg, cumulative dose 182 mg	bronchial symptoms (bronchospasm, tightness of chest, wheezing), upper airway symptoms (rhinorrhoea, nasal congestion), general reactions (ocular injection, periorbital swelling, erythema of the skin, the face and the upper thorax); urinary leukotriene E4; spirometry: FEV1, FVC Cut-off: FEV1 drop of at least 20% from the baseline value; strong extrabronchial symptoms (rhinorrhoea, nasal congestion, redness of the face and the upper chest, ocular injection and/or periorbital swelling, nausea and stomach cramps)	OPT: 89 BPT: 77	OPT: 93 BPT: 93	OPT: 97 BPT: 96	OPT: 77 BPT: 64	Placebo-controlled, single-blind; 2-day test; placebo a day before the actual test; doses increased in geometric progression. For OPT FEV1, FVC measured every 30 min. For IPT a solution of crystalline L-ASA in 0.9% NaCl, dosimeter-controlled jet nebulizer; inhalation every 30 min; FEV1, FVC measured at 10, 20 and 30 min after each dose. After the test, spirometry every 15 min until FEV1 is within 90% of baseline value
Barranco P, 2009	22 patients with suspected AERD, 6 healthy controls	OPT was conducted only in patients with a negative BPT and in 6 controls (no data shown). 2 patients received an OPT according to a different protocol than the rest of the patients due to a non typical (isolated late) response during BPT.	Lys-ASA 0.4-16.2 mg, cumulatative dose 30.8 mg; ASA 250 mg, 500 mg	Symptoms, spirometry. IPT: Cut-off FEV1 drop by ≥20% of the postsaline FEV1, prolonged immediate asthmatic response, a dual response; extrabronchial symptoms; OPT: bronchial symptoms (wheezing, dyspnea), naso-ocular symptoms (rhinorrhea, nasal congestion, Cut off ≥20% drop in FEV1 or PEF, extrabronchial symptoms	70	100	100	80	IPT: Increasing doses inhaled every 30 minutes; FEV1, FVC, peak expiratory flow (PEF) at 10, 20, and 30 min. after each dose; at the end PEF and FEV1 measured after 1 and 2 hrs and the next 24 hrs every 2 hrs. OPT: 1 day test in pt with a negative IPT; 3 day protocol in 2 pt due to safety issues

Synonyms used in the articles to define NERD: AERD – aspirin-exacerbated respiratory disease; AIA – aspirin intolerant asthma; ASA – acetylsalicylic acid; ATA – aspirin tolerant asthma; BPT – bronchial provocation test; FVC – forced vital capacity; IPT – inhalation provocation test (synonym of bronchial provocation); Lys-ASA – lysine-aspirin; NAR – nasal airway resistance; NPV negative predictive value; OPT – oral provocation test; PNIF – peak nasal inspiratory flow; PPV positive predictive value.

Verantwoording

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 21-03-2017

Laatst geautoriseerd : 21-03-2017

Geplande herbeoordeling :

Uiterlijk wordt in 2021 bepaald of deze richtlijn nog actueel is. Zo nodig wordt een nieuwe werkgroep gevormd om (delen van) de richtlijn te herzien. De geldigheid van de richtlijn komt tevens te vervallen indien nieuwe ontwikkelingen aanleiding zijn om een herzieningstraject te starten. De NVvA zal na raadpleging van of op advies van de richtlijn participerende verenigingen bepalen of deze richtlijn herzien dient te worden.

De NVvA is als houder van deze richtlijn de eerstverantwoordelijke voor de actualiteit van deze richtlijn. De andere aan deze richtlijn deelnemende wetenschappelijk verenigingen of gebruikers van de richtlijn delen de verantwoordelijkheid en informeren de eerstverantwoordelijke over relevante ontwikkelingen binnen hun vakgebied.

Initiatief en autorisatie

Initiatief:

Nederlandse Vereniging voor Allergologie

Geautoriseerd door:

Nederlandse Internisten Vereniging
Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose
Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie
Nederlandse Vereniging voor Keel-Neus-Oorheelkunde en Heelkunde van het Hoofd-Halsgebied
Nederlandse Vereniging voor Allergologie

Algemene gegevens

De richtlijnontwikkeling is gefinancierd uit de Stichting Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS).

Met ondersteuning van

Qualicura

Doel en doelgroep

Doel

De richtlijn vormt een leidraad voor de praktijk en biedt houvast aan de medisch specialist en huisarts, opdat de best beschikbare diagnostiek kan worden geboden voor patiënten met reeds vastgestelde astma en chronische rhinosinusitis met of zonder neuspoliepen en een verdenking op NSAID-overgevoeligheid. In dat kader zijn de doelen van deze richtlijn:

aanbevelingen te formuleren over de eisen ten aanzien van de optimale diagnostiek van NSAID overgevoeligheid bij patiënten met verdenking op NERD, teneinde deze zo veilig mogelijk te laten verlopen;
landelijke uniformiteit en eenduidigheid bereiken voor de diagnostiek van NSAID overgevoeligheid in het kader van NERD;
kennislacunes voor de verschillende aspecten van de diagnostiek van NSAID overgevoeligheid bij patiënten in het kader van NERD inzichtelijk te maken;
patiënten inzicht te geven in de optimale diagnostiek van NSAID overgevoeligheid in het kader van NERD middels een patiëntenversie van de richtlijn.

Doelgroep

Deze richtlijn is bestemd voor alle professionals die betrokken zijn bij de begeleiding van patiënten met (verdenking op) NERD en de diagnostiek van NSAID overgevoeligheid in het kader van NERD, zoals allergologen, KNO-artsen, longartsen, dermatologen, internisten, huisartsen en apothekers.

De patiëntenpopulatie van deze richtlijn zijn volwassen (leeftijd 18 jaar en ouder) met reeds vastgestelde astma en chronische rhinosinusitis met of zonder neuspoliepen en verdenking op NSAID-overgevoeligheid (NERD). Volwassen patiënten zijn het voornaamste deel van de patiëntenpopulatie met NSAID overgevoeligheid in het kader van NERD. Kinderen zijn in deze richtlijn buiten beschouwing gelaten. Deze richtlijn is van toepassing op de Nederlandse gezondheidszorg.

Samenstelling werkgroep

Mw. dr. I. Terreehorst	internist-allergoloog (Academisch Medisch Centrum (AMC) Amsterdam), gemandateerd namens NVvA
Mw. dr. H. Röckmann	dermatoloog (Universitair Medisch Centrum Utrecht (UMCU)), gemandateerd namens NVDV
Mw. drs. E.V. Baranova, MSc.	promovendus farmaceutische wetenschappen (Universiteit Utrecht)

Ondersteuning
Dr. ir. J.J.A. de Beer, PhD	richtlijn methodoloog (GRADE working group)
Drs. V.R. Krones	adviseur (Qualicura)
Mw. E. Wiersma, MSc.	adviseur (Qualicura)

Samenstelling tegenleesgroep
Mw. prof. dr. W.J. Fokkens	KNO-arts (AMC Amsterdam), gemandateerd namens NVKNO
Dhr. dr. A.J. Oosting	dermatoloog (Spaarne Ziekenhuis), gemandateerd namens NVDV
Dhr. dr. R.A. Tupker	dermatoloog (St. Antonius Ziekenhuis Nieuwegein), gemandateerd namens NVDV
Mw. dr. E.J.M. Weersink	longarts (AMC Amsterdam), gemandateerd namens Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose (NVALT)
Mw. Y. de Vries	vertegenwoordiger Vereniging van Allergie Patiënten (V.A.P.)

Belangenverklaringen

De werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of ze in de laatste vijf jaar een (financieel ondersteunde) betrekking onderhielden met commerciële bedrijven, organisaties of instellingen die in verband staan met het onderwerp van de richtlijn. Tevens is navraag gedaan naar persoonlijke financiële belangen, belangen door persoonlijke relaties, belangen door middel van reputatiemanagement, belangen vanwege extern gefinancierd onderzoek en belangen door kennisvalorisatie. De belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van de Nederlandse Vereniging voor Allergologie, een overzicht vindt u hieronder:

Naam werkgroeplid	Belangen, ja/nee	Toelichting
Mw. dr. I. Terreehorst	Nee	-
Mw. dr. H. Röckmann	Nee	-
Mw. drs. E.V. Baranova, MSc.	Nee	-

Inbreng patiëntenperspectief

De werving van vertegenwoordigers van patiëntenverenigingen verliep via de Nederlandse Patiënten Consumenten Federatie (NPCF). De NPCF vertegenwoordigt ruim 160 patiëntenorganisaties. Er zijn verschillende patiëntenverenigingen benaderd voor deelname aan de richtlijn, zoals de vereniging van astmapatiënten (Longfonds), Patiëntenvereniging Chronische Rhinosinusitis en Neuspoliepen (CRS-NP) en Vereniging van Allergie Patiënten (V.A.P.). De laatstgenoemde organisatie was bereid om een afgevaardigde te laten deelnemen in de tegenleesgroep om zowel de richtlijn als de patiëntenversie van de richtlijn te voorzien van commentaar. De V.A.P. is aangesloten bij Vereniging Samenwerkende Ouderen- en Patiëntenorganisaties (V.S.O.P.).

Methode ontwikkeling

Evidence based

Implementatie

In alle fasen van de ontwikkeling van de richtlijn is rekening gehouden met de implementatie van de richtlijn en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Een belemmerende factor van het implementeren van deze richtlijn is de praktische haalbaarheid, vanwege het feit dat er relatief weinig centra zijn waarbij een provocatie veilig en betrouwbaar kan worden uitgevoerd. Onder een veilige setting wordt verstaan dat er faciliteiten en getraind personeel aanwezig zijn om eventuele complicaties op te vangen, inclusief een intensive care. Daarnaast is de beschikbaarheid van de materialen voor bronchiale of nasale provocaties door de apotheek een belemmerende factor. Een bevorderende factor van de richtlijn is de beschikbaarheid van gevalideerde protocollen voor het uitvoeren van provocaties.

De richtlijn is aangeboden aan alle direct betrokken wetenschappelijke verenigingen, zoals NVvA, NVDV, NIV-sectie allergologie, NIV-sectie Immunologie, NVKNO, NVALT en Landelijke Huisartsen Vereniging (LHV). Er is aandacht gevraagd voor de richtlijn via websites van de wetenschappelijke verenigingen. Daarnaast is er een patiëntenversie van de richtlijn ontwikkeld en deze is tevens verspreid onder de betrokken wetenschappelijke verenigingen en patiëntenverenigingen. De definitieve richtlijn en patiëntenversie van de richtlijn zullen worden aangeboden aan de richtlijnendatabase en beschikbaar zijn op www.richtlijnendatabase.nl.

Nadat de richtlijn is gepubliceerd zal de richtlijn bekend worden gemaakt onder de leden van de direct betrokken wetenschappelijke verenigingen. Om de bekendheid van de richtlijn verder te vergroten zal de richtlijn worden aangeboden ter publicatie aan tijdschriften, zoals het Nederlands Tijdschrift voor Astma en Allergie, Nederlands Tijdschrift voor Dermatologie en Venereologie, en Huisarts en Wetenschap. Daarnaast zal tijdens congressen worden verteld over de richtlijn. Tevens kan de richtlijn gebruikt worden voor audits en kwaliteitsvisitaties waarbij de toepassing van de aanbevelingen gecontroleerd wordt.

Werkwijze

Methode richtlijnontwikkeling

De richtlijn is met een multidisciplinaire werkgroep volgens de (inter)nationaal geldende regels ontwikkeld en is in lijn met het rapport ‘Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0’. De richtlijn is beoordeeld op kwaliteit door middel van het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II)³. De richtlijn is evidence-based ontwikkeld volgens een vaste procedure alsmede op basis van beschikbare wetenschappelijk bewijs en consensus binnen de werkgroep.

De uitgangsvragen zijn opgesteld door de werkgroep op basis van praktijkervaring. Er zijn drie hoofd uitgangsvragen opgesteld, waarbij telkens voor één regulier diagnostisch onderzoek (huidpriktesten, laboratoriumonderzoeken en provocatietesten) de toegevoegde waarde bij NSAID overgevoeligheid voor de patiënten met verdenking op NERD is onderzocht. Om de uitgangsvragen te beantwoorden is ten eerste oriënterend gezocht naar systematische reviews, nationale en internationale richtlijnen. Vervolgens zijn per uitgangsvraag specifieke zoektermen opgesteld. De uitgangsvragen zijn beantwoord door middel van wetenschappelijke artikelen. Vooraf zijn er selectiecriteria opgesteld om te bepalen welke artikelen geïncludeerd worden voor het beantwoorden van de uitgangsvragen. Vervolgens zijn middels een systematisch search wetenschappelijke artikelen geselecteerd. Hiervoor is gezocht in elektronische databases. De databases waarin is gezocht, de zoekactie of gebruikte zoektermen van de zoekactie en de gehanteerde selectiecriteria zijn te vinden in de paragrafen ‘Zoekverantwoording’ en ‘Zoeken en selecteren’ van de desbetreffende uitgangsvraag.

De relevante onderzoeksgegevens van alle geselecteerde artikelen zijn weergegeven in evidence tabellen. De belangrijkste bevindingen uit de literatuur zijn beschreven in de paragraaf ‘Samenvatting van de literatuur’, hetgeen terug te vinden is bij de desbetreffende uitgangsvraag.

De kracht van het wetenschappelijke bewijs is bepaald volgens de methode van Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation (GRADE) specifiek voor diagnostische vragen. Naast aandacht voor het risico op vertekening van de uitkomsten vanwege beperkingen in opzet en uitvoering van individuele studies, besteedt GRADE vooral aandacht aan de kwaliteit van het aanwezige bewijs. Hiertoe worden de volgende factoren onderzocht: inconsistentie van de uitkomsten tussen studies, onnauwkeurigheid van uitkomsten, mate van direct of indirect bewijs en publicatiebias. Deze methode onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs, te weten: hoog, matig, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van vertrouwen in de literatuurconclusie⁴. Het risico op vertekende studieresultaten van diagnostische accuratesse studies is ingeschat met behulp van Quality Assessment of Diagnostic Accuracy Studies Tool (QUADAS-2 instrument)⁵. De GRADE en QUADAS-2 beoordeling zijn terug te vinden in de paragrafen ‘Bewijskracht’ en ‘Kwaliteit van bewijs’ bij de desbetreffende uitgangsvraag en in de bijlagen.

De conclusies zijn geformuleerd op basis van de samenvatting van de literatuur. Tevens is per conclusie aangegeven wat de kracht is van het wetenschappelijke bewijs. De conclusies zijn terug te vinden in de paragraaf ‘Conclusies’ bij de desbetreffende uitgangsvraag.

Bij het formuleren van een aanbeveling zijn naast het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk, zoals expertise van de medisch specialisten, patiëntvoorkeuren, beschikbaarheid van voorzieningen, kosten en organisatorische zaken. Daarnaast worden de aspecten van de organisatie van zorg meegenomen (zie ‘Organisatie van zorg’). Deze aspecten zijn vermeld per uitgangsvraag bij de paragraaf ‘Overwegingen’.

De aanbevelingen geven een antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het wetenschappelijke bewijs en de overwegingen. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen gezamenlijk de sterke van de aanbeveling. De aanbevelingen zijn ontwikkeld door middel van consensus binnen de werkgroep en zijn terug te vinden in de paragraaf ‘Aanbevelingen’ bij de desbetreffende uitgangsvraag.

De kennislacunes voor de verschillende aspecten van de diagnostiek ten aanzien van NSAID overgevoeligheid in het kader van NERD zijn te vinden onder ‘aanverwant’.

Relevante uitkomstmaten

De relevante uitkomstmaten van de diagnostische testen voor het vaststellen van NSAID overgevoeligheid in het kader van NERD zijn: sensitiviteit, specificiteit, positief voorspellende waarde en negatief voorspellende waarde.

Organisatie van zorg

Bij de ontwikkeling van de richtlijn is expliciet rekening gehouden met de organisatie van zorg. Hieronder vallen alle aspecten die een randvoorwaarde zijn voor het verlenen van zorg, zoals coördinatie, (financiële) middelen, ondersteuning van personeel, infrastructuur en veiligheid. Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van een specifieke uitgangsvraag maken onderdeel uit van de paragraaf ‘Overwegingen’ bij de betreffende uitgangsvraag.

Proces samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van deze richtlijn is in het voorjaar van 2015 een werkgroep samengesteld. Hiervoor zijn de specialisten benaderd die in Nederland gezien worden als experts op het gebied van begeleiding van patiënten (met verdenking op) NERD en diagnostiek van NSAID overgevoeligheid bij patiënten met respiratoire klachten in combinatie met astma. De werkgroep bestaat uit vertegenwoordigers van de meest relevante beroepsorganisaties (NVvA en Nederlandse Vereniging voor Dermatologie Venereologie (NVDV)), die bij de diagnostiek van NSAID overgevoeligheid zijn betrokken, alsmede een wetenschappelijk onderzoeker. Er is gekozen voor een werkgroep met een beperkt aantal leden vanwege de efficiëntie bij het ontwikkelen van de richtlijn. De werkgroep is verantwoordelijk voor het opstellen van de conceptrichtlijn en het vaststellen van de definitieve richtlijntekst.

De werkgroep bestaat uit de volgende personen:

mevrouw dr. I. Terreehorst (voorzitter, internist-allergoloog, gemandateerd vanuit NVvA);
mevrouw dr. H. Röckmann (dermatoloog, gemandateerd vanuit NVDV);
mevrouw drs. E.V. Baranova, MSc (wetenschappelijk onderzoeker, promovendus farmaceutische wetenschappen).

Werkwijze werkgroep

De richtlijnontwikkeling is gefinancierd uit de Stichting Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS). De richtlijn is ontwikkeld volgens een gestructureerd proces bestaande uit verschillende fases, te weten opstellen uitgangsvragen, systematisch search naar literatuur, literatuurselectie, beoordeling literatuur, samenvatten van de literatuur en ontwikkelen van de richtlijn (evidence-based richtlijn volgens het rapport ‘Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0’). Het proces werd bewaakt door het bestuur van de NVvA (secretaris en penningmeester). De voorzitter van de werkgroep rapporteerde na elke fase aan het bestuur van de NVvA over de vorderingen van de werkgroep. De werkgroep is inzake organisatie, logistiek en secretariaat ondersteund door Qualicura. Namens Qualicura zijn de heer drs. V.R. Krones en mevrouw E. Wiersma, MSc betrokken bij deze richtlijn. Daarnaast bewaakte de heer drs. V.R. Krones gezamenlijk met de penningmeester van de NVvA het budget van het project.

De invloed van belangenverstrengeling is zo veel mogelijk beperkt. Door middel van een belangenverklaring is transparantie geboden in eventueel conflicterende belangen. De werkgroepsleden hebben onafhankelijk gehandeld. Informatie over de belangenverklaringen is terug te vinden onder het desbetreffende kopje of op te vragen bij het secretariaat van de NVvA. De werkgroep is vijfmaal bijeengekomen en er hebben drie telefonische vergaderingen plaatsgevonden.

Bij elke fasen van richtlijnontwikkeling zijn inhoudsdeskundigen en methodologische experts betrokken geweest. De uitvoering van het literatuuronderzoek is verzorgd door mevrouw drs. E.V. Baranova, MSc. Gedurende essentiële fasen van richtlijnontwikkeling heeft de werkgroep methodologische ondersteuning ontvangen van de heer dr. ir. J.J.A. de Beer (richtlijn methodoloog) in samenwerking met mevrouw E. Wiersma, MSc. De literatuurbeoordeling is tevens verricht door mevrouw drs. E.V. Baranova, MSc en gecontroleerd door mevrouw E. Wiersma, MSc. In samenspraak is de definitieve literatuurbeoordeling vastgesteld. De werkgroep werd ondersteund door de volgende personen:

de heer dr. ir. J.J.A. de Beer, PhD (richtlijn methodoloog, GRADE working group);
de heer drs. V.R. Krones (adviseur Qualicura);
mevrouw E. Wiersma, MSc (adviseur Qualicura).

De richtlijn is aangeboden aan een tegenleesgroep die de conceptrichtlijn heeft beoordeeld en heeft voorzien van commentaar. Er is gevraagd om een gemandateerde deel te laten nemen in de tegenleesgroep aan de relevante wetenschappelijke verenigingen, te weten de NVvA, de NVDV, de Nederlandse Internisten Vereniging (NIV), de Nederlandse Vereniging voor KNO-heelkunde en heelkunde hoofd-halsgebied (NVKNO), de Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en TBC (NVALT) en de Landelijke Huisartsen Vereniging. De uiteindelijke tegenleesgroep bestond uit twee dermatologen, een KNO-arts en een longarts, die alle gemandateerd zijn namens de desbetreffende wetenschappelijke vereniging. Daarnaast participeert een patiëntvertegenwoordiger in de tegenleesgroep. De tegenleesgroep bestaat uit de volgende personen:

mevrouw prof. dr. W.J. Fokkens (KNO-arts in het AMC Amsterdam);
de heer dr. A.J. Oosting (dermatoloog in het Spaarne Ziekenhuis, Hoofddorp);
de heer dr. R.A. Tupker (dermatoloog in het St. Antonius Ziekenhuis, Nieuwegein);
mevrouw dr. E.J.M. Weersink (longarts int het AMC Amsterdam);
mevrouw Y. de Vries (vertegenwoordiger namens de Vereniging van Allergie Patiënten).

Het geleverde commentaar van de tegenleesgroep is gebundeld en besproken binnen de werkgroep. Het commentaar is verwerkt in de richtlijn en een reactie op het commentaar is teruggekoppeld aan de tegenlezers. Tevens is de aangepaste richtlijn ter becommentariëring voorgelegd aan de leden van de betrokken wetenschappelijke verenigingen, namelijk de NVvA, de NVDV, de NIV, de NVKNO en de NVALT. Na deze commentaarrondes is de definitieve tekst opgesteld. Tot slot is een autorisatie door de betrokken wetenschappelijke verenigingen gevraagd.

Literatuurlijst

1. WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology. Guidelines for ATC classification and DDD assignment 2015, Oslo. 2014; Available at: http://www.whocc.no. Accessed August, 2015.

2. Kowalski ML, Asero R, Bavbek S, et al. Classification and practical approach to the diagnosis and management of hypersensitivity to nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Allergy. 2013;68:1219-1232.

3. AGREE (Appraisal of guidelines research and evaluation) Enterprise website. Available at: http://www.agreetrust.org/wp-content/uploads/2013/06/AGREE_II_Dutch.pdf. Accessed August, 2015.

4. Schunemann HJ, Oxman AD, Brozek J, et al. Grading quality of evidence and strength of recommendations for diagnostic tests and strategies. BMJ. 2008;336:1106-1110.

5. Whiting P, Rutjes AW, Reitsma JB, Bossuyt PM, Kleijnen J. The development of QUADAS: a tool for the quality assessment of studies of diagnostic accuracy included in systematic reviews. BMC Med Res Methodol. 2003;3:25.

Zoekverantwoording

Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.

Richtlijnendatabase

NSAID overgevoeligheid bij volwassenen