Niet kleincellig longcarcinoom - Behandeling oligometastasen

Laatst beoordeeld: 01-07-2020

Uitgangsvraag

Bij welk aantal en welke locatie van metastasen (1 tot 5 metastasen) is er plaats voor lokale therapie met curatieve intentie bij synchrone oligometastasen van een niet-kleincellig longcarcinoom?

Aanbeveling

Aanbeveling-1

Rationale/ balans tussen de argumenten voor en tegen de interventie

Gezien de lage bewijskracht, de korte follow-up en het ontbreken van resultaten van gerandomiseerde fase III studies, kunnen er geen harde aanbevelingen worden gedaan.

 

Beschikbare literatuur wijst wel in de richting dat radicale lokale behandeling na respons op inductie systemische therapie zorgt voor een langere progressievrije overleving en mogelijk ook overleving.

 

Overweeg toevoegen van een radicale lokale behandeling bijvoorbeeld radiotherapie en/ of chirurgie van de primaire tumor en eventuele lymfekliermetastasen en metastasen op afstand, bij een patiënt:

  • met synchroon oligometastatisch (maximum 5 metastasen in maximum 3 organen) niet-kleincellig longcarcinoom en;
  • die respondeert op inductie systemische therapie en;
  • in een goede klinische conditie is en;
  • waarbij alle ziekte radicaal te behandelen is en;
  • die adequaat gestadieerd zijn met PET-CT en cerebrale beeldvorming, bij voorkeur MRI en;
  • met pathologische bevestiging van mediastinale klieren indien dit therapeutische consequenties heeft.

 

Bevestig bij voorkeur minimaal één metastase indien dit veilig mogelijk is.

 

Aanbeveling-2

Rationale/ balans tussen de argumenten voor en tegen de interventie

Bespreek alle patiënten die in aanmerking komen voor oligometastatische behandeling in een MDO.

 

Bespreek voor- en nadelen van toevoegen van een radicale behandeling aan de systemische behandeling met de patiënt.

Overwegingen

De onderstaande overwegingen en aanbevelingen gelden voor het overgrote deel van de populatie waarop de uitgangsvraag betrekking heeft.

 

Voor- en nadelen van de interventie en de kwaliteit van het bewijs

Op basis van twee kleine fase II RCTs met een beperkte follow-up is het niet mogelijk om harde conclusies te trekken. Tevens had een subgroep van de patiënten in de trial van Gomez een driver aberratie (EGFR of ALK), hierdoor is de behandelde groep meer heterogeen. Beide RCT’s suggereren wel een verlenging van de progressie-vrije overleving en mogelijk een verbetering van de overleving door de additie van een radicale lokale therapie (radiotherapie of chirurgie) na een respons op een systemische behandeling. De update van de studie van Gomez (2019), mediane follow-up 38.8 maanden) laat zien dat ook de OS langer is met radicale lokale behandeling na respons op systemische therapie (mediaan 41,2 (95% betrouwbaarheidsinterval 18,9 tot niet bereikt) versus 17,0 (10,1 tot 39,8) maanden, HR 0,40, p=0,017). De bijwerkingen van deze strategie zijn beperkt.

 

Kanttekening is dat stadiering middels FDG-PET niet verplicht was in zowel de studie van Gomez (2018) als de studie van Iyengar (2018). Cerebrale beeldvorming (MRI of CT) was wel verplicht.

 

In richtlijnen (ESMO, NCCN) wordt wel geadviseerd om alle patiënten die in aanmerking komen voor radicale behandeling te stadiëren middels FDG-PET, en om zeker bij stadium III of oligometastatisch stadium IV ook cerebrale beeldvorming te verrichten. Het is onduidelijk wat de invloed is geweest van wel of geen adequate stadiering in de studies van Gomez (2016) en Iyengar (2018).

 

De bewijskracht is klein omdat beide RCT’s een gering aantal patiënten randomiseerden. De grootste studie (Gomez, 2016) werd door de IDMC vroegtijdig gestopt omdat er een duidelijke verbetering optrad van de progressie vrije overleving waardoor het onwenselijk werd geacht om de studie verder te zetten. De andere RCT (Iyengar, 2018) werd daarop ook gestopt. Er bestaat dus geen enkele fase III trial die aantoont dat een radicale behandeling na respons op systemische behandeling de overleving van deze patiënten verbetert ten opzichte van systemische therapie alleen. Zoals consistent blijkt uit meerdere niet-gerandomiseerde en retrospectieve studies is er echter een kleine groep patiënten (circa 10 tot 15 %) die na deze radicale aanpak na 5 jaar nog in leven zijn zonder recidief, wat hoger ligt dan met systemische therapie alleen. De upfront selectie van de patiënten in de retrospectieve studies is onduidelijk (Ashworth, 2014; Griffioen, 2013), in de single arm fase 2 studie was minder dan 10% na 5 jaar nog progressievrij (De Ruysscher, 2018). Het blijkt echter dat het succesvol uitvoeren van een RCT met een voldoende grote sample size bij deze groep niet mogelijk is in ons land.

 

Een ander nadeel van de beschikbare literatuur zijn de inclusiecriteria voor behandeling van oligometastasen (maximale aantal metastasen totaal, maximale aantal metastasen per orgaan, tellen van mediastinale lymfekliermetastasen in het totaal, wel/niet aanwezig zijn van driver aberraties), en het tijdstip van de radicale lokale behandeling (concurrent met systemische behandeling of alleen na respons op inductie systemische behandeling) (Giaj-Levra, 2019). Dit maakt vergelijken van studies moeilijk. Verder worden er, ondanks dat meestal maximaal 5 metastasen toegestaan zijn en mediastinale lymfekliermetastasen geen exclusiecriterium zijn, vaak alleen patiënten met 1 tot 12 metastasen zonder N2 of N3 ziekte geïncludeerd in klinische trials (Giaj-Levra, 2019). Dit maakt extrapolatie van de resultaten in de klinische trials naar de dagelijkse praktijk moeilijk.

 

De European Organisation for Research and Treatment of Cancer Lung Cancer Group heeft recent een consensus definitie met stadieringsvoorstellen voor oligometastatisch NSCLC uitgebracht. Voorstel is een maximum van 5 metastasen in 3 organen te hanteren, waarbij zowel primaire tumor als metastasen radicaal behandeld kunnen worden, en waarbij gestadieerd wordt middels FDG-PET-CT en MRI brein (indien contra-indicatie CT) (Dingemans, 2019).

 

Een tweede nadeel van de beschikbare studies ten aanzien van synchroon oligometastatisch NSCLC is dat in deze studies geen checkpoint inhibitors werden gegeven, maar chemotherapie danwel tyrosine kinase remmers. Het is nog niet bewezen dat radicale lokale behandeling toegevoegd aan immunotherapie ook voor verbetering van overleving zorgt, hoewel het op basis van preklinische data wel aannemelijk is.

 

Gezien het consistente gegeven dat er patiënten zijn die een lange progressie vrije overleving bereiken na een radicale lokale behandeling voor synchrone oligometastasen, lijkt dit een optie te zijn die overigens ook al wijd wordt toegepast in de dagelijkse praktijk. De hogere progressie vrije overleving en de mogelijk betere overall survival (OS) in de twee kleine RCTs zijn eerder een bevestiging van de vigerende praktijk. De update van de studie van Gomez (2019) laat zien dat ook de OS langer is met radicale lokale behandeling na respons op systemische therapie (95% betrouwbaarheidsinterval 18.9-niet bereikt) versus 17,0 (10,1 tot 39,8) maanden HR 0,40, p=0,017). Anderzijds is het nog steeds belangrijk om patiënten te includeren in studies omdat voor een deel van de patiënten de OS zeer beperkt blijft en er ook onderzoek gedaan moet worden naar de welke patiënten de beste resultaten halen met radicale lokale behandeling.

 

Waarden en voorkeuren van patiënten (en eventueel hun verzorgers)

Het belangrijkste doel van toevoegen van radicale lokale therapie aan een systemische behandeling voor oligometastatisch NSCLC is het verlengen van overleving met behoud van kwaliteit van leven en met acceptabele toxiciteit.

 

Het mogelijke voordeel van het toevoegen van radicale lokale behandeling is de kans op een langere overleving. Bij een ziekte die langer onder controle is (of eventueel zelfs genezen), zal de kwaliteit van leven niet of minder snel achteruit gaan door ziekte activiteit. Het kan echter dat de radicale lokale behandeling zorgt voor toxiciteit, die van invloed kan zijn op de kwaliteit van leven. Na radicale bestraling blijven er meestal bestralingsafwijkingen zichtbaar op beeldvorming, waarvan niet altijd te zeggen is of dit bestralingsgerelateerd is of toch lokale ziekteprogressie. Het kan moeilijk en belastend voor een patiënt zijn om hiermee om te gaan.

 

Kosten (middelenbeslag)

Er is geen literatuur beschikbaar ten aanzien van de kosten-effectiviteit van toevoegen van radicale lokale therapie aan systemische therapie bij patiënten met oligometastatisch NSCLC.

 

Aanvaardbaarheid voor de overige relevante stakeholders

De werkgroep voorziet geen bezwaren van overige relevante stakeholders op voorwaarde dat patiënten die radicale lokale therapie krijgen aan de inclusiecriteria van de twee RCT’s voldoen.

 

Haalbaarheid en implementatie

Radicale lokale therapie is al standaard zorg in Nederland. De werkgroep voorziet daarom geen problemen op het gebied van de implementatie en haalbaarheid.

Inleiding

Klassiek worden patiënten na stadiëring ingedeeld als niet-gemetastaseerd en gemetastaseerd. Historisch werd de eerste groep met curatieve intentie behandeld, de tweede palliatief. Er blijkt echter een continuüm te bestaan tussen wel of niet gemetastaseerde patiënten waarbij er een groep is met een beperkt aantal ("oligo") metastasen bij diagnose die mogelijk door de additie van een lokale behandeling van alle detecteerbare tumor locaties een langdurige overleving kunnen bereiken. Er is echter een grote praktijkvariatie in wat precies met oligometastasen wordt bedoeld en hoe de radicale therapie (systemisch en lokaal) moet gebeuren.

Conclusies

Very low GRADE

We are uncertain about an improved overall survival of (chemo)radiation or resection with or without maintenance therapy compared with maintenance therapy or observation only in patients with oligometastatic non-small cell lung cancer who responded to initial systemic treatment.

 

Sources: (Gomez, 2016)

 

Low

GRADE

(Chemo)radiation or resection with or without maintenance therapy possibly results in a higher progression free survival compared to maintenance therapy only in patients with oligometastatic non-small cell lung cancer who responded to initial systemic treatment.

 

Sources: (Gomez, 2016; Iyengar, 2018)

 

Low

GRADE

The safety (adverse events and toxicity) of (chemo)radiation or resection with or without maintenance therapy is possibly comparable with maintenance therapy only in patients with oligometastatic non-small cell lung cancer who responded to initial systemic treatment.

 

Sources: (Gomez, 2016; Iyengar, 2018)

 

-

GRADE

Because of a lack of data, it was not possible to compare quality of life or response rate of (chemo)radiation or resection with or without maintenance therapy with maintenance therapy only in patients with oligometastatic non-small cell lung cancer who responded to initial systemic treatment.

Samenvatting literatuur

Description studies

Two studies (Gomez, 2016; Iyengar, 2018) were considered suitable to be included in this literature summary. Both studies were phase II RCTs and were terminated early after interim analyses found significant improvements in progression free survival in the intervention groups.

 

Gomez (2016) included 49 patients with stage IV NSCLC, ≤ 3 metastases after systemic therapy, and an ECOG performance status ≤ 2 in a multicenter RCT. Patients in the intervention group (n=25) received (chemo)radiation or resection of all lesions) with or without maintenance therapy. Patients in the control group (n=24) received maintenance therapy or observation only. Table 1 provides additional information about the sites of the disease and the treatment regimen of each patient. The majority of the patients had synchronous oligometastatic NSCLC (96% in the intervention group and 92% in the control group). Three patients in each group had an EGFR mutation, two patients in the intervention group had an EML4ALK mutation. The median follow-up time for progression free survival was 18.7 months.

 

Table 1 Residual sites of disease and treatment regimen (Gomez, 2016)

Patient

Sites of disease

Treatment regimen

1

1) Lung/Lymph Nodes

2) Spleen

1) 66 Gy in 33 fractions RT + paclitaxel + carboplatin

2) 50 Gy in 4 fractions

2

1) Brain*

2) Lung/Lymph Nodes

1) Surgical Resection

2) 60 Gy in 15 fractions RT to GTV, 52.5 Gy in 15 fractions to PTV with SIB

3

1) Lung/Lymph Nodes

2) Bone (Humerus)

1) 67.5 Gy in 27 fractions RT

2) 30 Gy in 10 fractions

4

1) Lung/Lymph Nodes

2) Pleura

1) and 2) 70 Gy in 10 fractions (one field)

Continued Maintenance Therapy: erlotinib

5

1) Brain*

2) Lung/Lymph Nodes

1) Surgical Resection

2) Surgical Resection

6

1) Lung/Lymph Nodes

2) Metastatic Lung

1) 66 Gy in 30 fractions RT + paclitaxel + carboplatin

2) 50 Gy in 4 fractions RT

7

1) Lung

2) Metastatic Lung Lesions (2 total)

1) and 2) treated to 50 Gy in 4 fractions

8

1) Two Brain Lesions*

2) Lung/Lymph Nodes

1) Gamma knife, 15 Gy and 20 Gy

2) Not treated (progressed prior to local therapy)

9

1) Two Bony Sites (T9 and left humerus)*

2) Lung/Lymph Nodes

1) 30 Gy in 10 fractions each

2) Surgical resection and PORT, 60 Gy in 30 fractions

10

1) Lung

2) Metastatic Lung (2 nodules)

1) 70 Gy in 10 fractions

2) 50 Gy in 4 fractions

11

1) Lung/Lymph Nodes

2) Metastatic Lung

1) Surgical Resection and PORT – 45 Gy in 15 fractions

2) Surgical Resection

Continued Maintenance Therapy: pemetrexed

12

1) Lung/Lymph Nodes

2) Bone #1 (Right rib)

3) Bone #2 (Left iliac)

1) 52.5 Gy in 15 fractions to GTV, 45 Gy in 15 fractions to PTV with SIB

2) 45 Gy in 15 fractions

3) 40 Gy in 10 fractions

13

1) Brain*

2) Bone (Left iliac)

1) Surgical Resection + 15 Gy x 1 fraction to postoperative cavity

2) 40 Gy in 10 fractions

14

1) Two brain lesions*

2) Lung/lymph nodes

1) 20 Gy to both sites

2) 45 Gy in 15 fractions

15

1) Lung/lymph nodes

2) Adrenal

3) Bone (L4)

1) 52.5 Gy in 15 fractions to GTV, 45 Gy in 15 fractions to PTV with SIB

2) Resection

3) 18 Gy x 1 fraction

16

1) Liver

1) 50 Gy in 4 fractions

Continued Maintenance Therapy: erlotinib

17

1) Bone (S1)

2) Lung/Lymph Nodes

1) 30 Gy in 10 fractions

2) 66 Gy in 30 fractions RT + pemetrexed + carboplatin

18

1) Brain

2) Lung/Lymph Nodes

1) No local treatment (responded to chemotherapy)

2) 66 Gy in 30 fractions RT + paclitaxel + carboplatin

19

1) Lung/Lymph Nodes

2) Bone (R iliac)

1) 60 Gy in 30 fractions RT + pemetrexed + carboplatin

2) Not treated (not visible after completion of chemoradiation)

 

20

1) Lung/Lymph Nodes

2) Liver

1) 52.5 Gy in 15 fractions

2) 50 Gy in 4 fractions

21

1) Lung/Lymph Nodes

2) Cervical LN

1) and 2) 45 Gy in 15 fractions

22

1) Lung (primary site)

2) Adrenal

1) 60 Gy in 8 fractions

2) 60 Gy in 8 fractions

23

1) Lung/Lymph Nodes

2) Cervical LN

1) and 2) 60 Gy in 30 fractions + cisplatin + etoposide

24

1) Lung (Primary Site, pleural metastases resolved)

1) 48 Gy in 4 fractions

Continued Maintenance Therapy: crizotinib

25

1) Brain*

2) Lung/Lymph Nodes

1) 20 Gy in 1 fraction

2) 55 Gy in 15 fractions (350 x 10, then boost of 400 x 5)

Continued Maintenance Therapy: erlotinib

26

1) Lung/Lymph Nodes

2) Spleen

Pemetrexed

27

1) Adrenal

Pemetrexed

28

1) Lung/Lymph Nodes

2) Adrenal

Bevacizumab

29

1) Lung/Lymph Nodes

2) Adrenal

Observation

30

1) Lung/Lymph Nodes

2) Bilateral Adrenal Glands

Pemetrexed

31

1) Brain*

2) Lung (primary site)

Pemetrexed

32

1) Brain*

2) Lung/Lymph Nodes

Pemetrexed

33

1) Lung/Lymph Nodes

2) Pleura

Pemetrexed

34

1) Brain*

2) Lung/Lymph Nodes

Pemetrexed

35

1) Lung/Lymph Nodes

2) and 3) Two Bony Lesions (Humerus and S1)

Pemetrexed

36

1) Lung/Lymph Nodes

2) Cervical lymph node

Observation

37

1) Lung/Lymph Nodes

2) Adrenal Gland

Afatinib

38

1) Lung/Lymph Nodes

2) Pleura

Observation

39

1) Lung (primary site)

2) Adrenal

Pemetrexed

40

1) Brain*

2) Lung/Lymph Nodes

Pemetrexed

41

1) Lung (primary site)

2) and 3) Two Bones (T5 and L3)

Erlotinib

 

42

1) Lung/Lymph Nodes

2) Pleura

3) Metastatic Lung Lesion

Observation

43

1) and 2) Two Brain Lesions*

2) Lung/Lymph Nodes

Pemetrexed

44

1) Lung/Lymph Nodes

2) Bone (R ischium)

Pemetrexed

45

1) Lung/Lymph Nodes

2) Pleura

Pemetrexed

46

1) Lung/Lymph Nodes

2) and 3) Two Pleural Lesions

Erlotinib

47

1) Lung/Lymph Nodes

2) Paraspinal Mass

3) Cervical lymph node

Pemetrexed

48

1) Brain*

2) and 3) Two lung lesions

Pemetrexed

49

1) Lung/Lymph Nodes

2) Right Kidney

3) Retroperitoneal lymph node

Pemetrexed

*Treated prior to randomization.

 

Iyengar (2018) included 29 patients with metastatic NSCLC, without an EGFR mutation or ALK rearrangement with up to 6 sites of extracranial disease (including primary) with no more than 3 sites in the liver or lung identified and a Karnofsky Performance Status score of 70 or better in a RCT. Patients must have received 4 to 6 cycles of first-line platinum-based chemotherapy, achieving stable disease or a partial response. Table 2 provides additional information about the sites of the disease and the treatment regimen of each patient. The median follow-up was 9.6 (range 2.4 to 30.2) months.

 

Table 2 Residual sites of disease and treatment regimen (Iyengar, 2018)

Patient

Sites of disease

Treatment regimen

1

1) Right upper lobe

2) Right hilum

3) Right adrenal

1) 2000 rad, 1 fraction

2) 3000 rad, 5 fractions

3) 3000 rad, 5 fractions

11 cycles and docetaxel

2

1) Right adrenal

2) Left adrenal

1) 3000 rad, 5 fractions

2) 3000 rad, 5 fractions

4 cycles and bevacizumab

3

1) Left lung

2) Left lung

1) 2000 rad, 1 fraction

2) 3300 rad, 3 fractions

4 cycles and gemcitabine

4

1) Right lung, overlapping sites, plus mediastinum

2) Nasopharynx

1) 4500 rad, 15 fractions

2) 3750 rad, 5 fractions

6 cycles and erlotinib

5

1) Left lower lobe

2) Mediastinum

1) 2000 rad, 1 fraction

2) 4500 rad, 15 fractions

4 cycles and pemetrexed

6

1) Mediastinum

2) Right upper lobe

3) Right axilla

1) 4500 rad, 15 fractions

2) 2000 rad, 1 fraction

3) 3000 rad, 5 fractions

19 cycles and bevacizumab

7

1) Liver

2) Left lung

1) 3300 rad, 3 fractions

2) 4500 rad, 15 fractions

9 cycles and pemetrexed

8

1) Liver

2) Left lung

1) 3300 rad, 3 fractions

2) 4500 rad, 15 fractions

11 cycles and pemetrexed

9

1) Left upper lobe

2) Mediastinum

1) 1800 rad, 1 fraction

2) 4500 rad, 15 fractions

4 cycles and pemetrexed

10

1) Right lower lobe

2) T1

3) T10

4) Left axilla

1) 4500 rad, 15 fractions

2) 2400 rad, 1 fraction

3) 2460 rad, 3 fractions

4) 2400 rad, 1 fraction

6 cycles and bevacizumab

11

1) Right upper lobe

2) Right middle lobe

3) Right lower lobe

1) 2100 rad, 1 fraction

2) 2100 rad, 1 fraction

3) 2100 rad, 1 fraction

6 cycles and pemetrexed

12

1) Right upper lobe

2) Mediastinum

1) 2100 rad, 1 fraction

2) 3000 rad, 5 fractions

8 cycles and pemetrexed

13

1) Right upper lobe plus mediastinum

1) 4500 rad, 15 fractions

4 cycles and pemetrexed

14

1) Right upper lobe

1) 2000 rad, 1 fraction

3 cycles and pemetrexed

15

1) Right upper lobe

Pemetrexed

16

1) Right upper lobe

2) Mediastinum

Bevazicumab

17

1) Left upper lobe

2) Left hilum

Pemetrexed

18

1) Right upper lobe

Gemcitabine

19

1) Right upper lobe

Pemetrexed

20

1) Left lung

2) Mediastinum

Pemetrexed

21

1) Left upper lobe

2) Left hilum

3) Mediastinum

Pemetrexed

22

1) Right lower lobe

2) Mediastinum

Gemcitabine

23

1) Right lower lobe

2) Lingula

3) Left lower lobe

Pemetrexed

24

1) Right lower lobe

Pemetrexed

25

1) Right upper lobe

2) Right hilum

3) Left lower lobe

Docetaxel

26

1) Right lower lobe

2) Mediastinum

Pemetrexed

27

1) Right Upper Lobe

2) Mediastinum

3) Left lower lobe

Pemetrexed

28

1) Left upper lobe

2) Left hilum

3) Rib

Pemetrexed

29

1) Right upper lobe

2) Right axilla

Pemetrexed

 

Results

1. Overall survival (critical outcome)

Gomez (2016) reported that 14 patients died during the study, 6 in the (chemo)radiation or resection group and 8 in the maintenance or observation group (RR 0.72; 95% CI 0.29 to 1.77). All patients died of their lung cancer, except for one patient on the (chemo)radiation or resection group who had a sudden cardiac death and was without evidence of disease. The overall survival data were immature, as the median survival time has not been reached in either group.

 

Iyengar (2018) only reported that the median overall survival was not reached for the noninvasive stereotactic ablative radiotherapy (SAbR) prior to maintenance chemotherapy group.

 

2. Progression free survival

Gomez (2016) reported a median progression free survival (PFS) of 11.93 months (95% CI 5.72 to 20.90) in the (chemo)radiation or resection group versus 3.9 months (95% CI 2.30 to 6.64) in the maintenance therapy or observation only group. The hazard ratio for disease progression or death was 0.35 (95% CI 0.18 to 0.66) favouring the (chemo)radiation or resection group. 12 patients in the (chemo)radiation or resection group had progression free survival versus 5 patients in de maintenance therapy or observation only group (RR 2.30; 95% CI 0.96 to 5.56).

 

Iyengar (2018) performed an unplanned interim analysis for progression free survival. The median progression free survival was 9.7 months in the SAbR group versus 3.5 months in the maintenance chemotherapy group. The hazard ratio for disease progression or death was 0.304 (95% CI 0.113 to 0.815) favouring the SAbR group.

 

3. Response rate

Both studies did not report the response rate.

 

4. Quality of life

Gomez (2016) reported that a total of 31 of the 49 patients completed the MDASI questionnaires at baseline. However, by the second follow-up visit (at approximately 16 weeks), the number of patients completing these questionnaires had dropped to 6 in each group. It was thus concluded that the results were insufficient at later time points to perform a formal analysis of the quality of life data.

 

Iyengar (2018) did not publish data on the quality of life.

 

5. Safety (adverse events and toxicity)

Gomez (2016) reported that no patient experienced grade 4 to 5 toxicity. Grade 3 or higher adverse events in the (chemo)radiation or resection group were esophagitis (n=2), anemia (n=1), pneumothorax (n=1), and abdominal pain (n=1). Grade 3 or higher adverse events in the maintenance group arm were fatigue (n=1) and anemia (n=1). In the maintenance group, three patients crossed over because of toxicity (before disease progression), one with grade 2 elevations in creatinine and grade 2 fatigue, one with grade 3 fatigue, and one with grade 3 anemia. One other patient who remained in the maintenance group had significant bilateral lower extremity edema related to pemetrexed maintenance therapy, which resolved upon discontinuation of the pemetrexed.

 

Iyengar (2018) reported toxicities by treatment (see table 3). According to the authors no grade 3 or higher toxicity was attributable to SABR. While there were several grade 5 events none were attributable to study intervention. There were 2 instances of grade 3 toxic effects and 1 instance of grade 4 toxic effects probably or definitely attributable to treatment on the maintenance alone arm and 4 grade 3 toxicities of similar attribution on the SAbR plus maintenance arm.

 

Table 3 Toxicities by treatment (Iyengar, 2018)

 

SAbR + maintenance

Maintenance alone

Grade

1

2

3

4

5

1

2

3

4

5

CNS

 

 

 

 

 

6

 

 

 

 

Gastrointestinal

6

 

 

 

 

3

3

1

1

 

Hematologic

 

4

1

 

 

 

 

1

 

 

Infectious

 

 

1

 

 

 

 

 

 

 

Metabolic

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Renal

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Respiratory

2

 

2

 

 

2

1

 

 

 

Skin

1

 

 

 

 

 

 

 

 

 

NOS

4

1

 

 

3

6

1

 

 

6

Total

13

5

4

0

3

17

5

2

1

6

 

Level of evidence

There are four levels of evidence: high, moderate, low, and very low. RCTs start at a high level of evidence.

 

The level of quality of evidence for the outcome measure overall survival was downgraded with 3 levels from high to very low, 1 level because of limitations in the study design such as no allocation concealment and lack of blinding (risk of bias) and 2 levels because of imprecision of results (wide 95% confidence intervals, overlap with the border of clinical relevance and only 1 study with 49 patients).

 

The level of quality of evidence for the outcome measure progression free survival, was downgraded with 2 levels from high to low because of limitations in the study design such as unclear or no allocation concealment and lack of blinding (risk of bias), and imprecision (total number of patients < 2000 per group).

 

The level of quality of evidence for the outcome measure toxicity was downgraded 2 levels from high to low because of limitations in the study design such as unclear or no allocation concealment and lack of blinding (risk of bias), and imprecision (total number of patients < 2000 per group or overlap with the border of clinical relevance).

 

As the included studies did not report data on response rate and quality of life, it was not possible to assess the level of evidence.

Zoeken en selecteren

To answer our clinical question a systematic literature analysis was performed for the following research questions and accompanying PICO:

What is the effectivity and safety of the addition of local therapy with curative intention +/- systemic therapy in patients with synchronous oligometastatic non–small-cell lung cancer compared to systemic therapy?

 

P: patients with synchronous oligometastatic non-small-cell lung cancer;

I: local therapy with curative intention +/- systemic therapy;

C: systemic therapy only;

O: overall survival, progression free survival, response rate, quality of life, safety (adverse events and toxicity).

 

Relevant outcome measures

The working group considered overall survival a critical outcome measure for the decision making process; and progression free survival, response rate, quality of life, safety (adverse events and toxicity) important outcome measures for decision making.

 

The working group defined clinically relevant differences as follows:

Overall survival: > 12 weeks or hazard ratio < 0.7

Progression free survival: > 12 weeks or hazard ratio < 0.7

Adverse events and toxicity: lethal < 5 %, acute or severe < 25%.

 

Search and select (Methods)

The databases Medline (via OVID) and Embase (via Embase.com) were searched from 1st of January 2010 up to the 8th of March 2019 using relevant search terms for systematic reviews (SRs), randomized controlled trials (RCTs) and observational studies (OBS). The detailed search strategy is depicted under the tab Methods. The systematic literature search resulted in 326 hits. Studies were selected based on the following criteria: systematic review or randomized trials including patients with oligometastatic non–small-cell lung cancer and comparing local therapy with systemic therapy. 8 studies were initially selected based on title and abstract. After reading the full text, 6 studies were excluded (see the table with reasons for exclusion under the tab Methods), and 2 studies were definitely included in the literature summary. Important study characteristics and results are depicted in the evidence tables. The assessment of the risk of bias is depicted in the risk of bias tables.

Referenties

  1. 1 - Ashworth AB, Senan S, Palma DA, Riquet M, Ahn YC, Ricardi U, Congedo MT, Gomez DR, Wright GM, Melloni G, Milano MT, Sole CV, De Pas TM, Carter DL, Warner AJ, Rodrigues GB. An individual patient data metaanalysis of outcomes and prognostic factors after treatment of oligometastatic non-small-cell lung cancer. Clin Lung Cancer. 2014 Sep;15(5):346-55. doi: 10.1016/j.cllc.2014.04.003. Epub 2014 May 15. Review. PubMed PMID: 24894943.
  2. 2 - De Ruysscher D, Wanders R, Hendriks LE, van Baardwijk A, Reymen B, Houben R, Bootsma G, Pitz C, van Eijsden L, Dingemans AC. Progression-Free Survival and Overall Survival Beyond 5 Years of NSCLC Patients With Synchronous Oligometastases Treated in a Prospective Phase II Trial (NCT 01282450). J Thorac Oncol. 2018 Dec;13(12):1958-1961. doi: 10.1016/j.jtho.2018.07.098. Epub 2018 Sep 22. PubMed PMID: 30253974.
  3. 3 - Dingemans AC, Hendriks LEL, Berghmans T, Levy A, Hasan B, Faivre-Finn C, Giaj-Levra M, Giaj-Levra N, Girard N, Greillier L, Lantuéjoul S, Edwards J, O'Brien M, Reck M, Smit EF, Van Schil P, Postmus PE, Ramella S, Lievens Y, Gaga M, Peled N, Scagliotti GV, Senan S, Paz-Ares L, Guckenberger M, McDonald F, Ekman S, Cufer T, Gietema H, Infante M, Dziadziuszko R, Peters S, Porta RR, Vansteenkiste J, Dooms C, de Ruysscher D, Besse B, Novello S. Definition of synchronous oligo-metastatic non-small cell lung cancer - a consensus report. J Thorac Oncol. 2019 Aug 6. pii: S1556-0864(19)30655-0. doi: 10.1016/j.jtho.2019.07.025. (Epub ahead of print) PubMed PMID: 31398540.
  4. 4 - Griffioen GH, Toguri D, Dahele M, Warner A, de Haan PF, Rodrigues GB, Slotman BJ, Yaremko BP, Senan S, Palma DA. Radical treatment of synchronous oligometastatic non-small cell lung carcinoma (NSCLC): patient outcomes and prognostic factors. Lung Cancer. 2013 Oct;82(1):95-102. doi: 10.1016/j.lungcan.2013.07.023. Epub 2013 Aug 6. PubMed PMID: 23973202.
  5. 5 - Giaj-Levra N, Giaj-Levra M, Durieux V, Novello S, Besse B, Hasan B, Hendriks LE, Levy A, Dingemans AC, Berghmans T; European Organization for Research and Treatment of Cancer-Lung Cancer Group. Defining Synchronous Oligometastatic Non-Small Cell Lung Cancer: A Systematic Review. J Thorac Oncol. 2019 Jun 11. pii: S1556-0864(19)30458-7. doi: 10.1016/j.jtho.2019.05.037. (Epub ahead of print) Review. PubMed PMID: 31195177.
  6. 6 - Gomez DR, Blumenschein GR Jr, Lee JJ, Hernandez M, Ye R, Camidge DR, Doebele RC, Skoulidis F, Gaspar LE, Gibbons DL, Karam JA, Kavanagh BD, Tang C, Komaki R, Louie AV, Palma DA, Tsao AS, Sepesi B, William WN, Zhang J, Shi Q, Wang XS, Swisher SG, Heymach JV. Local consolidative therapy versus maintenance therapy or observation for patients with oligometastatic non-small-cell lung cancer without progression after first-line systemic therapy: a multicentre, randomised, controlled, phase 2 study. Lancet Oncol. 2016 Dec;17(12):1672-1682. doi:10.1016/S1470-2045(16)30532-0. Epub 2016 Oct 24. PubMed PMID: 27789196; PubMed Central PMCID: PMC5143183.
  7. 7 - Iyengar P, Wardak Z, Gerber DE, Tumati V, Ahn C, Hughes RS, Dowell JE, Cheedella N, Nedzi L, Westover KD, Pulipparacharuvil S, Choy H, Timmerman RD. Consolidative Radiotherapy for Limited Metastatic Non-Small-Cell Lung Cancer: A Phase 2 Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol. 2018 Jan 11;4(1):e173501. doi:10.1001/jamaoncol.2017.3501. Epub 2018 Jan 11. PubMed PMID: 28973074; PubMed Central PMCID: PMC5833648.

Evidence tabellen

Study reference

Study characteristics

Patient characteristics 2

Intervention (I)

Comparison / control (C) 3

 

Follow-up

Outcome measures and effect size 4

Comments

Gomez, 2016

Type of study: Multicenter phase II RCT

 

Setting and country: The trial took place at three institutions: (1) The University of Texas MD Anderson Cancer

Center (Houston, TX), (2) London Health Sciences Center (London, ON), and (3) The

University of Colorado (Aurora, CO).

 

Funding and conflicts of interest:

 

Funding: MD Anderson Lung Cancer Priority Fund, MD Anderson Cancer Center Moon Shot Initiative, and Cancer Center Support (Core) Grant CA016672 from the National Cancer Institute, National Institutes of Health.

 

1 author reports personal fees from Loxo, Ariad, Pfizer, Clovis, and AstraZeneca, grants from Threshold, Ignyta, Mirati, , Abbott Molecular, OxOnx, and Loxo, all outside the submitted work.

Inclusion criteria: (1) diagnosis of

pathologically confirmed NSCLC, (2) stage IV disease according to the 7th edition of the American Joint Committee on Cancer staging system, (3) ≤3 metastases, not including the

primary tumor (as defined below), (4) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status ≤2, (5) ≥18 years of age, and (6) receipt of standard front line systemic

therapy, defined as (a) ≥4 cycles of platinum doublet chemotherapy, (b) erlotinib or another

approved first line epidermal growth factor receptor (EGFR) tyrosine kinase inhibitor for ≥3 months if the patient was known to harbor an EGFR mutation, or (c) crizotinib for ≥3

months if the patient was known to have an anaplastic lymphoma kinase (ALK)

rearrangement.

 

Exclusion criteria: Presuming that the patient met the above conditions, no exclusion criteria existed for prior therapy, other than that bevacizumab was not permitted within 2 weeks of

the initiation of the radiation therapy course.

 

N total at baseline:

Intervention: 25

Control: 24

 

Important prognostic factors2:

Age ± SD:

I: 64 ± 10

C: 63 ± 10

 

Sex:

I: 48% M

C: 42% M

 

Non-Regional Metastases after Initial Systemic Therapy

0-1

I: 65%

C: 62%

 

2-3

I: 32%

C: 38%

 

Synchronous

I: 96%

C: 92%

 

Adenocarcinoma

I: 84%

C: 75%

 

Groups comparable at baseline? Yes

 

Describe intervention (treatment/procedure/test):

 

(Chemo)radiation or resection of all lesions +/− maintenance therapy

Patients who were randomized to the LCT arm were treated with the intent to ablate all residual disease (primary tumor, lymph nodes, and metastatic sites as appropriate) with

surgery, radiation therapy, or both. The type of LCT was determined in consultation with multidisciplinary teams. The choice of dose-fractionation regimen was made by the treating

radiation oncologist, with curative intent when possible. Stereotactic ablative body radiation

(SABR), intermediate hypofractionated radiation (e.g., 15 fractions to the mediastinum), and

concurrent chemoradiation were allowed. After LCT, the choice for maintenance therapy or observation (e.g. crossover) was made at the treating physician’s discretion. Patients on the

LCT arm continued to be followed on this arm until progression, regardless of whether they were treated with systemic therapy after LCT.

Describe control (treatment/procedure/test):

 

Maintenance therapy/ observation only

Observation was defined as close surveillance, with follow-up as noted below but without

any cytotoxic treatment. Because no single “standard” systemic approach has been accepted, and because the choice between maintenance therapy or observation typically depends on tumor histology and mutation status, the treating physicians for both treatment arms were

given several recommended current FDA-approved regimens, including observation. Acceptable options for maintenance therapy included pemetrexed and bevacizumab (for

non-squamous NSCLC), erlotinib, crizotinib (for patients with ALK rearrangement), and

observation. Patients in the maintenance therapy/ observation arm could also crossover and be treated with LCT at the time of progression. However, if crossover to LCT occurred prior to the time of progression, the event time was censored.

Length of follow-up: Median follow-up time for PFS: 18.7 months.

 

Incomplete outcome data:

Intervention: n=1 for PFS: no follow-up imaging

 

Control: 0

 

Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available):

 

Outcome measure 1 - Overall survival

Number of deaths

I: 6

C: 8

 

The OS data are immature,

as the median survival time has not been reached in either group.

 

Outcome measure 2 - Progression free survival

Median PFS time

I: 11.93 months (90% CI 5.72 to 20.90)

C: 3.9 months (90% CI 2.30 to 6.64)

 

HR: 0.35 (90% CI 0.18 to 0.66), favouring intervention

 

PFS rate

I: 48%

C: 20%

 

Outcome measure 3 - Response rate

NR

 

Outcome measure 4 - Quality of life (secondary analysis)

A total of 31 patients completed the MDASI

questionnaires at baseline, 18 on the LCT arm and 13 on the maintenance therapy arm.

However, by the second follow-up visit (at approximately 16 weeks), the number of patients

completing these questionnaires had dropped to 6 on each arm. It was thus concluded that the results were insufficient at later time points to perform a formal analysis of the QOL data.

 

Outcome measure 5 - Safety (adverse events and toxicity)

Grade 3 or higher adverse events

I: esophagitis (n=2), anemia (n=1), pneumothorax (n=1), and abdominal pain (n=1)

C: fatigue (n=1) and anemia (n=1)

 

Grade 4–5 toxicity

None

 

In the no-LCT arm, three patients crossed over because of toxicity (before disease progression), one with grade 2 elevations in creatinine and grade 2 fatigue, one with grade 3 fatigue, and one with grade 3 anemia. One other patient who remained on the no-LCT arm had significant bilateral lower extremity edema related to pemetrexed maintenance therapy, which resolved upon discontinuation of the pemetrexed.

Author’s conclusion

LCT +/− maintenance therapy for patients with ≤3 metastases from NSCLC that

did not progress after initial systemic therapy improved PFS relative to maintenance therapy alone. These findings imply that aggressive local therapy should be further explored in phase III trials as

a standard treatment option in this clinical scenario.

 

Remarks

The study was terminated early after treatment of 49 patients (25 LCT, 24 control),

when at a median follow-up time for PFS of 18.7 months, the median PFS time in the LCT group was 11.9 months (90% confidence interval (CI) 5.72 ,20.90) versus 3.9 months (90% CI 2.30, 6.64) in the maintenance group (HR=0.35, 90% CI 0.18,0.66, log rank p=0.005). Toxicity was

similar between groups, with no grade 4–5 events.

 

Of the 17 patients with progressive disease in the no-LCT arm, 11 received local therapy at the time of progression (6 SABR, 3 surgery only, 1 surgery plus radiation, 1 SABR plus chemoradiation). Of the six patients who did not cross over to LCT, three received further systemic therapy, one chose to pursue a vaccine trial and non-cytotoxic therapy, one did not have local therapy because of poor performance status, and one experienced disease

progression after two cycles of maintenance bevacizumab and thus was given palliative

radiation at that time. Although the radiation was tolerated well, the disease continued to progress and the patient died approximately 3 months later.

Iyengar, 2018

Type of study: Phase II RCT

 

Setting and country: Texas Southwestern Medical Center, USA

 

Funding and conflicts of interest:

Funding not reported.

Conflicts of interests: None

Inclusion criteria: Patients were eligible if they were 18 years or older, had a Karnofsky Performance Status score of 70 or better, and had

biopsy-proven metastatic NSCLC. Patients must have received 4 to 6 cycles of first-line platinum-based chemotherapy,

achieving stable disease or a partial response on

imaging by RECIST (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors).

Those receiving first-line targeted therapy for EGFR positive and/or ALK-positive NSCLC were excluded. Patients were allowed to have up to 6 sites of extracranial disease (including primary) with no more than 3 sites in the liver or lung identified by diagnostic CT, PET-CT, or magnetic resonance imaging prior to enrollment.

 

Exclusion criteria: Individuals were ineligible if previously irradiated primary disease progressed within 3 months

of that treatment. Patients with untreated and/or uncontrolled

brain metastases or disease involving the gastrointestinal

tract and skin were ineligible.

 

N total at baseline:

Intervention: 14

Control: 15

 

Important prognostic factors2:

Age, median (range)

I: 63.5 (51.0-78.0)

C: 70.0 (51.0-79.0)

 

Sex:

I: 64.3% M

C: 73.3% M

 

Nonsquamous

I: 92.9%

C: 80%

 

Sites of disease prior to induction

chemotherapy, median No. (range)

I: 3 (2-6)

C: 2 (2-5)

 

Previously treated brain metastases

I: 42.9%

C: 33.3%

 

Groups comparable at baseline? No

Describe intervention (treatment/procedure/test):

 

Noninvasive stereotactic ablative radiotherapy

(SAbR) prior to maintenance chemotherapy

 

All primary sites of disease and identified metastases were treated with external beam radiation. Stereotactic ablative radiotherapy

began within 1 to 2 weeks after randomization to the radiation arm.

 

Accepted single-fraction cumulative SAbR doses included 21 to 27 Gy (with minor acceptable deviation of ≥16 Gy but <21 Gy per fraction (to convert to rad, multiply by 100)). Accepted 3-fraction cumulative SAbR doses included 26.5 to

33.0Gy (with minor acceptable deviation of ≥24.5Gybut <26.5 Gy). Accepted 5-fraction cumulative SAbRdoses included 30.0 to 37.5 Gy (with minor acceptable deviation of ≥28 Gy but <30

Gy). If the treating radiation oncologist believed that the SAbR fractionation schemes for primary disease did not allow normal tissue constraints to be met, an alternative acceptable prescription was 45 Gy in 15 fractions. All permissible treatment schemas had biologically similar tumor doses per the Universal

SurvivalModel (α = 0.33Gy-1;Do = 1.25Gy; Dq = 1.8 Gy).

 

Choices of first-line and maintenance chemotherapy were determined by the medical oncology team. Maintenance chemotherapy

included erlotinib, pemetrexed, docetaxel, gemcitabine, or bevacizumab. Maintenance chemotherapy was given until disease progression, intolerable toxic effects, or

death and was initiated within 1week after all radiation on the consolidative arm unless otherwise indicated.

 

Describe control (treatment/procedure/test):

 

Maintenance chemotherapy

Choices of first-line and maintenance chemotherapy were determined by the medical oncology team. Maintenance chemotherapy

included erlotinib, pemetrexed, docetaxel, gemcitabine, or bevacizumab. Maintenance chemotherapy was given until disease progression, intolerable toxic effects, or

death and was initiated within 1 week of randomization to the

maintenance-only arm

Length of follow-up: Median (range) follow-up was 9.6 (2.4-30.2) months.

 

Loss-to-follow-up:

None

 

Incomplete outcome data:

Not reported

 

 

Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available):

 

Outcome measure 1 - Overall survival

Median OS was not reached for the SAbR-plus-maintenance

chemotherapy arm, though the study was not powered to show a statistical difference in survival.

 

Outcome measure 2 - Progression free survival

(Unplanned interim analysis)

Median PFS

I: 9.7 months

C: 3.5 months

HR 0.304 (95% CI 0.113 to 0.815), favouring intervention

 

Outcome measure 3 - Response rate

NR

 

Outcome measure 4 - Quality of life

NR

 

Outcome measure 5 - Safety (adverse events and toxicity)

Grade 1

I: 13

C: 17

 

Grade 2

I: 5

C: 5

 

Grade 3

I: 4

C: 2

 

Grade 4

I: 0

C: 1

 

Grade 5*

I: 3

C: 6

 

*While there were several grade 5 events none were

attributable to study interventions.

Author’s conclusion

Consolidative SAbR prior to maintenance chemotherapy

appeared beneficial, nearly tripling PFS in patients with limited metastatic NSCLC compared with maintenance chemotherapy alone, with no difference in toxic effects. The irradiation prevented local failures in original disease, the most likely sites of first recurrence. Furthermore, PFS for patients with limited metastatic disease appeared similar to those patients with a greater metastatic burden, further arguing for the potential benefits of local

therapy in limited metastatic settings.

 

Remarks

The trial was stopped to accrual early after an interim analysis found a significant improvement in PFS in the SAbR-plus maintenance

chemotherapy arm of 9.7 months versus 3.5 months in the maintenance

chemotherapy–alone arm

Notes:

  1. Prognostic balance between treatment groups is usually guaranteed in randomized studies, but non-randomized (observational) studies require matching of patients between treatment groups (case-control studies) or multivariate adjustment for prognostic factors (confounders) (cohort studies); the evidence table should contain sufficient details on these procedures.
  2. Provide data per treatment group on the most important prognostic factors ((potential) confounders).
  3. For case-control studies, provide sufficient detail on the procedure used to match cases and controls.
  4. For cohort studies, provide sufficient detail on the (multivariate) analyses used to adjust for (potential) confounders.

Risk of bias table for intervention studies (randomized controlled trials)

Research question:

Study reference

 

 

 

 

(first author, publication year)

Describe method of randomisation1

Bias due to inadequate concealment of allocation?2

 

 

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to inadequate blinding of participants to treatment allocation?3

 

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to inadequate blinding of care providers to treatment allocation?3

 

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to inadequate blinding of outcome assessors to treatment allocation?3

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to selective outcome reporting on basis of the results?4

 

 

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to loss to follow-up?5

 

 

 

 

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to violation of

intention to treat analysis?6

 

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Gomez, 2016

the randomization was balanced dynamically on five prognostic

covariates related to PFS per the method of Pocock and Simon.(9) The covariates were (a)

number of sites of disease (0–1 versus. 2–3); (b) response to first-line systemic therapy (stable disease versus. partial response (PR); (c) CNS metastases (yes versus. no); (d) intrathoracic nodal

status (N0/N1 versus. N2/N3), and (e) EGFR/ALK mutation (yes versus. no). After a research nurse

enrolled each patient and entered the above variables, randomization was conducted using

the MD Anderson Department of Biostatistics Clinical Trials Conduct (CTC) website.

Likely

Likely

Likely

Likely

Unlikely

Unlikely

Unlikely, 1 patient with no follow-up imaging was excluded for PFS in the intervention group

Iyengar, 2018

Patients were randomized via permuted block to either maintenance chemotherapy alone or

SAbR followed by maintenance chemotherapy.

Unclear

Unclear

Unclear

Unclear

Unlikely

Unlikely

Unlikely

  1. Randomisation: generation of allocation sequences have to be unpredictable, for example computer generated random-numbers or drawing lots or envelopes. Examples of inadequate procedures are generation of allocation sequences by alternation, according to case record number, date of birth or date of admission.
  2. Allocation concealment: refers to the protection (blinding) of the randomisation process. Concealment of allocation sequences is adequate if patients and enrolling investigators cannot foresee assignment, for example central randomisation (performed at a site remote from trial location) or sequentially numbered, sealed, opaque envelopes. Inadequate procedures are all procedures based on inadequate randomisation procedures or open allocation schedules.
  3. Blinding: neither the patient nor the care provider (attending physician) knows which patient is getting the special treatment. Blinding is sometimes impossible, for example when comparing surgical with non-surgical treatments. The outcome assessor records the study results. Blinding of those assessing outcomes prevents that the knowledge of patient assignement influences the proces of outcome assessment (detection or information bias). If a study has hard (objective) outcome measures, like death, blinding of outcome assessment is not necessary. If a study has “soft” (subjective) outcome measures, like the assessment of an X-ray, blinding of outcome assessment is necessary.
  4. Results of all predefined outcome measures should be reported; if the protocol is available, then outcomes in the protocol and published report can be compared; if not, then outcomes listed in the methods section of an article can be compared with those whose results are reported.
  5. If the percentage of patients lost to follow-up is large, or differs between treatment groups, or the reasons for loss to follow-up differ between treatment groups, bias is likely. If the number of patients lost to follow-up, or the reasons why, are not reported, the risk of bias is unclear.
  6. Participants included in the analysis are exactly those who were randomized into the trial. If the numbers randomized into each intervention group are not clearly reported, the risk of bias is unclear; an ITT analysis implies that (a) participants are kept in the intervention groups to which they were randomized, regardless of the intervention they actually received, (b) outcome data are measured on all participants, and (c) all randomized participants are included in the analysis.

 

Exclusietabel

Auteur en jaartal

Redenen van exclusie

Ashworth 2014

Conference abstract

Arrieta 2019

Niet-vergelijkende studie

Endo 2014

Niet-vergelijkende studie

Collen 2014

Niet-vergelijkende studie

De Ruysscher 2012

Niet-vergelijkende studie

Panje 2018

Voldoet niet aan PICO: kosteneffectiviteit analyse

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 01-07-2020

Laatst geautoriseerd : 01-07-2020

Bij het opstellen van de modules heeft de werkgroep een inschatting gemaakt over de maximale termijn waarop herbeoordeling moet plaatsvinden en eventuele aandachtspunten geformuleerd die van belang zijn bij een toekomstige herziening (update). De geldigheid van de richtlijnmodule komt eerder te vervallen indien nieuwe ontwikkelingen aanleiding zijn een herzieningstraject te starten. De geldigheid is per module weergegeven.

 

Module

Regiehouder(s)

Jaar van autorisatie

Eerstvolgende beoordeling actualiteit richtlijn

Frequentie van beoordeling op actualiteit

Wie houdt er toezicht op actualiteit

Relevante factoren voor wijzigingen in aanbeveling

Behandeling van oligometastasen

NVALT

2020

2021

Jaarlijks

NVALT

 

Initiatief en autorisatie

Initiatief:
  • Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose
Geautoriseerd door:
  • Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose
  • Nederlandse Vereniging voor Heelkunde
  • Nederlandse Vereniging voor Nucleaire geneeskunde
  • Nederlandse Vereniging voor Pathologie
  • Nederlandse Vereniging voor Radiologie
  • Nederlandse Vereniging voor Radiotherapie en Oncologie
  • Nederlandse Vereniging voor Thoraxchirurgie

Algemene gegevens

De richtlijnontwikkeling werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten en werd gefinancierd uit de Stichting Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS). De financierder heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijn.

Samenstelling werkgroep

Werkgroep

  • Dr. I. Bahce, longarts, Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose
  • Drs. N.J.M Claessens, longarts, Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose
  • Prof. dr. E.F.I. Comans, Nucleaire geneeskundige, Nederlandse Vereniging voor Nucleaire Geneeskunde
  • Dr. W.A. Draaisma, chirurg, Nederlandse Vereniging voor Heelkunde (tot 1 december 2018)
  • Dr. W.H. van Geffen, longarts, Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose
  • Dr. K.J. Hartemink, chirurg, Nederlandse Vereniging voor Heelkunde (vanaf 1 december 2018)
  • Dr. L.E.L. Hendriks, longarts, Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose
  • Prof. dr. D. de Ruysscher, Radiotherapeut, Nederlandse Vereniging voor Radiotherapie en Oncologie
  • Dr. C. Schaefer-Prokop, radioloog, Nederlandse Vereniging voor Radiologie
  • Dr. J.H. Schouwink, longarts, Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose (voorzitter)
  • Prof. dr. E.M.D. Schuuring, Klinisch Moleculair Bioloog in de Pathologie, Nederlandse Vereniging voor Pathologie
  • Dr. E. Thunnissen, patholoog, Nederlandse Vereniging voor Pathologie
  • Dr. J.H. von der Thüsen, patholoog, Nederlandse Vereniging voor Pathologie
  • Prof. A.F.T.M. Verhagen, cardio-thoracaal chirurg Nederlandse Vereniging voor Thoraxchirurgie
  • Dr. A.J. van der Wekken, longarts, Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose (vice-voorzitter)

 

Met ondersteuning van

  • Dr. M. Moret-Hartman, senior adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
  • Dr. S.N. Hofstede, senior adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medische Specialisten

Belangenverklaringen

De KNMG-code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement, kennisvalorisatie) hebben gehad. Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in tabel met gemelde belangen in de bijlage. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

 

Gezien een substantieel aantal van de werkgroepleden functies of werkzaamheden heeft die een mogelijke verstrengeling van belangen met zich meebrengen, zijn een aantal afspraken gemaakt over de werkwijze. Besproken is of het mogelijk was de deelname aan adviesraden voor de farmaceutische industrie stop te zetten gedurende de looptijd van het project. Dit werd echter onhaalbaar geacht, omdat de informatie uit de bijeenkomsten voor hen belangrijk werd geacht voor goede patiëntenzorg waarbij recente ontwikkelingen worden meegenomen. Aangezien een groot aantal werkgroepleden een potentiële verstrengeling van belangen heeft, bleek het onhaalbaar om tijdens het bespreken van aanbevelingen de werkgroepleden met mogelijke belangen te vragen de zaal te verlaten, omdat er dan slechts een klein aantal werkgroepleden zou overblijven. Daarom is besloten om overwegingen en aanbevelingen te formuleren tijdens een vergadering met de gehele werkgroep. De adviseurs hebben kritisch meegekeken bij de definitieve selectie van abstracts. Tot slot is een nieuwe voorzitter gezocht die geen bezwaar had tegen het opschorten van werkzaamheden voor de farmaceutische industrie gedurende de looptijd van het richtlijnproject. De oorspronkelijk beoogde voorzitter is als vice-voorzitter benoemd.

 

Werkgroeplid

Functie

Nevenfuncties

Gemelde belangen

Ondernomen actie

Bahce

longarts

geen

Participeert incidenteel en op uitnodiging in adviesraden en nascholingen bij diverse farmaceutische bedrijven, te weten Boehringer Ingelheim, AstraZeneca, BMS, Roche.

 

voert als hoofdonderzoeker investigator-initiated onderzoek uit met sponsoring van Boehringer Ingeleheim (18F-Afatinib-PET) en AstraZeneca (89Zr-durvalumab-PET)

Aangezien een groot aantal werkgroepleden een potentiële verstrengeling van belangen heeft, is besloten dat het niet werkbaar is het werkgroeplid uit te sluiten als trekker of uit te sluiten bij het formuleren van overwegingen en aanbevelingen. Besloten is aanbevelingen zoveel mogelijk te formuleren tijdens een werkgroepvergadering.

Hendriks

longarts

t/m 31/10/18 postdoc lnstitut Gustave Roussy, Villejuif, Frankrijk

bezig om een studie op te zetten die veranderingen neurocognitie na cerebrale bestraling concurrent met een tyrosine kinase inhibitor bij niet-kleincellig longkanker patiënten onderzoekt. We zijn bezig funding te zoeken, bedoeling is geld vanuit de industrie te krijgen: voor iedere TKI hebben we de betreffende firma benaderd (industrie heeft geen invloed op het studieprotocol of de analyse/publicatie van de resultaten)

 

subsidie bij de industrie aangevraagd om psychische belasting te onderzoeken bij patiënten die weten dat ze (asymptomatische) hersenmetastasen hebben. Roche heeft een grant toegezegd

 

funding gekregen van Roche om vermoeidheid na prophylactische schedelbestraling bij SCLC patiënten te onderzoeken (geen bemoeienis met protocol, analyse of publiceren van de resultaten)

 

neemt af en toe deel aan adviesraad van SMS

(nivolumab) en Soehringer lngelheim (afatinib), betaald (instituut); van meerdere industrieen (Pfizer, Amgen, Soehringer lngelheim) in 2016 financhiele support gekregen voor drukken proefschrift (hersenmetastasen bij longkanker). Voor Astra Zeneca een stukje over mijn proefschrift voor hun website geschreven; voor SMS heb ik een voordracht gehouden. Van Roche, SMS, MSD en AstraZeneca financiele compensatie gekregen voor het houden van lezingen over longkanker

Aangezien een groot aantal werkgroepleden een potentiële verstrengeling van belangen heeft, is besloten dat het niet werkbaar is het werkgroeplid uit te sluiten als trekker of uit te sluiten bij het formuleren van overwegingen en aanbevelingen. Besloten is aanbevelingen zoveel mogelijk te formuleren tijdens een werkgroepvergadering.

Comans

Nucleaire geneeskundige

geen

geen

geen

Draaisma

chirurg

geen

geen

geen

Van Geffen

longarts

Editorial board Cochrane Airways: Onbetaald

 

Commisie Bronkhorst Nvalt: Onbetaald

 

Deelname aan een investigator initiated onderzoek naar COPD firma Novartis. Financiering is overgemaakt aan UMCG; Voor de bedrijven Chiesi, Boehringer en AstraZeneca deelname aan adviesraden. De hiervoor gebruikelijke CGR vergoeding wordt geweigerd. Reiskosten worden wel vergoed.

Aangezien een groot aantal werkgroepleden een potentiële verstrengeling van belangen heeft, is besloten dat het niet werkbaar is het werkgroeplid uit te sluiten als trekker of uit te sluiten bij het formuleren van overwegingen en aanbevelingen. Besloten is aanbevelingen zoveel mogelijk te formuleren tijdens een werkgroepvergadering.

Hartemink

chirurg

"Faculty NVALT cursus oncologie voor de longarts

Bestuurslid tumorwerkgroep thoracale oncologie AvL

commissielid "Kwaliteit" longchirurgijn Nederland

Specialisten adviesraad longkanker Nederland

Commissielid Wetenschap DLCA-S

Bestuurslid PLCRG (research longkanker)"

Diverse studies die de rol van neo adjuvante immunotherapie bij stadium I, II en III NSCLC onderzoeken

Aangezien een groot aantal werkgroepleden een potentiële verstrengeling van belangen heeft, is besloten dat het niet werkbaar is het werkgroeplid uit te sluiten als trekker of uit te sluiten bij het formuleren van overwegingen en aanbevelingen. Besloten is aanbevelingen zoveel mogelijk te formuleren tijdens een werkgroepvergadering.

Claessens

longarts

Lid sectie oncologie NVALT - onbetaald

Incidenteel adviesraad Astra Zeneca - betaald

Gelegenheidsredacteur iPulmonologist - betaald

Bestuurslid Holland-Stellenbosch Medical Foundation - onbetaald

Binnen ons ziekenhuis nemen wij deel en hebben wij deelgenomen aan verscheidende industrie-gedreven klinische trials, onder andere van Astra Zeneca, MSD, BMS, Eli-Lilly en regeneron. Hierbij bestond er onzerzijds geen persoonlijk financieel belang.

Aangezien een groot aantal werkgroepleden een potentiële verstrengeling van belangen heeft, is besloten dat het niet werkbaar is het werkgroeplid uit te sluiten als trekker of uit te sluiten bij het formuleren van overwegingen en aanbevelingen. Besloten is aanbevelingen zoveel mogelijk te formuleren tijdens een werkgroepvergadering.

De Ruysscher

radiotherapeut-oncoloog

Hoogleraar Radiotherapie-Oncologie KU Leuven, België. Betaald.

Onderzoek gefinancierd door Bristol-Myers-Squibb (principal investigator).

 

Advisory board van Bristol-Myers-Squibb, Roche/ Genentech, Merck/ Pfizer, Astra-Zeneca, Celgene. (betaald aan Maastro clinic)

Aangezien een groot aantal werkgroepleden een potentiële verstrengeling van belangen heeft, is besloten dat het niet werkbaar is het werkgroeplid uit te sluiten als trekker of uit te sluiten bij het formuleren van overwegingen en aanbevelingen. Besloten is aanbevelingen zoveel mogelijk te formuleren tijdens een werkgroepvergadering.

Schaefer-Prokop

radioloog

 

geen

geen

Schouwink

longarts

Voorzitter bestuur Emil starkenstein Stichting, onbezoldigd

Hij heeft in het verleden (2015, 2016) tweemaal deelgenomen aan een adviesraad.

Afgesproken om gedurende het project deelname aan adviesraden stop te zetten.

Schuuring

Klinisch Moleculair Bioloog in de Pathologie

"Adviseur/KMBP voor Moleculaire Pathologie voor de Stichting Pathologie Friesland in Leeuwarden (onbetaald)

 

Adviseur/KMBP voor Moleculaire Pathologie voor Martini Ziekenhuis te Groningen en Pathologie SSZOG/OZG in Winschoten (onbetaald)

 

Adviseur/KMBP voor Moleculaire Pathologie voor Treant Zorggroep Bethesda ziekenhuis in Hoogeveen (onbetaald)

 

Adviseur/KMBP voor Moleculaire Pathologie voor Pathologie van Isala in Zwolle (onbetaald)

 

Bestuurslid van de NVVP (Nederlandse Vereniging voor Pathologie) (onbetaald)

 

Bestuurslid/voorzitter van de NVVP-sectie Klinische Moleculaire Experimentele Pathologie (onbetaald)

 

Lid stuurgroep ZONMW-PATH: “Optimising Access to Personalised Cancer Therapy in the Netherlands; from Tissue to Therapy” (www.netwerk-path) (onbetaald)

 

Scientific Advisory Board. ESP-Quality Control committee (onbetaald)"

Adviseur/consultant met betrekking tot (moleculaire) diagnostiek voor longkanker (en andere maligniteiten) voor de firma's AstraZeneca, Roche, Pfizer, Novartis, BMS, BioRad, Amgen, BioCartis (honoraria komen op een rekening op UMCG)

 

Adviseur/scientific expert voor organisatie van (inter)nationale ringstudies voor weefsel en plasma tbv diagnostiek van longkanker (External Quality Assessment) voor de European Society of Pathology (ESP) en overkoepelende IQNPATH

 

lezingen, onderwijs, nascholing op het gebied van de moleculaire pathologie van longkanker deels tegen vergoeding van firma zoals AstraZeneca, Roche, Pfizer, Novartis, BioRad, BioCartis (honoraria komen op een rekening op UMCG)

 

financiële ondersteuning voor onderzoek ontvangen van (als PI verantwoordelijk voor een workpackage (onderdeel) van het project)

-Boehringer Ingelheim FGFR1 study /

The NVALT-17 Study

- Roche, Cobas / BMS (CA209-759)

-

Aangezien een groot aantal werkgroepleden een potentiële verstrengeling van belangen heeft, is besloten dat het niet werkbaar is het werkgroeplid uit te sluiten als trekker of uit te sluiten bij het formuleren van overwegingen en aanbevelingen. Besloten is aanbevelingen zoveel mogelijk te formuleren tijdens een werkgroepvergadering.

Thunnissen

patholoog

histogenex, consultant long pathologie; training onder andere PD-L1. bezoldigd

Investigator initiated research Pfizer naar ALK IHC+ m+ NSCLC (principal investigator)

 

advisory board bij farmaceutische industrie in verleden (MSD, Pfizer, Clovis, BMS, AstraZeneca, Amgen, Diaceutics, Abbvie,) bezoldigd tegen standaard tarief.

 

Adviseur UKNEQAS= organisation for external quality assurance in UK (onbezoldigd)"

Aangezien een groot aantal werkgroepleden een potentiële verstrengeling van belangen heeft, is besloten dat het niet werkbaar is het werkgroeplid uit te sluiten als trekker of uit te sluiten bij het formuleren van overwegingen en aanbevelingen. Besloten is aanbevelingen zoveel mogelijk te formuleren tijdens een werkgroepvergadering.

Von der Thüsen

patholoog

 

deelname advisory boards:

AbbVie

BMS

MSD

Roche"

Aangezien een groot aantal werkgroepleden een potentiële verstrengeling van belangen heeft, is besloten dat het niet werkbaar is het werkgroeplid uit te sluiten als trekker of uit te sluiten bij het formuleren van overwegingen en aanbevelingen. Besloten is aanbevelingen zoveel mogelijk te formuleren tijdens een werkgroepvergadering.

Verhagen

Cardio-thoracaal chirurg

 

geen

geen

van der Wekken

longarts

 

Deelname aan eenmalige adviesraden voor: AstraZeneca, BMS, Roche, MSD, Pfizer, Boehringer-Ingelheim (geld gaat naar UMCG)

 

lectures voor AstraZeneca, Roche, BMS, Novartis, Pfizer, Boehringer-Ingelheim (geld gaat naar UMCG)

 

"Research grant voor investigator initiated study door AstraZeneca voor indicatie die niets met de huidige richtlijn ontwikkeling te maken heeft (geld gaat naar UMCG)

 

De afdeling longoncologie doet mee aan verschillende internationale onderzoeken, die betaald worden aan het UMCG door BMS, MSD, Roche, Novartis, AbbVie, Boehringer-Ingelheim, Pfizer, ARIAD (Takeda)."

In verband met gemelde belangen is gezocht naar een nieuwe voorzitter zonder potentiële verstrengeling van belangen. Van de Wekken is vice-voorzitter die onder andere vergaderingen leidt. Schouwink zal onder andere zorgvuldigheid tijdens proces van formuleren van aanbevelingen bewaken.

Moret-Hartman

adviseur richtlijnontwikkeling

-

getrouwd met praktijkhoudend huisarts

-

Hofstede

adviseur richtlijnontwikkeling

-

 

-

Inbreng patiëntenperspectief

Er is een focusgroepbijeenkomst georganiseerd om knelpunten en aandachtspunten voor goede zorg te inventariseren bij patiënten met niet-kleincellig longcarcinoom. Een verslag hiervan (zie aanverwante producten) is besproken in de werkgroep en de belangrijkste knelpunten zijn verwerkt in de module. De conceptmodules zijn tevens voor commentaar voorgelegd aan de deelnemers van de focusgroep en de patiëntenvereniging Longkanker Nederland.

Methode ontwikkeling

Evidence based

Implementatie

In de verschillende fasen van het ontwikkelproces is rekening gehouden met de implementatie van de richtlijnmodule en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is uitdrukkelijk gelet op factoren die de invoering van de module in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren. De implementatietabel is te vinden bij de aanverwante producten. De werkgroep heeft geen interne kwaliteitsindicatoren ontwikkeld, omdat dit proces reeds is verankerd in de kwaliteitsregistratie longkanker (https://dica.nl/).

Werkwijze

AGREE

Deze module is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010), dat een internationaal breed geaccepteerd instrument is. Voor een stap-voor-stap beschrijving hoe een evidence-based module tot stand komt wordt verwezen naar het stappenplan Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

 

Knelpuntenanalyse

Uit de inventarisatie van de knelpunten door Sectie oncologie van de NVALT (SON) kwam naar voren dat er een noodzaak was voor de herziening van de richtlijn niet-kleincellig longarcinoom. Tijdens een invitational conference zijn er knelpunten aangedragen door Longkanker Nederland, de Inspectie Gezondheidszorg en Jeugd (IGJ), de Nederlandse Associatie Physician Assistants (NAPA), de Vereniging Innovatieve Geneesmiddelen (VIG) en de Nederlandse Vereniging van Ziekenhuisapothekers (NVZA). Een verslag hiervan is opgenomen onder aanverwante producten.

 

Uitgangsvraag en uitkomstmaten

Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse is door de werkgroepleden en de adviseur een uitgangsvraag opgesteld. Vervolgens inventariseerde de werkgroep welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als kritiek, belangrijk (maar niet kritiek) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep tenminste voor de kritieke uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden.

 

Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur

Aan de hand van specifieke zoektermen werd gezocht naar gepubliceerde wetenschappelijke studies in (verschillende) elektronische databases. Tevens werd aanvullend gezocht naar studies aan de hand van de literatuurlijsten van de geselecteerde artikelen. In eerste instantie werd gezocht naar studies met de hoogste mate van bewijs. De werkgroepleden selecteerden de via de zoekactie gevonden artikelen op basis van vooraf opgestelde selectiecriteria. De geselecteerde artikelen werden gebruikt om de uitgangsvraag te beantwoorden. De geselecteerde databases waarin is gezocht en de gehanteerde selectiecriteria zijn te vinden in de module met desbetreffende uitgangsvraag. De zoekstrategie is opvraagbaar bij de Richtlijnendatabase, zie het tabblad ‘Zoekverantwoording’ voor verdere details.

 

Kwaliteitsbeoordeling individuele studies

Individuele studies werden systematisch beoordeeld, op basis van op voorhand opgestelde methodologische kwaliteitscriteria, om zo het risico op vertekende studieresultaten (risk of bias) te kunnen inschatten. Deze beoordelingen kunt u vinden in de Risk of Bias (RoB) tabellen. De gebruikte RoB instrumenten zijn gevalideerde instrumenten die worden aanbevolen door de Cochrane Collaboration:

  • AMSTAR - voor systematische reviews.
  • Cochrane - voor gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek.
  • ACROBAT-NRS - voor observationeel onderzoek.
  • QUADAS II - voor diagnostisch onderzoek.

 

Samenvatten van de literatuur

De relevante onderzoeksgegevens van alle geselecteerde artikelen werden overzichtelijk weergegeven in evidencetabellen. De belangrijkste bevindingen uit de literatuur werden beschreven in de samenvatting van de literatuur. Bij voldoende studies en overeenkomstigheid (homogeniteit) tussen de studies werden de gegevens ook kwantitatief samengevat (meta-analyse) met behulp van Review Manager 5.

 

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs

Voor interventievragen (vragen over therapie of screening)

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/).

 

GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie (Schünemann, 2013).

 

GRADE

Definitie

Hoog

  • er is hoge zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Redelijk

  • er is redelijke zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • het is mogelijk dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Laag

  • er is lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • er is een reële kans dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Zeer laag

  • er is zeer lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • de literatuurconclusie is zeer onzeker.

 

Voor vragen over diagnostische tests, schade of bijwerkingen, etiologie en prognose

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode: GRADE-diagnostiek voor diagnostische vragen (Schünemann, 2008), en een generieke GRADE-methode voor vragen over schade of bijwerkingen, etiologie en prognose. In de gehanteerde generieke GRADE-methode werden de basisprincipes van de GRADE-methodiek toegepast: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van bewijskracht op basis van de vijf GRADE-criteria (startpunt hoog; downgraden voor risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias).

 

Formuleren van de conclusies

Voor elke relevante uitkomstmaat werd het wetenschappelijk bewijs samengevat in een of meerdere literatuurconclusies waarbij het niveau van bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methodiek. De werkgroepleden maakten de balans op van elke interventie (overall conclusie). Bij het opmaken van de balans werden de gunstige en ongunstige effecten voor de patiënt afgewogen. De overall bewijskracht wordt bepaald door de laagste bewijskracht gevonden bij een van de kritieke uitkomstmaten. Bij complexe besluitvorming waarin naast de conclusies uit de systematische literatuuranalyse vele aanvullende argumenten (overwegingen) een rol spelen, werd afgezien van een overall conclusie. In dat geval werden de gunstige en ongunstige effecten van de interventies samen met alle aanvullende argumenten gewogen onder het kopje 'Overwegingen'.

 

Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)

Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals de expertise van de werkgroepleden, de waarden en voorkeuren van de patiënt, kosten, beschikbaarheid van voorzieningen en organisatorische zaken. Deze aspecten worden, voor zover geen onderdeel van de literatuursamenvatting, vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’.

 

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk. De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen.

 

Randvoorwaarden (Organisatie van zorg)

Bij de ontwikkeling van de module is expliciet rekening gehouden met de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, menskracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van een specifieke uitgangsvraag maken onderdeel uit van de overwegingen bij de bewuste uitgangsvraag, randvoorwaarden die van invloed zijn op de implementatie van de aanbeveling zijn opgenomen in de implementatietabel.

 

Kennislacunes

Tijdens de ontwikkeling van deze module is systematisch gezocht naar onderzoek waarvan de resultaten bijdragen aan een antwoord op de uitgangsvraag. Er is nagegaan of (aanvullend) wetenschappelijk onderzoek gewenst is om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden. Mocht dit bij deze module het geval zijn, dan is er een aanbeveling voor het doen van onderzoek opgenomen in de Kennislacunes. Deze zijn te vinden bij de aanverwante producten.

 

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptmodules zijn aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen, instanties en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren zijn de conceptmodules aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve modules zijn aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd. De commentaartabel is op te vragen bij het Kennisinstituut via secretariaat@kennisinstituut.nl

 

Literatuur

Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, et al. AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5. Review. PubMed PMID: 20603348.

Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit. https://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/richtlijnontwikkeling.html

Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.

Schünemann HJ, Oxman AD, Brozek J, et al. Grading quality of evidence and strength of recommendations for diagnostic tests and strategies. BMJ. 2008;336(7653):1106-10. doi: 10.1136/bmj.39500.677199.AE. Erratum in: BMJ. 2008;336(7654). doi: 10.1136/bmj.a139. PubMed PMID: 18483053.

Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen: stappenplan. Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

Zoekverantwoording

Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.