Niet kleincellig longcarcinoom

Initiatief: NVALT Aantal modules: 65

Moleculaire tumor board NSCLC

Uitgangsvraag

  • Wat moet de samenstelling van een moleculaire tumor board (MTB) zijn met betrekking tot advisering over doelgerichte behandeling van longkankerpatiënten met ongewone en/of zeldzame tumor specifieke genetische veranderingen?
  • Hoe moet de toegankelijkheid van de MTB geregeld zijn?
  • Tot welke patiënten moet de MTB zich beperken en welke patiënten kunnen bij de MTB ingebracht worden.

Aanbeveling

Samenstelling moleculair tumor board (MTB)

Bij elke MTB moeten tenminste de volgende personen aanwezig zijn om tot een behandeladvies te komen van een longkankerpatiënt:

  • Longarts met aantoonbare ervaring met behandeling van patiënten met zeldzame mutaties werkzaam in een van de door de NVALT aangewezen centra voor behandeling zeldzame mutaties.
  • Longpatholoog met ervaring op het gebied van diagnostische en predictieve testen.
  • Klinisch Moleculair Bioloog in de Pathologie (KMBP, erkend door NVVP) met brede ervaring en expertise in verschillende innovatieve technieken zoals NGS, FISH, low-copy-number-detection assays en RNA based testing, en de interpretatie van moleculaire resultaten, én werkzaam in één van de aangewezen expertise centra voor doelgerichte behandeling door de NVALT.

 

Verder is van belang dat de MTB toegang heeft tot de volgende personen werkzaam op specifieke deelgebieden (dus wel lid maar alleen aanwezig voor specifieke vraagstellingen):

  • Klinisch geneticus met name in verband met kiembaan-gerelateerde mutaties.
  • Structureel bioloog als ondersteuning bij virtuele drugbinding en 3D modeling van eiwitten met bijzondere genetische veranderingen.
  • Medisch oncoloog o.m. met betrekking tot specifieke kennis omtrent doelgerichte therapie bij maligniteiten anders dan longkanker.
  • Bioinformaticus met betrekking tot complexe genomische analyse.
  • Apotheker met betrekking tot beschikbaarheid van, kennis over en verkrijgen van doelgerichte middelen.

 

De werkgroep acht het wenselijk dat de verschillende MTB gezamenlijk een landelijk netwerk vormen voor:

  • de optimale afstemming van wijze van werken;
  • het uitwisselen van resultaten van behandeladvies in relatie tot zeldzame mutaties; het archiveren van resultaten in een landelijke MTB-database.

 

Toegankelijkheid van de MTB

Elke behandelende longarts moet toegang hebben tot een (regionaal) MTB via een vast aanspreekpunt of algemeen mailadres.

 

Welke patiënten inbrengen bij de MTB

Beperk een behandeladvies voor doelgerichte therapie tot longkankerpatiënten met:

  • zeldzame of ongewone tumor-specifieke genetische veranderingen die kunnen responderen op doelgerichte therapie;
  • ongewone moleculaire bevindingen die doelgerichte therapie kunnen beïnvloeden, anders dan de op basis van de predictieve markers waarvoor geregistreerde medicatie beschikbaar is.

Overwegingen

Samenstelling moleculaire tumor board

In eerdere richtlijnen NSCLC was er niets opgenomen over een MTB. In de literatuur is weinig beschreven over de vraag wat een optimale samenstelling moet zijn van een MTB. Daarbij moet ook opgemerkt worden dat veelal gesproken wordt over een ‘tumor board’. Deze laatste terminologie gebruiken wij in Nederland met name wanneer het gaat om een MDO. Hierin zijn vaak een (thorax)chirurg, radiotherapeut en beeldvormers genoemd als personen die aanwezig horen te zijn. De MTB is echter de plaats waar zeldzame en ongewone moleculaire veranderingen worden besproken (verder uitgewerkt in “Welke patiënten inbrengen bij de MTB?”).

 

De (thorax)chirurg, radiotherapeut en beeldvormers hebben volgens de werkgroep geen noodzakelijk adviserende rol in de MTB voor behandeling van longkankerpatiënten. In andere landen, zoals bijvoorbeeld de VS, is een MTB beschreven, waarin wel een radiotherapeut en chirurg genoemd worden, maar hun rol is niet helder (Harada, 2017; Schwaederle, 2014). In de MTB van het Johns Hopkins instituut hebben een oncoloog, een moleculair patholoog met next generation sequencing (NGS) expertise, een geneticus, een fase I onderzoeker en een patiënt advocate zitting (Dalton, 2017). In België en Frankrijk wordt een samenstelling van hun MTB voor de fase I unit beschreven met daarin een oncoloog, een moleculair patholoog, een moleculair bioloog, een bioinformaticus, een geneticus en een onderzoeksverpleegkundige (Basse, 2018; Rolfo, 2018). Als we bestuderen welke cases in de buitenlandse MTB besproken worden dan betreft dat meestal een overleg waarin alle moleculaire resultaten besproken worden inclusief de op dit moment vaak minder complexe moleculaire diagnostiek, en is daardoor dus eerder vergelijkbaar met ons multidisciplinair overleg (MDO).

 

In Nederland kennen we overigens de situatie met een moleculair patholoog niet, maar is er een aparte opleiding voor een klinisch moleculair bioloog in de pathologie (KMBP). De KMBP is verantwoordelijk voor de uitvoering van het predictief en diagnostisch testen, alsmede de moleculaire interpretatie en verslaglegging van de moleculaire resultaten (https://pathology.nl/kwaliteit/richtlijnen/; www.moloncopath.nl).

 

In Nederland is recent een voorstel gedaan voor deelnemers aan een MTB voor de Nederlandse situatie (van der Velden, 2017). Daarbij is vooral uitgegaan van een MTB met betrekking tot resultaten waarin whole exome sequencing (WES) en whole genome sequencing (WGS) data gebruikt worden. Dat is de reden dat wordt beschreven dat ten minste een oncoloog, hematoloog of long-oncoloog, een (moleculair) patholoog, een KMBP, een geneticus en een bioinformaticus zitting hebben in een dergelijke MTB.

 

Op dit moment wordt er echter voornamelijk gebruik gemaakt van targeted NGS (en niet van WES of WGS) en worden over het algemeen alleen diagnostische en predictieve tumor-specifieke genetische veranderingen besproken waarvoor targeted therapie beschikbaar is (Schuuring, 2017; Niemantsverdriet, 2018; Meedendorp, 2018). Daarom is de rol van een bioinformaticus op dit moment nog beperkt in de ogen van de werkgroep. Het advies is dan ook dat een MTB wel de mogelijkheid moet hebben expertise te vragen van een bioinformaticus, maar dat formeel zitting hebben in de MTB geen verplichting is. Een klinisch (moleculair) geneticus is onzes inziens ook niet noodzakelijk in de huidige MTB omdat in de huidige moleculaire diagnostiek op long tumorweefsel geen kiembaanmutaties getest mogen worden. Omdat sommige commerciële mutatie-panels wel deze informatie bevatten en het mogelijk is dat er moleculaire resultaten kunnen worden verkregen met erfelijke consequenties, acht de werkgroep van belang dat een MTB de mogelijkheid moet hebben expertise te vragen van een klinisch (moleculair) geneticus om tot een gedegen behandeladvies te komen, maar dat is daarom geen verplichting. Voorts ziet de werkgroep geen reden dat er een onderzoeksverpleegkundige verplicht aanwezig moet zijn. In de praktijk zal een onderzoeksverpleegkundige pas een rol in het zorgtraject hebben na een advies van de MTB om patiënt deel te laten nemen aan een studie.

 

Voor de MTB waarin longkankerpatiënten besproken worden is er in Nederland geen reden dat er een medisch oncoloog aanwezig moet zijn, maar in de praktijk zal deze wel deel uitmaken van een bredere MTB, waar ook niet long-oncologische casus besproken worden. Een MTB moet echter wel de mogelijkheid hebben expertise te vragen van een medisch oncoloog o.m. met betrekking tot specifieke kennis omtrent doelgerichte therapie bij maligniteiten anders dan longkanker.

 

Aangezien de casuïstiek met name zeldzame of onbekende tumor-specifieke genetische veranderingen zullen betreffen (verder uitgewerkt in “Welke patiënten inbrengen bij de MTB?”), is expertise nodig van longoncologen die dagelijks werkzaam zijn met zeldzame mutaties. Datzelfde geldt voor de KMBP en longpatholoog.

 

Een nieuwe ontwikkeling op het gebied van het voorspellen van respons op doelgerichte therapie voor onbekende mutaties of combinaties van mutaties in hetzelfde eiwit, met name waarover geen gegevens en literatuur beschikbaar is, is het gebruik van bindingsaffinitieit berekeningen van beschikbare doelgerichte middelen met behulp van virtuele 3D modellen van “gemuteerde” eiwitstructuren. Deze nieuwe toepassing worden sinds kort zowel in vitro als in vivo getoetst (Boonstra, 2017; van Kempen, 2018). De aanwezigheid van een structureel bioloog ten behoeve van deze 3D-modelling en affiniteitsberekeningen is en zal in toenemende mate van toegevoegde waarde zijn voor bepaalde moleculaire veranderingen en een optimaal behandeladvies. Een MTB zou echter wel de mogelijkheid moeten hebben expertise te kunnen vragen van een structureel bioloog maar deze expertise wordt op dit moment niet als noodzakelijk geacht voor elke MTB.

 

De expertise van een apotheker kan soms gebruikt worden voor het optimaal regelen van medicatie in compassionate use of off-label gebruik. Deze persoon hoeft niet standaard bij de MTB aanwezig te zijn, omdat de apotheker vooral betrokken kan zijn na een advies van de MTB.

 

Al het bovenstaande maakt dat de werkgroep van mening is dat in een MTB waarin een behandeladvies van een longkankerpatiënt wordt besproken ten minste een longarts, een longpatholoog en een KMBP, alle drie werkzaam in een expertisecentrum voor zeldzame mutaties betreffende de behandeling van longkanker, aanwezig moeten zijn. Expertise moet ingeroepen kunnen worden van een geneticus, een medisch oncoloog, een bioinformaticus, een structureel bioloog en een apotheker.

 

Toegankelijkheid van de MTB

Aangaande de toegankelijkheid van de MTB wordt gesteld dat iedere longarts toegang moet kunnen hebben tot een MTB in de regio. Aannemelijk is dat dat samengaat met regionalisatie van zorg omtrent longkanker met zeldzame mutaties. Hierin kan gekozen worden voor consultering via teleconferencing of door het insturen van de casuïstiek naar de MTB. De werkgroep is van mening dat toegankelijkheid alleen kan door een vast aanspreekpunt of een algemeen mailadres te creëren per MTB. De MTB is verantwoordelijk voor een waarborging van de terugkoppeling van het besluit aan de behandelend longarts. Een advies dient binnen een redelijke termijn (7 tot 14 dagen) na het stellen van de vraag teruggekoppeld te worden.

 

Welke patiënten inbrengen bij de MTB?

De predictieve en diagnostische moleculaire pathologie is een belangrijk onderdeel van diagnostiek van longkankerpatiënten geworden. Zoals beschreven in module ‘predictieve testen’ van onder meer deze richtlijn zijn er momenteel meerdere predictieve en diagnostische moleculaire biomarkers bekend die een directe consequentie hebben voor een keuze tot doelgerichte therapie bij longkanker (zie ook Lindeman, 2018; Garinet, 2018). Over het algemeen betreft dit slechts een klein aantal predictieve biomarkers die relatief frequent (gemiddeld >5%) in late-stage NSCLC beschreven zijn (bijvoorbeeld EGFR-exon19del, EGFR-p.(L858R) en KRAS-codon12/13 mutaties). Echter een aanzienlijk deel van de klinisch-relevante biomarkers hebben een detectie-frequentie van <5% zoals ALK-fusies (<3%) en ROS-fusies (<1%) waarvoor echter wel geregistreerde therapie beschikbaar is (Tsao 2016).

 

Het is bekend uit meerdere internationale studies waarin een moleculair profiel gemaakt is van grotere series tumor-biopten van longkankerpatiënten, dat er nieuwe genetische veranderingen in andere genen of in actieve domeinen van reeds bekende predictieve markers (m.n. kinase domeinen) aanwezig zijn. Deze studies tonen dat in gevorderde stadia NSCLC vele potentiële nieuwe markers worden waargenomen maar met in bijna alle voorkomende gevallen een frequentie van <1% (Tsao, 2016; Garinet, 2018; Jordan, 2017; CGARN, 2014; Barlesi, 2016; CLCGP, 2013). Ondanks het feit dat deze groep biomarkers uitstekende targets zouden kunnen zijn voor doelgerichte therapie, zullen er in de meeste gevallen op de korte termijn onvoldoende gegevens uit klinische studies voorhanden komen gezien de zeer kleine aantallen patiënten met deze zeldzame mutaties op basis waarvan we een consensus respons op enige therapie zouden kunnen bepalen. Parallel wordt er door de farmaceutische industrie heel regelmatig gerapporteerd over nieuwe geneesmiddelen gericht tegen een zeer breed scala aan specifieke genetische veranderingen of tegen tumor-specifieke geactiveerde pathways niet beperkt tot longkanker maar die weldegelijk in individuele casus ook aangedaan kan zijn (zie bijvoorbeeld review door Tsao, 2016; Simon, 2013). Tevens zijn er steeds meer verschillende doelgerichte middelen beschikbaar tegen genetische veranderingen in dezelfde genmutatie hotspots zoals bijvoorbeeld 5 drugs gericht tegen mutaties in codon 1151 tot 1268 in ALK geassocieerd met ALK-TKI-resistentie (Gainor, 2016; Yoda, 2018) en tientallen anti-EGFR-TKI (naast erlotinib, gefintib, afatinib en osimertinib) voor de 3 mutatie-hotspots (G719x, exon19del en L858R) (Ohashi, 2013; Loong, 2018). Zonder expliciete kennis is deze informatie onbruikbaar en onthouden we longkankerpatiënten een hele serieuze mogelijkheid op een optimalere therapie met goede respons en geringe bijwerking versus palliatieve standaardtherapie, een taak die expliciet de taak van de MTB moet zijn.

 

Door gebruik te maken van biologische kennis en ervaring over functionele domeinen, wetenschappelijke klinische studies, in-vitro studies, 3D-modeling en eiwit-drug-bindingsstudies dan wel door het doorzoeken van beschikbare databases zoals bijvoorbeeld google, cosmic, mycancergenome, ClinVar, cBioPortal, OncoKB en vele anderen (Deans, 2017; Cree, 2013; Li, 2017), bepalen de MTB-experts in gezamenlijk overleg of er voldoende gegevens zijn in directe relatie met de klinische toestand en status van therapie tot nu toe van betreffende patiënt om af te wijken van palliatieve (niet curatieve) standaard chemotherapie. Vanzelfsprekend betreft het alleen tumor-specifieke genetische veranderingen waarvoor op dit moment binnen Nederland ook doelgerichte therapie (niet beperkt tot longkanker) te verkrijgen is. Het is daarom van uiterst belang dat de MTB-experts up-to-date en uitgebreid op de hoogte zijn van alle lopende klinische trials in Nederlands (bijvoorbeeld via NVALT-website) maar juist ook door hun bestaande netwerken met farmaceutische bedrijven en connecties met verschillende MTB (zie https://www.netwerk-path.nl). Dit dient niet beperkt te zijn tot longkanker gezien er juist ook bij de andere maligniteiten vergaande continue ontwikkelingen zijn op dit gebied en daarbij ook de medisch oncoloog in de MTB een essentiële rol kan spelen.

 

De werkgroep is daarom van mening dat de bespreking van een behandeladvies voor doelgerichte therapie beperkt moet worden tot de volgende longkankerpatiënten:

  1. Patiënten met zeldzame of onbekende tumor-specifieke genetische veranderingen (<1%) anders dan de mutatie-hotspots van de predictieve markers genoemd in deze richtlijn.
    Denk hierbij bv aan EGFR-mutaties buiten de 3 mutatie-hotspots (G719x, exon19del en L858R) die samen ~85% van alle mutaties in exon 18-21 van EGFR gen coderend voor het actieve tyrosine-kinase-domein, dekken. In de andere 15% van NSCLC worden >3000 andere verschillende mutaties gevonden met elk een frequentie van <0.1% en enkele slechts <1% (data van cosmic-database).
  2. Patiënten met zeldzame of onbekende tumor-specifieke genetische veranderingen (<1%) in combinatie met een verandering in een van de predictieve markers genoemd in deze richtlijn.
    Anders dan beschreven onder a is momenteel niet bekend wat het effect van deze secundaire onbekende EGFR mutatie is bij standaard EGFR-TKI-therapie vanwege een therapie-gevoelige mutatie in EGFR-hotspot regio. Behalve T790M als bekend resistentie mechanisme bij met name erlotinib en gefitinib (de eerste beschikbare EGFR-TKI) (Loong 2018) is er weinig bekend over vele van >3000 verschillende EGFR mutaties. Er worden momenteel steeds meer andere EGFR-TKI gebruikt waarvan de effecten en resistentie-mechanisme helemaal nog niet bekend zijn.
  3. Patiënten met ongewone of onbekende (combinaties van) moleculaire genetische veranderingen (over het algemeen <1%) waarvan bekend is dat ze mogelijk predictief of diagnostisch zijn in maligniteiten anders dan longkanker.
    In andere maligniteiten zijn klinisch-relevante predictieve moleculaire biomarkers in combinatie met vaak heel effectieve doelgerichte therapie (al dan niet geregistreerd/off-label) beschreven zoals bijvoorbeeld in melanoom (BRAF-mutaties anders dan V600E), colorectaalcarcinoom (NRAS-mutaties), GIST (KIT-/PDGFRA-mutaties), ovarium (CCNE1-amplificatie), hersentumoren (NTRK1/2/3-fusies) en mammacarcinoom (HER2-activatie en PIK3CA).
  4. Patiënten met zeldzame resistentie-mechanismen (met bekende en onbekende mutaties) in weefselbiopten of celvrij-plasma bij klinische progressie op (doelgerichte) therapie.
    Over dergelijke resistentie-mechanismen is momenteel weinig bekend en laat vaak onbekende genetische veranderingen zien waarbij voor de benadering de gangbare weg is zoals in b-c beschreven. Tevens komen er steeds meer verschillende doelgerichte middelen beschikbaar tegen genetische veranderingen in dezelfde genmutatie-hotspots zoals bijvoorbeeld >5 middelen tegen resistentie-mutaties in ALK (Gainor, 2016; Yoda, 2018). Hierbij krijgt 3D-modeling van gemuteerde eiwitten en virtuele binding van beschikbare doelgerichte middelen steeds meer toepassing.
  5. Patiënten met een NSCLC met mutatie-tumor-heterogeniteit.
    Door het predictief testen van verschillende delen uit hetzelfde tumorbiopt, het testen van verschillende tumoren uit verschillende locaties of het parallel testen van plasma DNA wordt ook bij longkanker tumor-heterogeniteit zichtbaar.
  6. Patiënten met een NSCLC waarin een genetische verandering wordt gevonden die ook bekend zijn als een (mogelijke) kiembaan-mutatie.
    Meerdere commerciële tumor-mutatie-panel testen onder meer ook voor BRCA1/2 (bijvoorbeeld www.illumina.com).
  7. Patiënten met ongewone moleculaire bevindingen.
    Voorbeelden van deze categorie zijn:
  • Mutaties in het kader van het klinische beloop gedurende behandeling (bv mutaties in eerdere biopten of juist in recidieven).
  • Bespreken van opties in geval van te weinig neoplastische cellen m.b.t. inzetten van alternatieve hoog-sensitieve testen of andere materiaal zoals plasma, urine of liquor.
  • Bespreken van opties bij onbegrepen respons op doelgerichte therapie
  • Bespreken van testen die uitgevoerd zijn in kader van research en resultaten tonen die mogelijk van invloed kunnen zijn op standaard therapiekeuze

Onderbouwing

Zowel door het gebruik van meerdere (mogelijk) predictieve tumor markers als door de toename van het aantal patiënten met een stadium IV longcarcinoom (met name in het adenocarcinoom) die hierbij getest worden, worden er steeds vaker zeldzame of onbekende tumor-specifieke genetische veranderingen (<1%) of combinaties waargenomen in de huidige moleculaire diagnostiek. In deze gevallen is geen directe leidraad te maken in een richtlijn en is literatuur in beperkte mate voor handen. Omdat voor de beoordeling van dergelijke bevindingen een specifieke deskundigheid nodig is, anders dan in de gebruikelijke patiëntenbesprekingen in het MDO (multidisciplinair overleg), worden zogenoemde Moleculaire Tumor Boards (MTB) opgericht. Tot 2018 waren er geen richtlijnen beschikbaar waar een MTB aan moet voldoen. Ook was niet beschreven hoe de organisatie van toegankelijkheid georganiseerd moest worden. Om hier beter inzicht in te geven is deze module geschreven voor gebruik in Nederland.

No systematic literature analysis was performed for this chapter, since the clinical questions presented in this chapter could not be answered by literature but by consensus of the working group.

  1. 1 - Barlesi F, Mazieres J, Merlio JP, et al. Biomarkers France contributors. Routine molecular profiling of patients with advanced non-small-cell lung cancer: results of a 1-year nationwide programme of the French Cooperative Thoracic Intergroup (IFCT). Lancet 2016;387: 1415-1426.
  2. 2 - Basse C, Morel C, Alt M, et al. Relevance of a molecular tumour board (MTB) for patients' enrolment in clinical trials: experience of the Institut Curie. ESMO Open 2018;3: e000339-2018-000339. eCollection 2018.
  3. 3 - Boonstra PA, Gietema JA, Suurmeijer AJH, et al. Tyrosine kinase inhibitor sensitive PDGFRAlpha mutations in GIST: Two cases and review of the literature. Oncotarget 2017;8: 109836-109847.
  4. 4 - Cancer Genome Atlas Research Network. Comprehensive molecular profiling of lung adenocarcinoma. Nature 2014;511: 543-550.
  5. 5 - Clinical Lung Cancer Genome Project (CLCGP); Network Genomic Medicine (NGM). A genomics-based classification of human lung tumors. Sci Transl Med. 2013;5: 209ra153
  6. 6 - Cree IA, Deans Z, Ligtenberg MJ, et al.; European Society of Pathology Task Force on Quality Assurance in Molecular Pathology; Royal College of Pathologists. Guidance for laboratories performing molecular pathology for cancer patients. J Clin Pathol 2014;67: 923-931.
  7. 7 - Deans ZC, Costa JL, Cree I, et al.; IQN Path ASBL. Integration of next-generation sequencing in clinical diagnostic molecular pathology laboratories for analysis of solid tumours; an expert opinion on behalf of IQN Path ASBL. Virchows Arch 2017;470: 5-20.
  8. 8 - Dalton WB, Forde PM, Kang H, et al. Personalized Medicine in the Oncology Clinic: Implementation and Outcomes of the Johns Hopkins Molecular Tumor Board. JCO Precis Oncol 2017;2017 Epub 2017;2017.
  9. 9 - Gainor JF, Dardaei L, Yoda S, et al. Molecular Mechanisms of Resistance to First- and Second-Generation ALK Inhibitors in ALK-Rearranged Lung Cancer. Cancer Discov 2016;6: 1118-1133.
  10. 10 - Garinet S, Laurent-Puig P, Blons H, et al. Current and Future Molecular Testing in NSCLC, What Can We Expect from New Sequencing Technologies? J Clin Med 2018;7: E144.
  11. 11 - Harada S, Arend R, Dai Q, et al. Implementation and utilization of the molecular tumor board to guide precision medicine. Oncotarget 2017;8: 57845-57854.
  12. 12 - Jordan EJ, Kim HR, Arcila ME, et al. Prospective Comprehensive Molecular Characterization of Lung Adenocarcinomas for Efficient Patient Matching to Approved and Emerging Therapies. Cancer Discov 2017;7: 596-609.
  13. 13 - Li MM, Datto M, Duncavage EJ, et al. Standards and Guidelines for the Interpretation and Reporting of Sequence Variants in Cancer: A Joint Consensus Recommendation of the Association for Molecular Pathology, American Society of Clinical Oncology, and College of American Pathologists. J Mol Diagn 2017;19: 4-23.
  14. 14 - Lindeman NI, Cagle PT, Aisner DL, et al. Updated Molecular Testing Guideline for the Selection of Lung Cancer Patients for Treatment With Targeted Tyrosine Kinase Inhibitors: Guideline From the College of American Pathologists, the International Association for the Study of Lung Cancer, and the Association for Molecular Pathology. J Mol Diagn 2018;20: 129-159.
  15. 15 - Loong HH, Kwan SS, Mok TS, Lau YM. Therapeutic Strategies in EGFR Mutant Non-Small Cell Lung Cancer. Curr Treat Options Oncol 2018;19: 58.
  16. 16 - Meedendorp AD, ter Elst A, 't Hart NA, et al. Response to HER2 Inhibition in a Patient With Brain Metastasis With EGFR TKI Acquired Resistance and an HER2 Amplification. Front Oncol (section Thoracic Oncology) 2018;8: 176
  17. 17 - Niemantsverdriet M, Schuuring E, ter Elst A, et al. KRAS Mutation as a Resistance Mechanism to BRAF/MEK Inhibition in NSCLC. J Thorac Oncol 2018;13: e249-e251
  18. 18 - Ohashi K, Maruvka YE, Michor F, et al. Epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor-resistant disease. J Clin Oncol 2013;31: 1070-80
  19. 19 - Rolfo C, Manca P, Salgado R, et al. Multidisciplinary molecular tumour board: a tool to improve clinical practice and selection accrual for clinical trials in patients with cancer. ESMO Open 2018;3: e000398-2018-000398. eCollection 2018.
  20. 20 - Schuuring E. De toegankelijkheid van therapie op maat voor longkankerpatiënten in Nederland moet worden verbeterd in „Oncologie Longkanker“, Medidact 1 (4), 27 October 2017. (https://hartlongcentrum.nwz.nl/Portals/11/Med%20Oncologie%20Longkanker%202017-04_1.pdf)
  21. 21 - Schwaederle M, Parker BA, Schwab RB, et al. Molecular tumor board: the University of California-San Diego Moores Cancer Center experience. Oncologist 2014;19: 631-636.
  22. 22 - Simon R, Roychowdhury S. Implementing personalized cancer genomics in clinical trials. Nat Rev Drug Discov 2013;12: 358-369.
  23. 23 - Tsao AS, Scagliotti GV, Bunn PA Jr, et al. Scientific Advances in Lung Cancer 2015. J Thorac Oncol 2016;11: 613-638.
  24. 24 - Van der Velden DL, van Herpen CML, et al. Molecular Tumor Boards: current practice and future needs. Ann Oncol 2017;28: 3070-3075
  25. 25 - Van Kempen LC, Wang H, Aguirre ML, et al. Afatinib in Osimertinib-Resistant EGFR ex19del/T790M/P794L Mutated NSCLC. J Thorac Oncol 2018;13: e161-e163
  26. 26 - Yoda S, Lin JJ, Lawrence MS, et al. Sequential ALK Inhibitors Can Select for Lorlatinib-Resistant Compound ALK Mutations in ALK-Positive Lung Cancer. Cancer Discov 2018;8: 714-729.

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld  : 24-01-2020

Laatst geautoriseerd  : 24-01-2020

Bij het opstellen van de modules heeft de werkgroep een inschatting gemaakt over de maximale termijn waarop herbeoordeling moet plaatsvinden en eventuele aandachtspunten geformuleerd die van belang zijn bij een toekomstige herziening (update). De geldigheid van de richtlijnmodule komt eerder te vervallen indien nieuwe ontwikkelingen aanleiding zijn een herzieningstraject te starten. De geldigheid is per module weergegeven.

 

Module

Regiehouder(s)

Jaar van autorisatie

Eerstvolgende beoordeling actualiteit richtlijn

Frequentie van beoordeling op actualiteit

Wie houdt er toezicht op actualiteit

Relevante factoren voor wijzigingen in aanbeveling

Moleculaire Tumor Board voor NSCLC

NVALT

2019

2021

2 jaar

NVALT

-

Initiatief en autorisatie

Initiatief:
  • Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose
Geautoriseerd door:
  • Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose
  • Nederlandse Vereniging voor Heelkunde
  • Nederlandse Vereniging voor Nucleaire geneeskunde
  • Nederlandse Vereniging voor Pathologie
  • Nederlandse Vereniging voor Radiologie
  • Nederlandse Vereniging voor Radiotherapie en Oncologie
  • Nederlandse Vereniging voor Thoraxchirurgie

Algemene gegevens

De richtlijnontwikkeling werd ondersteund door het Kennisinstituut van Medisch Specialisten en werd gefinancierd uit de Stichting Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS). De financierder heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijn.

Samenstelling werkgroep

Werkgroep

  • Dr. I. Bahce, longarts, Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en TBC
  • Drs. N.J.M Claessens, longarts, Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en TBC
  • Prof. dr. E.F.I. Comans, Nucleaire geneeskundige, Nederlandse Vereniging voor Nucleaire Geneeskunde
  • Dr. W.A. Draaisma, chirurg, Nederlandse Vereniging voor Heelkunde (tot 1 december 2018)
  • Dr. W.H. van Geffen, longarts, Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en TBC
  • Dr. K.J. Hartemink, chirurg, Nederlandse Vereniging voor Heelkunde (vanaf 1 december 2018)
  • Dr. L.E.L. Hendriks, longarts, Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en TBC
  • Prof. dr. D. de Ruysscher, Radiotherapeut, Nederlandse Vereniging voor Radiotherapie en Oncologie
  • Dr. C. Schaefer-Prokop, radioloog, Nederlandse Vereniging voor Radiologie
  • Dr. J.H. Schouwink, longarts, Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en TBC (voorzitter)
  • Prof. dr. E.M.D. Schuuring, Klinisch Moleculair Bioloog in de Pathologie, Nederlandse Vereniging voor Pathologie
  • Dr. E. Thunnissen, patholoog, Nederlandse Vereniging voor Pathologie
  • Dr. J.H. von der Thüsen, patholoog, Nederlandse Vereniging voor Pathologie
  • Prof. dr. A.F.T.M. Verhagen, cardio-thoracaal chirurg, Nederlandse Vereniging voor Thoraxchirurgie
  • Dr. A.J. van der Wekken, longarts, Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en TBC (vice-voorzitter)

 

Met ondersteuning van

  • Dr. M. Moret-Hartman, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
  • Dr. S.N. Hofstede, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medische Specialisten

Belangenverklaringen

De KNMG-code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement, kennisvalorisatie) hebben gehad. Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in de onderstaande tabel met gemelde belangen. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

 

Gezien een substantieel aantal van de werkgroepleden functies of werkzaamheden heeft die een mogelijke verstrengeling van belangen met zich meebrengen, zijn een aantal afspraken gemaakt over de werkwijze. Besproken is of het mogelijk was de deelname aan adviesraden voor de farmaceutische industrie stop te zetten gedurende de looptijd van het project. Dit werd echter onhaalbaar geacht, omdat de informatie uit de bijeenkomsten voor hen belangrijk werd geacht voor goede patiëntenzorg waarbij recente ontwikkelingen worden meegenomen. Aangezien een groot aantal werkgroepleden een potentiele verstrengeling van belangen heeft, bleek het onhaalbaar om tijdens het bespreken van aanbevelingen de werkgroepleden met mogelijke belangen te vragen de zaal te verlaten, omdat er dan slechts een klein aantal werkgroepleden zou overblijven. Daarom is besloten om overwegingen en aanbevelingen te formuleren tijdens een vergadering met de gehele werkgroep. De adviseurs hebben kritisch meegekeken bij de definitieve selectie van abstracts. Tot slot is een nieuwe voorzitter gezocht die geen bezwaar had tegen het opschorten van werkzaamheden voor de farmaceutische industrie gedurende de looptijd van het richtlijnproject. De oorspronkelijk beoogde voorzitter is als vice-voorzitter benoemd.

 

Werkgroeplid

Functie

Nevenfuncties

Gemelde belangen

Ondernomen actie

Bahce

longarts

geen

Participeert incidenteel en op uitnodiging in adviesraden en nascholingen bij diverse farmaceutische bedrijven, te weten Boehringer Ingelheim, AstraZeneca, BMS, Roche.

 

voert als hoofdonderzoeker investigator-initiated onderzoek uit met sponsoring van Boehringer Ingelheim (18F-Afatinib-PET) en AstraZeneca (89Zr-durvalumab-PET)

Aangezien een groot aantal werkgroepleden een potentiele verstrengeling van belangen heeft, is besloten dat het niet werkbaar is het werkgroeplid uit te sluiten als trekker of uit te sluiten bij het formuleren van overwegingen en aanbevelingen. Besloten is aanbevelingen zoveel mogelijk te formuleren tijdens een werkgroepvergadering.

Hendriks

longarts

t/m 31/10/18 postdoc lnstitut Gustave Roussy, Villejuif, Frankrijk

bezig om een studie op te zetten die veranderingen neurocognitie na cerebrale bestraling concurrent met een tyrosine kinase inhibitor bij niet-kleincellig longkanker patiënten onderzoekt. We zijn bezig funding te zoeken, bedoeling is geld vanuit de industrie te krijgen: voor iedere TKI hebben we de betreffende firma benaderd (industrie heeft geen invloed op het studieprotocol of de analyse/publicatie van de resultaten)

 

subsidie bij de industrie aangevraagd om psychische belasting te onderzoeken bij patienten die weten dat ze (asymptomatische) hersenmetastasen hebben. Roche heeft een grant toegezegd

 

funding gekregen van Roche om vermoeidheid na prophylactische schedelbestraling bij SCLC patiënten te onderzoeken (geen bemoeienis met protocol, analyse of publiceren van de resultaten)

 

neemt af en toe deel aan adviesraad van BMS

(nivolumab) en Boehringer lngelheim (afatinib), betaald (instituut); van meerdere industrieen (Pfizer, Amgen, Boehringer lngelheim) in 2016 financiële support gekregen voor drukken proefschrift (hersenmetastasen bij longkanker). Voor AstraZeneca een stukje over mijn proefschrift voor hun website geschreven; voor SMS heb ik een voordracht gehouden. Van Roche, SMS, MSD en AstraZeneca financiele compensatie gekregen voor het houden van lezingen over longkanker

Aangezien een groot aantal werkgroepleden een potentiele verstrengeling van belangen heeft, is besloten dat het niet werkbaar is het werkgroeplid uit te sluiten als trekker of uit te sluiten bij het formuleren van overwegingen en aanbevelingen. Besloten is aanbevelingen zoveel mogelijk te formuleren tijdens een werkgroepvergadering.

Comans

Nucleaire geneeskundige

geen

geen

geen

Draaisma

chirurg

geen

geen

geen

Van Geffen

longarts

Editorial board Cochrane Airways: Onbetaald

 

Commisie Bronkhorst Nvalt: Onbetaald

 

Deelname aan een investigator initiated onderzoek naar COPD firma Novartis. financiering is overgemaakt aan UMCG; Voor de bedrijven Chiesi, Boehringer en AstraZeneca deelname aan adviesraden. De hiervoor gebruikelijke CGR vergoeding wordt door geweigerd. Reiskosten worden wel vergoed.

Aangezien een groot aantal werkgroepleden een potentiele verstrengeling van belangen heeft, is besloten dat het niet werkbaar is het werkgroeplid uit te sluiten als trekker of uit te sluiten bij het formuleren van overwegingen en aanbevelingen. Besloten is aanbevelingen zoveel mogelijk te formuleren tijdens een werkgroepvergadering.

Hartemink

chirurg

"Faculty NVALT cursus oncologie voor de longarts

Bestuurslid tumorwerkgroep thoracale oncologie AvL

commissielid "Kwaliteit" longchirurgijn Nederland

Specialisten adviesraad longkanker Nederland

Commissielid Wetenschap DLCA-S

Bestuurslid PLCRG (research longkanker)"

Diverse studies die de rol van neo adjuvante immunotherapie bij stadium I, II en III NSCLC onderzoeken

Aangezien een groot aantal werkgroepleden een potentiele verstrengeling van belangen heeft, is besloten dat het niet werkbaar is het werkgroeplid uit te sluiten als trekker of uit te sluiten bij het formuleren van overwegingen en aanbevelingen. Besloten is aanbevelingen zoveel mogelijk te formuleren tijdens een werkgroepvergadering.

Claessens

longarts

Lid sectie oncologie NVALT - onbetaald

Incidenteel adviesraad Astra Zeneca - betaald

Gelegenheidsredacteur iPulmonologist - betaald

Bestuurslid Holland-Stellenbosch Medical Foundation - onbetaald

Binnen ons ziekenhuis nemen wij deel en hebben wij deelgenomen aan verscheidende industrie-gedreven klinische trials, onder andere van Astra Zeneca, MSD, BMS, Eli-Lilly en regeneron. Hierbij bestond er onzerzijds geen persoonlijk financieel belang.

Aangezien een groot aantal werkgroepleden een potentiele verstrengeling van belangen heeft, is besloten dat het niet werkbaar is het werkgroeplid uit te sluiten als trekker of uit te sluiten bij het formuleren van overwegingen en aanbevelingen. Besloten is aanbevelingen zoveel mogelijk te formuleren tijdens een werkgroepvergadering.

De Ruysscher

radiotherapeut

Hoogleraar Radiotherapie-Oncologie KU Leuven, België. Betaald.

Onderzoek gefinancierd door Bristol-Myers-Squibb (principal investigator).

Aangezien een groot aantal werkgroepleden een potentiele verstrengeling van belangen heeft, is besloten dat het niet werkbaar is het werkgroeplid uit te sluiten als trekker of uit te sluiten bij het formuleren van overwegingen en aanbevelingen. Besloten is aanbevelingen zoveel mogelijk te formuleren tijdens een werkgroepvergadering.

Schaefer-Prokop

radioloog

 

geen

geen

Schouwink

longarts

Voorzitter bestuur Emil starkenstein Stichting, onbezoldigd

Hij heeft in het verleden (2015, 2016) tweemaal deelgenomen aan een adviesraad.

Afgesproken om gedurende het project deelname aan adviesraden stop te zetten.

Schuuring

Klinisch Moleculair Bioloog in de Pathologie

"Adviseur/KMBP voor Moleculaire Pathologie voor de Stichting Pathologie Friesland in Leeuwarden (onbetaald)

 

Adviseur/KMBP voor Moleculaire Pathologie voor Martini Ziekenhuis te Groningen (onbetaald)

 

Adviseur/KMBP voor Moleculaire Pathologie voor Treant Zorggroep Bethesda ziekenhuis in Hoogeveen (onbetaald)

 

Adviseur/KMBP voor Moleculaire Pathologie voor Pathologie van Isala in Zwolle (onbetaald)

 

Bestuurslid van de NVVP (Nederlandse Vereniging voor Pathologie) (onbetaald)

 

Bestuurslid/voorzitter van de NVVP-sectie Klinische Moleculaire Experimentele Pathologie (onbetaald)

 

Lid stuurgroep ZONMW-PATH: “Optimising Access to Personalised Cancer Therapy in the Netherlands; from Tissue to Therapy” (https://www.netwerk-path.nl/) (onbetaald)

 

Scientific Advisory Board. ESP-Quality Control committee (onbetaald)"

Adviseur/consultant met betrekking tot (moleculaire) diagnostiek voor longkanker (en andere maligniteiten) voor de firma's AstraZeneca, Roche, Pfizer, Bayer, Novartis, BMS, BioRad, Amgen, Illumina, Ageno BioSciences, Janssen Cilag (Johnson&Johnson), BioCartis (honoraria komen op een rekening op UMCG)

Adviseur/scientific expert voor organisatie van (inter)nationale ringstudies voor weefsel en plasma tbv diagnostiek van longkanker (External Quality Assessment) voor de European Society of Pathology (ESP) en overkoepelende IQNPATH

 

lezingen, onderwijs, nascholing op het gebied van de moleculaire pathologie van longkanker deels tegen vergoeding van firma zoals AstraZeneca, Roche, Pfizer, Novartis, BioRad, Illumina, BioCartis (honoraria komen op een rekening op UMCG)

 

financiële ondersteuning voor onderzoek ontvangen van (als PI verantwoordelijk voor een workpackage (onderdeel) van het project) betaald aan UMCG:

Boehringer Ingelheim, Avenio/Roche/Cancer-ID, BMS (CA209-759), BioRad and Avenio

-

Aangezien een groot aantal werkgroepleden een potentiele verstrengeling van belangen heeft, is besloten dat het niet werkbaar is het werkgroeplid uit te sluiten als trekker of uit te sluiten bij het formuleren van overwegingen en aanbevelingen. Besloten is aanbevelingen zoveel mogelijk te formuleren tijdens een werkgroepvergadering.

Thunnissen

patholoog

histogenex, consultant long pathologie; training onder andere PD-L1. bezoldigd

Investigator initiated research Pfizer naar ALK IHC+ m+ NSCLC (principal investigator)

 

advisory board bij farmaceutische industrie in verleden (MSD, Pfizer, Clovis, BMS, AstraZeneca, Amgen, Diaceutics, Abbvie,) bezoldigd tegen standaard tarief.

 

Adviseur UKNEQAS= organisation for external quality assurance in UK (onbezoldigd)"

Aangezien een groot aantal werkgroepleden een potentiele verstrengeling van belangen heeft, is besloten dat het niet werkbaar is het werkgroeplid uit te sluiten als trekker of uit te sluiten bij het formuleren van overwegingen en aanbevelingen. Besloten is aanbevelingen zoveel mogelijk te formuleren tijdens een werkgroepvergadering.

Von der Thüsen

patholoog

 

deelname advisory boards:

AbbVie

BMS

MSD

Roche"

Aangezien een groot aantal werkgroepleden een potentiele verstrengeling van belangen heeft, is besloten dat het niet werkbaar is het werkgroeplid uit te sluiten als trekker of uit te sluiten bij het formuleren van overwegingen en aanbevelingen. Besloten is aanbevelingen zoveel mogelijk te formuleren tijdens een werkgroepvergadering.

Verhagen

Cardio-thoracaal chirurg

 

geen

geen

van der Wekken

longarts

 

Deelname aan eenmalige adviesraden voor: AstraZeneca, BMS, Roche, MSD, Pfizer, Boehringer-Ingelheim (geld gaat naar UMCG)

 

lectures voor AstraZeneca, Roche, BMS, Novartis, Pfizer, Boehringer-Ingelheim (geld gaat naar UMCG)

 

"Research grant voor investigator initiated study door AstraZeneca voor indicatie die niets met de huidige richtlijn ontwikkeling te maken heeft (geld gaat naar UMCG)

 

De afdeling longoncologie doet mee aan verschillende internationale onderzoeken, die betaald worden aan het UMCG door BMS, MSD, Roche, Novartis, AbbVie, Boehringer-Ingelheim, Pfizer, ARIAD (Takeda)."

In verband met gemelde belangen is gezocht naar een nieuwe voorzitter zonder potentiële verstrengeling van belangen. Van de Wekken is vice-voorzitter die onder andere vergaderingen leidt. Schouwink zal onder andere zorgvuldigheid tijdens proces van formuleren van aanbevelingen bewaken.

Moret-Hartman

adviseur richtlijnontwikkeling

geen

getrouwd met praktijkhoudend huisarts

geen

Hofstede

adviseur richtlijnontwikkeling

geen

geen

geen

Inbreng patiëntenperspectief

Er is een focusgroepbijeenkomst georganiseerd om knelpunten en aandachtspunten voor goede zorg te inventariseren bij patiënten met niet-kleincellig longcarcinoom. Een verslag hiervan (zie aanverwante producten) is besproken in de werkgroep en de belangrijkste knelpunten zijn verwerkt in de module. Longkanker Nederland heeft ook deelgenomen aan de Invitational conference. De conceptmodules zijn tevens voor commentaar voorgelegd aan de deelnemers van de focusgroep en de patiëntenvereniging Longkanker Nederland.

Methode ontwikkeling

Evidence based

Implementatie

In de verschillende fasen van het ontwikkelproces is rekening gehouden met de implementatie van de richtlijnmodule en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is uitdrukkelijk gelet op factoren die de invoering van de module in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren. De implementatietabel is te vinden bij de aanverwante producten. De werkgroep heeft geen interne kwaliteitsindicatoren ontwikkeld, omdat dit proces reeds is verankerd in de kwaliteitsregistratie longkanker (https://dica.nl/).

Werkwijze

AGREE

Deze module is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010), dat een internationaal breed geaccepteerd instrument is. Voor een stap-voor-stap beschrijving hoe een evidence-based module tot stand komt wordt verwezen naar het stappenplan Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

 

Knelpuntenanalyse

Uit de inventarisatie van de knelpunten door Sectie oncologie van de NVALT (SON) dat er een noodzaak was voor de herziening van de richtlijn niet-kleincellig longcarcinoom. Tijdens een invitational conference zijn er knelpunten aangedragen door Longkanker Nederland, de Inspectie Gezondheidszorg en Jeugd (IGJ), de Nederlandse Associatie Physician Assistants (NAPA), de Vereniging Innovatieve Geneesmiddelen (VIG) en de Nederlandse Vereniging van Ziekenhuisapothekers (NVZA). Een verslag hiervan is opgenomen onder aanverwante producten.

 

Uitgangsvraag en uitkomstmaten

Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse is door de werkgroepleden en de adviseur een uitgangsvraag opgesteld. Vervolgens inventariseerde de werkgroep welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als kritiek, belangrijk (maar niet kritiek) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep tenminste voor de kritieke uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden. Bij het vaststellen van welke verschil klinisch relevant is, heeft de werkgroep zich laten inspireren door de PASKWIL-criteria. De werkgroep is zich ervan bewust dat deze criteria zijn ontwikkeld voor de beoordeling van geneesmiddelen in de palliatieve setting en niet voor een curatieve setting.

 

Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur

Aan de hand van specifieke zoektermen werd gezocht naar gepubliceerde wetenschappelijke studies in (verschillende) elektronische databases. Tevens werd aanvullend gezocht naar studies aan de hand van de literatuurlijsten van de geselecteerde artikelen. In eerste instantie werd gezocht naar studies met de hoogste mate van bewijs. De werkgroepleden selecteerden de via de zoekactie gevonden artikelen op basis van vooraf opgestelde selectiecriteria. De geselecteerde artikelen werden gebruikt om de uitgangsvraag te beantwoorden. De geselecteerde databases waarin is gezocht en de gehanteerde selectiecriteria zijn te vinden in de module met desbetreffende uitgangsvraag. De zoekstrategie is opvraagbaar bij de Richtlijnendatabase, zie het tabblad ‘Zoekverantwoording’ voor verdere details.

 

Kwaliteitsbeoordeling individuele studies

Individuele studies werden systematisch beoordeeld, op basis van op voorhand opgestelde methodologische kwaliteitscriteria, om zo het risico op vertekende studieresultaten (risk of bias) te kunnen inschatten. Deze beoordelingen kunt u vinden in de Risk of Bias (RoB) tabellen. De gebruikte RoB instrumenten zijn gevalideerde instrumenten die worden aanbevolen door de Cochrane Collaboration:

  • AMSTAR – voor systematische reviews.
  • Cochrane – voor gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek.
  • ACROBAT-NRS – voor observationeel onderzoek.
  • QUADAS II – voor diagnostisch onderzoek.

 

Samenvatten van de literatuur

De relevante onderzoeksgegevens van alle geselecteerde artikelen werden overzichtelijk weergegeven in evidence tabellen. De belangrijkste bevindingen uit de literatuur werden beschreven in de samenvatting van de literatuur. Indien van toepassing: Bij voldoende studies en overeenkomstigheid (homogeniteit) tussen de studies werden de gegevens ook kwantitatief samengevat (meta-analyse) met behulp van Review Manager 5.

 

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs

Voor interventievragen (vragen over therapie of screening)

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/).

 

GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, matig, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie (Schünemann, 2013).

 

GRADE

Definitie

Hoog

  • er is hoge zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Redelijk

  • er is redelijke zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • het is mogelijk dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Laag

  • er is lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • er is een reële kans dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Zeer laag

  • er is zeer lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • de literatuurconclusie is zeer onzeker.

 

Voor vragen over diagnostische tests, schade of bijwerkingen, etiologie en prognose

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode: GRADE-diagnostiek voor diagnostische vragen (Schünemann, 2008), en een generieke GRADE-methode voor vragen over schade of bijwerkingen, etiologie en prognose. In de gehanteerde generieke GRADE-methode werden de basisprincipes van de GRADE-methodiek toegepast: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van bewijskracht op basis van de vijf GRADE-criteria (startpunt hoog; downgraden voor risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias).

 

Formuleren van de conclusies

Voor elke relevante uitkomstmaat werd het wetenschappelijk bewijs samengevat in een of meerdere literatuurconclusies waarbij het niveau van bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methodiek. De werkgroepleden maakten de balans op van elke interventie (overall conclusie). Bij het opmaken van de balans werden de gunstige en ongunstige effecten voor de patiënt afgewogen. De overall bewijskracht wordt bepaald door de laagste bewijskracht gevonden bij een van de kritieke uitkomstmaten. Bij complexe besluitvorming waarin naast de conclusies uit de systematische literatuuranalyse vele aanvullende argumenten (overwegingen) een rol spelen, werd afgezien van een overall conclusie. In dat geval werden de gunstige en ongunstige effecten van de interventies samen met alle aanvullende argumenten gewogen onder het kopje 'Overwegingen'.

 

Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)

Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals de expertise van de werkgroepleden, de waarden en voorkeuren van de patiënt, kosten, beschikbaarheid van voorzieningen en organisatorische zaken. Deze aspecten worden, voor zover geen onderdeel van de literatuursamenvatting, vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’.

 

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk. De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen.

 

Randvoorwaarden (Organisatie van zorg)

Bij de ontwikkeling van de module is expliciet rekening gehouden met de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, menskracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van een specifieke uitgangsvraag maken onderdeel uit van de overwegingen bij de bewuste uitgangsvraag, randvoorwaarden die van invloed zijn op de implementatie van de aanbeveling zijn opgenomen in de implementatietabel.

 

Kennislacunes

Tijdens de ontwikkeling van deze module is systematisch gezocht naar onderzoek waarvan de resultaten bijdragen aan een antwoord op de uitgangsvraag. Er is nagegaan of (aanvullend) wetenschappelijk onderzoek gewenst is om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden. Mocht dit bij deze module het geval zijn, dan is er een aanbeveling voor het doen van onderzoek opgenomen in de Kennislacunes. Deze zijn te vinden onder de aanverwante producten.

 

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptmodules zijn aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen, instanties en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren zijn de conceptmodules aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve modules zijn aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd. De commentaartabel is op te vragen bij het Kennisinstituut via secretariaat@kennisinstituut.nl

 

Literatuur

Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, et al. AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5. Review. PubMed PMID: 20603348.

Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit. https://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/richtlijnontwikkeling.html

Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.

Schünemann HJ, Oxman AD, Brozek J, et al. Grading quality of evidence and strength of recommendations for diagnostic tests and strategies. BMJ. 2008;336(7653):1106-10. doi: 10.1136/bmj.39500.677199.AE. Erratum in: BMJ. 2008;336(7654). doi: 10.1136/bmj.a139. PubMed PMID: 18483053.

Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen: stappenplan. Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

Volgende:
Palliatieve zorg