Uitgangsvraag

Is er een indicatie voor onderhoudsbehandeling na eerstelijnschemotherapie bij patiënten met een stadium IIIB/IV NSCLC?

Aanbeveling

Versie 2011/2015
Onderhoudsbehandeling met erlotinib of pemetrexed kan overwogen worden bij patiënten die geen progressie hebben op de eerstelijnschemotherapie. Belangrijke factoren bij de behandeloverwegingen zijn de histologie, de tumorrespons na eerstelijnsbehandeling, de residuale toxiciteit en de voorkeur van de patiënt.

Patiënten met een activerende EGFR-mutatie dienen behandeld te worden met EGFR-TKI’s als onderhoudsbehandeling als zij dit al niet als eerstelijnsbehandeling hebben gekregen.

Versie 2015
Er wordt geadviseerd bij patiënten die geen ziekte progressie hebben op eerstelijnschemotherapie switch maintenance met erlotinib of pemetrexed te overwegen. Belangrijke factoren bij de behandeloverwegingen zijn histologie, de respons op eerstelijnsbehandeling en (in het geval van erlotinib) de bereidheid tweedelijns behandeling met pemetrexed toe te passen.

Er wordt geadviseerd bij patiënten die geen progressie hebben na eerstelijnsbehandeling continuation maintenance met pemetrexed toe te passen.

Er wordt geadviseerd bij patiënten met een goede performance status die een tumor respons hebben op eerstelijnsbehandeling continuation maintenance met gemcitabine te overwegen.

Conclusies

Versie 2011
Onderhoudsbehandeling met erlotinib of pemetrexed verlengt de progressievrije en totale overleving bij patiënten die geen progressie hebben op eerste lijnschemotherapie. Het voordeel wordt met name gevonden bij patiënten die stabiele ziekte hebben.
Niveau 2: A2 Ciuleanu 2009 (1), A2 Cappuzzo 2010 (6).

Versie 2015
Er zijn aanwijzingen dat - bij patiënten met een niet-planocellulair carcinoom die geen ziekte progressie hebben op eerstelijns behandeling met pemetrexed en cisplatine - continuation maintenance met pemetrexed de progressievrije en totale overleving verlengt.

Paz-Ares 2012(8)

Er zijn aanwijzingen dat continuation maintenance met gemcitabine na inductiebehandeling met gemcitabine-cisplatine de progressie-vrije overleving verlengt maar niet de totale overleving wanneer pemetrexed als tweedelijnsbehandeling wordt gegeven.

Pérol 2012(9)

Samenvatting literatuur

Versie 2011
Na eerstelijnsbehandeling resulterend in stabilisatie of tumorrespons in 80-90% van de patiënten volgt in de praktijk een observationeel beleid totdat er progressie van ziekte optreedt, waarna ongeveer 50% van de patiënten tweedelijnsbehandeling ondergaat. Onderhoudsbehandeling is de doorlopende behandeling met anti-tumormiddelen na de eerstelijns chemotherapie. De behandeling gaat door tot progressieve ziekte of tot teveel bijwerkingen optreden. De behandeling kan bestaan uit middelen die gebruikt werden bij de eerstelijnsbehandeling of uit niet-kruisresistente middelen, ook wel vroege tweedelijn genoemd.

Het inzetten van middelen na de inductiebehandeling gebeurt verschillend. Studies gaan over continuering van chemotherapie [Ciuleanu 2009(1)], doorgaan met een van de inductiemiddelen [Brodowicz 2006(2)] (continuation maintenance) of het overgaan op andere soort chemotherapie [Fidias 2009(3)] (switch maintenance). In een meta-analyse van Soon werden 13 gerandomiseerde studies met 3027 patiënten geanalyseerd [Soon 2009(4)]. Meer chemotherapiekuren leidde tot een verbetering van de progressievrije overleving (HR =0,75; 95%BI,0.69-0.81;p< 0,0001) en een marginale verbetering van de totale overleving (HR 0,92; 95%BI, 0.86-0.99; p=0,03). Subgroepanalyse laat een groter overlevingseffect zien voor het doorgeven van chemotherapie met een derdegeneratie middel dan met oudere middelen (HR0,70 versus 0,92; p=0,003). Langer chemotherapie geven ging daarentegen gepaard met meer bijwerkingen in alle studies en een verslechtering van de kwaliteit van leven in twee van de zeven studies. Na deze meta-analyse zijn er nog twee gerandomiseerde fase III studies gepubliceerd, welke hier kort worden besproken.

In twee gerandomiseerde fase III-studies werd onderhoudsbehandeling met een EGFR-TKI onderzocht. Sequentiële behandeling met gefitinib na 3 kuren platinumhoudende chemotherapie bij 604 patiënten met performance score (PS) 0 en 1 en een gevorderd NSCLC liet geen betere totale overleving zien dan behandeling met 6 kuren chemotherapie. De progressievrije overleving in de experimentele arm verbeterde wel in deze Japanse populatie (HR=0,68; 95%BI, 0,57-0,80; p<0,001) [Takeda 2010(5)]. In een subgroepanalyse overleefden patiënten met een adenocarcinoom langer in de gefitinib-arm dan in de chemotherapie-arm.
In de erlotinib-studie was de progressie-vrije overleving significant verbeterd met erlotinib versus placebo bij alle behandelde patiënten (HR 0.71, 95%BI, 0.62-0.82; p < 0.0001). Ook de overleving was verbeterd (mediane overleving 12 versus 11 maanden, HR 0.81; 95%BI 0.70-0.95; p = 0.0088). Subgroepanalyse liet een statistisch significant voordeel zien voor erlotinib bij patiënten met stabiele ziekte na inductiechemotherapie en een zeer groot voordeel bij patiënten met een tumor met een activerende EGFR-mutatie [Cappuzzo 2010(6)]. Het voordeel van onderhoudsbehandeling gold echter niet voor patiënten met een tumorrespons.

In gerandomiseerde fase III studie met 663 patiënten met een gemetastaseerd NSCLC werd het effect van BSC (best supportive care) met een onderhoudsbehandeling met pemetrexed vergeleken. Deze patiënten waren vooraf behandeld met een platinumhoudende chemotherapie (zonder pemetrexed) en hadden geen progressie van ziekte laten zien tijdens die behandeling. De tumorrespons (p<0,001) en progressievrije overleving (4,3 maanden versus 2,6 maanden, HR =0,50; p<0,0001) waren beter in de pemetrexed onderhoudsarm, in het bijzonder bij niet-plaveiselcelcarcinomen. De overleving is opvallend beter in de pemetrexed-arm (13,4 maanden versus 10,6 maanden, HR=0,79; p<0,012) [Ciuleanu 2009(1)]. Het grootste overlevingsvoordeel werd gevonden bij de patiënten die stabiele ziekte hadden na de eerstelijns chemotherapie. Minder patiënten in de pemetrexed-arm kregen na progressie van ziekte tweedelijnsbehandeling (51% versus 67% in de placebo-arm; p =0,0001). Slechts een klein deel van de (controle)patiënten werd in de tweede lijn behandeld met pemetrexed. In een subgroepanalyse wordt het grootste overlevingseffect gezien bij patiënten met een adenocarcinoom.

Aanvullende versie 2015
‘Continuation maintenance’ met pemetrexed was het onderwerp van een gerandomiseerde fase III studie [Paz-Ares 2012(8)]. Patiënten met gemetastaseerd niet-planocellulair carcinoom (stadium IIIB/IV), goede performance score (ECOG PS 0-1) en voldoende lever- en nierfunctie die geen progressie vertoonden na inductie behandeling met cisplatine-pemetrexed, werden gerandomiseerd naar onderhoudsbehandeling met pemetrexed (500 mg/m2 IV elke 3 weken) plus best supportive care (BSC) of placebo plus BSC. Van de 1022 geregistreerde patiënten (voor inductie) werden 539 2:1 gerandomiseerd voor pemetrexed + BSC (n=359) of placebo + BSC (n=180), afkomstig uit 83 centra uit 16 landen. De studie was ontworpen om met een power van 90% (238 events) een statistisch significant verschil (two-sided alpha = 0.05) in PFS te detecteren, gebaseerd op de veronderstelling dat de HR voor PFS 0.65 is ten faveure van onderhoudsbehandeling met pemetrexed. De HR voor PFS was 0.62 (95%BI, 0.49-0.79, p<0.0001) en bij een mediane PFS van 4,1 vs 2,8 maanden ten faveure van pemetrexed onderhoudsbehandeling. De HR voor totale overleving (secundair eindpunt) was 0.78 (95%BI, 0.64-0.96, p=0.0195), met een mediane totale overleving van 13,9 vs 11,1 maanden wederom in het voordeel van onderhoudsbehandeling met pemetrexed. Toxiciteit van behandeling was vergelijkbaar met de Ciuleanu studie, met moeheid als belangrijkste bijwerking. De incidentie van NCIC-CTC graad 3-4 bijwerkingen was kleiner dan 5% in beide armen. Een formele kwaliteit van leven analyse met behulp van de EQ-5D vragenlijst en VAS scores liet geen verschil zien tussen de beide armen in deze studie [Gridelli 2012(7)].

Een andere fase III studie onderzocht zowel switch als continuation maintenance [Perol 2012(9)]. Patiënten met een gemetastaseerd niet-kleincellig bronchuscarcinoom die geen progressie hadden op een inductie behandeling bestaande uit gemcitabine-cisplatine werden gerandomiseerd tussen observatie (n =155), switch maintenance erlotinib (n=155) of continuation maintenance gemcitabine (n =154). Bij progressie na maintenance behandeling werden patiënten volgens protocol behandeld met pemetrexed als tweedelijns behandeling. Het primaire eindpunt van de studie was progressievrije overleving. De studie was ontworpen om met een power van 80% een 50% verbetering in de PFS aan te tonen (HR 0.66). Overall survival (OS) was een van de secundaire eindpunten. Zowel continuation maintenance met gemcitabine (1.9 vs 3.8 maanden, HR 0.56, p<0.001) als switch maintenance met erlotinib (1.9 vs 2.9 maanden, HR 0.69, p=0.003) verlengden de PFS. Meer dan 90% van de gerandomiseerde patiënten werd behandeld met pemetrexed in tweedelijn. De OS verbeterde in geen van de onderhoudsbehandelarmen. Subgroepanalyse van de gemcitabine continuation maintenance arm liet een OS voordeel zien voor patiënten met een response op de inductiebehandeling, een goede performance score en tweedelijns behandeling met pemetrexed. Voor de patiënten gerandomiseerd naar switch maintenance met erlotinib was een goede PS en tweedelijnsbehandeling significant voor OS in subgroepanalyse.

Referenties

  1. 1 - Ciuleanu T, Brodowicz T, Zielinski C, et al. Maintenance pemetrexed plus best supportive care versus placebo plus best supportive care for non-small-cell lung cancer: a randomised, double-blind, phase 3 study. The Lancet 374:1432-1440; 2009.
  2. 2 - Brodowicz T, Krzakowski M, Zwitter M, et al. Cisplatin and gemcitabine first-line chemotherapy followed by maintenance gemcitabine or best supportive care in advanced non-small cell lung cancer: A phase III trial. Lung Cancer 52:155-163, 2006.
  3. 3 - Fidias PM, Dakhil SR, Lyss AP, et al. Phase III study of immediate compared with delayed docetaxel after front-line therapy with gemcitabine plus carboplatin in advanced non–small-cell lung cancer. J Clin Oncol 27:591-598, 2009.
  4. 4 - Soon YY, Stockler MR, Askie LM, Boyer MJ. Duration of chemotherapy for advanced non–small-cell lung cancer: A systematic review and meta-analysis of randomized trials. J Clin Oncol 2009;27; 3277-3283.
  5. 5 - Takeda K, Hida T, Sato T, et al. Randomzed phase III trial of platinum-doublet chemotherapy followed by gefitinib compared with continued platinum-doublet chemotherapy in Japanese patiënts with advanced non-small-cell lung cancer: Results of a West Japan Thoracic Oncology Group Trial (WJTOG0203). J Clin Oncol 28:753-760;2010.
  6. 6 - Cappuzzo F, Ciuleanu T, Stelmakh L, Cicenas S, Szczésna A, Juhász E, Esteban E, Molinier O, Brugger W, Melezínek I, Klingelschmitt G, Klughammer B, Giaccone G., and on behalf of the SATURN investigators. Erlotinib as maintenance treatment in advanced non-small-cell lung cancer: a multicentre, randomised, placebo-controlled phase 3 study. The Lancet Oncology 11:521-529; 2010.
  7. 7 - Gridelli C, de Marinis F, Pujol JL, et al. Safety, resourse use, and quality of life in paramount. A phase III study of maintenance pemetrexed versus placebo after induction pemetrexed plus cisplatin for advanced nonsquamous non-small-cell lung cancer. J Thorac Oncol 2012; 7(11): 1713-1721. [link]
  8. 8 - Paz-Ares L, de Marinis F, Dediu M, et al. Maintenance therapy with pemetrexed plus best supportive care versus placebo plus best supportive care after induction therapy with pemetrexed plus cisplatin for advanced non-squamous non-small-cell lung cancer (PARAMOUNT): a double-blind, phase 3, randomized controlled trial. Lancet Oncology 2012; 13(3): 247-255. [link]
  9. 9 - Pérol M, Chouiad C, Pérol D, et al. Randomized, phase III study of gemcitabine or erlotinib maintenance therapy versus observation, with predefined second-line treatment, after cisplatin-gemcitabine induction chemotherapy in advanced non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 2012; 30(28): 3516-3524. [link]

Overwegingen

Versie 2015
Ongeveer 50% van de patiënten die progressie hebben op eerstelijns chemotherapie worden behandeld met tweedelijnschemotherapie. Het is slechts ten dele onderzocht of een onderhoudsbehandeling met gemcitabine, pemetrexed of erlotinib beter is dan te starten met geaccepteerde tweedelijns behandeling bij aangetoonde progressie.
Wanneer chemotherapie met bevacizumab gegeven wordt, wordt aanbevolen om na de chemotherapie door te gaan met de bevacizumab. Of deze onderhoudsbehandeling van invloed is op de overleving is niet onderzocht.

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 10-07-2015

Laatst geautoriseerd : 10-07-2015

IKNL bewaakt samen met de betrokken verenigingen de houdbaarheid van deze en andere onderdelen van de richtlijn. Zo nodig zal de richtlijn tussentijds op onderdelen worden bijgesteld.

Initiatief en autorisatie

Initiatief : Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose

Geautoriseerd door:
  • Nederlandse Vereniging voor Heelkunde
  • Nederlandse Vereniging voor Nucleaire geneeskunde
  • Nederlandse Vereniging voor Pathologie
  • Nederlandse Vereniging voor Radiologie
  • Nederlandse Vereniging voor Radiotherapie en Oncologie
  • Nederlandse Vereniging voor Thoraxchirurgie

Algemene gegevens

Initiatief
Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose (NVALT).

Autoriserende verenigingen
Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose (NVALT)
Nederlandse Vereniging voor Heelkunde (NVvH)
Nederlandse Vereniging voor Nucleaire Geneeskunde (NVNG)
Nederlandse Vereniging voor Pathologie (NVVP)
Nederlandse Vereniging voor Radiologie (NVvR)
Nederlandse vereniging voor Radiotherapie en Oncologie (NVRO)
Nederlandse Vereniging voor Thoraxchirurgie (NVT)

De Nederlandse Internisten Vereniging (NIV)/Nederlandse Vereniging voor Medische Oncologie vinden dat het onderwerp van deze richtlijn onvoldoende raakvlak heeft met het internistisch handelen en zien daarom af van een reactie op het autorisatieverzoek.

 

Leven met Kanker stemt in met deze module van de richtlijn.

 

Financiering
Deze module is gefinancierd door IKNL. De inhoud van de module is niet beïnvloed door de financierende instantie.

Procesbegeleiding en verantwoording
IKNL (Integraal Kankercentrum Nederland) is het kennis- en kwaliteitsinstituut voor professionals en bestuurders in de oncologische en palliatieve zorg. IKNL draagt bij aan het verbeteren van de zorg rond kanker door het verzamelen van gegevens, het opstellen van richtlijnen, het bewaken van kwaliteit en het faciliteren van samenwerkingsverbanden. Ons doel is de beste zorg voor iedere patiënt.
IKNL werkt aan multidisciplinaire richtlijnontwikkeling voor de oncologische en palliatieve zorg. Naast het reviseren van richtlijnen faciliteert IKNL ook het onderhoud, het beheer, de implementatie en de evaluatie van deze richtlijnen.

De kwaliteit van ontwikkelen, implementeren en evalueren van richtlijnen waarborgt IKNL door aan te sluiten bij de criteria opgesteld in de Richtlijn voor Richtlijnen (maart 2012), AGREE II en het rapport Medisch specialistische richtlijnen 2.0.

Doel en doelgroep

Doel
Deze richtlijn is een document met aanbevelingen ter ondersteuning van de dagelijkse praktijkvoering. De richtlijn berust op de resultaten van wetenschappelijk onderzoek en aansluitende meningsvorming gericht op het vaststellen van goed medisch handelen. Er wordt aangegeven wat in het algemeen de beste zorg is voor patiënten met een NSCLC.

De richtlijn geeft aanbevelingen over de diagnostiek, de behandeling, de follow-up en vormen van ondersteuning van patiënten met een NSCLC. De richtlijn kan worden gebruikt bij het geven van voorlichting aan patiënten. Ook biedt de richtlijn aanknopingspunten voor bijvoorbeeld transmurale afspraken of lokale protocollen ter bevordering van de implementatie van deze richtlijn.

Doelpopulatie
De patiëntgroep waarvoor deze richtlijn is opgesteld betreft mensen met (verdenking op) niet kleincellig longcarcinoom.

Doelgroep
Deze richtlijn is bestemd voor alle professionals die betrokken zijn bij de diagnostiek, behandeling en begeleiding van patiënten met NSCLC, zoals longartsen, (thorax)chirurgen, radiotherapeuten, medisch oncologen, huisartsen, nurse practitioners, oncologieverpleegkundigen, pathologen, psychologen, radiologen, nucleair-geneeskundigen.

Samenstelling werkgroep

De werkgroep voor (de revisie van) deze module bestond uit:
Prof. dr. H.J.M. Groen, longarts, Universitair Medisch Centrum Groningen (voorzitter)
Mw. dr. A.M.C. Dingemans, longarts, Maastricht Universitair Medisch Centrum
Mw. dr. J. Sietsma, patholoog, Martini Ziekenhuis Groningen
Prof. dr. E.F. Smit, longarts, Antoni van Leeuwenhoek Ziekenhuis Amsterdam
Dr. F.B.J.M. Thunnissen, patholoog, VU Medisch Centrum Amsterdam

Deze werkgroepleden zijn afgevaardigd namens wetenschappelijke verenigingen (in dit geval NVALT en NVVP) en hebben daarmee het mandaat voor hun inbreng.

Belangenverklaringen

Om de beïnvloeding van de richtlijnontwikkeling of formulering van de aanbevelingen door conflicterende belangen te minimaliseren zijn de leden van de werkgroep gemandateerd door de wetenschappelijke verenigingen.
Alle werkgroepleden hebben bij aanvang en bij de afronding van het richtlijn traject een belangenverklaring ingevuld. Hiermee geven de werkgroepleden aan onafhankelijk gehandeld te hebben bij het opstellen van de richtlijn.

Inbreng patiëntenperspectief

Leven met kanker (voormalige NFK) is geconsulteerd tijdens de externe commentaarronde. Er hebben geen patiënten(vertegenwoordigers) gebruik gemaakt van deze gelegenheid om commentaar te leveren op de concept versie van deze module.

Methode ontwikkeling

Consensus based

Implementatie

Bevorderen van het toepassen van de richtlijn in de praktijk begint met een brede bekendmaking en verspreiding van de richtlijn.
Bij verdere implementatie gaat het om gerichte interventies om te bevorderen dat professionals de nieuwe kennis en kunde opnemen in hun routines van de oncologische en palliatieve zorgpraktijk, inclusief borging daarvan. Als onderdeel van elke richtlijn stelt IKNL een implementatieplan op.
Activiteiten en interventies voor verspreiding en implementatie vinden zowel op landelijk als regionaal niveau plaats. Deze kunnen eventueel ook op maat gemaakt worden per instelling of specialisme.

Werkwijze

Aanleiding
In 2004 is de eerste ‘evidence based' richtlijn gepubliceerd voor de diagnostiek en behandeling van patiënten met NSCLC. De Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose (NVALT), Integraal Kankercentrum Nederland (IKNL) en het Kwaliteitsinstituut voor de Gezondheidszorg CBO hebben toen het initiatief genomen om een multidisciplinaire richtlijn te ontwikkelen over zowel de stadiëring als de behandelmogelijkheden van het NSCLC. De herziening van de richtlijn is nodig omdat de afgelopen zes jaar de inzichten in diagnostiek en behandeling op verschillende onderdelen veranderd zijn. Door middel van een enquête onder betrokken medisch specialisten en zorgverleners van patiënten met NSCLC is een inventarisatie gemaakt van de belangrijkste diagnostische en therapeutische knelpunten in de dagelijkse praktijk.

 

Werkwijze werkgroep

In 2007 is het eerste initiatief genomen om een inventarisatie te maken van veranderingen in diagnostiek, behandeling en overige zorg rondom de patiënt met NSCLC. Gezien de omvang van het werk is in samenspraak met IKNL in 2008 een werkgroep samengesteld (zie samenstelling werkgroep) uit verschillende disciplines die betrokken zijn bij de zorg van de patiënt met NSCLC. De gemandateerde werkgroepleden werden verdeeld in subgroepen voor het beantwoorden van de uitgangsvragen waarbij gezorgd is dat de relevante disciplines vertegenwoordigd waren. Daarnaast zorgde een redactieteam, bestaande uit de voorzitter, de procesbegeleider en de secretaresse van IKNL voor de coördinatie en onderlinge afstemming van de subgroepen. De subgroepen hebben gedurende een periode van meer dan twee jaar gewerkt aan een conceptrichtlijntekst die betrekking heeft op een bepaald deel van het traject. De werkwijze van de werkgroep bestond uit een knelpuntenanalyse (zie bijlage) waarvoor een enquête werd gehouden onder specialisten die zich met de zorg van patiënten met NSCLC bezighouden en de werkgroep formuleerde vervolgens uitgangsvragen (zie bijlage). Met behulp van de zogenaamde PICO-methode zijn er door het CBO onafhankelijke literatuursearches gedaan (zie bijlage). Deze nieuwe literatuur (vanaf 2002) werd inhoudelijk, methodologisch en statistisch beoordeeld om tot een zo goed mogelijke afweging te komen voor de beantwoording van de uitgangsvragen. De werkgroepleden schreven afzonderlijk of in de subgroepen teksten die tijdens vergaderingen besproken en na verwerking van de commentaren werden geaccordeerd. De voltallige werkgroep is vier keer bijeen geweest om de resultaten van de subgroepen in onderling verband te bespreken. De teksten van de subgroepen zijn door het redactieteam samengevoegd en op elkaar afgestemd tot één document, gepubliceerd op Oncoline. Eind 2010 heeft een landelijke commentaarronde plaatsgevonden waarbij alle leden van alle relevante wetenschappelijke verenigingen en patiëntenvereniging werden uitgenodigd, persoonlijk of via een aankondiging in een vaktijdschrift. De commentaren van deze enquête zijn verwerkt in de definitieve richtlijn.

 

De leidraad voor de ontwikkeling van de richtlijnen voor oncologische en palliatieve zorg is het AGREE instrument. Dit instrument is gemaakt voor de beoordeling van bestaande, nieuwe en herziene richtlijnen. Het AGREE Instrument beoordeelt zowel de kwaliteit van de verslaglegging als de kwaliteit van bepaalde aspecten van de aanbevelingen. Het beoordeelt de kans dat een richtlijn zijn gewenste doel zal behalen, maar niet de daadwerkelijke impact op patiëntuitkomsten.

 

Het AGREE Instrument is opgebouwd uit 23 items verdeeld over zes domeinen. Elk domein beslaat een aparte dimensie van kwaliteit van richtlijnen, namelijk:

  • Onderwerp en doel betreft het doel van de richtlijn de specifieke klinische vragen waarop de richtlijn een antwoord geeft en de patiëntenpopulatie waarop de richtlijn van toepassing is;
  • Betrokkenheid van belanghebbenden richt zich op de mate waarin de richtlijn de opvattingen van de beoogde gebruikers weerspiegelt;
  • Methodologie hangt samen met het proces waarin bewijsmateriaal is verzameld en samengesteld en met de gebruikte methoden om aanbevelingen op te stellen en te herzien;
  • Helderheid en presentatie gaat over het taalgebruik en de vorm van de richtlijn;
  • Toepassing houdt verband met de mogelijke organisatorische, gedragsmatige en financiële consequenties van het toepassen van de richtlijn;
  • Onafhankelijkheid van de opstellers betreft de onafhankelijkheid van de aanbevelingen en erkenning van mogelijke conflicterende belangen van leden van de werkgroep.