Dubbele immuuntherapie
Uitgangsvraag
Wat is de plaats van dubbele immuuntherapie bij patiënten met stadium IIIB/C/IV NSCLC?
Aanbeveling
Overweeg bij patiënten met een incurabel NSCLC (niet-curatief behandelbaar stadium III-IV) met tumoren met een PD-L1 van kleiner dan 1% een behandeling met het 9LA schema (nivolumab plus ipilimumab plus chemotherapie) als alternatief voor de standaard behandeling met chemo-(mono-)immuuntherapie.
Overwegingen
In de CheckMate 9LA-studie werd een significante en klinisch relevante verlenging van het primaire eindpunt, algehele overleving, gezien voor patiënten met een gemetastaseerd NSCLC behandeld met nivolumab en ipilimumab met 2 cycli chemotherapie versus alleen chemotherapie. De meerwaarde van deze behandeling lijkt met name bij de groep met een afwezige PD-L1-expressie (PD-L1 < 1 procent) en/of co-mutaties die een kleiner effect op immuuntherapie voorspellen. Voorbeelden hiervan zijn KEAP1 en STK11, hoewel de precieze waarde hiervan nog aan onderzoek onderhevig is en er geen prospectief onderzoek naar deze specifieke co-mutaties is. Tevens heeft een directe vergelijking met chemo-immuuntherapie niet plaatsgevonden.
In de CheckMate 9LA studie werden de meeste voordelen van de toch zware en toxische behandeling te behaald bij de wat jongere patiënt (in ieder geval jonger dan 75 jaar) met een rookvoorgeschiedenis. Patiënten met levermetastasen deden het slechter op de behandeling.
Het 9LA schema is een goed alternatief voor de standaard behandeling bij deze groep patiënten, namelijk platinum doublet chemotherapie en pembrolizumab en kan voor geselecteerde patiënten worden overwogen.
Voordelen bekend uit de literatuur
De CheckMate 9LA studie laat een klinisch relevant verschil zien voor totale overleving in het voordeel van dubbele immuuntherapie met chemotherapie bij fitte patiënten met een gemetastaseerd NSCLC zonder een EGFR-mutatie of ALK-herschikking. De referentiebehandeling van alleen chemotherapie is echter achterhaald.
Nadelen bekend uit de literatuur
Bijwerkingen (graad 3) werden niet gerapporteerd voor de PD-L1 subgroep in de CheckMate 9LA studie.
Dubbele immuuntherapie zal meer bijwerkingen veroorzaken dan mono immuuntherapie. Ernstige bijwerkingen lijken ongeveer evenveel voor te komen bij dubbele immuuntherapie als bij mono immuuntherapie (Gandhi, 2018; Paz-Ares, 2021; Reck, 2016; Socinski, 2018). Het bijwerkingenprofiel vereist aandacht.
Bewijskracht van de literatuur
De werkgroep concludeert dat de bewijskracht voor het effect van dubbele immuuntherapie in combinatie met chemotherapie in Nederland voor patiënten met een niet-kleincellig longcarcinoom met stadium IIIB/C/IV zonder een EGFR-mutatie of ALK-herschikking zeer laag is. Dit betekent dat het werkelijke effect substantieel anders kan zijn dan het effect uit de studie. Methodologische beperkingen (met name indirectheid) liggen hieraan ten grondslag.
Professioneel perspectief
Voor de PD-L1 <1% zijn geen gerandomiseerde data beschikbaar. Het effect van mono immuuntherapie voor deze groep is zeer gering en wordt niet geadviseerd. De standaard behandeling voor deze groep is dan ook chemo-immuuntherapie. Er zijn aanwijzingen dat met het 9LA schema een relevante overlevingswinst mogelijk is voor een geselecteerde populatie.
Het abstract van de ASCO 2023 dat de 4-jaar resultaten liet zien, rapporteerde een overlevingspercentage (OS rate) van 23% voor de groep die dubbele immuuntherapie plus chemotherapie kreeg, vergeleken met 13% in de chemotherapie-groep voor de cohort met PD-L1 <1% (HR: 0.66 (0.50-0.86)).
De 4-jaars overlevingspercentages voor het cohort met PD-L1<1% in de immuuntherapie mono plus chemotherapie groep liggen lager: 16.0% (Garassino, 2023) en 15.8% (Novello, 2023) (tabel 1).
Tabel 1: 4-jaars overleving dubbele versus enkele immuuntherapie plus chemotherapie
|
Studie |
Referentie |
Vergelijking |
4-year median OS (PD-L1 < 1%) |
|
CheckMate 9LA |
Carbone (2023) |
I: nivo + ipi + chemo (n=264) |
I: 17.7 months HR: 0.66 (0.50-0.86) |
|
KEYNOTE-189 |
Garassino (2023) |
I: pembro + chemo C: placebo + chemo (n=191) |
I: rate: 16.0% C: rate: 5.3% Median OS en HR niet gerapporteerd |
|
KEYNOTE-407 |
Novello (2023) |
I: pembro + chemo C: placebo + chemo (n=194) |
I: rate: 15.8% C: rate: 13.1% Median OS en HR niet gerapporteerd |
De POSEIDON trial (publicatie na zoekdatum) laat zien dat het toevoegen van tremelimumab aan durvalumab en chemotherapie met name overlevingsvoordeel oplevert in de subgroep met PD-L1 <1% (Johnson, 2023).
Patiëntenperspectief
Vanuit het patiëntenperspectief zijn er geen aanvullende overwegingen bovenop de analyse van de voor- en nadelen en het professioneel perspectief van de werkgroep. Het 9LA schema van dubbele immuuntherapie is toxischer dan standaard chemo-immuuntherapie.
Acceptatie, haalbaarheid, implementatie
De werkgroep beoordeelt dubbele immuuntherapie in combinatie met chemotherapie als een acceptabele interventie voor alle betrokkenen die direct geïmplementeerd kan worden. Deze behandeling kan gegeven worden binnen de reguliere zorg, in de centra voor duale immuuntherapie.
Kosten
Volgens het NVMO commissie BOM advies kost de behandeling met nivolumab en ipilimumab per 6 weken toediening respectievelijk 7946,64 euro en 7125,30 euro (bij een gewicht van 70 kg) (NVMO-commissie ter Beoordeling van Oncologische Middelen, 2021). De prijs per behandeling (inclusief 2 cycli chemotherapie met pemetrexed) komt uit op circa 70.000 euro (mediane behandelduur 6,1 maanden). De prijs per behandeling in de controlegroep komt uit op circa 16.000 euro (mediane behandelduur 2,4 maanden) (commissie BOM, 2021, o.b.v. data van medicijnkosten.nl).
Onderbouwing
Achtergrond
Chemo-immunotherapy is registered as first-line treatment for patients with advanced non-small-cell lung cancer. However, treatment with chemo-immunotherapy seems more effective in patients with a PD-L1 expression of 1-50% than in patients with a PD-L1 expression of <1%. Dual immunotherapy with chemotherapy regimens might be an alternative treatment for these patients, but no randomized research has yet been conducted in this population. In this module, the available evidence for dual immunotherapy with chemotherapy for PD-L1 subgroups is described. In line with international guidelines, the focus is on PD-L1 expression of <1%.
Conclusies
Nivolumab plus ipilimumab with chemotherapy
Overall survival (critical) – PD-L1<1%
|
Very low GRADE |
Nivolumab plus ipilimumab plus chemotherapy may have a positive impact on overall survival compared to chemotherapy alone in patients with stage IV or recurrent NSCLC with a PD-L1<1%, but the evidence is very uncertain.
Source: Paz-Ares, 2021; Reck, 2021 |
Progression-free survival – PD-L1<1%
|
Very low GRADE |
Nivolumab plus ipilimumab plus chemotherapy may have a positive impact on progression-free survival compared to chemotherapy alone in patients with stage IV or recurrent NSCLC with a PD-L1<1%, but the evidence is very uncertain.
Source: Paz-Ares, 2021; Reck, 2021 |
Response rate – PD-L1<1%
|
Very low GRADE |
Nivolumab plus ipilimumab plus chemotherapy may have a positive impact on objective response rate compared to chemotherapy alone in patients with stage IV or recurrent NSCLC with a PD-L1<1%, but the evidence is very uncertain.
Source: Paz-Ares, 2021; Reck, 2021 |
Adverse events
|
Very low GRADE |
The evidence is very uncertain about the effect of nivolumab plus ipilimumab plus chemotherapy on adverse events (grade≥3) compared with chemotherapy alone in patients with stage IV or recurrent NSCLC.
Source: Paz-Ares, 2021; Reck, 2021 |
Quality of life
|
Very low GRADE |
The evidence is very uncertain about the effect of nivolumab plus ipilimumab plus chemotherapy on quality of life compared with chemotherapy alone in patients with stage IV or recurrent NSCLC.
Source: Reck, 2023 |
Samenvatting literatuur
Description of studies
Hellmann (2018) / Brahmer (2023) – CheckMate 227 (part 1) described a randomized, open-label, international, multi-center phase III trial, with a minimum follow-up length of 61.3 months. They evaluated the efficacy and safety of first-line nivolumab plus ipilimumab versus nivolumab (plus chemotherapy if PD-L1 <1%) versus chemotherapy in patients with stage IV or recurrent NSCLC that was not previously treated with chemotherapy. A total of 1739 patients was randomized to receive nivolumab (3 mg/kg every 2 weeks) plus ipilimumab (1 mg/kg every 6 weeks) (n=583), nivolumab (240 mg every 2 weeks or 360 mg every 3 weeks if PD-L1 <1%) (plus chemotherapy if PD-L1 <1%, based on tumor histologic type every 3 weeks for up to four cycles) (n=583) or chemotherapy alone (based on tumor histologic type every 3 weeks for up to four cycles) (n=573). Analyses were split for patients with PD-L1 ≥1% and PD-L1 <1%. The median age (range) for PD-L1 ≥1% was 64 (26-84), 64 (27-85) and 64 (29-87) for the three groups, respectively. The median age (range) for PD-L1 <1% was 63 (34-87), 64 (30-89) and 64 (30-80) for the three groups, respectively. The percentage of males in the PD-L1 ≥1% groups was 64, 272 and 66%, respectively. The percentage of males in the PD-L1<1% groups was 74, 73 and 67%, respectively. The following relevant outcomes were reported: overall survival (OS), progression-free survival (PFS), objective response rate (ORR), adverse events (AEs), quality of life (QoL). Subgroup analyses were done for patients with a high tumor mutational burden.
Paz-Ares (2021) / Reck (2021) / Reck (2023) – CheckMate 9LA described a randomized, open-label, international, multi-center phase III trial. The results of the first interim analysis (Paz-Ares, 2021; median follow-up of 9.7 months) were followed by a 2-year update of efficacy and safety (Reck, 2021) and quality of life (Reck, 2023; median follow-up of 30.7 months). A 4-year update is expected to be published in 2023.
They evaluated the efficacy and safety of first-line nivolumab plus ipilimumab plus chemotherapy versus chemotherapy alone in patients with stage IV or recurrent NSCLC. A total of 719 patients was randomized to receive nivolumab (360 mg every 3 weeks) plus ipilimumab (1 mg/kg every 6 weeks) plus chemotherapy (every 3 weeks for two cycles) (n=719) or chemotherapy alone (every 3 weeks for four cycles) (n=358). The median age (range) was 65 (59-70) in the dual immunotherapy plus chemotherapy group and 65 (58-70) in the chemotherapy group. In the dual immunotherapy plus chemotherapy group 70% were males, compared with 70% in the chemotherapy group. The following relevant outcomes were reported: OS, PFS, ORR, AEs, QoL. Subgroup analyses were done according to age, gender, performance status, smoking status, histology type, liver metastases, bone metastases, CNS metastases and PD-L1 status.
Rizvi (2020) – MYSTIC described a randomized, open-label, international, multi-center phase III trial, with a median follow-up of 30.2 months. They evaluated the efficacy and safety of first-line durvalumab plus tremelimumab versus durvalumab alone versus chemotherapy in patients with treatment-naive, metastatic (stage IV) non–small cell lung cancer who had no sensitizing EGFR or ALK genetic alterations. A total of 1118 patients was randomized to receive durvalumab (20 mg/kg every 4 weeks) plus tremelimumab (1 mg/kg every 4 weeks for up to 4 doses), or durvalumab (20 mg/kg every 4 weeks), or chemotherapy (4 to 6 cycles of the investigato’rs choice). The median age (range) was 65 (34-87), 64 (32-84), and 65 (35-85) for the three groups, respectively. The percentage of males in the three groups was 72, 69 and 65%, respectively. The following relevant outcomes were reported: OS, PFS, ORR, AEs, QoL. Subgroup analyses were done according to PD-L1 expression level (<1%, ≥1%, 25-49%, ≥50%).
Results
Nivolumab plus ipilimumab with chemotherapy
Currently, treatment with nivolumab plus ipilimumab is the only available dual immunotherapy treatment in the Netherlands for patients with NSCLC stage IIIB/C/IV without sensitizing oncogene driver mutations. In practice, immunotherapy is combined with chemotherapy to accelerate the effect. Therefore, the analysis of outcomes below is restricted to the CheckMate 9LA results in which the intervention consists of nivolumab, ipilimumab and chemotherapy and the control of chemotherapy alone.
Overall survival (critical)
PD-L1 <1%*
In patients with a PD-L1 expression level of <1%, the median overall survival (OS) was 16.8 months (95% CI: 13.7 to not reached) in the dual immunotherapy plus chemotherapy (CT) group (69 events/135 patients) and 9.8 months (95% CI: 7.7-13.7) in the CT group (89 events/129 patients) in the interim analysis with a minimum follow-up of 8.1 months (Paz-Ares, 2021). The hazard ratio was 0.62 (95% CI: 0.45 to 0.85) in favor of the dual immunotherapy group. This difference was considered clinically relevant.
In the 2-year update, the median OS in patients with a PD-L1 expression level of <1% was 17.7 months (95% CI: 13.7-20.3) in the dual immunotherapy plus CT group and 9.8 months (95% CI: 7.7-13.5) in the CT group with a minimum follow-up of 24.4 months (Reck, 2021). The hazard ratio was 0.67 (95% CI: 0.51 to 0.88) in favor of the dual immunotherapy group. This difference was considered clinically relevant.
The 2023 ASCO meeting abstract of the 4-year results reported an OS rate of 23% for the dual immunotherapy plus CT group versus 13% in the CT group for the PD-L1 <1% cohort (Carbone, 2023). Further peer-reviewed results are awaited.
Progression-free survival
PD-L1 <1%
In patients with a PD-L1 expression level of <1%, the median progression-free survival (PFS) was 5.8 months (95% CI: 4.4 to 7.6) in the dual immunotherapy plus CT group (44 events/135 patients) and 4.6 months (95% CI: 4.2 to 5.6) in the CT group (28 events/129 patients) in the interim analysis with a minimum follow-up of 6.5 months (Paz-Ares, 2021). The hazard ratio was 0.71 (95% CI: 0.53 to 0.94) in favor of the dual immunotherapy group. As the median overall survival in the control group was <12 months, the clinical relevance of PFS was not considered.
In the 2-year update, the median PFS in patients with a PD-L1 expression level of <1% was 5.8 months (95% CI: 4.4 to 7.6) in the dual immunotherapy plus CT group and 4.9 months (95% CI: 4.2 to 5.7) in the CT group with a minimum follow-up of 23.3 months (Reck, 2021). The hazard ratio was 0.68 (95% CI: 0.51 to 0.89) in favor of the dual immunotherapy group. As the median overall survival in the control group was <12 months, the clinical relevance of PFS was not considered.
The 2023 ASCO meeting abstract of the 4-year results reported an PFS rate of 12% for the dual immunotherapy plus CT group versus 3% in the CT group for the PD-L1 <1% cohort (Carbone, 2023). Further peer-reviewed results are awaited.
Response rate
PD-L1 <1%
In patients with a PD-L1 expression level of <1%, the objective response rate (ORR) was 31.1% (42/135 patients, 95% CI: 23.4 to 39.6) in the dual immunotherapy plus CT group and 20.2% (26/129 patients, 95% CI: 13.6 to 28.1) in the CT group in the interim analysis with a minimum follow-up of 6.5 months (Paz-Ares, 2021). The relative risk was 1.54 (95% CI: 1.00 to 2.36) in favor of the dual immunotherapy group.
In the 2-year update, the ORRs in patients with a PD-L1 expression level of <1% were consistent with the results of the interim analysis (Reck, 2021).
Adverse events
The CheckMate 9LA study did not report PD-L1 subgroup data on adverse events.
In the total study population, adverse events of grade 3 or higher were reported in 47% of the patients (168 out of 358) in the dual immunotherapy plus CT group and 38% of the patients (132 out of 349) in the CT group in the interim analysis with a minimum follow-up of 6.5 months (Paz-Ares, 2021). In the 2-year update, these percentages were similar (48% versus 38%) (Reck, 2021). The most common adverse events grade ≥3 were neutropenia (7% vs. 9%), anaemia (6% vs. 14%), diarrhoea (4% vs. 1%), increased lipase (6% vs. 1%) and febrile neutropenia (4% vs. 3%).
Quality of life
The CheckMate 9LA study did not report PD-L1 subgroup data on quality of life.
In the total population, the least squares mean change from baseline for EQ-5D-3L VAS was 2.5 in the dual immunotherapy plus CT group and 0.6 in the CT group. The difference between treatments was 1.8 (95% CI: -0.4 to 3.9) in favor of the dual immunotherapy plus CT group. The least squares mean change from baseline for EQ-5D-3L UI was 0.012 in the dual immunotherapy plus CT group and -0.017 in the CT group. The difference between treatments was 0.029 (95% CI: -0.001 to 0.059) in favor of the dual immunotherapy plus CT group (Reck, 2023).
* The PD-L1 status was quantifiable for 338 out of 361 patients (94%) in the dual immunotherapy group, and in 333 out of 358 patients (93%) in the control group.
PD-L1 expression on viable tumour cells was assessed with immunohistochemical 28-8 pharmDx assay (Paz-Ares, 2021).
Level of evidence of the literature
The evidence for the outcomes OS, PFS and ORR was derived from observational data from subgroups of an RCT, therefore the level of evidence started at ‘low’.
The level of evidence for the outcomes adverse events and quality of life started at ‘high’.
The level of evidence regarding the outcome measure overall survival was downgraded by three levels levels because of study limitations (risk of bias: open-label study and role of funder); applicability (bias due to indirectness: reference treatment); and number of included patients (imprecision). Therefore, the level of evidence was graded as very low.
The level of evidence regarding the outcome measure progression-free survival was downgraded by three levels levels because of study limitations (risk of bias: open-label study and role of funder); applicability (bias due to indirectness: reference treatment); and number of included patients (imprecision). Therefore, the level of evidence was graded as very low.
The level of evidence regarding the outcome measure response rate was downgraded by three levels levels because of study limitations (risk of bias: open-label study and role of funder); applicability (bias due to indirectness: reference treatment); and number of included patients (imprecision). Therefore, the level of evidence was graded as very low.
The level of evidence regarding the outcome measure adverse events was downgraded by three levels levels because of study limitations (risk of bias: open-label study and role of funder); applicability (bias due to indirectness: reference treatment); and number of included patients (imprecision). Therefore, the level of evidence was graded as very low.
The level of evidence regarding the outcome measure quality of life was downgraded by three levels levels because of study limitations (risk of bias: open-label study and role of funder); applicability (bias due to indirectness: reference treatment); and number of included patients (imprecision). Therefore, the level of evidence was graded as very low.
Zoeken en selecteren
A systematic review of the literature was performed to answer the following question:
What are the effects of first-line dual immunotherapy with chemotherapy compared to chemotherapy, single immunotherapy or a combination of chemotherapy and immunotherapy in patients with non-small cell lung cancer (NSCLC) without sensitizing oncogene driver mutations?
P: patients with non–small-cell lung cancer (NSCLC) stage IIIB/C/IV without sensitizing oncogene driver mutations;
I: first-line dual immunotherapy (combination of monoclonal antibodies), with or without chemotherapy;
C: chemotherapy, chemotherapy and immunotherapy or single immunotherapy;
O: overall survival, progression-free survival, response rate, adverse events, quality of life.
Relevant outcome measures
The guideline development group considered overall survival as a critical outcome measure for decision making; and progression-free survival, response rate, adverse events and quality of life as important outcome measures for decision making. A priori, the working group did not define the outcome measures listed above but used the definitions used in the studies. The working group defined the following minimal clinically (patient) important differences (using the PASKWIL criteria where possible):
- If mOS in controlgroup ≤12 months:
Overall survival: >12 weeks and hazard ratio (HR)<0.7 - If mOS in controlgroup >12 months:
Overall survival: >16 weeks and HR<0.7
Progression-free survival: >16 weeks and HR<0.7
- Response rate: no relevant difference available (only defined by PASKWIL for non-randomized studies)
- Adverse events: absolute difference <5% for lethal complications, or <25% for serious complications
- Quality of life: A minimal clinically important difference of 7 (visual analogue scale) and 0.08 (utility index) points on the quality-of-life instrument EQ-5D-3L or a difference of a similar magnitude on similar, validated quality of life instruments
Search and select (Methods)
The databases Medline (via OVID) and Embase (via Embase.com) were searched with relevant search terms from 2018 to March 24, 2023. The detailed search strategy is depicted under the tab Methods. The systematic literature search resulted in 297 hits. Studies were selected based on the following criteria:
- The study population had to meet the criteria as defined in the PICO;
- The intervention and comparison had to be as defined in the PICO and reported at least one of the outcomes as defined in the PICO;
- Research type: Systematic review; RCT;
- Articles written in English or Dutch.
The working group decided not to expand the search with observational studies. This would result in a disproportionate amount of extra work, without expected added value for the conclusions. Moreover, the working group was not aware of any relevant cohorts.
The 115 articles from the systematic review yield were screened on title and abstract, from which 18 were initially selected. After reading the full text, 17 systematic reviews were excluded (see the table with reasons for exclusion under the tab Methods), and one systematic review was included.
The selected systematic review by Shen (2021) included RCTs on PD-1/PD-L1 inhibitors combined with CTLA-4 inhibitors ± other therapies in patients with histologically diagnosed lung cancer reporting analysis-related data of OS, PFS, objective response rate and toxicity. PubMed, Web of Science, the Cochrane Library, Ovid, and Embase were searched without any date restrictions. The search strategy is depicted in the article published by Shen (2021). Shen (2021) included six RCTs, of which two were not relevant for this literature summary because of the small cell lung cancer population and one was not relevant because of the third-line setting. Three RCTs on first-line dual immunotherapy for NSCLC were included. More recent publications of these RCTs (CheckMate 227, CheckMate 9LA, MYSTIC) were added.
Results
A total of three RCTs (Hellmann, 2018; Reck, 2020; Rizvi, 2020) including updates were included in the analysis of the literature. Not all described treatments were available in the Netherlands at the moment of developing this guideline module. Important study characteristics and results are summarized in the evidence table. The assessment of the risk of bias is summarized in the risk of bias table.
GRADE
GRADE was applied to assess the certainty of the evidence for the PD-L1 <1% subgroup. The rationale for analysing this subgroup was based on the findings by Gandhi (2018), Socinski (2018) and Garassino (2023).
The following criteria for subgroup analyses were considered:
- Is the subgroup variable a characteristic specified at baseline or after randomization? (subgroup hypotheses should be developed a priori)
- Is the subgroup difference suggested by comparisons within rather than between studies?
- Does statistical analysis suggest that chance is an unlikely explanation for the subgroup difference?
- Did the hypothesis precede rather than follow the analysis and include a hypothesized direction that was subsequently confirmed?
- Was the subgroup hypothesis one of a smaller number tested?
- Is the subgroup difference consistent across studies and across important outcomes?
- Does external evidence (biological or sociological rationale) support the hypothesized subgroup difference?
We only graded the evidence for the subgroup PD-L1 <1% and only presented conclusions for this subgroup. If the subgroup data for a specific outcome was not reported, we graded the evidence for the total population.
Referenties
- 1 - Brahmer JR, Lee JS, Ciuleanu TE, Bernabe Caro R, Nishio M, Urban L, Audigier-Valette C, Lupinacci L, Sangha R, Pluzanski A, Burgers J, Mahave M, Ahmed S, Schoenfeld AJ, Paz-Ares LG, Reck M, Borghaei H, O'Byrne KJ, Gupta RG, Bushong J, Li L, Blum SI, Eccles LJ, Ramalingam SS. Five-Year Survival Outcomes With Nivolumab Plus Ipilimumab Versus Chemotherapy as First-Line Treatment for Metastatic Non-Small-Cell Lung Cancer in CheckMate 227. J Clin Oncol. 2023 Feb 20;41(6):1200-1212. doi: 10.1200/JCO.22.01503. Epub 2022 Oct 12. PMID: 36223558; PMCID: PMC9937094.
- 2 - Carbone, D. P., Ciuleanu, T. E., Schenker, M., Cobo-Dols, M., Bordenave, S., Juan-Vidal, O., ... & Reck, M. (2023). First-line (1L) nivolumab (N)+ ipilimumab (I)+ chemotherapy (C) vs C alone in patients (pts) with metastatic NSCLC (mNSCLC) from CheckMate 9LA: 4-y clinical update and outcomes by tumor histologic subtype (THS).
- 3 - Gadgeel, S., Rodríguez-Abreu, D., Halmos, B., Garassino, M. C., Kurata, T., Cheng, Y., ... & Paz-Ares, L. (2023). OA14. 05 5-Year Survival of Pembrolizumab Plus Chemotherapy for Metastatic NSCLC With PD-L1 Tumor Proportion Score< 1%. Journal of Thoracic Oncology, 18(11), S77-S78.
- 4 - Gandhi L, Rodríguez-Abreu D, Gadgeel S, Esteban E, Felip E, De Angelis F, Domine M, Clingan P, Hochmair MJ, Powell SF, Cheng SY, Bischoff HG, Peled N, Grossi F, Jennens RR, Reck M, Hui R, Garon EB, Boyer M, Rubio-Viqueira B, Novello S, Kurata T, Gray JE, Vida J, Wei Z, Yang J, Raftopoulos H, Pietanza MC, Garassino MC; KEYNOTE-189 Investigators. Pembrolizumab plus Chemotherapy in Metastatic Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2018 May 31;378(22):2078-2092. doi: 10.1056/NEJMoa1801005. Epub 2018 Apr 16. PMID: 29658856.
- 5 - Garassino MC, Gadgeel S, Speranza G, Felip E, Esteban E, Dómine M, Hochmair MJ, Powell SF, Bischoff HG, Peled N, Grossi F, Jennens RR, Reck M, Hui R, Garon EB, Kurata T, Gray JE, Schwarzenberger P, Jensen E, Pietanza MC, Rodríguez-Abreu D. Pembrolizumab Plus Pemetrexed and Platinum in Nonsquamous Non-Small-Cell Lung Cancer: 5-Year Outcomes From the Phase 3 KEYNOTE-189 Study. J Clin Oncol. 2023 Apr 10;41(11):1992-1998. doi: 10.1200/JCO.22.01989. Epub 2023 Feb 21. PMID: 36809080; PMCID: PMC10082311.
- 6 - Hellmann MD, Paz-Ares L, Bernabe Caro R, Zurawski B, Kim SW, Carcereny Costa E, Park K, Alexandru A, Lupinacci L, de la Mora Jimenez E, Sakai H, Albert I, Vergnenegre A, Peters S, Syrigos K, Barlesi F, Reck M, Borghaei H, Brahmer JR, O'Byrne KJ, Geese WJ, Bhagavatheeswaran P, Rabindran SK, Kasinathan RS, Nathan FE, Ramalingam SS. Nivolumab plus Ipilimumab in Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2019 Nov 21;381(21):2020-2031. doi: 10.1056/NEJMoa1910231. Epub 2019 Sep 28. PMID: 31562796.
- 7 - Hellmann MD, Ciuleanu TE, Pluzanski A, Lee JS, Otterson GA, Audigier-Valette C, Minenza E, Linardou H, Burgers S, Salman P, Borghaei H, Ramalingam SS, Brahmer J, Reck M, O'Byrne KJ, Geese WJ, Green G, Chang H, Szustakowski J, Bhagavatheeswaran P, Healey D, Fu Y, Nathan F, Paz-Ares L. Nivolumab plus Ipilimumab in Lung Cancer with a High Tumor Mutational Burden. N Engl J Med. 2018 May 31;378(22):2093-2104. doi: 10.1056/NEJMoa1801946. Epub 2018 Apr 16. PMID: 29658845; PMCID: PMC7193684.
- 8 - Johnson ML, Cho BC, Luft A, Alatorre-Alexander J, Geater SL, Laktionov K, Kim SW, Ursol G, Hussein M, Lim FL, Yang CT, Araujo LH, Saito H, Reinmuth N, Shi X, Poole L, Peters S, Garon EB, Mok T; POSEIDON investigators. Durvalumab With or Without Tremelimumab in Combination With Chemotherapy as First-Line Therapy for Metastatic Non-Small-Cell Lung Cancer: The Phase III POSEIDON Study. J Clin Oncol. 2023 Feb 20;41(6):1213-1227. doi: 10.1200/JCO.22.00975. Epub 2022 Nov 3. PMID: 36327426; PMCID: PMC9937097.
- 9 - Novello S, Kowalski DM, Luft A, Gümüş M, Vicente D, Mazières J, Rodríguez-Cid J, Tafreshi A, Cheng Y, Lee KH, Golf A, Sugawara S, Robinson AG, Halmos B, Jensen E, Schwarzenberger P, Pietanza MC, Paz-Ares L. Pembrolizumab Plus Chemotherapy in Squamous Non-Small-Cell Lung Cancer: 5-Year Update of the Phase III KEYNOTE-407 Study. J Clin Oncol. 2023 Apr 10;41(11):1999-2006. doi: 10.1200/JCO.22.01990. Epub 2023 Feb 3. PMID: 36735893; PMCID: PMC10082300.
- 10 - NVMO-commissie ter Beoordeling van Oncologische Middelen (BOM). Nivolumab en ipilimumab gecombineerd met twee cycli chemotherapie als eerstelijns behandeling voor gemetastaseerd nietkleincellige longcarcinoom. Med Oncol 2021;24(8):29-34.
- 11 - Paz-Ares L, Ciuleanu TE, Cobo M, Schenker M, Zurawski B, Menezes J, Richardet E, Bennouna J, Felip E, Juan-Vidal O, Alexandru A, Sakai H, Lingua A, Salman P, Souquet PJ, De Marchi P, Martin C, Pérol M, Scherpereel A, Lu S, John T, Carbone DP, Meadows-Shropshire S, Agrawal S, Oukessou A, Yan J, Reck M. First-line nivolumab plus ipilimumab combined with two cycles of chemotherapy in patients with non-small-cell lung cancer (CheckMate 9LA): an international, randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2021 Feb;22(2):198-211. doi: 10.1016/S1470-2045(20)30641-0. Epub 2021 Jan 18. Erratum in: Lancet Oncol. 2021 Mar;22(3):e92. PMID: 33476593.
- 12 - Paz-Ares LG, Ramalingam SS, Ciuleanu TE, Lee JS, Urban L, Caro RB, Park K, Sakai H, Ohe Y, Nishio M, Audigier-Valette C, Burgers JA, Pluzanski A, Sangha R, Gallardo C, Takeda M, Linardou H, Lupinacci L, Lee KH, Caserta C, Provencio M, Carcereny E, Otterson GA, Schenker M, Zurawski B, Alexandru A, Vergnenegre A, Raimbourg J, Feeney K, Kim SW, Borghaei H, O'Byrne KJ, Hellmann MD, Memaj A, Nathan FE, Bushong J, Tran P, Brahmer JR, Reck M. First-Line Nivolumab Plus Ipilimumab in Advanced NSCLC: 4-Year Outcomes From the Randomized, Open-Label, Phase 3 CheckMate 227 Part 1 Trial. J Thorac Oncol. 2022 Feb;17(2):289-308. doi: 10.1016/j.jtho.2021.09.010. Epub 2021 Oct 12. PMID: 34648948.
- 13 - Planchard D, Reinmuth N, Orlov S, Fischer JR, Sugawara S, Mandziuk S, Marquez-Medina D, Novello S, Takeda Y, Soo R, Park K, McCleod M, Geater SL, Powell M, May R, Scheuring U, Stockman P, Kowalski D. ARCTIC: durvalumab with or without tremelimumab as third-line or later treatment of metastatic non-small-cell lung cancer. Ann Oncol. 2020 May;31(5):609-618. doi: 10.1016/j.annonc.2020.02.006. Epub 2020 Feb 20. PMID: 32201234.
- 14 - Reck M, Ciuleanu TE, Cobo M, Schenker M, Zurawski B, Menezes J, Richardet E, Bennouna J, Felip E, Juan-Vidal O, Alexandru A, Sakai H, Lingua A, Reyes F, Souquet PJ, De Marchi P, Martin C, Pérol M, Scherpereel A, Lu S, Paz-Ares L, Carbone DP, Memaj A, Marimuthu S, Zhang X, Tran P, John T. First-line nivolumab plus ipilimumab with two cycles of chemotherapy versus chemotherapy alone (four cycles) in advanced non-small-cell lung cancer: CheckMate 9LA 2-year update. ESMO Open. 2021 Oct;6(5):100273. doi: 10.1016/j.esmoop.2021.100273. Epub 2021 Oct 1. Erratum in: ESMO Open. 2021 Dec;6(6):100345. PMID: 34607285; PMCID: PMC8493593.Reck M, Ciuleanu TE, Cobo M, Schenker M, Zurawski B, Menezes J, Richardet E, Bennouna J, Felip E, Juan-Vidal O, Alexandru A, Cheng Y, Sakai H, Paz-Ares L, Lu S, John T, Sun X, Moisei A, Taylor F, Lawrance R, Zhang X, Sylvester J, Yuan Y, Blum SI, Penrod JR, Carbone DP. First-line nivolumab plus ipilimumab with two cycles of chemotherapy versus chemotherapy alone (four cycles) in metastatic non-small cell lung cancer: CheckMate 9LA 2-year patient-reported outcomes. Eur J Cancer. 2023 Apr;183:174-187. doi: 10.1016/j.ejca.2023.01.015. Epub 2023 Jan 28. PMID: 36871487.
- 15 - Rizvi NA, Cho BC, Reinmuth N, Lee KH, Luft A, Ahn MJ, van den Heuvel MM, Cobo M, Vicente D, Smolin A, Moiseyenko V, Antonia SJ, Le Moulec S, Robinet G, Natale R, Schneider J, Shepherd FA, Geater SL, Garon EB, Kim ES, Goldberg SB, Nakagawa K, Raja R, Higgs BW, Boothman AM, Zhao L, Scheuring U, Stockman PK, Chand VK, Peters S; MYSTIC Investigators. Durvalumab With or Without Tremelimumab vs Standard Chemotherapy in First-line Treatment of Metastatic Non-Small Cell Lung Cancer: The MYSTIC Phase 3 Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol. 2020 May 1;6(5):661-674. doi: 10.1001/jamaoncol.2020.0237. Erratum in: JAMA Oncol. 2020 Nov 1;6(11):1815. PMID: 32271377; PMCID: PMC7146551.
- 16 - Socinski MA, Jotte RM, Cappuzzo F, Orlandi F, Stroyakovskiy D, Nogami N, Rodríguez-Abreu D, Moro-Sibilot D, Thomas CA, Barlesi F, Finley G, Kelsch C, Lee A, Coleman S, Deng Y, Shen Y, Kowanetz M, Lopez-Chavez A, Sandler A, Reck M; IMpower150 Study Group. Atezolizumab for First-Line Treatment of Metastatic Nonsquamous NSCLC. N Engl J Med. 2018 Jun 14;378(24):2288-2301. doi: 10.1056/NEJMoa1716948. Epub 2018 Jun 4. PMID: 29863955.
Evidence tabellen
Evidence table for intervention studies
Research question: What are the effects of first-line dual immunotherapy with chemotherapy compared to chemotherapy, single immunotherapy or a combination of chemotherapy and immunotherapy in patients with non-small cell lung cancer (NSCLC) without sensitizing oncogene driver mutations?
|
Study reference |
Study characteristics |
Patient characteristics 2 |
Intervention (I) |
Comparison / control (C) 3
|
Follow-up |
Outcome measures and effect size 4 |
Comments |
|
CheckMate 9LA
Paz-Ares (2021) Reck (2021) Reck (2023)
NCT03215706
|
Type of study: Phase 3, open-label, international RCT
Setting and country: 103 hospitals in 19 countries (Argentina, Australia, Belgium, Brazil, Canada, Chile, China, France, Germany, Ireland, Italy, Japan, Mexico, Poland, Romania, Russian Federation, Spain, United Kingdom, and United States)
Patients were enrolled between Aug 2017 and Jan 2019
Funding and conflicts of interest: Funded by Bristol Myers Squib.
Conflicts of interest are disclosed
|
Inclusion criteria:
available to assess PD-L1 expression levels before treatment
Exclusion criteria:
sensitive to targeted therapy
[A detailed list of eligibility criteria is provided in the protocol and appendix]
N total at baseline: N=719 Intervention: N=361 Control: N=358
Important prognostic factors2: Age, median (IQR) I: 65 (59-70) C: 65 (58-70)
Sex, n/N (%) male I: 252/361 (70%) C: 252/358 (70%)
Histological type, n/N (%) squamous C: 111/358 (31%)
Quantifiable PD-L1 expression, n/N (%) I: 338/361 (94%) C: 333/358 (93%)
PD-L1 status <1%, n/N (%) I: 135/361 (40%) C: 129/358 (39%)
Groups comparable at baseline? |
Nivolumab + Ipilimumab + chemotherapy
Nivolumab (360 mg intravenously every 3 weeks) given first, followed by NSCLC-optimised ipilimumab (1 mg/kg intravenously every 6 weeks) combined with histology-based platinum doublet chemotherapy (intravenously every 3 weeks for two cycles).
Treatment continued until disease progression, unacceptable toxicity or completion per protocol (2 years).
Dose reductions were permitted for chemotherapy, but not for nivolumab or ipilimumab.
|
Chemotherapy
Chemotherapy alone (intravenously every 3 weeks for four cycles). The intravenous chemotherapy regimens for both treatment groups consisted of carboplatin (area under the concentration–time curve [AUC] 6) plus paclitaxel (200 mg/m²) for patients with squamous histology or carboplatin (AUC 5 or 6) plus pemetrexed (500 mg/m²) or cisplatin (75 mg/m²) plus pemetrexed (500 mg/m²) for patients with non-squamous histology.
Optional maintenance therapy with pemetrexed (500 mg/m²) was permitted for patients with non-squamous tumour histology treated with chemotherapy alone, until disease progression or unacceptable toxicity. |
Length of follow-up (median [IQR]):
(1) Pre-planned interim analysis (03-10-2019): 9.7 [6.4-12.8] months
(2) Exploratory longer-term analysis (09-03-2020): 13.2 [6.4-17.0] months
(3) 2-year update (18-02-2021): 30.7 months
Loss-to-follow-up:
Intervention: 281 (78%) discontinued treatment: 175 disease progression 65 study drug toxicity 27 unrelated adverse event 4 withdrew consent 3 died 2 patient request 5 other
Control: 221 (63%) discontinued treatment: 160 disease progression 21 study drug toxicity 24 unrelated adverse event 4 withdrew consent 1 died 7 patient request 1 lost to follow-up 3 other
|
Overall survival
(1) I: 14.1 (95% CI: 13.2-16.2) C: 10.7 (95% CI: 9.5-12.4) (2) I: 15.6 (95% CI: 13.9-20.0)
(3) I: 15.8 (95% CI: 13.9-19.7)
PD-L1 subgroup <1% (1/2) I: 16.8 (95% CI: 13.7-NR) C: 9.8 (95% CI: 7.7-13.7) HR: 0.62 (95% CI: 0.45-0.85) (3) I: 17.7 (95% CI: 13.7-20.3) HR: 0.67 (95% CI: 0.51-0.88) PD-L1 subgroup ≥1% (1/2) I: 15.8 (95% CI: 13.8-NR) C: 10.9 (95% CI: 9.5-13.2) (3) I: 15.8 (95% CI: 13.8-22.2)
(1/2) I: 18.0 (95% CI: 13.1-NR) C: 12.6 (95% CI: 9.4-16.9) (3) I: 18.9 (95% CI: 13.1-32.5) HR: 0.67 (95% CI: 0.46-0.97)
Progression-free survival HR: 0.70 (97.5% CI: 0.57-0.86)
(2) I: 6.7 (95% CI: 5.6-7.8) (3) I: 6.7 (95% CI: 5.6-7.8)
PD-L1 subgroup <1% (1/2) I: 5.8 (95% CI: 4.4-7.6) C: 4.6 (95% CI: 4.2-5.6)
(3): I: 5.8 (95% CI: 4.4-7.6) C: 4.9 (95% CI: 4.2-5.7)
PD-L1 subgroup ≥1% (1/2) I: 7.1 (95% CI: 5.6-9.0) C: 4.7 (95% CI: 4.2-5.6)
(3): I: 7.0 (95% CI: 5.6-8.9) C: 5.0 (95% CI: 4.2-5.6)
PD-L1 subgroup ≥50% (1/2) I: 7.5 (95% CI: 4.4-13.8) C: 4.4 (95% CI: 4.1-5.4)
(3): I: 7.5 (95% CI: 4.4-11.5) C: 4.5 (95% CI: 4.1-5.6)
Objective response rate
(2) I: 138/361, 38.2% (95% CI: 33.2-43.5)
(3) I: 137/361, 38.0% (95% CI: 32.9-43.2) C: 91/358, 25.4% (95% CI: 21.0-30.0)
PD-L1 subgroup <1% (1/2) I: 42/135, 31.1% (95% CI: 23.4-39.6) C: 26/129, 20.2% (95% CI: 13.6-28.1)
(3): I: 42/135, 31% (95% CI: 23.4-39.6) C: 26/129, 20% (95% CI: 13.6-28.1)
PD-L1 subgroup ≥1% (1/2) I: 88/203, 43.3% (95% CI: 36.4-50.5) C: 56/204, 27.5% (95% CI: 21.5-34.1%)
(3): I: 87/204, 43% (95% CI: 35.8-49.7) C: 57/204, 28% (95% CI: 21.9-34.6)
PD-L1 subgroup ≥50% (1/2) I: 38/76, 50.0% (95% CI: 38.3-61.7) C: 30/98, 30.6% (95% CI: 21.7-40.7)
(3): I: 38/76, 50% (95% CI: 38.3-61.7) C: 31/98, 32% (95% CI: 22.6-41.8)
Adverse events (2) I: 168/358, 47% (3) I: 173/358, 48%
PD-L1 subgroups
Quality of life
(EQ-5D-3L UI) (LSM change from baseline) (3) I: 0.012 Difference: 0.029 (95% CI: -0.001 to 0.059)
PD-L1 subgroups
|
Authors conclusion: two cycles of chemotherapy continued to demonstrate durable efficacy benefits versus four cycles of chemotherapy alone in patients with advanced NSCLC, regardless of tumor PD-L1 expression or histology. These updated results continue to support nivolumab plus ipilimumab combined with two cycles of chemotherapy as an efficacious first-line treatment option for patients with advanced NSCLC.”
|
|
HR = hazard ratio LCSS = lung cancer symptom scale EQ-5D-3L = European Quality of Life 5 Dimensions 3 Level Version VAS = visual analogue scale UI = utility index |
|||||||
Risk of bias table for intervention studies (randomized controlled trials; based on Cochrane risk of bias tool and suggestions by the CLARITY Group at McMaster University)
Research question: What are the effects of first-line dual immunotherapy with chemotherapy compared to chemotherapy, single immunotherapy or a combination of chemotherapy and immunotherapy in patients with non-small cell lung cancer (NSCLC) without sensitizing oncogene driver mutations?
|
Study reference
(first author, publication year) |
Was the allocation sequence adequately generated?
Definitely yes Probably yes Probably no Definitely no |
Was the allocation adequately concealed?
Definitely yes Probably yes Probably no Definitely no |
Blinding: Was knowledge of the allocated interventions adequately prevented?
Were patients blinded?
Were healthcare providers blinded?
Were data collectors blinded?
Were outcome assessors blinded?
Were data analysts blinded?
Definitely yes Probably yes Probably no Definitely no |
Was loss to follow-up (missing outcome data) infrequent?
Definitely yes Probably yes Probably no Definitely no |
Are reports of the study free of selective outcome reporting?
Definitely yes Probably yes Probably no Definitely no |
Was the study apparently free of other problems that could put it at a risk of bias?
Definitely yes Probably yes Probably no Definitely no |
Overall risk of bias If applicable/necessary, per outcome measure
LOW Some concerns HIGH
|
|
CheckMate 9LA |
Definitely yes;
Reason: Randomization through an interactive web response system. |
Probably yes;
Reason: Allocation and implementation were managed via the interactive web response system. |
Definitely no;
Reason: The trial was open-label. Outcomes were assessed by blinded independent central review. |
Probably no;
Reason: the proportion of patients discontinuing treatment in the primary analyses was higher in the intervention group than in the control group. |
Definitely yes;
Reason: All relevant outcomes were reported (as reported in the trial registry). |
Definitely no;
Reason: The funder contributed to data collection with the investigators, to data analysis and interpretation in collaboration with the authors, and to the writing of the report by funding professional medical writing assistance. |
HIGH |
Table of excluded studies
|
Reference |
Reason for exclusion |
|
Borghaei H, Ciuleanu TE, Lee JS, Pluzanski A, Caro RB, Gutierrez M, Ohe Y, Nishio M, Goldman J, Ready N, Spigel DR, Ramalingam SS, Paz-Ares LG, Gainor JF, Ahmed S, Reck M, Maio M, O'Byrne KJ, Memaj A, Nathan F, Tran P, Hellmann MD, Brahmer JR. Long-term survival with first-line nivolumab plus ipilimumab in patients with advanced non-small-cell lung cancer: a pooled analysis. Ann Oncol. 2023 Feb;34(2):173-185. doi: 10.1016/j.annonc.2022.11.006. Epub 2022 Nov 19. PMID: 36414192. |
Non-systematic review (pooled analysis) |
|
Guo L, Liang J, Dai W, Li J, Si Y, Ren W, Lu Y, Chen D. PD-1/L1 With or Without CTLA-4 Inhibitors Versus Chemotherapy in Advanced Non-Small Cell Lung Cancer. Cancer Control. 2022 Jan-Dec;29:10732748221107590. doi: 10.1177/10732748221107590. PMID: 35673884; PMCID: PMC9185001. |
Wrong comparison (no focus on dual immunotherapy) |
|
Liu L, Bai H, Wang C, Seery S, Wang Z, Duan J, Li S, Xue P, Wang G, Sun Y, Du X, Zhang X, Ma Z, Wang J. Efficacy and Safety of First-Line Immunotherapy Combinations for Advanced NSCLC: A Systematic Review and Network Meta-Analysis. J Thorac Oncol. 2021 Jul;16(7):1099-1117. doi: 10.1016/j.jtho.2021.03.016. Epub 2021 Apr 8. PMID: 33839365. |
Wrong comparison (no focus on dual immunotherapy) |
|
Mao Z, Jiang P, Zhang Y, Li Y, Jia X, Wang Q, Jiao M, Jiang L, Shen Y, Guo H. First-line immune-based combination therapies for advanced non-small cell lung cancer: A Bayesian network meta-analysis. Cancer Med. 2021 Dec;10(24):9139-9155. doi: 10.1002/cam4.4405. Epub 2021 Nov 7. PMID: 34747149; PMCID: PMC8683544. |
Not the most recent or most appropriate systematic review for this guideline module |
|
Melosky B, Juergens R, Hirsh V, McLeod D, Leighl N, Tsao MS, Card PB, Chu Q. Amplifying Outcomes: Checkpoint Inhibitor Combinations in First-Line Non-Small Cell Lung Cancer. Oncologist. 2020 Jan;25(1):64-77. doi: 10.1634/theoncologist.2019-0027. Epub 2019 May 28. PMID: 31138727; PMCID: PMC6964132. |
Overview of ongoing trials |
|
Mo DC, Huang JF, Luo PH, Huang SX, Wang HL. The efficacy and safety of combination therapy with immune checkpoint inhibitors in non-small cell lung cancer: A meta-analysis. Int Immunopharmacol. 2021 Jul;96:107594. doi: 10.1016/j.intimp.2021.107594. Epub 2021 Mar 30. PMID: 33798808. |
Not the most recent or most appropriate systematic review for this guideline module |
|
Molife C, Brnabic A, Stefaniak VJ, Belger MA, Gruver K, Chen JV, Souri S, Blumenschein GR Jr. Sintilimab plus chemotherapy for first-line treatment of advanced or metastatic nonsquamous non-small-cell lung cancer: network meta-analysis. Immunotherapy. 2023 Mar;15(4):293-309. doi: 10.2217/imt-2022-0252. Epub 2023 Feb 7. PMID: 36748406. |
Not the most recent or most appropriate systematic review for this guideline module |
|
O'Byrne K, Popoff E, Badin F, Lee A, Yuan Y, Lozano-Ortega G, Eccles LJ, Varol N, Waser N, Penrod JR, Goring S. Long-term comparative efficacy and safety of nivolumab plus ipilimumab relative to other first-line therapies for advanced non-small-cell lung cancer: A systematic literature review and network meta-analysis. Lung Cancer. 2023 Mar;177:11-20. doi: 10.1016/j.lungcan.2023.01.006. Epub 2023 Jan 11. PMID: 36669321. |
Not the most recent or most appropriate systematic review for this guideline module |
|
Passiglia F, Galvano A, Gristina V, Barraco N, Castiglia M, Perez A, La Mantia M, Russo A, Bazan V. Is there any place for PD-1/CTLA-4 inhibitors combination in the first-line treatment of advanced NSCLC?-a trial-level meta-analysis in PD-L1 selected subgroups. Transl Lung Cancer Res. 2021 Jul;10(7):3106-3119. doi: 10.21037/tlcr-21-52. PMID: 34430351; PMCID: PMC8350096. |
Wrong comparison (no focus on dual immunotherapy) |
|
Peng L, Liang WH, Mu DG, Xu S, Hong SD, Stebbing J, Liang F, Xia Y. First-Line Treatment Options for PD-L1-Negative Non-Small Cell Lung Cancer: A Bayesian Network Meta-Analysis. Front Oncol. 2021 Jun 23;11:657545. doi: 10.3389/fonc.2021.657545. PMID: 34249693; PMCID: PMC8261279. |
Wrong comparison (no focus on dual immunotherapy) |
|
Peng TR, Lin HH, Tsai FP, Wu TW. Immune checkpoint inhibitors for first-line treatment of advanced non-small-cell lung cancer: A systematic review and network meta-analysis. Thorac Cancer. 2021 Nov;12(21):2873-2885. doi: 10.1111/1759-7714.14148. Epub 2021 Sep 20. PMID: 34545685; PMCID: PMC8563153. |
Wrong comparison (no focus on dual immunotherapy) |
|
Shao T, Zhao M, Liang L, Tang W. A systematic review and network meta-analysis of first-line immune checkpoint inhibitor combination therapies in patients with advanced non-squamous non-small cell lung cancer. Front Immunol. 2022 Oct 26;13:948597. doi: 10.3389/fimmu.2022.948597. PMID: 36389713; PMCID: PMC9645411. |
Wrong comparison (no focus on dual immunotherapy) |
|
Sheng L, Gao J, Xu Q, Zhang X, Huang M, Dai X, Li S, Liu L. Selection of optimal first-line immuno-related therapy based on specific pathological characteristics for patients with advanced driver-gene wild-type non-small cell lung cancer: a systematic review and network meta-analysis. Ther Adv Med Oncol. 2021 May 29;13:17588359211018537. doi: 10.1177/17588359211018537. PMID: 34104227; PMCID: PMC8165528. |
Wrong comparison (no focus on dual immunotherapy) |
|
Siciliano MA, Caridà G, Ciliberto D, d'Apolito M, Pelaia C, Caracciolo D, Riillo C, Correale P, Galvano A, Russo A, Barbieri V, Tassone P, Tagliaferri P. Efficacy and safety of first-line checkpoint inhibitors-based treatments for non-oncogene-addicted non-small-cell lung cancer: a systematic review and meta-analysis. ESMO Open. 2022 Jun;7(3):100465. doi: 10.1016/j.esmoop.2022.100465. Epub 2022 Apr 12. PMID: 35427835; PMCID: PMC9271478. |
Wrong comparison (no focus on dual immunotherapy) |
|
Singh N, Jaiyesimi IA, Ismaila N, Leighl NB, Mamdani H, Phillips T, Owen DH. Therapy for Stage IV Non-Small-Cell Lung Cancer Without Driver Alterations: ASCO Living Guideline, Version 2023.1. J Clin Oncol. 2023 May 20;41(15):e51-e62. doi: 10.1200/JCO.23.00282. Epub 2023 Apr 6. PMID: 37023387. |
No systematic review (guideline) |
|
Xiang Z, Li J, Zhang Z, Cen C, Chen W, Jiang B, Meng Y, Wang Y, Berglund B, Zhai G, Wu J. Comprehensive Evaluation of Anti-PD-1, Anti-PD-L1, Anti-CTLA-4 and Their Combined Immunotherapy in Clinical Trials: A Systematic Review and Meta-analysis. Front Pharmacol. 2022 May 25;13:883655. doi: 10.3389/fphar.2022.883655. PMID: 35694260; PMCID: PMC9174611. |
Wrong comparison (no focus on dual immunotherapy) |
|
Zhang W, Gu J, Bian C, Huang G. Immune-Related Adverse Events Associated With Immune Checkpoint Inhibitors for Advanced Non-small Cell Lung Cancer: A Network Meta-Analysis of Randomized Clinical Trials. Front Pharmacol. 2021 Oct 25;12:686876. doi: 10.3389/fphar.2021.686876. PMID: 34759817; PMCID: PMC8574003. |
Wrong comparison (no focus on dual immunotherapy) |
Verantwoording
Autorisatiedatum en geldigheid
Laatst beoordeeld : 01-01-2023
Laatst geautoriseerd : 24-06-2024
Geplande herbeoordeling : 01-01-2025
Algemene gegevens
De ontwikkeling/herziening van deze richtlijnmodules werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten (www.demedischspecialist.nl/kennisinstituut) en werd gefinancierd uit de Stichting Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS). De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijnmodules.
Samenstelling werkgroep
Voor het ontwikkelen van de richtlijnmodules is in 2022 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen (zie hiervoor de Samenstelling van de werkgroep) die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met niet kleincellig longcarcinoom. Deze werkgroep is ingesteld in het kader van het cluster longoncologie.
Werkgroep
• dr. A. (Annemarie) Becker (voorzitter), Longarts, Amsterdam UMC, NVALT
• dr. A.J. (Anthonie) van der Wekken, Longarts, UMCG, NVALT
• dr. A. (Annemarieke) Bartels – Rutten, Radioloog, AVL, NVvR
• prof. dr. V. (Volkher) Scharnhorst, Klinisch chemicus, Catharina Ziekenhuis, NVKC
• prof. dr. E.F.I. (Emile) Comans, Nucleaire geneeskundige, Amsterdam UMC, NVNG
• prof. dr. J.J.C. (Joost) Verhoeff, Radiotherapeut-Oncoloog, Amsterdam UMC, NVRO
• prof. dr. J. (Jerry) Braun, Hoogleraar Cardio-thoracale chirurgie, LUMC, NVT
• dr. K.J. (Koen) Hartemink, Chirurg, AVL, NVvH
• dr. R.A.M. (Ronald) Damhuis, Arts-onderzoeker, IKNL
• drs. L.A. (Lidia) Barberio, Directeur Longkanker Nederland
• dr. B.J.M. (Bas) Peters, Ziekenhuisapotheker, St. Antonius Ziekenhuis, NVZA
• dr. R. (Rob) ter Heine, Ziekenhuisapotheker- klinisch farmacoloog, Radboudumc, NVZA
• drs. D.C.M. (Desirée) Verheijen, Klinisch geriater, ZGV, NVKG
• dr. J.H. (Jan) von der Thüsen, Patholoog, Erasmus MC, NVVP
• dr. W. (Wouter) van Geffen, Longarts, MCL, NVALT
• dr. L.E.L. (Lizza) Hendriks, Longarts, MUMC+, NVALT
• dr. A. (Arifa) Moons-Pasic, Longarts, OLVG, NVALT
• dr. I. (Idris) Bahce, Longarts, Amsterdam UMC, NVALT
• prof. dr. E. (Ed) Schuuring, Hoogleraar in de Moleculaire Oncologische Pathologie, UMCG, NVVP
• dr. J.M.J. (Josephine) Stoffels, Internist Ouderengeneeskunde, NIV
• dr. J.W. (Joost) van den Berg, Internist Ouderengeneeskunde i.o., NIV
In het kader van het cluster longoncologie
Met ondersteuning van
• dr. J.S. (Julitta) Boschman, senior adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten (tot december 2023)
• M.L. (Miriam) te Lintel Hekkert, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
• dr. L.C. (Lisanne) Verbruggen, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
• dr. D. (Dagmar) Nieboer, senior adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
• A. (Alies) Oost, medisch informatiespecialist, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
Belangenverklaringen
De Code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement) hebben gehad. Gedurende de ontwikkeling of herziening van een module worden wijzigingen in belangen aan de voorzitter doorgegeven. De belangenverklaring wordt opnieuw bevestigd tijdens de volgende clustercyclus.
De NVALT heeft vastgesteld dat het niet mogelijk was werkgroepleden af te vaardigen met voldoende expertise zonder potentiële belangenverstrengeling. Het gaat daarbij met name om werkgroepleden die deelnemen aan adviesraden/kennisuitwisselingsbijeenkomsten met de farmaceutische industrie. Gedurende de ontwikkeling van de modules heeft daarom afstemming plaatsgevonden tussen de werkgroepvoorzitter, de belangencommissie van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten en de NVALT over passende acties naar aanleiding van de gemelde belangen.
Restricties voor de modules over onderwerpen (medicamenteuze behandeling) waar de adviesraden betrekking op hebben:
• Werkgroeplid werkt niet als enige inhoudsdeskundige aan de module;
• Werkgroeplid werkt tenminste samen met een werkgroeplid met een vergelijkbare expertise in alle fasen (zoeken, studieselectie, data-extractie, evidence synthese, Evidence-to-decision, aanbevelingen formuleren) van het ontwikkelproces. Indien nodig worden werkgroepleden toegevoegd aan de werkgroep;
• In alle fasen van het ontwikkelproces is een onafhankelijk methodoloog betrokken;
• Overwegingen en aanbevelingen worden besproken en vastgesteld tijdens een werkgroepvergadering onder leiding van een onafhankelijk voorzitter (zonder gemelde belangen).
Aansluitend op de reguliere commentaarronde bij de achterban van de bij de richtlijn betrokken wetenschappelijke verenigingen, hebben (een aantal) leden van de richtlijn- en kwaliteitscommissie van de NVALT en een methodoloog van het Kennisinstituut die niet betrokken waren bij ontwikkeling van de modules, aanvullend beoordeeld of de aanbevelingen logischerwijs aansluiten bij het gevonden bewijs en de overwegingen, om de onafhankelijkheid van de richtlijn te waarborgen.
Wellicht ten overvloede willen wij erop wijzen dat medisch specialistische richtlijnen niet worden vastgesteld door de betreffende richtlijnwerkgroep maar door de besturen/ledenvergadering van de betrokken verenigingen.
Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.
|
Werkgroeplid |
Functie |
Nevenwerkzaamheden |
Gemelde belangen |
Ondernomen actie |
|
Becker |
Longarts Amsterdam UMC |
Geen |
Extern gefinancierd onderzoek: SYMPRO studie Project over beeldvorming in de follow-up na behandeling voor longkanker gaat nog starten (gefinancierd door ZIN) |
geen |
|
Bartels-Rutten |
Radioloog, NKI-AVL (betaald) |
Geen |
Geen |
geen |
|
van der Wekken |
UMCG - longarts |
Geen |
Extern gefinancierd onderzoek: Lid bestuur Sectie oncologie NVALT Lid dure geneesmiddelen commissie NVALT Lid Cie Geneesmiddelen FMS Specialisten panel Longkanker Nederland Consortium partner 3D modeling in MTB Adviesraden voor UMCG bij Lilly, Astra Zeneca, Roche, Janssen |
restricties |
|
Comans |
Nucleair geneeskundige HMC Den Haag (0.6 FTE) |
Hoogleraar nucleaire geneeskunde Amsterdam UMC lokatie VUmc (0.4 FTE). |
Geen |
geen |
|
Braun |
Hoogleraar Cardio-thoracale Chirurgie, Leids Universitair Medisch Centrum en Amsterdams Universitair Medisch Centrum. |
Lid bestuur Nederlandse Vereniging voor Thoraxchirurgie (onbetaald). |
Geen |
geen |
|
Verhoeff |
Radiation oncologist and professor of radiotherapy at the Amsterdam UMC |
Niet van toepassing |
Extern gefinancierd onderzoek: 1. STOPSTORM H2020, bestraling van hartritmestoornissen |
geen |
|
Hartemink |
Chirurg NKI-AVL, Amsterdam |
Onbetaald: |
KWF-grant ontvangen (2021) voor het doen van onderzoek naar radiotherapie en chirurgie bij het vroeg-stadium NSCLC. |
geen |
|
Scharnhorst |
Klinisch chemicus, Catharina Ziekenhuis Eindhoven |
Deeltijdhoogleraar klinische chemie TU/e |
Extern gefinancierd onderzoek: |
geen |
|
Moons -Pasic |
Longarts OLVG Amsterdam |
Niet van toepassing |
Extern gefinancierd onderzoek: |
geen |
|
Peters |
Ziekenhuisapotheker |
Niet van toepassing |
Extern gefinancierd onderzoek: * Abbvie - Systematic evaluation of the efficacy-effectiveness gap of systemic treatmens in extensive disease - Geen projectleider |
geen |
|
Verheijen |
Klinisch geriater, voor 0,8 fte. |
Geen |
Geen |
geen |
|
Schuuring |
Senior staflid en lid van MT (Management Team) van de afdeling Pathologie van het Universitair Medisch Centrum Groningen. |
Adviseur/KMBP voor Moleculaire Pathologie voor de Stichting Pathologie Friesland in Leeuwarden, voor Martini Ziekenhuis te Groningen, voor Treant Zorggroep Bethesda ziekenhuis in Hoogeveen en voor ADCNV to Curacao (allen onbetaald) |
Adviseur/consultant m.b.t. (moleculaire) diagnostiek voor firma's (2019-2023): MSD/Merck, AstraZeneca, Astellas Pharma, Roche, Novartis, Bayer, BMS, Lilly, Amgen, Illumina, Agena Bioscience, Janssen Cilag (Johnson&Johnson), GSK, Diaceutics, CC Diagnostics (honoraria op UMCG rekening) Extern gefinancierd onderzoek: In UMCG-team heb ik financiele ondersteuning voor onderzoek ontvangen van: |
restricties |
|
Bahce |
Commissielid |
Geen |
Geen dienstverband, eigendom, patent of anderszins Extern gefinancierd onderzoek: Diverse investigator-initiated onderzoeken op de longafdeling van het Amsterdam worden gefinancierd door de bedrijven Boehringer Ingelheim, AstraZeneca en BMS |
restricties |
|
von der Thüsen |
Patholoog |
Geen |
Honoraria en consulting fees van: Extern gefinancierd onderzoek: |
restricties |
|
Barberio |
Directeur patiëntenorganisatie Longkanker Nederland (betaald) |
lid RvT Stichting Agora, leven tot het einde (betaald) |
Extern gefinancierd onderzoek: |
geen |
|
Hendriks |
Longarts |
mede-auteur geweest van ESMO richtlijn SCLC |
Betaling voor webinars Benecke, MedTalks, VJOncology Extern gefinancierd onderzoek: chair metastatic NSCLC systemic therapy EORTC secretaris stichting NVALT studies adviesraden (betaald aan instituut niet aan mij): Amgen, BMS, Boehringer Ingelheim, Janssen, Lilly, Merck, MSD, Novartis, Pfizer, Roche and Takeda betaling voor educational webinars (betaald aan instituut niet aan mij) Janssen, podcasts Takeda, invited speaker AstraZeneca, Bayer, high5oncology, Lilly en Merck Sharp & Dohme (MSD), interview sessies Roche betaling aan instituut voor lokale PI farma studies van AbbVie, AstraZeneca, Blueprint Medicines, Gilead, GlaxoSmithKline (GSK), Merck Serono, Mirati, MSD, Novartis, Roche en Takeda |
restricties |
|
ter Heine |
Ziekenhuisapotheker-klinisch farmacoloog, Radboudumc |
Geen |
Ik heb een onkostenvergoeding ontvangen voor het geven van een scholing over de klinische farmacologie van sotorasib, een nieuw middel in de behandeling van longkanker, van de firma AMGEN. Extern gefinancierd onderzoek: |
geen |
|
Damhuis |
Onderzoeker IKNL (betaald) |
Lid wetenschappelijke commissie DLCA-S (onbetaald) |
Extern gefinancierd onderzoek: |
geen |
|
van Geffen |
Medisch Centrum Leeuwarden |
NVALT bestuur |
Extern gefinancierd onderzoek: * Projectleider |
restricties |
|
Stoffels |
Internist ouderengeneeskunde Amsterdam UMC |
freelance nieuwsschrijver Nederlands Tijdschrift voor Geneeskunde
|
Amsterdam UMC innovatiefonds |
geen |
|
van den Berg |
Arts assistent Inwendige Geneeskunde Amsterdam UMC |
Betaalde nevenfunctie: * Post-doctoraal onderzoek Professional Performance and Compassionate Care-onderzoeksgroep AmsterdamUMC (niet extern gefinancierd) |
Geen |
geen |
Inbreng patiëntenperspectief
Longkanker Nederland heeft bijgedragen aan de schriftelijke knelpunteninventarisatie voor het cluster Longoncologie. Daarnaast werd er aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door de afvaardiging van Longkanker Nederland in de werkgroep. De verkregen input is meegenomen bij het opstellen van de uitgangsvragen, de keuze voor de uitkomstmaten en bij het opstellen van de overwegingen. De conceptmodule werden tevens voor commentaar voorgelegd bij Longkanker Nederland (in afstemming met de Nederlandse Federatie van Kankerpatiëntenorganisaties).
Kwalitatieve raming van mogelijke financiële gevolgen in het kader van de Wkkgz
|
Module |
Uitkomst raming |
Toelichting |
|
Module ‘Dubbele immuuntherapie’ |
Geen financiële gevolgen |
Hoewel het niet duidelijk is of de aanbevelingen breed toepasbaar zijn, volgt uit de toetsing dat het geen nieuwe manier van zorgverlening of andere organisatie van zorgverlening betreft, het geen toename in het aantal in te zetten voltijdsequivalenten aan zorgverleners betreft en het geen wijziging in het opleidingsniveau van zorgpersoneel betreft. Er worden daarom geen substantiële financiële gevolgen verwacht. |
Werkwijze
AGREE
Deze richtlijnmodule is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010).
Knelpuntenanalyse en uitgangsvragen
Tijdens de schriftelijke knelpuntenanalyse werden verschillende partijen uitgenodigd om input te geven op een concept-raamwerk voor de richtlijnen niet kleincellig longcarcinoom en kleincellig longcarcinoom. Deze richtlijnen zijn dermate verouderd, dat een grotere herziening noodzakelijk is om uiteindelijk goed mee te kunnen draaien in het modulair onderhoud zoals in de Koploperprojecten wordt beoogd.
Het doel van deze stakeholderraadpleging was om te inventariseren welke knelpunten men ervaart rondom de te herziene richtlijnen. De benoemde knelpunten werden vervolgens door de richtlijnwerkgroep geprioriteerd en vertaald in uitgangsvragen.
De volgende vijf modules kregen prioriteit bij het uitvoeren van onderhoud aan de richtlijn Niet kleincellig longcarcinoom:
- (Neo)adjuvante immuuntherapie
- Dubbele immuuntherapie
- Behandeling na (chemo-)immuuntherapie
- Eerstelijnsbehandeling incurabel NSCLC met EGFR exon 19/21 mutatie
- Behandeling incurabel NSCLC met (zeldzame) mutaties
Uitkomstmaten
Na het opstellen van de zoekvraag behorende bij de uitgangsvraag inventariseerde de werkgroep welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. Hierbij werd een maximum van acht uitkomstmaten gehanteerd. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als cruciaal (kritiek voor de besluitvorming), belangrijk (maar niet cruciaal) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep tenminste voor de cruciale uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden.
Methode literatuursamenvatting
Een uitgebreide beschrijving van de strategie voor zoeken en selecteren van literatuur is te vinden onder ‘Zoeken en selecteren’ onder Onderbouwing. Indien mogelijk werd de data uit verschillende studies gepoold in een random-effects model (Review Manager 5.4). De beoordeling van de kracht van het wetenschappelijke bewijs wordt hieronder toegelicht.
Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs
De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/). De basisprincipes van de GRADE-methodiek zijn: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van de bewijskracht per uitkomstmaat op basis van de acht GRADE-domeinen (domeinen voor downgraden: risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias; domeinen voor upgraden: dosis-effect relatie, groot effect, en residuele plausibele confounding).
GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie, in het bijzonder de mate van zekerheid dat de literatuurconclusie de aanbeveling adequaat ondersteunt (Schünemann, 2013; Hultcrantz, 2017).
|
GRADE |
Definitie |
|
Hoog |
|
|
Redelijk |
|
|
Laag |
|
|
Zeer laag |
|
Bij het beoordelen (graderen) van de kracht van het wetenschappelijk bewijs in richtlijnen volgens de GRADE-methodiek spelen grenzen voor klinische besluitvorming een belangrijke rol (Hultcrantz, 2017). Dit zijn de grenzen die bij overschrijding aanleiding zouden geven tot een aanpassing van de aanbeveling. Om de grenzen voor klinische besluitvorming te bepalen moeten alle relevante uitkomstmaten en overwegingen worden meegewogen. De grenzen voor klinische besluitvorming zijn daarmee niet één op één vergelijkbaar met het minimaal klinisch relevant verschil (Minimal Clinically Important Difference, MCID). Met name in situaties waarin een interventie geen belangrijke nadelen heeft en de kosten relatief laag zijn, kan de grens voor klinische besluitvorming met betrekking tot de effectiviteit van de interventie bij een lagere waarde (dichter bij het nuleffect) liggen dan de MCID (Hultcrantz, 2017).
Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)
Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals aanvullende argumenten uit bijvoorbeeld de biomechanica of fysiologie, waarden en voorkeuren van patiënten, kosten (middelenbeslag), aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie. Deze aspecten zijn systematisch vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’ en kunnen (mede) gebaseerd zijn op expert opinion. Hierbij is gebruik gemaakt van een gestructureerd format gebaseerd op het evidence-to-decision framework van de internationale GRADE Working Group (Alonso-Coello, 2016a; Alonso-Coello, 2016b). Dit evidence-to-decision framework is een integraal onderdeel van de GRADE-methodiek.
Formuleren van aanbevelingen
De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk (Agoritsas, 2017; Neumann, 2016). De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen. De werkgroep heeft bij elke aanbeveling opgenomen hoe zij tot de richting en sterkte van de aanbeveling zijn gekomen.
In de GRADE-methodiek wordt onderscheid gemaakt tussen sterke en zwakke (of conditionele) aanbevelingen. De sterkte van een aanbeveling verwijst naar de mate van zekerheid dat de voordelen van de interventie opwegen tegen de nadelen (of vice versa), gezien over het hele spectrum van patiënten waarvoor de aanbeveling is bedoeld. De sterkte van een aanbeveling heeft duidelijke implicaties voor patiënten, behandelaars en beleidsmakers (zie onderstaande tabel). Een aanbeveling is geen dictaat, zelfs een sterke aanbeveling gebaseerd op bewijs van hoge kwaliteit (GRADE gradering HOOG) zal niet altijd van toepassing zijn, onder alle mogelijke omstandigheden en voor elke individuele patiënt.
|
Implicaties van sterke en zwakke aanbevelingen voor verschillende richtlijngebruikers |
||
|
|
Sterke aanbeveling |
Zwakke (conditionele) aanbeveling |
|
Voor patiënten |
De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen en slechts een klein aantal niet. |
Een aanzienlijk deel van de patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen, maar veel patiënten ook niet. |
|
Voor behandelaars |
De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak moeten ontvangen. |
Er zijn meerdere geschikte interventies of aanpakken. De patiënt moet worden ondersteund bij de keuze voor de interventie of aanpak die het beste aansluit bij zijn of haar waarden en voorkeuren. |
|
Voor beleidsmakers |
De aanbevolen interventie of aanpak kan worden gezien als standaardbeleid. |
Beleidsbepaling vereist uitvoerige discussie met betrokkenheid van veel stakeholders. Er is een grotere kans op lokale beleidsverschillen. |
Organisatie van zorg
In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijnmodule is expliciet aandacht geweest voor de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, mankracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van deze specifieke uitgangsvraag zijn genoemd bij de overwegingen. Meer algemene, overkoepelende, of bijkomende aspecten van de organisatie van zorg worden behandeld in de module Organisatie van zorg.
Commentaar- en autorisatiefase
De conceptrichtlijnmodule wordt aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren worden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren wordt de conceptrichtlijnmodule aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijnmodule wordt aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.
Literatuur
Agoritsas T, Merglen A, Heen AF, Kristiansen A, Neumann I, Brito JP, Brignardello-Petersen R, Alexander PE, Rind DM, Vandvik PO, Guyatt GH. UpToDate adherence to GRADE criteria for strong recommendations: an analytical survey. BMJ Open. 2017 Nov 16;7(11):e018593. doi: 10.1136/bmjopen-2017-018593. PubMed PMID: 29150475; PubMed Central PMCID: PMC5701989.
Alonso-Coello P, Schünemann HJ, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Rada G, Rosenbaum S, Morelli A, Guyatt GH, Oxman AD; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 1: Introduction. BMJ. 2016 Jun 28;353:i2016. doi: 10.1136/bmj.i2016. PubMed PMID: 27353417.
Alonso-Coello P, Oxman AD, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Vandvik PO, Meerpohl J, Guyatt GH, Schünemann HJ; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 2: Clinical practice guidelines. BMJ. 2016 Jun 30;353:i2089. doi: 10.1136/bmj.i2089. PubMed PMID: 27365494.
Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, Burgers JS, Cluzeau F, Feder G, Fervers B, Graham ID, Grimshaw J, Hanna SE, Littlejohns P, Makarski J, Zitzelsberger L; AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010 Dec 14;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5. Review. PubMed PMID: 20603348; PubMed Central PMCID: PMC3001530.
Hultcrantz M, Rind D, Akl EA, Treweek S, Mustafa RA, Iorio A, Alper BS, Meerpohl JJ, Murad MH, Ansari MT, Katikireddi SV, Östlund P, Tranæus S, Christensen R, Gartlehner G, Brozek J, Izcovich A, Schünemann H, Guyatt G. The GRADE Working Group clarifies the construct of certainty of evidence. J Clin Epidemiol. 2017 Jul;87:4-13. doi: 10.1016/j.jclinepi.2017.05.006. Epub 2017 May 18. PubMed PMID: 28529184; PubMed Central PMCID: PMC6542664.
Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit. http://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/over_richtlijnontwikkeling.html
Neumann I, Santesso N, Akl EA, Rind DM, Vandvik PO, Alonso-Coello P, Agoritsas T, Mustafa RA, Alexander PE, Schünemann H, Guyatt GH. A guide for health professionals to interpret and use recommendations in guidelines developed with the GRADE approach. J Clin Epidemiol. 2016 Apr;72:45-55. doi: 10.1016/j.jclinepi.2015.11.017. Epub 2016 Jan 6. Review. PubMed PMID: 26772609.
Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.
Zoekverantwoording
Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.