Uitgangsvraag

Wat is de rol van behandeling met epidermale groeifactor receptor tyrosine kinase remmers (EGFR-TKI) bij patiënten met stadium IV NSCLC?

Aanbeveling

Versie 2011/2015

Bij patiënten met stadium IV NSCLC dient een histologische of een cytologische diagnose gesteld te worden op adequate hoeveelheid tumorweefsel met tenminste aanvullend EGFR-mutatie-analyse om een optimale eerstelijnsbehandeling te kunnen instellen.

 

Bij patiënten met stadium IV NSCLC dienen EGFR-TKI’s niet gelijktijdig gecombineerd te worden met chemotherapie.

 

Patiënten met een activerende EGFR-mutatie worden bij voorkeur behandeld met een EGFR-TKI als initiële behandeling. Wanneer gegevens over de EGFR-mutatie-analyse pas later bekend worden dient de behandeling in tweede of latere lijn te bestaan uit een EGFR-TKI.

 

Bij patiënten met onbekende EGFR-status kan in tweede en derde lijn gekozen worden voor behandeling met een EGFR-TKI.

 

Er is geen plaats voor een eerstelijnsbehandeling met een EGFR-TKI bij patiënten die geen EGFR-mutatie hebben of waarvan de mutatiestatus niet bekend is. Dit geldt ook voor patiënten die vanwege conditie of co-morbiditeit niet in aanmerking komen voor systemische chemotherapie.

 

Versie 2015 

Er wordt geadviseerd bij patiënten met bewezen EGFR-wild-type chemotherapie als behandeloptie voor te stellen.

Conclusies

Versie 2011

Toevoeging van EGFR-TKI's aan combinatie chemotherapie verbetert de overleving niet.
Niveau 1: A1 Giaccone 2004 (1); A1 Herbst 2004 (3), 2005 (2); A1 Gatzemeier 2007 (4).

Bij patiënten met stadium IV NSCLC en een activerende EGFR-mutatie leidt behandeling met EGFR-TKI's ongeacht de mate van voorbehandeling tot betere therapeutische resultaten dan behandeling met chemotherapie.
Niveau 1: A1 Linardou 2008 (15), 2009 (14); Costa 2007 (11); A1 Coate 2009 (16); A2 Mok 2009 (6); B Costa 2007 (11); Morita 2009 (13).

Eerstelijnsbehandeling met een EGFR-TKI bij NSCLC-patiënten met een activerende EGFR-mutatie resulteert in een significant langere progressievrije overleving dan behandeling met platinum bevattende chemotherapie.
Niveau 2: A2 Mok 2009 (6), A2 Mitsudomi 2010 (8), A2 Inoue 2009 (21).

Bij NSCLC-patiënten zonder activerende EGFR-mutatie leidt eerstelijnsbehandeling met EGFR-TKI's tot slechtere therapeutische resultaten in vergelijking met combinatie chemotherapie.
Niveau 2: A2 Mok 2009 (6).

Bij NSCLC-patiënten zonder activerende EGFR-mutaties leidt tweede- of derdelijnsbehandeling met een EGFR-TKI tot een overlevingswinst ten opzichte van placebo (erlotinib) en is equivalent aan behandeling met chemotherapie (gefitinib).
Niveau 1: A1 Shepherd 2005 (22), Kim 2008 (33), Douillard 2010 (31).

Versie 2015

Het is aangetoond dat - bij NSCLC-patiënten met een activerende EGFR-mutatie - eerstelijnsbehandeling met een EGFR-TKI resulteert in een significant langere progressievrije overleving dan behandeling met platinum bevattende chemotherapie.

Sequist 2013(42), Rosell 2012(41)

 

Er zijn aanwijzingen dat - bij NSCLC-patiënten zonder activerende EGFR-mutatie - eerstelijnsbehandeling met EGFR-TKI’s leidt tot slechtere therapeutische resultaten in vergelijking met combinatie chemotherapie.

Gridelli 2012(36)

 

Er zijn aanwijzingen dat - bij NSCLC-patiënten zonder activerende EGFR-mutatie die niet in aanmerking komen voor een behandeling met chemotherapie - een behandeling met EGFR-TKI’s niet beter is dan placebo.

Lee 2012(38)

 

Het is aannemelijk dat - bij NSCLC-patiënten met onbekende EGFR-status - tweede- of derdelijnsbehandeling met een EGFR-TKI leidt tot een overlevingswinst ten opzichte van placebo (in geval van erlotinib) en equivalent is aan behandeling met chemotherapie (in geval van gefitinib).

Karamkeazis 2013(37), Ciuleanu 2012(34)

 

Er zijn aanwijzingen dat - bij NSCLC-patiënten met een bewezen wild-type EGFR gen - tweedelijns behandeling met chemotherapie beter is dan behandeling met een EGFR-TKI.

Lee 2013(38)

Samenvatting literatuur

Versie 2011

Orale tyrosine-kinase remmers (TKI) verbeteren het klinische beloop van verschillende maligne ziekten met activerende mutaties, translokaties of fusies in dominante oncogenen. Het doelgericht behandelen van patiënten met deze mutaties is in verschillende klinische omstandigheden een uitdaging omdat complete responders zeldzaam zijn, de-novo resistentie optreedt en geïnduceerde resistentie universeel is. Onder deze omstandigheden heeft ongeveer 70% van de NSCLC-patiënten met een EGFR-mutatie een objectieve tumorrespons na behandeling met een EGFR-TKI terwijl dat minder dan 10% is bij de NSCLC-patiënten met een ‘wild-type’ EGFR-gen; 20% van de NSCLC-patiënten met een EGFR-mutatie heeft een geringe tumorrespons op EGFR-TKI’s en tenslotte vertoont 10% geen tumorrespons. De mediane progressievrije overleving voor patiënten die behandeld worden met een EGFR-TKI is 12 tot 18 maanden. De meeste patiënten hebben tumor progressie binnen 2 jaar. Voor het verkrijgen van een juiste diagnose en adequate mutatie-analyse is het aanleveren van voldoende hoeveelheden tumorcellen aan het pathologisch laboratorium een vereiste (zie subhoofdstuk: 4.8 Eisen gesteld aan het pathologieverslag en paragraaf 4.2.1 Wat is de plaats van FDG-PET bij de diagnostiek van het mediastinum?). Op basis van valide uitslagen kan een optimale gerichte behandeling ingesteld worden. Het verdient de voorkeur om bij een recidief NSCLC opnieuw een biopt te verrichten voor mutatie-analyse vanwege de tumor-heterogeniteit, die kan leiden tot een kleincellige transformatie of het optreden van een andere mutatie.

 

EGFR-TKI’s in combinatie met chemotherapie

Er zijn de laatste jaren vier gerandomiseerde fase III studies verricht waarbij erlotinib of gefitinib werden gegeven in combinatie met chemotherapie als eerstelijnsbehandeling [Giaccone 2004(1); Herbst 2005(2); Herbst 2004(3); Gatzemeier 2007(4)]. Deze studies, die werden uitgevoerd bij ongeselecteerde patiëntenpopulaties laten geen voordeel in tumorrespons, progressievrije en totale overleving zien. Bij ongeselecteerde patiënten met PS 2 werd in een fase II studie gevonden dat carboplatine en paclitaxel beter was dan erlotinib in termen van totale overleving, maar niet als progressievrije overleving of tumorrespons [Lilenbaum 2008(5)].

 

EGFR-TKI’s bij patiënten die niet geselecteerd zijn voor EGFR-mutaties

In de eerstelijnsstudie waarbij vooraf niet geselecteerd is op EGFR-mutaties maar wel op klinische gegevens, die voorspellen voor het aanwezig zijn van een activerende EGFR-mutatie, is de progressievrije overleving langer met gefitinib dan met chemotherapie [Mok 2009(6)]. In een gerandomiseerde fase II-studie waarin alleen patiënten met een PS 2 en 3 of patiënten die niet geschikt waren voor behandeling met chemotherapie werden ingesloten, bleek behandeling met gefitinib niet tot een overlevingswinst te leiden in vergelijking met best supportive care [Goss 2009(7)]. Er zijn 3 gerandomiseerde fase III studies verricht naar de plaats van een EGFR-TKI in de 2de of 3de lijns-behandeling van patiënten met stadium IV NSCLC. Deze patiënten waren niet geselecteerd voor een EGFR-mutatie. In de ISEL studie werd gefitinib vergeleken met placebo. Er werd geen overlevingsvoordeel gevonden. In de BR21 studie werd een significant langere progressievrije en algehele overleving gevonden wanneer patiënten in de 2de of 3de lijn werden behandeld met erlotinib in plaats van placebo; 2de lijnsbehandeling met gefitinib was in een gerandomiseerde fase III studie niet verschillend van een behandeling met docetaxel.

 

EGFR-TKI’s bij patiënten met een activerende EGFR-mutatie

a) Als eerstelijnsbehandeling

Patiënten met een activerende EGFR-mutatie in de IPASS studie hadden een hogere tumorresponspercentage en een langere progressievrije overleving door behandeling met gefitinib ten opzichte van chemotherapie (9,5 versus 6,3 maanden; HR =0,348;  P<0,001). Een opvallend biologisch effect van gefitinib gemeten als progressievrije overleving werd waargenomen in patiënten met versus zonder een activerende EGFR-mutatie ( 9,5 versus 1,5 maanden). Daarentegen was in patiënten zonder activerende EGFR-mutatie de progressievrije overleving langer als ze behandeld werden met chemotherapie ( HR =2,85; 95% BI., 2,05-3,98; p<0,001). De totale overleving was hetzelfde in beide armen; mogelijk omdat alle patiënten uiteindelijk evenveel EGFR-TKI en chemotherapie kregen, zij het in een andere volgorde. De hematologische bijwerkingen, alopecia, neuropathie, en misselijkheid waren ernstiger in de chemotherapie-arm, terwijl diarree en huidafwijkingen ernstiger waren in de gefitinib-arm.
Twee gerandomiseerde Japanse fase III-studies vergeleken eerstelijnsbehandeling gefitinib met chemotherapie bij NSCLC-patiënten met een activerende EGFR-mutatie. Beide studies werden voortijdig gesloten vanwege een significant langere progressie vrije overleving bij patiënten die behandeld werden met een EGFR-TKI [Mitsudomi 2010(8); Maemondo 2010(9)].

 

Er zijn vier meta-analyses [Wu 2007(10); Costa 2007(11); Hirsch 2007; Morita 2009(13)] drie reviews [Linardou 2009; Linardou 2008(15); Coate 2009(16)] en naast bovenstaande studies nog vier klinische studies [Jackman 2007(17); Cappuzzo 2007(18); Sunaga 2007(19); Sutani 2006(20)] en de eerder genoemde IPASS studie [Mok 2009(6)] gepubliceerd die de status van de activerende EGFR-mutatie-analyse en het gebruik van EGFR-TKI bestudeerden. De belangrijkste redenen om EGFR-TKI’s als eerstelijnsbehandeling aan te bevelen bij patiënten met een activerende EGFR-mutatie in hun tumor is gebaseerd op de verbeterde progressievrije overleving, minder (bij goed bijwerkingen management) en andere toxiciteit van EGFR-TKI’s in vergelijking met chemotherapie, en een verbeterde kwaliteit van leven in vergelijking met carboplatine en paclitaxel. In een fase II-studie werd aangetoond dat patiënten met een activerende EGFR-mutatie en een slechte performance status een duidelijke en snelle verbetering van hun performance status laten zien bij behandeling met een EGFR-TKI [Inoue 2009(21)].

 

b) Als tweedelijnsbehandeling

De BR21 met erlotinib en een subgroep analyse van niet-rokende patiënten van de ISEL (gefitinib)-studie laten een overlevingsvoordeel zien van tweedelijnsbehandeling met een EGFR-TKI [Shepherd 2005(22); Thatcher 2005(23)]. Gefitinib vergeleken met docetaxel in 1433 NSCLC-patiënten laat zien dat de overleving met beide middelen niet verschillend is [Kim 2008(24)]. Een retrospectieve studie in patiënten met een tweedelijnsbehandeling toont geen verschil in tumorrespons en overleving tussen gefitinib en erlotinib [Kim 2010]. Bij progressie van ziekte komen in de tumor van ongeveer 50% van de patiënten resistentie mutaties voor, speciaal in EGFR-exon 20 (T790M). De hybride tumorcondities van partiële gevoeligheid en resistentie leiden tot een snelle opleving van de ziekte (‘disease flare’) en residuale gevoeligheid verklaart waarom het opnieuw toedienen van hetzelfde of een ander EGFR-TKI tot symptomatische verbeteringen leidt [Riely 2007(26); Garfiels 2005(27)]. Deze overwegingen leiden in de praktijk vaak tot het doorgeven van EGFR-TKI’s - ondanks aanvankelijke progressie van ziekte - om verdergaande groei van tumoren af te remmen, hoewel geen klinische studie deze praktijk ondersteunt!

 

c) Als derdelijnsbehandeling

Het enige middel dat voor derdelijnsbehandeling en voor patiënten met PS =3 kan worden aanbevolen is erlotinib, hetgeen gebaseerd is op een gerandomiseerde studie [Shepherd 2005(22)]. In deze placebo gecontroleerde Canadese studie werden 731 patiënten met stadium IIIB/IV en PS =0-3 gerandomiseerd (2:1) voor erlotinib of placebo, nadat patiënten op de eerste of tweedelijnsbehandeling faalden [Shepherd 2005(22)]. De tumorrespons was 8,9% versus <1% in de placebogroep (p<0,001). De overleving was 6.7 versus 4,7 maanden (HR =0,70, p<0,001). De progressievrije overleving is 2,2 versus 1,8 maanden (HR =0,61, gecorrigeerd voor de stratificatiecategorieën, p<0,001). Opgemerkt moet worden dat 5% van de patiënten stopte met erlotinib vanwege bijwerkingen.

 

d) Invloed van de controle-arm op de uitkomst van studies: vergelijkende EGFR-TKI studies met placebo of chemotherapie

Patiënten met een EGFR-mutatie in exon 19 of 21 hebben een significant hogere tumorrespons dan patiënten met wild type EGFR-tumoren. Zowel patiënten met als zonder een activerende EGFR-mutatie hebben een overlevingswinst met behandeling met een EGFR-TKI of chemotherapie, maar de grootte van het effect van behandeling is verschillend. In subgroepanalyses van placebo-gecontroleerde studies met EGFR-TKI hebben patiënten met een groot aantal EGFR-gen-kopieën een significante hogere tumorrespons en een significant langere overleving [Tsao 2005(28); Zhu 2008(29); Hirsch 2006(12)]. Patiënten met een laag aantal EGFR-gen-kopieën hebben echter een kortere overleving als ze behandeld worden met gefitinib in vergelijking met degenen die met placebo worden behandeld zoals duidelijk werd in de ISEL studie. Dat betekent dat het resultaat van de behandeling met EGFR-TKI afhankelijk is van de subgroep: het behandeleffect is tegengesteld. De behandeleffecten zijn moeilijker te interpreteren als EGFR-TKI worden vergeleken met chemotherapie. Bij patiënten met activerende EGFR-mutaties is de tumorrespons ( 42,1% versus 21,1%; P=0,04) en progressievrije overleving (HR =0,16; 95% BI, 0,05-0,49; p=0,001) beter met gefitinib dan met docetaxel evenals voor patiënten met een groot aantal EGFR-gen-kopieën (voor tumorrespons met gefitinib versus docetaxel 13,0% versus 7,4%; p=0,04). Docetaxel geeft daarentegen een langere progressievrije overleving bij patiënten met een laag aantal EGFR-gen-kopieën of wild-type EGFR-tumoren. De verschillen zijn echter kleiner dan in de placebo gecontroleerde studies en de statistische interactie tussen behandeling en welke biomarker subgroep dan ook is niet significant. Het is bovendien bekend dat patiënten met een hoog aantal EGFR-gen-kopieën een slechtere prognose zonder behandeling hebben [Cappuzzo 2009(18)].

 

Aanvullende versie 2015

EGFR-TKI’s in combinatie met chemotherapie

Na de in 2011 beschreven studies is er een gerandomiseerde fase III studie verricht waarbij eerstelijns chemotherapie (gemcitabine + platinum) werd gegeven met of zonder intercalerend erlotinib. Deze studie liet zien dat toevoeging van erlotinib een significante verlenging gaf van de progressie-vrije overleving. De studie werd verricht in Azië; 22% van de patiënten had een activerende EGFR-mutatie en bij 46% was de EGFR-status niet bekend. Subgroepanalyse liet zien dat het voordeel van toevoeging van erlotinib enkel werd gezien bij de patiënten met een EGFR-mutatie [Wu 2013(43)].

 

EGFR-TKI’s bij patiënten die niet geselecteerd zijn voor EGFR-mutaties

In een gerandomiseerde placebo gecontroleerde fase III studie werden patiënten die niet in aanmerking kwamen voor chemotherapie gerandomiseerd tussen een behandeling met eerstelijns erlotinib of placebo. In de TOPICAL studie werd geen verschil in overleving gevonden [Lee 2012(39)]. In de TORCH studie werd aangetoond dat eerstelijns behandeling met erlotinib gevolgd door tweedelijns behandeling met gemcitabine-cisplatine tot kortere overleving leidt dan eerstelijns behandeling met chemotherapie gevolgd door erlotinib bij progressie. De patiënten in deze studie waren niet geselecteerd voor EGFR-mutaties [Gridelli 2012(36)].

 

In een Griekse gerandomiseerde fase III studie werden patiënten met progressie na eerste- of tweedelijns chemotherapie gerandomiseerd tussen pemetrexed en erlotinib. De tijd tot progressie was niet verschillend. Tevens was er geen verschil in overleving. Van belang is dat ongeveer 25% van de patiënten een plaveiselcelcarcinoom had; voor deze groep is pemetrexed niet meer geregistreerd. In de subgroep patiënten met niet-pleveiselcelcarcinoom werd echter ook geen verschil gevonden in tijd tot progressie. Van een deel van de patiënten werd de EGFR- en KRAS-mutatie-status bepaald. In deze subgroep van patiënten werd geen verschil gevonden in tijd tot progressie. Voor de patiënten met een KRAS-mutatie was de overleving langer in de groep die behandeld werd met pemetrexed [Karampeazis 2013(37)].

 

In de TITAN studie werden patiënten met een slechte prognose (progressie tijdens of direct na eerstelijns chemotherapie) gerandomiseerd tussen erlotinib of chemotherapie (docetaxel of pemetrexed). De studie werd voortijdig gesloten vanwege trage inclusie (424 van de geplande 648 patiënten). Er werd geen verschil in overleving gevonden, waarbij opgemerkt moet worden dat de studie underpowered was door het vroegtijdig stoppen. De EGFR-mutatie-status was van 45% van de patiënten niet bekend, 3% van de patiënten had een EGFR-mutatie. Als secundair eindpunt werd gekeken naar subgroepen met EGFR-eiwit bepaald door immunohistochemie of FISH-positiviteit en patiënten met een KRAS-mutatie. Voor geen van deze subgroepen werd een verschil gevonden tussen chemotherapie en erlotinib [Ciuleanu 2012(34)].

 

In een gerandomiseerde fase II/III studie werd afatinib (50 mg per dag) vergeleken met placebo bij ongeselecteerde patiënten met progressie na erlotinib, gefitinib of beide en chemotherapie. Er werd geen verschil gevonden in overleving tussen afatinib en placebo [Miller 2012(40)]. Wel was er een significant langere progressie-vrije overleving voor afatinib (HR 0.38, 95% BI, 0.31-0.48, p<0.0001). Ten opzichte van placebo was er ook een verbetering bij drie aan longcarcinoom gerelateerde symptomen: hoest, dyspnoe en pijn.

 

Patiënten met wild-type EGFR

Er is een gerandomiseerde fase III studie gedaan bij patiënten met een bewezen wild-type EGFR. In deze TAILOR studie werden de patiënten die progressief waren na eerstelijns platinum bevattende chemotherapie gerandomiseerd tussen erlotinib en docetaxel. Het primaire eindpunt van de studie was overleving. Er werd geen significant verschil gevonden in de mediane overleving (primaire eindpunt) (HR 0.78, 95% BI, 0.51-1.05, p =0.10). De progressie vrije overleving was significant langer in de docetaxel groep (2.9 maanden versus 2.4 maanden, HR 0.71, 95% BI, 0.53-0.95, p =0.02). Er was een verschil in graad 3-4 toxiciteit voor neutropenie (20% bij docetaxel - geen bij erlotinib), rash (geen bij docetaxel versus 14% bij erlotinib) en asthenie (10% bij docetaxel versus 6% bij erlotinib) [Garassino 2013(35)].

 

Er is een meta-analyse gedaan van alle studies met een EGFR-TKI [Lee 2013(38)].In deze meta-analyse werden de uitkomsten van de patiënten met een EGFR-mutatie en EGFR-wild-type vergeleken. Deze meta-analyse laat zien dat de patiënten zonder een EGFR-mutatie een betere progressie vrije overleving hebben in de controle arm (HR 1.23, 95% BI, 1.05-1.46) dan wanneer ze behandeld werden met een EGFR-TKI in de tweede-of verdere lijn van behandeling; er was echter geen verschil in overleving. Een kanttekening bij deze meta-analyse is dat de analyse voor de progressie-vrije en algehele overleving verschillende studies bevatte, waarbij bijvoorbeeld van de BR21 geen progressie vrije overlevingsdata bekend zijn. Dat maakt deze meta-analyse lastig te interpreteren.

 

EGFR-TKI’s bij patiënten met een activerende EGFR-mutatie

a) als eerstelijnsbehandeling

De in 2011 beschreven data werden bevestigd in een gerandomiseerde fase III studie in Europa (EURTAC). In deze studie werden patiënten met een EGFR-mutatie (exon 19 deletie of L858R mutatie in exon 21) gerandomiseerd tussen een eerstelijns behandeling met erlotinib of chemotherapie (docetaxel of gemcitabine met platinum). De studie werd gestaakt na een interimanalyse waarbij de progressie vrije overleving significant langer was in de erlotinib arm (HR 0.37, 95% BI, 0.25-0.54, p<0001) [Rosell 2012(41)]. Voor afatinib, een tweede generatie EGFR-TKI, werd in twee gerandomiseerde fase III-studies eveneens een verlenging van progressie-vrije overleving gevonden in vergelijking met standaard chemotherapie (pemetrexed-cisplatine (LUX-Lung 3) en gemcitabine-cisplatine (LUX-Lung 6)) bij patiënten met een EGFR-mutatie (exon 19 deletie, exon 21 L58R of andere activerende EGFR-mutatie) (LUX-Lung 3) [Sequist 2013(42), Wu 2014(44)]. Tevens verbeterde de kwaliteit van leven ten opzichte van chemotherapie in een separate studie bij Aziatische patiënten met een activerende EGFR-mutatie [Yang 2013(45)].

 

Referenties

  1. 1 - Giaccone G, Herbst RS, Manegold C, et al. Gefitinib in combination with gemcitabine and cisplatin in advanced non–small-cell lung cancer: A phase III trial—INTACT 1. J Clin Oncol 22:777-784, 2004.
  2. 2 - Herbst RS, Prager D, Hermann R, et al. TRIBUTE: A phase III trial of erlotinib hydrochloride (OSI-774) combined with carboplatin and paclitaxel chemotherapy in advanced non–small-cell lung cancer. J Clin Oncol 23:5892-5899, 2005.
  3. 3 - Herbst RS, Giaccone G, Schiller JH, et al. Gefitinib in combination with paclitaxel and carboplatin in advanced non–small-cell lung cancer: A phase III trial—INTACT 2. J Clin Oncol 22:785-794,2004.
  4. 4 - Gatzemeier U, Pluzanska A, Szczesna A, Eckhard Kaukel E, et al. Phase III Study of Erlotinib in Combination With Cisplatin and Gemcitabine in Advanced Non–Small-Cell Lung Cancer: The Tarceva Lung Cancer Investigation Trial. J Clin Oncol 25:1545-1552, 2007.
  5. 5 - Lilenbaum R, Axelrod R, Thomas S, et al. Randomized phase II trial of erlotinib or standard chemotherapy in patiënts with advanced non–small cell lung cancer and a performance status of 2. J Clin Oncol 26:863-869, 2008.
  6. 6 - Mok TS, Wu YL, Thongprasert S, et al. Gefitinib or carboplatin-paclitaxel in pulmonary adenocarcinoma. N Engl J Med 361:947-957, 2009.
  7. 7 - Goss G, Ferry D, Wierzbicki R, Laurie SA, Thompson J, Biesma B, Hirsch FR, Varella-Garcia M, Duffield E, Ataman OU, Zarenda M, Armour AA. Randomized Phase II Study of GefitinibCompared With Placebo in Chemotherapy-Naive Patiënts With Advanced Non–Small-Cell Lung Cancer and Poor Performance Status J Clin Oncol 27:2253-2260, 2009.
  8. 8 - Mitsudomi T, Morita S, Yatabe Y, Negoro S, Okamoto I, et al. Gefitinib versus cisplatin plus docetaxel in patiënts with non-small-cell lung cancer harbouring mutations of the epidermal growth factor receptor (WJTOG3405): an open label, randomised phase 3 trial. The Lancet Oncology, 11, 121 - 128, 2010.
  9. 9 - Maemondo M, Inoue A, Kobayashi K, Sugawara S, Oizumi S, et al. Gefitinib or chemotherapy for Non–Small-Cell Lung Cancer with mutated EGFR. N Engl J Med 362:2380-2388, 2010.
  10. 10 - Wu YL, Zhong WZ, Li LY, et al: Epidermal growth factor receptor mutations and their correlation with gefitinib therapy in patiënts with non-small cell lung cancer: A meta-analysis based on updated individual patiënt data from six medical centers in mainland China. J Thorac Oncol 2:430-439, 2007.
  11. 11 - Costa DB, Kobayashi S, Tenen DG, et al: Pooled analysis of the prospective trials of gefitinib monotherapy for EGFR-mutant non-small cell lung cancers. Lung Cancer 58:95-103, 2007.
  12. 12 - Hirsch FR, Varella-Garcia M, Cappuzzo F, et al. Combination of EGFR gene copy number and protein expression predicts outcome for advanced non-small-cell lung cancer patiënts treated with gefitinib. Ann Oncol 18:752-760, 2007.
  13. 13 - Morita S, Okamato I. Combined survival analysis of prospective clinical trials of gefinitib for non-small cell lung cancer with EGFR mutations. Clin Cancer Res 15:4493-4498, 2009.
  14. 14 - Linardou H, Dahabreh IJ, Bafaloukos D, Kosmidis P, Murray S. Somatic EGFR mutations and efficacy of tyrosine kinase inhibitors in NSCLC. Nature Reviews Clinical Oncology 6, 352-366, 2009.
  15. 15 - Linardou H, Dahabreh IJ, Kanaloupiti D, et al. Assessment of somatic k-RAS mutations as a mechanism associated with resistance to EGFR-targeted agents: a systematic review and meta-analysis of studies in advanced non-small-cell lung cancer and metastatic colorectal cancer. Lancet Oncol 9:962-972, 2008.
  16. 16 - Coate LE, John TH, Tsao M-S, Shepherd FA. Molecular predictive and prognostic markers in non-small-cell lung cancer. the Lancet Oncology 10:1001 - 1010, 2009.
  17. 17 - Jackman DM, Yeap BY, Lindeman NI, et al. Phase II clinical trial of chemotherapy-naive patiënts > or = 70 years of age treated with erlotinib for advanced non–small-cell lung cancer. J Clin Oncol 25:760-766, 2007.
  18. 18 - Cappuzzo F, Ligorio C, Janne PA, et al. Prospective study of gefitinib in epidermal growth factor receptor fluorescence in situ hybridization- positive/phospho-Akt-positive or never smoker patiënts with advanced non-small-cell lung cancer: The ONCOBELL trial. J Clin Oncol 25:2248-2255, 2007.
  19. 19 - Sunaga N, Tomizawa Y, Yanagitani N, et al. Phase II prospective study of the efficacy of gefitinib for the treatment of stage III/IV non-small cell lung cancer with EGFR mutations, irrespective of previous chemotherapy. Lung Cancer 56:383-389, 2007.
  20. 20 - Sutani A, Nagai Y, Udagawa K, et al. Gefitinib for non-small-cell lung cancer patiënts with epidermal growth factor receptor gene mutations screened by peptide nucleic acid-locked nucleic acid PCR clamp. Br J Cancer 95:1483-1489, 2006.
  21. 21 - Inoue A, Kobayashi K, Usui K, Maemondo M, et al. First-line gefitinib for patiënts with advanced Non–Small-Cell Lung Cancer harboring epidermal growth factor receptor mutations without indication for chemotherapy. J Clin Oncol 27:1394-1400, 2009.
  22. 22 - Shepherd FA, Rodrigues Pereira J, Ciuleanu T, et al. Erlotinib in previously treated non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 353:123-132, 2005.
  23. 23 - Thatcher N, Chang A,Parikh P, et al. Gefitinib plus best supportive care in previously treated patiënts with refractory advanced non-small-cell lung cancer: results from a randomised, placebo-controlled, multicentre study (Iressa Survival Evaluation in Lung Cancer). Lancet 366: 1527–1537, 2005.
  24. 24 - Kim ES, Hirsh V, Mok T, et al. Gefitinib versus docetaxel in previously treated non-small-cell lung cancer (INTEREST): A randomised phase III trial. Lancet 372:1809-1818, 2008.
  25. 25 - Kim ST, Lee J, Kim JH, Won YW, Sun JM, Yun J, Park YH, Ahn JS, Park K, Ahn MJ. Comparison of gefitinib versus erlotinib in patiënts with nonsmall cell lung cancer who failed previous chemotherapy. Cancer 116:3025-3033, 2010.
  26. 26 - Riely GJ, Kris M, Zhao B, et al. Prospective assessment of discontinuation and reinitiation of erlotinib or gefitinib in patiënts with acquired resistance to erlotinib or gefitinib followed by addition of everolimus. Clin Cancer Res 13:5150-5155, 2007.
  27. 27 - Garfiels DH. Modern treatment of lung cancer: response to erlotinib after failure of gefitinib in a patiënt with advanced non-small cell lung carcinoma. J Clin Oncol 23:7738-7740, 2005.
  28. 28 - Tsao MS, Sakurada A, Cutz JC, et al. Erlotinib in lung cancer: Molecular and clinical predictors of outcome. N Engl J Med 353:133–144, 2005.
  29. 29 - Zhu CQ, da Cunha Santos G, Ding K, et al. Role of KRAS and EGFR as biomarkers of response to erlotinib in National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group study BR. 21. J Clin Oncol 26:4268–4275, 2008.
  30. 30 - Hirsch FR, Varella-Garcia M, Bunn PA Jr, et al. Molecular predictors of outcome with gefitinib in a phase III placebo-controlled study in advanced non–small-cell lung cancer. J Clin Oncol 24:5034–5042, 2006.
  31. 31 - Douillard JY, Shepherd FA, Hirsh V, et al. Molecular Predictors of Outcome With Gefitinib and Docetaxel in Previously Treated Non-Small-Cell Lung Cancer: Data From the Randomized Phase III INTEREST Trial. J. Clin. Oncol 28:744-752, 2010.
  32. 32 - Cappuzzo F, Marchetti A, Skokan M, et al. Increased MET gene copy number negatively affects survival of surgically resected non-small-cell lung cancer patiënts. J Clin Oncol 27:1667-1674;2009.
  33. 33 - Kim ES, Hirsh V, Mok T, Socinski MA, Gervais R, Wu YL, Li LY, Watkins CL, Sellers MV, Lowe ES, Sun Y, Liao ML, Osterlind K, Reck M, Armour AA, Shepherd FA, Lippman SM, Douillard JY. Gefitinib versus docetaxel in previously treated non-small-cell lung cancer (INTEREST): a randomised phase III trial. Lancet. 372:1809-1818, 2008.
  34. 34 - Ciuleanu T, Stelmakh L, Cicenas S, et al. Efficacy and safety of erlotinib versus chemotherapy in second-line treatment of patients with advanced, non-small-cell lung cancer with poor prognosis (TITAN): a randomised multicentre, open-label, phase 3 study. Lancet Oncology 2012; 13(3): 300-308.
  35. 35 - Garassino MC, Martelli O, Broggini M, et al. Erlotinib versus docetaxel as second-line treatment of patients with advanced non-small-cell lung cancer and wild-type EGFR tumours (TAILOR): a randomised controlled trial. Lancet Oncology 2013; 14(10): 981-988.
  36. 36 - Gridelli C, Ciardiello F, Gallo C, et al. First-line erlotinib followed by second-line cisplatin-gemcitabine chemotherapy in advanced non-small-cell lung cancer: the TORCH randomized trial. J Clin Oncol 2012; 30(24): 3002-3011.
  37. 37 - Karampeazis A, Voutsina A, Souglakos J, et al. Pemetrexed versus erlotinib in pretreated patients with advanced non-small cell lung cancer: a Hellenic Oncology Research Group (HORG) randomized phase 3 study. Cancer 2013; 119(15): 2754-2764.
  38. 38 - Lee CK, Brown C, Gralla RJ, et al. Impact of EGFR inhibitor in non-small cell lung cancer on progression-free and overall survival: a meta-analysis. J Natl Cancer Inst 2013; 105(9): 595-605.
  39. 39 - Lee SM, Khan I, Upadhyay S, et al. First-line erlotinib in patients with advanced non-small-cell lung cancer unsuitable for chemotherapy (TOPICAL): a double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. The Lancet Oncology 2012; 13(11): 1161-1170.
  40. 40 - Miller VA, Hirsh V, Cadranel J, et al. Afatinib versus placebo for patients with advanced, metastatic non-small-cell lung cancer after failure of erlotinib, gefitinib, or both, and one or two lines of chemotherapy (LUX-Lung1): a phase 2b/3 randomised trial. Lancet Oncology 2012; 13(5): 528-538.
  41. 41 - Rosell R, Carcereny E, Gervais R, et al. Erlotinib versus standard chemotherapy as first-line treatment for European patients with advanced EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer (EURTAC): a multicenter, open-label, randomised phase 3 trial. Lancet Oncology 2012; 13(3): 239-246.
  42. 42 - Sequist LV, Yang JCH, Yamamoto N, et al. Phase III study of afatinib or cisplatin plus pemetrexed in patients with metastatic lung adenocarcinoma with EGFR mutations. J Clin Oncol 2013; 31(27): 3327-3334.
  43. 43 - Wu YL, Lee JS, Thongprasert S, et al. Intercalated combination of chemotherapy and erlotinib for patients with advanced stage non-small-cell lung cancer (FASTACT-2): a randomised, double-blind trial. Lancet Oncology 2013; 14(8): 777-786.
  44. 44 - Wu YL, Zhou C, Hu CP, et al. Afatinib versus cisplatin plus gemcitabine for first-line treatment of Asian patients with advanced non-small-cell lung cancer harbouring EGFR mutations (LUX-Lung 6): an open-label, randomized phase 3 trial. Lancet Oncology 2014; 15(2): 213-222.
  45. 45 - Yang JCH, Hirsh V, Schuler M, et al. Symptom control and quality of life in LUX-Lung 3: a phase III study of afatinib or cisplatin/pemetrexed in patients with advanced lung adenocarcinoma with EGFR mutations. J Clin Oncol 2013; 31(27): 3342-3350.

Overwegingen

Versie 2015

Het bepalen van de EGFR-mutatie status is nu standaard zorg in Nederland; dit betekent dat er steeds minder patiënten met een onbekende EGFR-status zullen zijn. Voor de patiënten met bewezen wild-type EGFR zal in de beslissing welke tweedelijns therapie er gegeven wordt ook het verschil in toxiciteits-profiel tussen chemotherapie en EGFR-TKI meegenomen moeten worden.

 

Er zijn verschillende soorten EGFR-mutaties met een hoge en minder hoge sensitiviteit voor EGFR-TKI’s; er zijn met name in exon 20 primaire en secundaire EGFR-mutaties (T790M).

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 10-07-2015

Laatst geautoriseerd : 10-07-2015

IKNL bewaakt samen met de betrokken verenigingen de houdbaarheid van deze en andere onderdelen van de richtlijn. Zo nodig zal de richtlijn tussentijds op onderdelen worden bijgesteld.

 

 

 

Initiatief en autorisatie

Initiatief : Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose

Geautoriseerd door:
  • Nederlandse Vereniging voor Heelkunde
  • Nederlandse Vereniging voor Nucleaire geneeskunde
  • Nederlandse Vereniging voor Pathologie
  • Nederlandse Vereniging voor Radiologie
  • Nederlandse Vereniging voor Radiotherapie en Oncologie
  • Nederlandse Vereniging voor Thoraxchirurgie

Algemene gegevens

Initiatief

Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose (NVALT).

 

Autoriserende verenigingen

Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose (NVALT)

Nederlandse Vereniging voor Heelkunde (NVvH)

Nederlandse Vereniging voor Nucleaire Geneeskunde (NVNG)

Nederlandse Vereniging voor Pathologie (NVVP)

Nederlandse Vereniging voor Radiologie (NVvR)

Nederlandse vereniging voor Radiotherapie en Oncologie (NVRO)

Nederlandse Vereniging voor Thoraxchirurgie (NVT)

 

De Nederlandse Internisten Vereniging (NIV)/Nederlandse Vereniging voor Medische Oncologie vinden dat het onderwerp van deze richtlijn onvoldoende raakvlak heeft met het internistisch handelen en zien daarom af van een reactie op het autorisatieverzoek.

 

Leven met Kanker stemt in met deze module van de richtlijn.

 

Financiering

Deze module is gefinancierd door IKNL. De inhoud van de module is niet beïnvloed door de financierende instantie.

 

Procesbegeleiding en verantwoording

IKNL (Integraal Kankercentrum Nederland) is het kennis- en kwaliteitsinstituut voor professionals en bestuurders in de oncologische en palliatieve zorg. IKNL draagt bij aan het verbeteren van de zorg rond kanker door het verzamelen van gegevens, het opstellen van richtlijnen, het bewaken van kwaliteit en het
faciliteren van samenwerkingsverbanden. Ons doel is de beste zorg voor iedere patiënt.

 

IKNL werkt aan multidisciplinaire richtlijnontwikkeling voor de oncologische en palliatieve zorg. Naast het reviseren van richtlijnen faciliteert IKNL ook het onderhoud, het beheer, de implementatie en de evaluatie van deze richtlijnen.

 

De kwaliteit van ontwikkelen, implementeren en evalueren van richtlijnen waarborgt IKNL door aan te sluiten bij de criteria opgesteld in de Richtlijn voor Richtlijnen (maart 2012), AGREE II en het rapport Medisch specialistische richtlijnen 2.0.

 

Houderschap

De houder van de richtlijn moet kunnen aantonen dat de richtlijn zorgvuldig en et de vereiste deskundigheid tot stand is gekomen. Onder houder wordt verstaan de verenigingen van beroepsbeoefenaren die de richtlijn autoriseren.

 

Juridische betekenis

De richtlijn bevat aanbevelingen van algemene aard. Het is mogelijk dat deze aanbevelingen in een individueel geval niet van toepassing zijn. Er kunnen zich feiten of omstandigheden voordoen waardoor het wenselijk is dat in het belang van de patiënt van de richtlijn wordt afgeweken.

Wanneer van de richtlijn wordt afgeweken, dient dit beargumenteerd gedocumenteerd te worden. De toepassing van de richtlijnen in de praktijk is de verantwoordelijkheid van de behandelende arts.

Doel en doelgroep

Doel

Deze richtlijn is een document met aanbevelingen ter ondersteuning van de dagelijkse praktijkvoering. De richtlijn berust op de resultaten van wetenschappelijk onderzoek en aansluitende meningsvorming gericht op het vaststellen van goed medisch handelen. Er wordt aangegeven wat in het algemeen de beste zorg is voor patiënten met een NSCLC.


De richtlijn geeft aanbevelingen over de diagnostiek, de behandeling, de follow-up en vormen van ondersteuning van patiënten met een NSCLC. De richtlijn kan worden gebruikt bij het geven van voorlichting aan patiënten. Ook biedt de richtlijn aanknopingspunten voor bijvoorbeeld transmurale afspraken of lokale protocollen ter bevordering van de implementatie van deze richtlijn.

Doelpopulatie 

De patiëntgroep waarvoor deze richtlijn is opgesteld betreft mensen met (verdenking op) niet kleincellig longcarcinoom.


Doelgroep
Deze richtlijn is bestemd voor alle professionals die betrokken zijn bij de diagnostiek, behandeling en begeleiding van patiënten met NSCLC, zoals longartsen, (thorax)chirurgen, radiotherapeuten, medisch oncologen, huisartsen, nurse practitioners, oncologieverpleegkundigen, pathologen, psychologen, radiologen, nucleair-geneeskundigen.

Samenstelling werkgroep

De werkgroep voor (de revisie van) deze module bestond uit:

Prof. dr. H.J.M. Groen, longarts, Universitair Medisch Centrum Groningen (voorzitter)

Mw. dr. A.M.C. Dingemans, longarts, Maastricht Universitair Medisch Centrum

Mw. dr. J. Sietsma, patholoog, Martini Ziekenhuis Groningen

Prof. dr. E.F. Smit, longarts, Antoni van Leeuwenhoek Ziekenhuis Amsterdam

Dr. F.B.J.M. Thunnissen, patholoog, VU Medisch Centrum Amsterdam

 

Deze werkgroepleden zijn afgevaardigd namens wetenschappelijke verenigingen (in dit geval NVALT en NVVP) en hebben daarmee het mandaat voor hun inbreng.

Belangenverklaringen

Om de beïnvloeding van de richtlijnontwikkeling of formulering van de aanbevelingen door conflicterende belangen te minimaliseren zijn de leden van de werkgroep gemandateerd door de wetenschappelijke verenigingen.

Alle werkgroepleden hebben bij aanvang en bij de afronding van het richtlijn traject een belangenverklaring ingevuld. Hiermee geven de werkgroepleden aan onafhankelijk gehandeld te hebben bij het opstellen van de richtlijn.

 

 

Inbreng patiëntenperspectief

Leven met kanker (voormalige NFK) is geconsulteerd tijdens de externe commentaarronde. Er hebben geen patiënten(vertegenwoordigers) gebruik gemaakt van deze gelegenheid om commentaar te leveren op de concept versie van deze module.

 

 

Methode ontwikkeling

Consensus based

Implementatie

Bevorderen van het toepassen van de richtlijn in de praktijk begint met een brede bekendmaking en verspreiding van de richtlijn. 

Bij verdere implementatie gaat het om gerichte interventies om te bevorderen dat professionals de nieuwe kennis en kunde opnemen in hun routines van de oncologische en palliatieve zorgpraktijk, inclusief borging daarvan. Als onderdeel van elke richtlijn stelt IKNL een implementatieplan op.

 

Activiteiten en interventies voor verspreiding en implementatie vinden zowel op landelijk als regionaal niveau plaats. Deze kunnen eventueel ook op maat gemaakt worden per instelling of specialisme.

 

 

Werkwijze

Aanleiding
In 2004 is de eerste ‘evidence based' richtlijn gepubliceerd voor de diagnostiek en behandeling van patiënten met NSCLC. De Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose (NVALT), Integraal Kankercentrum Nederland (IKNL) en het Kwaliteitsinstituut voor de Gezondheidszorg CBO hebben toen het initiatief genomen om een multidisciplinaire richtlijn te ontwikkelen over zowel de stadiëring als de behandelmogelijkheden van het NSCLC. De herziening van de richtlijn is nodig omdat de afgelopen zes jaar de inzichten in diagnostiek en behandeling op verschillende onderdelen veranderd zijn. Door middel van een enquête onder betrokken medisch specialisten en zorgverleners van patiënten met NSCLC is een inventarisatie gemaakt van de belangrijkste diagnostische en therapeutische knelpunten in de dagelijkse praktijk.

 

Werkwijze werkgroep

In 2007 is het eerste initiatief genomen om een inventarisatie te maken van veranderingen in diagnostiek, behandeling en overige zorg rondom de patiënt met NSCLC. Gezien de omvang van het werk is in samenspraak met IKNL in 2008 een werkgroep samengesteld (zie samenstelling werkgroep) uit verschillende disciplines die betrokken zijn bij de zorg van de patiënt met NSCLC. De gemandateerde werkgroepleden werden verdeeld in subgroepen voor het beantwoorden van de uitgangsvragen waarbij gezorgd is dat de relevante disciplines vertegenwoordigd waren. Daarnaast zorgde een redactieteam, bestaande uit de voorzitter, de procesbegeleider en de secretaresse van IKNL voor de coördinatie en onderlinge afstemming van de subgroepen. De subgroepen hebben gedurende een periode van meer dan twee jaar gewerkt aan een conceptrichtlijntekst die betrekking heeft op een bepaald deel van het traject. De werkwijze van de werkgroep bestond uit een knelpuntenanalyse (zie bijlage) waarvoor een enquête werd gehouden onder specialisten die zich met de zorg van patiënten met NSCLC bezighouden en de werkgroep formuleerde vervolgens uitgangsvragen (zie bijlage). Met behulp van de zogenaamde PICO-methode zijn er door het CBO onafhankelijke literatuursearches gedaan (zie bijlage). Deze nieuwe literatuur (vanaf 2002) werd inhoudelijk, methodologisch en statistisch beoordeeld om tot een zo goed mogelijke afweging te komen voor de beantwoording van de uitgangsvragen. De werkgroepleden schreven afzonderlijk of in de subgroepen teksten die tijdens vergaderingen besproken en na verwerking van de commentaren werden geaccordeerd. De voltallige werkgroep is vier keer bijeen geweest om de resultaten van de subgroepen in onderling verband te bespreken. De teksten van de subgroepen zijn door het redactieteam samengevoegd en op elkaar afgestemd tot één document, gepubliceerd op Oncoline. Eind 2010 heeft een landelijke commentaarronde plaatsgevonden waarbij alle leden van alle relevante wetenschappelijke verenigingen en patiëntenvereniging werden uitgenodigd, persoonlijk of via een aankondiging in een vaktijdschrift. De commentaren van deze enquête zijn verwerkt in de definitieve richtlijn.

 

De leidraad voor de ontwikkeling van de richtlijnen voor oncologische en palliatieve zorg is het AGREE instrument. Dit instrument is gemaakt voor de beoordeling van bestaande, nieuwe en herziene richtlijnen. Het AGREE Instrument beoordeelt zowel de kwaliteit van de verslaglegging als de kwaliteit van bepaalde aspecten van de aanbevelingen. Het beoordeelt de kans dat een richtlijn zijn gewenste doel zal behalen, maar niet de daadwerkelijke impact op patiëntuitkomsten.

 

Het AGREE Instrument is opgebouwd uit 23 items verdeeld over zes domeinen. Elk domein beslaat een aparte dimensie van kwaliteit van richtlijnen, namelijk:

  • Onderwerp en doel betreft het doel van de richtlijn de specifieke klinische vragen waarop de richtlijn een antwoord geeft en de patiëntenpopulatie waarop de richtlijn van toepassing is;
  • Betrokkenheid van belanghebbenden richt zich op de mate waarin de richtlijn de opvattingen van de beoogde gebruikers weerspiegelt;
  • Methodologie hangt samen met het proces waarin bewijsmateriaal is verzameld en samengesteld en met de gebruikte methoden om aanbevelingen op te stellen en te herzien;
  • Helderheid en presentatie gaat over het taalgebruik en de vorm van de richtlijn;
  • Toepassing houdt verband met de mogelijke organisatorische, gedragsmatige en financiële consequenties van het toepassen van de richtlijn;
  • Onafhankelijkheid van de opstellers betreft de onafhankelijkheid van de aanbevelingen en erkenning van mogelijke conflicterende belangen van leden van de werkgroep.