Niet kleincellig longcarcinoom

Initiatief: NVALT Aantal modules: 65

Niet-kleincellig longcarcinoom - Adjuvante immunotherapie

Uitgangsvraag

Wat is de plaats van adjuvante immuuntherapie na chemoradiotherapie bij patiënten met niet-kleincellig longcarcinoom stadium III?

Aanbeveling

Behandel de volgende patiënten met durvalumab bij voorkeur binnen 6 weken na afronding van concurrente chemo-radiotherapie gedurende 12 maanden:

  • met stadium III irresectabel niet-kleincellig longcarcinoom ongeacht de PD-L1 status en;
  • die in een goede conditie (WHO performance status 0 tot 1 na afronding van de chemoradiotherapie) verkeren en;
  • die geen ziekteprogressie vertonen bij afronding van concurrente chemo-radiotherapie op een CT met intraveneus contast van de thorax en bovenbuik en;
  • er geen contra-indicatie voor immunotherapie is.

 

Behandel patiënten met stadium III niet-kleincellig longcarcinoom niet met tecemotide na concurrente chemotherapie en radiotherapie.

Overwegingen

Voor- en nadelen van de interventie en de kwaliteit van het bewijs

Er werden twee gerandomiseerde fase III studies gevonden die de effecten van immunotherapie na chemotherapie en radiotherapie bij het stadium III NSCLC onderzochten. De immunotherapie was anders in de twee studies: in de PACIFIC-trial werd de anti-PD-L1 checkpoint inhibitor durvalumab na concurrente chemotherapie en radiotherapie gegeven, terwijl in de START-trial de anti-MUC1 tecemotide na zowel concurrente als sequentiële chemotherapie en radiotherapie werd toegediend.

 

In de dubbel-blind, placebo gecontroleerde PACIFIC-studie werd de overleving verbeterd door durvalumab. Na 2 jaar waren 66,3% van de patiënten in de durvalumab groep nog in leven tegenover 55,6 % in de placebo groep. Dit is een absoluut verschil van 10,7% met een hazard ratio van 0,68 (95% BI 0,51 tot 0,85). In de PACIFIC-studie werden patiënten met elke PD-L1 expressie evenals met een onbekende PD-L1 status geïncludeerd. Er werden geen klinisch relevante verschillen in bijwerkingen tussen durvalumab en placebo gevonden.

 

De START-studie vond geen klinisch relevant verschil in de mediane overleving tussen tecemotide en controle (respectievelijke mediane overleving 25,8 en 22,4 maanden), met een HR voor overlijden van 0,89 (95% BI 0,77 tot 1,03). De START studie werd vroegtijdig onderbroken wegens het optreden van encefalitis door tecemotide in een andere studie bij patiënten met een multipel myeloom. De bijwerkingen van tecemotide waren vergelijkbaar met die van placebo, echter deze zijn door het vroegtijdig staken van de studie, vanwege de bijwerkingen op een ander indicatiegebied niet betrouwbaar te intrepreteren.

 

In geen van beide studies werden er tot nu toe kwaliteit van leven data gepubliceerd. De resultaten van de kwaliteit van leven van de PACIFIC-trial zijn gepubliceerd na de zoekdatum de literatuursearch (Hui, 2019). Durvalumab bleek geen negatief effect op de QoL te hebben in vergelijking met placebo. Deze resultaten werden op het moment van schrijven van deze richtlijn nog niet gepubliceerd.

 

De bewijskracht is gemiddeld voor de uitkomstmaten overleving, progressievrije overleving, response rate en veiligheid (bijwerkingen en toxiteit) voor de vergelijking durvalumab versus placebo na concurrente chemotherapie en radiotherapie. Dit betekent dat het waarschijnlijk is dat durvalumab na concurrente chemotherapie en radiotherapie resulteert in een verhoogde overleving, progressie vrije overleving en response rate (follow-up 2 jaar), terwijl de bijwerkingen vergelijkbaar waren.

 

De bewijskracht is laag voor de uitkomstmaat overleving voor de vergelijking tecemotide versus placebo na concurrente chemotherapie en radiotherapie en zeer laag voor de uitkomstmaat bijwerkingen. Dit betekent dat nieuwe studies mogelijk andere effecten aan kunnen tonen.

 

Waarden en voorkeuren van patiënten (en eventueel hun verzorgers)

De behandeling met adjuvante immunotherapie kan plaatsvinden in centra die voldoen aan de criteria voor palliatieve immunotherapie, waardoor er optimale resultaten voor overleving, bijwerkingen en levenskwaliteit behaald kunnen worden.

 

Kosten (middelenbeslag)

Zorginstituut Nederland onderzocht in 2019 de kosten en de kosteneffectiviteit van durvalumab na concurrente chemotherapie en radiotherapie bij het stadium III NSCLC. De gemiddelde kosten per patiënt bedragen €145.932 voor durvalumab en €72.393 voor actief volgen. De gemiddelde incrementele kosten per patiënt bedragen €73.539 ten opzichte van de kosten bij actief volgen.

 

Kwaliteit van leven

De effecten van de behandelingen zijn uitgedrukt in voor kwaliteit van levengecorrigeerde levensjaren (QALY) en gewonnen levensjaren (LYG). Durvalumab resulteert in 5,05 QALY per patiënt en 2,99 QALY bij actief volgen. De totale gemiddelde gezondheidswinst is dus 2,06 QALY per patiënt ten opzichte van actief volgen.

 

Door inzet van durvalumab bedraagt het gemiddeld aantal LYG 6,12; bij actief volgen is dit 3,65. Het incrementele effect voor LYG komt daarmee op 2,47. Durvalumab is daarom kosteneffectief.

 

Aanvaardbaarheid voor de overige relevante stakeholders

Er is onvoldoende bekend over de uitkomsten van patiënten die behandeld worden met sequentiele radiotherapie, of met een performance score van 2. Verder voorziet de werkgroep geen problemen wat betreft de aanvaardbaarheid voor de overige relevante stakeholders.

 

Haalbaarheid en implementatie

In Nederland wordt aan alle randvoorwaarden voldaan om op een adequate manier durvalumab te implementeren na concurrente chemotherapie en radiotherapie.

 

In de PACIFIC-studie werd een CT-scan van de thorax en bovenbuik vereist na concurrente chemotherapie en radiotherapie om ziekteprogressie uit te sluiten. Omdat durvalumab binnen 6 weken na de laatste radiotherapie dient te beginnen, is het wenselijk om de CT-scan binnen 3 weken en bijvoorkeur zo spoedig mogelijk na het einde van de radiotherapie in te plannen. Radiotherapie veroorzaakt vaak meerdere veranderingen in de longen en in de tumor en/of bestraalde klieren die moeilijk te interpreteren zijn. Daarom worden afwijkingen in de thorax tot het tegendeel bewezen is geduid als post-radiotherapie bevindingen. Bijkomende onderzoeken zijn slechts zelden noodzakelijk. De CT-scan van thorax en bovenbuik wordt met intraveneus contrast verricht, tenzij er contra-indicaties zijn. Deze CT-scan is een extra onderzoek dat moet worden uitgevoerd en waar waarvoor voldoende capaciteit op de afdeling radiologie moet zijn.

 

In preklinische studies werd gevonden dat PD-1 inhibitie samen met radiotherapie het beste werkt als beiden samen worden gegeven of als de PD-(L)1 inhibitor zo snel mogelijk na het einde van de radiotherapie wordt gegeven. Voor de suggestie in de PACIFIC-trial dat patiënten die durvalumab binnen de 2 weken na het einde van de bestraling kregen een betere overleving hadden dan wanneer durvalumab later werd toegediend is geen bewijs, maar heeft wel een biologisch rationale. De supportieve therapie tijdens en na de concurrente chemotherapie en radiotherapie dient dan ook optimaal te gebeuren, zodat de kans gemaximaliseerd wordt dat patiënten in een goede algemene conditie komen (WHO performance status 0-1), zodat ze durvalumab kunnen krijgen.

 

Aanbeveling-1

Rationale/ balans tussen de argumenten voor en tegen de interventie

Toediening van 12 maanden durvalumab binnen 6 weken na concurrente chemotherapie en radiotherapie bij patiënten in een goede conditie (WHO performance status 0 tot 1) en zonder ziekteprogressie met een stadium III NSCLC (ongeacht de PD-L1 status) resulteert waarschijnlijk in een klinisch relevante winst in overleving, progressievrije overleving en een goede response rate (follow-up 2 jaar), terwijl de bijwerkingen vergelijkbaar zijn met placebo. De werkgroep is daarom van mening dat deze behandeling kan worden aanbevolen.

 

Aanbeveling-2

Rationale/ balans tussen de argumenten voor en tegen de interventie

Door gebrek aan studies met een hoge bewijskracht en het vroegtijdig staken van een studie, vanwege de bijwerkingen op een ander indicatiegebied is de werkgroep van mening dat het nog te vroeg is om tecemotide na concurrente chemotherapie en radiotherapie aan te bevelen.

Onderbouwing

De prognose van patiënten met stadium III niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC) is het laatste decennium onveranderd gebleven. Voor de meeste patiënten in een goede algemene conditie en met een goede orgaanfunctie is concurrente chemotherapie en radiotherapie de eerste keus (Postmus, 2017). Omdat de beste 5-jaarsoverleving in de beste reeksen slechts circa 35 % bedraagt, is er veel interesse in behandelingen die de prognose kunnen verbeteren.

 

Preklinisch zijn er sterke argumenten voor synergie of een additief effect tussen immunotherapie en radiotherapie (Formenti, 2018; Ngwa, 2018). Daarom is het logisch om concurrente chemo-radiotherapie te combineren met immunotherapie bij patiënten met stadium III NSCLC.

Adjuvant durvalumab versus placebo

Moderate GRADE

Adjuvant durvalumab after concurrent chemoradiotherapy results in a higher chance of overall survival compared to placebo in patients with stage III non-small cell lung cancer

 

Sources: (Antonia, 2018)

 

Moderate GRADE

Adjuvant durvalumab after concurrent chemoradiotherapy results in a longer progression free survival compared to placebo in patients with stage III non-small cell lung cancer

 

Sources: (Antonia, 2017; Antonia 2018)

 

-

GRADE

Because of a lack of data, it was not possible to compare quality of life of adjuvant durvalumab with placebo in patients with stage III non-small-cell lung cancer.

 

Moderate GRADE

Adjuvant durvalumab after concurrent chemoradiotherapy results in an increased response rate compared to placebo in patients with advanced non-small cell lung cancer

 

Sources: (Antonia, 2017; Antonia 2018)

 

Moderate GRADE

The safety (adverse events and toxicity) of adjuvant durvalumab after concurrent chemoradiotherapy is comparable with placebo in patients with advanced non-small cell lung cancer

 

Sources: (Antonia, 2017; Antonia 2018)

 

Adjuvant tecemotide versus placebo

Low

GRADE

Adjuvant tecemotide after chemoradiotherapy does possibly not result in a higher chance of overall survival compared to placebo in patients with unresectabel stage III non-small cell lung cancer.

 

Sources: (Butts, 2014; Mitchells, 2015)

 

-

GRADE

Because of a lack of data, it was not possible to compare progression free survival, response rate and quality of life of adjuvant tecemotide with placebo in patients with advanced non-small cell lung cancer.

 

Very low

GRADE

We are uncertain about the safety (adverse events and toxicity) of adjuvant tecemotide after chemoradiotherapy in patients with advanced non-small cell lung cancer.

 

Sources: (Butts, 2014)

Description studies

A total of four articles describing results of two studies were considered suitable to be included in this literature summary comparing adjuvant immunotherapy with placebo in patients with unresectable stage III non-small-cell lung cancer and performance score 0 or 1. Both studies included patients of multiple hospitals across different countries.

 

Two articles (Antonia, 2017; Antonia, 2018) reported outcomes at different follow-up moments of the PACIFIC study. Outcomes of 476 patients receiving durvalumab were compared with 237 patients receiving placebo. Included patients had received at least two cycles of platinum-based chemotherapy concurrently with definitive radiation therapy. The overall median follow-up was 25.2 months (Antonia, 2018). Patients were included irrespective of the PD-L1 status of the tumor and unknown PD-L1 expression was allowed.

 

Two other articles (Butts, 2014; Mitchells, 2015) reported outcomes at different follow-up moments of the START-study in which tecemotide was compared with placebo. Outcomes of 1006 patients receiving tecemotide were compared with 507 patients receiving placebo. Included patients had received at least two cycles of platinum-based chemotherapy (given sequentially or concurrently) with radiation. The median follow-up time was 58.7 months in the tecemotide group and 57.3 months in the placebo group for overall survival (Mitchell, 2015). Other outcomes were reported at a follow-up of 39.9 months in the tecemotide group and 37.7 months in the placebo group.

 

In March 2010, clinical trials of tecemotide, including the START-trial, were put on hold for enrolment and treatment after a case of encephalitis occurred in a phase 2 trial of tecemotide for multiple myeloma. Subsequent investigations of this patient, an overall safety analysis of the use of tecemotide in non-small-cell lung cancer, and introduction of safety measures by protocol amendment led to the clinical hold being lifted in June, 2010. At the time of the clinical hold, 1182 of the planned 1322 patients were randomly assigned. A modified intention-to-treat population was designed for the primary analysis by prospectively excluding patients randomly assigned within the 6 months preceding the clinical hold. This approach was based on the assumption that a minimum of eight weekly doses and two 6-weekly doses (corresponding to about 6 months of treatment) were needed for tecemotide to induce an immunotherapeutic effect on survival. As a result, the sample size was adjusted and 274 excluded patients were replaced.

 

Both studies were designed and funded by the pharmaceutical industry and representatives of the funders contributed to various aspects of the study. In the PACIFIC-study an external independent data and safety monitoring committee assessed the efficacy and safety analyses. In the START-trial the sponsor did the statistical analyses and participated in the interpretation of data. See table 1 and evidence tables for details of the studies.

 

Results

Durvalumab versus placebo

1. Overall survival (critical outcome)

The PACIFIC study (Antonia, 2017; Antonia, 2018) compared 476 patients receiving durvalumab with 237 patients receiving placebo. The overall survival (OS) (co-primary endpoint of the study) at 24 months was 66.3% (95% CI 61.7 to 70.4) in the durvalumab group and 55.6% (95% CI 48.9 to 61.8) in the placebo group (two-sided P=0.005). The hazard ratio for death was 0.68 (95% CI 0.51 to 0.85) favouring durvalumab.

 

PD-L1 subgroups

In the subgroup for which the PD-L1 status was available (451 known (58%), unknown 262 patients), the overall survival benefit at 24 months with durvalumab differed between PD-L1 expression before chemoradiotherapy. In patients with a PD-L1 expression level of < 25% 74 of the 187 (39.6%) died in the durvalumab group versus 41 of the 105 (39%) in the placebo group (HR for death 0.92 (95% CI 0.63 to 1.34)). In patients with a PD-L1 expression level of ≥25% 37 of the 115 (32.2%) died in the durvalumab group versus 23 of the 44 (52.3%) in the placebo group.

 

2. Progression free survival

The median progression free survival (PFS) in the PACIFIC study (co-primary endpoint of the study) was 17.2 months (95% CI 13.1 to 23.9) in the durvalumab group versus 5.6 months (95% CI 4.6 to 7.7) in the placebo group. The hazard ratio for disease progression or death was 0.51 (95% CI 0.41 to 0.63) favouring durvalumab.

 

PD-L1 subgroups

The progression-free survival benefit with durvalumab was observed irrespective of PD-L1 expression before chemoradiotherapy (HR 0.59 (95% CI 0.43 to 0.82) for a PD-L1 expression level of < 25% and 0.41 (95% CI 0.26 to 0.65) for a PD-L1 expression level of ≥ 25%) at the time of the first data cut-off point with a median follow-up of 14.5 months.

 

3. Response rate

Patients receiving durvalumab had a higher clinical response compared to patients receiving placebo in the PACIFIC-study. The objective response was 30.0% (95% CI 25.8 to 34.5) in the durvalumab group versus 17.8% (95% CI 13.0 to 34.5) in the placebo group (risk ratio (RR) 1.76 (95% CI 1.25 to 2.49). The median duration of response was not reached in the durvalumab group at a median follow-up time of 25.2 months and 18.4 months (95% CI 6.7 to 24.5) in the placebo group.

 

4. Quality of life

The PACIFIC-study did not publish data on the quality of life yet.

 

5. Safety (adverse events and toxicity)

Adverse events of any cause and grade occurred in 460 (96.8%) patients in the durvalumab group versus 222 (94.9%) in the placebo group (RR 1.02 (95% CI 0.99 to 1.06)). Grade 3 or 4 adverse events of any cause occurred in 145 (30.5%) patients in the durvalumab group versus 61 (26.1%) in the placebo group (RR 1.17 (95% CI 0.91 to 1.51)). Grade 5 adverse events of any cause occurred in 21 patients (4.4%) who received durvalumab and in 14 patients (6.0%) who received placebo (RR 0.74 (95% CI 0.38 to 1.43)).

 

Treatment related adverse events were only reported at the first data cut-off point with a median follow-up of 14.5 months. Treatment related adverse events of any grade occurred in 322 (67.8%) patients in the durvalumab group versus 125 (53.4%) in the placebo group (RR 1.27 (95% CI 1.11 to 1.45)). Treatment related grade 3 or 4 adverse events occurred in 56 (11.8%) patients in the durvalumab group versus 10 (4.4%) in the placebo group (RR 2.76 (95% CI 1.43 to 5.31)).

 

Level of evidence comparison durvalumab versus placebo

There are four levels of evidence: high, moderate, low, and very low. RCTs start at a high level of evidence.

 

The level of quality of evidence for the outcomes overall survival and toxicity was downgraded with 1 level from high to moderate because of imprecision of results (total number of patients < 2000 per group).

 

The level of quality of evidence for the outcomes progression free survival and response rate was downgraded with 1 level from high to moderate because of imprecision of results (total number of patients < 2000 per group).

 

As the included study did not report data on the quality of life, it was not possible to assess the level of evidence.

 

Tecemotide versus placebo

1. Overall survival (critical outcome)

The START-study (Butts, 2014; Mitchells, 2014) compared 1006 patients receiving tecemotide were compared with 507 patients receiving placebo. The median OS (primary endpoint of the study) was 25.8 months (95% CI 23.1 to 29.4) in the tecemotide group and 22.4 months (95% CI 19.6 to 25.4) in the placebo group. The hazard ratio for death was 0.89 (95% CI 0.77 to 1.03).

 

Subgroup analyses

A pre-specified subgroup analysis showed different hazard ratios between concurrent chemoradiotherapy versus placebo (HR 0.81 (95% CI 0.68 to 0.98)) (median OS 30.8 versus 20.6 months) and sequential chemoradiotherapy versus placebo (HR 1.04 (95% CI 0.82 to 1.31), p=0.38) (median OS 19.4 versus 24.6 months). Exploratory biomarker analyses suggest that elevated sMUC1 or ANA-levels correlate with with a possible survival benefit with tecemotide.

 

2. Progression free survival

The START-study did not report data on the progression free survival.

 

3. Response rate

The START-study did not report data on the response rate.

 

4. Quality of life

The START-study did not report data on the quality of life.

 

5. Safety (adverse events and toxicity)

In March, 2010, clinical trials of tecemotide, including the START-trial, were put on hold for enrolment and treatment after a case of encephalitis occurred in a phase 2 trial of tecemotide for multiple myeloma. Subsequent investigations of this patient, an overall safety analysis of the use of tecemotide in non-small-cell lung cancer and introduction of safety measures by protocol amendment led to the clinical hold being lifted in June, 2010.

 

Adverse events of any cause and grade occurred in 938 (91.6%) patients in the tecemotide group versus 432 (90.6%) in the placebo group (RR 1.01 (95% CI 0.98 to 1.05)). Grade 3 or 4 adverse events of any cause occurred in 342 (33.4%) patients in the tecemotide group versus 171 (35.8%) in the placebo group (RR 0.93 (95% CI 0.80 to 1.08)).

 

Treatment related adverse events of any grade occurred in 353 (34%) patients in the tecemotide group versus 129 (27%) in the placebo group (RR 1.27 (95% CI 1.08 to 1.51)). Treatment related grade 3 or 4 adverse events occurred in 15 (1%) patients in the tecemotide group versus 5 (1%) in the placebo group (RR 1.40 (95% CI 0.51 to 3.82)).

 

Adverse events leading to death occurred in 46 patients (4%) who received tecemotide and in 35 patients (7%) who received placebo (RR 0.61 (95% CI 0.40, 0.94)).

 

Level of evidence comparison tecemotide versus placebo

There are four levels of evidence: high, moderate, low, and very low. RCTs start at a high level of evidence.

 

The level of quality of evidence for the outcomes overall survival and adverse events was downgraded with 2 levels from high to low because of violation of the intent to treat analysis, 274 patients were excluded from the primary analysis population as a result of a clinical hold (risk of bias) and 2 levels for imprecision (total number of patients < 2000 per group, wide 95% confidence intervals and overlap with the border of clinical relevance).

 

As the included study did not report data on progression free survival, response rate and quality of life, it was not possible to assess the level of evidence.

To answer our clinical question a systematic literature analysis was performed for the following research questions and accompanying PICO:

What is the effectivity and safety of adjuvant immunotherapy after chemoradiotherapy in patients with non–small-cell lung cancer stage III compared to placebo or observation?

 

P: (population) patients with non-small-cell lung cancer stage III after concurrent or sequential chemoradiotherapy;

I: (intervention) adjuvant immunotherapy;

C: (comparison) placebo or observation;

O: (outcome) overall survival, progression free survival, response rate, quality of life, safety (adverse events and toxicity).

 

Relevant outcome measures

The working group considered overall survival a critical outcome measure for the decision making process; and progression free survival, response rate, quality of life, safety (adverse events and toxicity) important outcome measures for decision making.

 

The working group report clinically relevant outcomes as follows:

Overall survival: Benefit >12 weeks or hazard ratio < 0.7.

Progression free survival: Benefit > 12 weeks or hazard ratio < 0.7.

Adverse events and toxicity: lethal < 5% (absolute difference), acute or severe < 25%.

Quality of life: The minimum important difference (MID) has been estimated to be a difference of 0.08 or more points for the EQ-5D utility index and seven or more points for the EQ-5D VAS (Pickard, 2007).

 

Search and select (Methods)

The databases Medline (via OVID) and Embase (via Embase.com) were searched from 1st of January 2010 up to 12th of September 2018 using relevant search terms for systematic reviews (SRs), randomized controlled trials (RCTs) and observational studies (OBS). The detailed search strategy is depicted under the tab Methods. The systematic literature search resulted in 197 hits. Studies were selected based on the following criteria: systematic review or randomized trials including patients with non-small-cell lung cancer stage III with adjuvant immunotherapy after concurrent or sequential chemoradiotherapy. 15 studies were initially selected based on title and abstract. After reading the full text, 12 studies were excluded (see the table with reasons for exclusion under the tab Methods), and three articles describing two studies (PACIFIC and START) were definitely included in the literature summary. Clinical Trials gov. was consulted for further descriptions of the two studies and another reference of the PACIFIC trial reporting on overall survival was found. This article published two weeks after the search date and included in the literature summeray. This resulted in the inclusion of four articles reporting on two studies. Important study characteristics and results are depicted in the evidence tables. The assessment of the risk of bias is depicted in the risk of bias tables.

  1. 1 - Antonia, S. J., Villegas, A., Daniel, D., Vicente, D., Murakami, S., Hui, R., et al. (2018). Overall survival with durvalumab after chemoradiotherapy in stage III NSCLC. New England Journal of Medicine, 379(24), 2342-2350.
  2. 2 - Borghaei, H., Paz-Ares, L., Horn, L., Spigel, D. R., Steins, M., Ready, N. E., et al. (2015). Nivolumab versus docetaxel in advanced nonsquamous non–small-cell lung cancer. New England Journal of Medicine, 373(17), 1627-1639.
  3. 3 - Brahmer, J., Reckamp, K. L., Baas, P., Crinò, L., Eberhardt, W. E., Poddubskaya, E., et al. (2015). Nivolumab versus docetaxel in advanced squamous-cell non–small-cell lung cancer. New England Journal of Medicine, 373(2), 123-135.
  4. 4 - Butts, C., Socinski, M. A., Mitchell, P. L., Thatcher, N., Havel, L., Krzakowski, et al. (2014). Tecemotide (L-BLP25) versus placebo after chemoradiotherapy for stage III non-small-cell lung cancer (START): a randomised, double-blind, phase 3 trial. The lancet oncology, 15(1), 59-68.
  5. 5 - Formenti, S. C., Rudqvist, N. P., Golden, E., Cooper, B., Wennerberg, E., Lhuillier, et al. (2018). Radiotherapy induces responses of lung cancer to CTLA-4 blockade. Nature medicine, 24(12), 1845.
  6. 6 - Hui R, Özgüroğlu M, Villegas A, Daniel D, Vicente D, Murakami S, Yokoi T, Chiappori A, Lee KH, de Wit M, Cho BC, Gray JE, Rydén A, Viviers L, Poole L, Zhang Y, Dennis PA, Antonia SJ. (2019) Patient-reported outcomes with durvalumab after chemoradiotherapy in stage III, unresectable non-small-cell lung cancer (PACIFIC): a randomised, controlled, phase 3 study. Lancet Oncol. ;20(12):1670-1680. doi: 10.1016/S1470-2045(19)30519-4. Epub 2019 Oct 7. PubMed PMID: 31601496.
  7. 7 - Mitchell, P., Thatcher, N., Socinski, M. A., Wasilewska-Tesluk, E., Horwood, K., Szczesna, A., et al. (2015). Tecemotide in unresectable stage III non-small-cell lung cancer in the phase III START study: updated overall survival and biomarker analyses. Annals of Oncology, 26(6), 1134-1142.
  8. 8 - Ngwa, W., Irabor, O. C., Schoenfeld, J. D., Hesser, J., Demaria, S., & Formenti, S. C. (2018). Using immunotherapy to boost the abscopal effect. Nature Reviews Cancer.
  9. 9 - Pickard, A. S., Neary, M. P., & Cella, D. (2007). Estimation of minimally important differences in EQ-5D utility and VAS scores in cancer. Health and quality of life outcomes, 5(1), 70.
  10. 10 - Postmus, P. E., Kerr, K. M., Oudkerk, M., Senan, S., Waller, D. A., Vansteenkiste, et al. (2017). ESMO Guidelines Committee Early and locally advanced non-small-cell lung cancer (NSCLC): ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol, 28, iv1-iv21.
  11. 11 - Reck, M., Rodríguez-Abreu, D., Robinson, A. G., Hui, R., Csőszi, T., Fülöp, A., et al. (2016). Pembrolizumab versus chemotherapy for PD-L1–positive non–small-cell lung cancer. New England Journal of Medicine, 375(19), 1823-1833.

Research question: What is the effectivity and safety of adjuvant immunotherapy after chemoradiotherapy in patients with non–small-cell lung cancer stage III compared to placebo or observation?

Study reference

Study characteristics

Patient characteristics 2

Intervention (I)

Comparison / control I 3

 

Follow-up

Outcome measures and effect size 4

Comments

Antonia 2017 (PACIFIC study)

Type of study: RCT, phase 3

 

Setting and country: Australia, Belgium, Canada, Chile, France, Germany, Greece, Hungary, Italy, Israel, Japan, Korea, Mexico, The Netherlands, Peru, Poland, Singapore, Slovakia, South Africa, Spain, Taiwan, Thailand, Turkey, UK, USA, Vietnam

 

Funding and conflicts of interest:

Funded by AstraZeneca.

The study was designed by representatives of the sponsor (AstraZeneca) and academic advisors. Multiple authors received grants and fees from pharmaceutical companies. Some authors are employed by pharmaceutical companies / the funder.

Inclusion criteria:

Eligible patients had histologically or cytologically

documented stage III, locally advanced, unresectable

NSCLC according to the Staging Manual

in Thoracic Oncology, version 7, of the International

Association for the Study of Lung Cancer. These

patients had received two or more cycles (defined

according to local practice) of platinum-based

chemotherapy (containing etoposide, vinblastine,

vinorelbine, a taxane (paclitaxel or docetaxel), or

pemetrexed) concurrently with definitive radiation therapy (54 to 66 Gy), in which the mean dose to the lung was less than 20 Gy, the V20 (the

volume of lung parenchyma that received 20 Gy

or more) was less than 35%, or both.

 

Additional

inclusion criteria were no disease progression

after this treatment, an age of 18 years or older, a World Health Organization performance status

of 0 or 1 (on a 5-point scale in which higher numbers indicate greater disability), an estimated

life expectancy of 12 weeks or longer, and completion of the last radiation dose within 1 to

14 days before randomization

 

Exclusion criteria:

Key exclusion criteria were previous exposure

to anti–PD-1 or PD-L1 antibodies; receipt of immunotherapy

or an investigational drug within 4 weeks before the first dose (6 weeks for monoclonal

antibodies); active or previous autoimmune

disease (within the past 2 years) or a history of primary immunodeficiency; evidence of uncontrolled,

concurrent illness or ongoing or active

infections; unresolved toxic effects of grade 2 or

higher (according to the Common Terminology

Criteria for Adverse Events (CTCAE)); and grade 2 or higher pneumonitis from previous chemoradiotherapy.

 

N total at baseline:

Intervention: 476

Control: 237

 

Important prognostic factors2:

age median (range):

I: 64 (31-84)

C: 64 (23-90)

 

Sex:

I: 70.2% M

C: 70.0% M

 

WHO performance-status score 0/ 1

I: 49.2%/ 50.4%

C: 48.1%/ 51.5%

 

Previous radiotherapy:

I:

<54 Gy: 0.6%

≥54 to ≤66 Gy: 92.9%

>66 to ≤74 Gy :6.3%

 

C:

<54 Gy: 0%

≥54 to ≤66 Gy: 91.6%

>66 to ≤74 Gy :8.0%

 

Previous chemotherapy

I:

Induction: 25.8%

Concurrent with radiation therapy: 99.8%

 

C:

Induction: 28.7%

Concurrent with radiation therapy: 99.6%

 

Groups comparable at baseline?

Yes

Describe intervention (treatment/procedure/test):

 

Patients received at least 1 dose of durvalumab (at a dose of 10 mg per kilogram of body weight intravenously)

 

Describe control (treatment/procedure/test):

 

Patients received at least 1 dose of placebo.

 

Length of follow-up:

The overall median

follow-up was 14.5 months (range, 0.2 to 29.9) at the data cut-off point for the interim analysis.

 

Loss-to-follow-up:

None

 

Incomplete outcome data:

None

 

Four patients (3 in the durvalumab group and 1 in the placebo group) were randomized but did not

receive treatment because of patient decision (n=2), neutropenia (n=1), and worsening chronic

obstructive pulmonary disease (n=1). 475 patients in the durvalumab and 234 patients in the placebo group were included in the safety analysis.

Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available):

 

Outcome measure 1 – Overall survival

Overall survival was unplanned for the interim analysis.

 

Outcome measure 2 – Progression free survival

Stratified hazard ratio for disease progression or death:

0.52 (95% CI, 0.42 to 0.65)

 

Median PFS (months)

I: 16.8 (13.0-18.1)

C: 5.6 (4.6-7.8)

 

12 months PFS (%)

I: 55.9 (51.0-60.4)

C: 35.3 (29.0-41.7)

 

18 months PFS (%)

I: 44.2 (37.7-50.5)

C: 27.0 (19.9-34.5)

 

The median time to death or distant metastasis (months)

I: 23.2 months (95% CI, 23.2 to not reached)

C: 14.6 months (95% CI,

10.6 to 18.6)

 

HR: 0.52 (95% CI, 0.39 to 0.69)

 

Outcome measure 3 – Response rate

Objective response (%):

I: 28.4 (95% CI 24.3–32.9) (n=126)

C: 16.0 (95% CI 11.3–21.6) (n=34)

 

Duration of response, median months

I: Not reached

C: 13.8 (95% 6.0-not reached)

 

Outcome measure 4 – Quality of life

NR

 

Outcome measure 5 - Safety (adverse events and toxicity)

Any cause and grade

I: 460 (96.8%) of the 475

C: 222 (94.9%) of the 234

 

Grade 3 or 4

I: 142 (29.9%)

C: 61 (26.1%)

 

Treatment related adverse events

Any grade

I: 322 (67.8%)

C: 125 (53.4%)

 

Grade 3 or 4

I: 56 (11.8%)

C: 10 (4.4%)

 

Author’s conclusion

Progression-free survival was significantly longer with durvalumab than with placebo.

The secondary end points also andomiz durvalumab, and safety was similar between

the groups.

 

Subgroups

The progression-free survival

benefit with durvalumab was observed irrespective

of PD-L1 expression before chemoradiotherapy

(hazard ratio, 0.59 (95% CI, 0.43 to 0.82) for a PD-L1 expression level of <25% and 0.41 (95% CI, 0.26 to 0.65) for a PD-L1 expression level of

≥25%).

 

Remarks

These are results from an interim analysis of

the randomized, double-blind, international, phase

3 PACIFIC study.

 

In an ongoing analysis, an external independent

data and safety monitoring committee is assessing

safety. This committee assessed the interim efficacy

analyses.

Antonia 2018 (PACIFIC study, updated results)

See Antonia 2017

 

 

 

Length of follow-up:

The overall median

follow-up was 25.2 months

 

Loss-to-follow-up:

None

 

Incomplete outcome data:

None

 

 

Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available):

 

Outcome measure 1 – Overall survival

At 12 months

I: 83.1% (95% CI 79.4-86.2)

C: 75.3% (95% CI 69.2-80.4)

 

At 24 months

I: 66.3% (95% CI 61.7-70.4)

C: 55.6% (95% CI 48.9-61.8)

 

HR for death 0.68 (99.73% CI 0.47–0.997)

P=0.0025

 

Outcome measure 2 – Progression free survival

Hazard ratio for disease progression or death:

0.51 (95% CI, 0.41 to 0.63)

 

Median PFS (months)

I: 17.2 (13.1-23.9)

C: 5.6 (4.6-7.7)

 

The median time to death or distant metastasis (months)

I: 28.3 months (95% CI, 24.0 to 34.9)

C: 16.2 months (95% CI,

12.5 to 21.1)

 

HR: 0.53 (95% CI, 0.41 to 0.68)

 

Outcome measure 3 – Response rate

Objective response (%):

I: 30.0% (95% CI 25.8–34.5) (n=133)

C: 17.8% (95% CI 13.0–34.5) (n=38)

 

Duration of response, median months

I: Not reached (27.4-not reached)

C: 18.4 (95% 6.7-24.5)

 

Outcome measure 4 – Quality of life

NR

 

Outcome measure 5 - Safety (adverse events and toxicity)

Any cause and grade

I: 460 (96.8%) of the 475

C: 222 (94.9%) of the 234

 

Grade 3 or 4

I: 145 (30.5%)

C: 61 (26.1%)

 

Grade 5 adverse events of any cause

I: 21 patients (4.4%)

C: 14 patients (6.0%)

Author’s conclusion

Durvalumab therapy resulted in significantly longer overall survival than placebo.

No new safety signals were identified.

Butts 2014 (START study)

Type of study: RCT, phase 3

 

Setting and country: patients from 33 countries

Worldwide were recruited.

 

Funding and conflicts of interest: Merck KgaA (Darmstadt, Germany).

Multiple authors received grants and fees from pharmaceutical companies. Some authors are employed by pharmaceutical companies / the funder.

 

Merck KgaA, the study sponsor, designed the trial in

collaboration with the investigators. The sponsor developed

the protocol and statistical analysis plan, provided the

study drug, coordinated the management of study sites

and the clinical data management, did statistical analyses, and participated in the interpretation of data.

Inclusion criteria:

Eligible patients were those aged 18 years or

older with histologically or cytologically unresectable

stage III non-small-cell lung cancer and an Eastern

Cooperative Oncology Group (ECOG) per formance status

of 0 or 1. Stage was confirmed and documented by CT,

MRI, or PET. We did not require pathological confirmation

of mediastinal nodal involvement and we included all

histological subtypes of non-small-cell lung cancer. Between 4 and 12 weeks before randomisation, patients

had to have completed at least two cycles of platinum based

chemotherapy (given sequentially or concurrently)

with a minimum of 50 Gy of radiation, and have received

confirmation of stable disease or an objective response

after chemoradiotherapy. All patients underwent brain

imaging during screening to exclude brain metastases.

 

Exclusion criteria:

having undergone any

therapy for lung cancer (other than primary

chemoradiotherapy), including surgery; receipt of any

immunotherapy 28 days before randomisation; and

having metastatic disease or any autoimmune disease.

Further details of eligibility and exclusion criteria are

listed in the appendix.

 

N total at baseline:

Intervention: 1006

Control: 507

 

Important prognostic factors2:

Sex:

I: 68% M

C: 680% M

 

ECOG performance-score 0/ 1

I: 48%/ 52%

C: 41%/ 58%

 

Previous chemoradiotherapy

I:

Concurrent: 65%

Sequential:35

 

C:

Concurrent: 65%

Sequential:35

 

Groups comparable at baseline? Yes

Describe intervention (treatment/procedure/test):

 

Tecemotide

After randomisation, and 3 days before administration of study drug, one dose of intravenous cyclophosphamide

(300 mg/m², maximum dose 600 mg) was administered.

Patients then received tecemotide (contract manufacturer:

Baxter Pharmaceutical Solutions LLC, Bloomington, IN, USA) or placebo (appendix). Tecemotide consists of the MUC1-derived 25-aminoacid BLP25 lipopeptide, the

immunoadjuvant mono phosphoryl lipid A, and three liposome-forming lipids (cholesterol, dimyristoyl phosphatidyl

glycerol, and dipalmitoyl phosphatidyl choline).

 

Initial therapy consisted of eight consecutive weekly

sub cutaneous injections of tecemotide (806 μg lipopeptide)

 

Describe control (treatment/procedure/test):

 

Corresponding placebo

 

 

Length of follow-up:

Median follow-up was 39.9 months (IQR 21.2–48.7) in the tecemotide group and 37.7 months (19.9–49.7) in the placebo group.

 

Loss-to-follow-up:

Intervention:

5 (0.6%)

Control:

3 (0.7%)

 

Incomplete outcome data:

Intervention:177 (17.6%)

Control: 97 (19.1%)

Excluded from primary

efficacy analysis population

due to clinical hold (see remarks)

 

I: 829 assessed in the efficacy analysis (mITT primary analysis population) 1024 assessed in the safety analysis

C: 410 assessed in the efficacy analysis (mITT primary analysis population) 477 assessed in the safety analysis

Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available):

 

 

Outcome measure 1 – Overall survival

I: 25.6 months (95% CI 22.5-29.2)

C: 22.3 months (95% CI 19.6-25.5)

HR 0.88 95% CI 0.75–1.03)

 

Subgroup analysis

Concurrent: HR 0.78 (95% CI 0.64-0.96)

Sequential: HR 1.11 (95% CI 0.86-1.46)

 

Outcome measure 2 – Progression free survival

NR

 

Outcome measure 3 – Response rate

NR

 

Outcome measure 4 – Quality of life

NR

 

Outcome measure 5 - Safety (adverse events and toxicity)

All adverse events

I: 938 (91.6%) of the 1024

C: 432 (90.6%) of the 477

 

Grade 3 or 4

I: 342 (33.4%)

C: 171 (35.8%)

 

Treatment related adverse events

Any grade

I: 353 (34%)

C: 129 (27%)

 

Grade 3 or 4

I: 15 (1%)

C: 5 (1%)

 

Adverse event leading to death

I: 46 (4%)

C: 35 (7%)

Author’s conclusion

We found no significant difference in overall survival with the administration of tecemotide after

chemoradiotherapy compared with placebo for all patients with unresectable stage III non-small-cell lung cancer.

However, tecemotide might have a role for patients who initially receive concurrent chemoradiotherapy, and further study in this population is warranted.

 

Remarks

In March, 2010, clinical trials of tecemotide, including

the START trial, were put on hold for enrolment and

treatment after a case of encephalitis occurred in a

phase 2 trial of tecemotide for multiple myeloma.

Subsequent investigations of this patient, an overall

safety analysis of the use of tecemotide in non-small-cell

lung cancer, and introduction of safety measures by

protocol amendment led to the clinical hold being lifted

in June, 2010. At the time of the clinical hold, we had

randomly assigned 1182 of the planned 1322 patients. We

designed a modified intention-to-treat population for the primary analysis by prospectively excluding patients randomly assigned within the 6 months preceding the clinical hold. This approach was based on the assumption

that a minimum of eight weekly doses and two 6-weekly doses (corresponding to about 6 months of treatment) were needed for tecemotide to induce an immunotherapeutic effect on survival. As a result, the sample size was adjusted and 274 excluded patients were replaced.

 

The sensitivity analysis to assess the potential

effect of the clinical hold suggested that the hold had a

negative impact on the treatment effect of tecemotide in terms of survival that extended beyond the 6 months selected for in the primary analysis population.

 

 

Mitchell 2015 (START study, updated results)

See Butts 2014

 

 

 

Length of follow-up: 20 months’ additional

observation beyond the primary analysis, increasing the median follow-up time to 58.7 months (tecemotide) and 57.3 months (placebo).

 

Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available):

 

Outcome measure 1 – Overall survival

I: 25.8 months (95% CI 23.1-29.4)

C: 22.4 months (95% CI 19.6-25.4)

(HR 0.89 95% CI 0.77–1.03)

 

Subgroup analysis

Concurrent: HR 0.81 (95% CI 0.68-0.98)

Sequential: HR 1.04 (95% CI 0.82-1.31)

Author’s conclusion

Updated OS data support potential treatment benefit with tecemotide in patients treated with concurrent chemoradiotherapy.

Exploratory biomarker analyses suggest that elevated sMUC1 or ANA levels correlate with tecemotide

benefit.

 

Subgroup analyses

High sMUC1 and ANA correlated with a possible

survival benefit with tecemotide (interaction P = 0.0085 and 0.0022) and might have future value as biomarkers. Interactions between lymphocyte count, NLR, or prespecified HLA alleles and treatment effect were not observed.

Notes:

  1. Prognostic balance between treatment groups is usually guaranteed in randomized studies, but non-randomized (observational) studies require matching of patients between treatment groups (case-control studies) or multivariate adjustment for prognostic factors (confounders) (cohort studies); the evidence table should contain sufficient details on these procedures.
  2. Provide data per treatment group on the most important prognostic factors ((potential) confounders).
  3. For case-control studies, provide sufficient detail on the procedure used to match cases and controls.
  4. For cohort studies, provide sufficient detail on the (multivariate) analyses used to adjust for (potential) confounders.

 

Risk of bias table for intervention studies (randomized controlled trials)

Research question: What is the effectivity and safety of adjuvant immunotherapy after chemoradiotherapy in patients with non-small-cell lung cancer stage III compared to placebo or observation?

Study reference

 

 

 

(first author, publication year)

Describe method of randomisation1

Bias due to inadequate concealment of allocation?2

 

 

 

(unlikely/likely/andomi)

Bias due to inadequate blinding of participants to treatment allocation?3

 

 

(unlikely/likely/andomi)

Bias due to inadequate blinding of care providers to treatment allocation?3

 

 

(unlikely/likely/andomi)

Bias due to inadequate blinding of outcome assessors to treatment allocation?3

 

(unlikely/likely/andomi)

Bias due to selective outcome reporting on basis of the results?4

 

 

 

(unlikely/likely/andomi)

Bias due to loss to follow-up?5

 

 

 

 

 

(unlikely/likely/andomi)

Bias due to violation of

intention to treat analysis?6

 

 

 

(unlikely/likely/andomi)

Antonia 2017/ Antonia 2018 (PACIFIC study)

Patients were randomly assigned in a 2:1 ratio according to the randomisation scheme produced by a computer software program generated by the Biostatistics Group, AstraZeneca, or delegate called Grand (AstraZeneca Global Randomisation system) that incorporates a standard procedure for generating randomisation numbers. One randomisation list will be produced for each of the randomisation strata. A blocked randomisation will be generated and all centres will use the same list in order to minimise any imbalance in the number of patients assigned to each treatment arm. (Information extracted from study protocol)

Unlikely

Unlikely

Unlikely

Unlikely

Unlikely

Unlikely

Unlikely

Butts 2014/ Mitchell 2015 (START study)

Patients were randomly assigned on a double-blind basis

in a 2:1 ratio to receive tecemotide or placebo using a

central interactive voice randomisation system (Almac,

Craigavon, Northern Ireland, UK); the interactive voice

randomisation system staff assigned patients and were

not involved in the rest of the trial. Block randomisation

was used to ensure balanced populations in 24 prespecifi ed

strata consisting of disease stage (IIIA versus IIIB), response to primary chemoradiotherapy (stable disease versus objective response), type of primary chemo radiotherapy (concurrent versus sequential), and region (North America

(Canada, USA) and Australia versus western Europe versus rest of

world (Mexico, Central and South America, eastern Europe, and Asia)).

Unlikely

Unlikely

Unlikely

Unlikely

Unlikely

Unlikely

Likely

  1. Randomisation: generation of allocation sequences have to be unpredictable, for example computer generated random-numbers or drawing lots or envelopes. Examples of inadequate procedures are generation of allocation sequences by alternation, according to case record number, date of birth or date of admission.
  2. Allocation concealment: refers to the protection (blinding) of the randomisation process. Concealment of allocation sequences is adequate if patients and enrolling investigators cannot foresee assignment, for example central randomisation (performed at a site remote from trial location) or sequentially numbered, sealed, opaque envelopes. Inadequate procedures are all procedures based on inadequate randomisation procedures or open allocation schedules.
  3. Blinding: neither the patient nor the care provider (attending physician) knows which patient is getting the special treatment. Blinding is sometimes impossible, for example when comparing surgical with non-surgical treatments. The outcome assessor records the study results. Blinding of those assessing outcomes prevents that the knowledge of patient assignement influences the andomi of outcome assessment (detection or information bias). If a study has hard (objective) outcome measures, like death, blinding of outcome assessment is not necessary. If a study has “soft” (subjective) outcome measures, like the assessment of an X-ray, blinding of outcome assessment is necessary.
  4. Results of all predefined outcome measures should be reported; if the protocol is available, then outcomes in the protocol and published report can be compared; if not, then outcomes listed in the methods section of an article can be compared with those whose results are reported.
  5. If the percentage of patients lost to follow-up is large, or differs between treatment groups, or the reasons for loss to follow-up differ between treatment groups, bias is likely. If the number of patients lost to follow-up, or the reasons why, are not reported, the risk of bias is unclear.
  6. Participants included in the analysis are exactly those who were randomized into the trial. If the numbers randomized into each intervention group are not clearly reported, the risk of bias is unclear; an ITT analysis implies that (a) participants are kept in the intervention groups to which they were randomized, regardless of the intervention they actually received, (b) outcome data are measured on all participants, and (c) all randomized participants are included in the analysis.

 

Tabel Exclusie na het lezen van het volledige artikel

Auteur en jaartal

Redenen van exclusie

Zhu 2017

SR met brede PICO, waarvan 1 studie (Butts 204) alleen voldoet en individueel in meegenomen

Gadgeel 2017

Narrative review

Chuang 2017

Narrative review

Tini 2018

Geen vergelijkende studie

Skrzypski 2018

Geen klinische studie

Patel 2018

Geen klinische studie

McCall 2018

Geen klinische studie

Kwang 2018

Geen klinische studie

Copur 2018

Letter tot he editor

Jensen 2011

Voldoet niet aan PICO: patiënten hebben geen chemoradio gehad

Ishii 2017

Andere vraagstelling

Tokito 2016

Andere vraagstelling

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld  :

Laatst geautoriseerd  :

Bij het opstellen van de modules heeft de werkgroep een inschatting gemaakt over de maximale termijn waarop herbeoordeling moet plaatsvinden en eventuele aandachtspunten geformuleerd die van belang zijn bij een toekomstige herziening (update). De geldigheid van de richtlijnmodule komt eerder te vervallen indien nieuwe ontwikkelingen aanleiding zijn een herzieningstraject te starten. De geldigheid is per module weergegeven.

 

Module

Regiehouder(s)

Jaar van autorisatie

Eerstvolgende beoordeling actualiteit richtlijn

Frequentie van beoordeling op actualiteit

Wie houdt er toezicht op actualiteit

Relevante factoren voor wijzigingen in aanbeveling

Adjuvante immunotherapie

NVALT

2020

2023

2

NVALT

 

Initiatief en autorisatie

Initiatief:
  • Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose
Geautoriseerd door:
  • Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose
  • Nederlandse Vereniging voor Heelkunde
  • Nederlandse Vereniging voor Nucleaire geneeskunde
  • Nederlandse Vereniging voor Pathologie
  • Nederlandse Vereniging voor Radiologie
  • Nederlandse Vereniging voor Radiotherapie en Oncologie
  • Nederlandse Vereniging voor Thoraxchirurgie

Algemene gegevens

De richtlijnontwikkeling werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten en werd gefinancierd uit de Stichting Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS). De financierder heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijn.

Samenstelling werkgroep

Werkgroep

  • Dr. I. Bahce, longarts, Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose
  • Drs. N.J.M Claessens, longarts, Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose
  • Prof. dr. E.F.I. Comans, Nucleaire geneeskundige, Nederlandse Vereniging voor Nucleaire Geneeskunde
  • Dr. W.A. Draaisma, chirurg, Nederlandse Vereniging voor Heelkunde (tot 1 december 2018)
  • Dr. W.H. van Geffen, longarts, Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose
  • Dr. K.J. Hartemink, chirurg, Nederlandse Vereniging voor Heelkunde (vanaf 1 december 2018)
  • Dr. L.E.L. Hendriks, longarts, Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose
  • Prof. dr. D. de Ruysscher, Radiotherapeut, Nederlandse Vereniging voor Radiotherapie en Oncologie
  • Dr. C. Schaefer-Prokop, radioloog, Nederlandse Vereniging voor Radiologie
  • Dr. J.H. Schouwink, longarts, Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose (voorzitter)
  • Prof. dr. E.M.D. Schuuring, Klinisch Moleculair Bioloog in de Pathologie, Nederlandse Vereniging voor Pathologie
  • Dr. E. Thunnissen, patholoog, Nederlandse Vereniging voor Pathologie
  • Dr. J.H. von der Thüsen, patholoog, Nederlandse Vereniging voor Pathologie
  • Prof. A.F.T.M. Verhagen, cardio-thoracaal chirurg Nederlandse Vereniging voor Thoraxchirurgie
  • Dr. A.J. van der Wekken, longarts, Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose (vice-voorzitter)

 

Met ondersteuning van

  • Dr. M. Moret-Hartman, senior adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
  • Dr. S.N. Hofstede, senior adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medische Specialisten

Belangenverklaringen

De KNMG-code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement, kennisvalorisatie) hebben gehad. Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in tabel met gemelde belangen in de bijlage. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

 

Gezien een substantieel aantal van de werkgroepleden functies of werkzaamheden heeft die een mogelijke verstrengeling van belangen met zich meebrengen, zijn een aantal afspraken gemaakt over de werkwijze. Besproken is of het mogelijk was de deelname aan adviesraden voor de farmaceutische industrie stop te zetten gedurende de looptijd van het project. Dit werd echter onhaalbaar geacht, omdat de informatie uit de bijeenkomsten voor hen belangrijk werd geacht voor goede patiëntenzorg waarbij recente ontwikkelingen worden meegenomen. Aangezien een groot aantal werkgroepleden een potentiële verstrengeling van belangen heeft, bleek het onhaalbaar om tijdens het bespreken van aanbevelingen de werkgroepleden met mogelijke belangen te vragen de zaal te verlaten, omdat er dan slechts een klein aantal werkgroepleden zou overblijven. Daarom is besloten om overwegingen en aanbevelingen te formuleren tijdens een vergadering met de gehele werkgroep. De adviseurs hebben kritisch meegekeken bij de definitieve selectie van abstracts. Tot slot is een nieuwe voorzitter gezocht die geen bezwaar had tegen het opschorten van werkzaamheden voor de farmaceutische industrie gedurende de looptijd van het richtlijnproject. De oorspronkelijk beoogde voorzitter is als vice-voorzitter benoemd.

 

Werkgroeplid

Functie

Nevenfuncties

Gemelde belangen

Ondernomen actie

Bahce

longarts

geen

Participeert incidenteel en op uitnodiging in adviesraden en nascholingen bij diverse farmaceutische bedrijven, te weten Boehringer Ingelheim, AstraZeneca, BMS, Roche.

 

voert als hoofdonderzoeker investigator-initiated onderzoek uit met sponsoring van Boehringer Ingeleheim (18F-Afatinib-PET) en AstraZeneca (89Zr-durvalumab-PET)

Aangezien een groot aantal werkgroepleden een potentiële verstrengeling van belangen heeft, is besloten dat het niet werkbaar is het werkgroeplid uit te sluiten als trekker of uit te sluiten bij het formuleren van overwegingen en aanbevelingen. Besloten is aanbevelingen zoveel mogelijk te formuleren tijdens een werkgroepvergadering.

Hendriks

longarts

t/m 31/10/18 postdoc lnstitut Gustave Roussy, Villejuif, Frankrijk

bezig om een studie op te zetten die veranderingen neurocognitie na cerebrale bestraling concurrent met een tyrosine kinase inhibitor bij niet-kleincellig longkanker patiënten onderzoekt. We zijn bezig funding te zoeken, bedoeling is geld vanuit de industrie te krijgen: voor iedere TKI hebben we de betreffende firma benaderd (industrie heeft geen invloed op het studieprotocol of de analyse/publicatie van de resultaten)

 

subsidie bij de industrie aangevraagd om psychische belasting te onderzoeken bij patiënten die weten dat ze (asymptomatische) hersenmetastasen hebben. Roche heeft een grant toegezegd

 

funding gekregen van Roche om vermoeidheid na prophylactische schedelbestraling bij SCLC patiënten te onderzoeken (geen bemoeienis met protocol, analyse of publiceren van de resultaten)

 

neemt af en toe deel aan adviesraad van SMS

(nivolumab) en Soehringer lngelheim (afatinib), betaald (instituut); van meerdere industrieen (Pfizer, Amgen, Soehringer lngelheim) in 2016 financhiele support gekregen voor drukken proefschrift (hersenmetastasen bij longkanker). Voor Astra Zeneca een stukje over mijn proefschrift voor hun website geschreven; voor SMS heb ik een voordracht gehouden. Van Roche, SMS, MSD en AstraZeneca financiele compensatie gekregen voor het houden van lezingen over longkanker

Aangezien een groot aantal werkgroepleden een potentiële verstrengeling van belangen heeft, is besloten dat het niet werkbaar is het werkgroeplid uit te sluiten als trekker of uit te sluiten bij het formuleren van overwegingen en aanbevelingen. Besloten is aanbevelingen zoveel mogelijk te formuleren tijdens een werkgroepvergadering.

Comans

Nucleaire geneeskundige

geen

geen

geen

Draaisma

chirurg

geen

geen

geen

Van Geffen

longarts

Editorial board Cochrane Airways: Onbetaald

 

Commisie Bronkhorst Nvalt: Onbetaald

 

Deelname aan een investigator initiated onderzoek naar COPD firma Novartis. Financiering is overgemaakt aan UMCG; Voor de bedrijven Chiesi, Boehringer en AstraZeneca deelname aan adviesraden. De hiervoor gebruikelijke CGR vergoeding wordt geweigerd. Reiskosten worden wel vergoed.

Aangezien een groot aantal werkgroepleden een potentiële verstrengeling van belangen heeft, is besloten dat het niet werkbaar is het werkgroeplid uit te sluiten als trekker of uit te sluiten bij het formuleren van overwegingen en aanbevelingen. Besloten is aanbevelingen zoveel mogelijk te formuleren tijdens een werkgroepvergadering.

Hartemink

chirurg

"Faculty NVALT cursus oncologie voor de longarts

Bestuurslid tumorwerkgroep thoracale oncologie AvL

commissielid "Kwaliteit" longchirurgijn Nederland

Specialisten adviesraad longkanker Nederland

Commissielid Wetenschap DLCA-S

Bestuurslid PLCRG (research longkanker)"

Diverse studies die de rol van neo adjuvante immunotherapie bij stadium I, II en III NSCLC onderzoeken

Aangezien een groot aantal werkgroepleden een potentiële verstrengeling van belangen heeft, is besloten dat het niet werkbaar is het werkgroeplid uit te sluiten als trekker of uit te sluiten bij het formuleren van overwegingen en aanbevelingen. Besloten is aanbevelingen zoveel mogelijk te formuleren tijdens een werkgroepvergadering.

Claessens

longarts

Lid sectie oncologie NVALT - onbetaald

Incidenteel adviesraad Astra Zeneca - betaald

Gelegenheidsredacteur iPulmonologist - betaald

Bestuurslid Holland-Stellenbosch Medical Foundation - onbetaald

Binnen ons ziekenhuis nemen wij deel en hebben wij deelgenomen aan verscheidende industrie-gedreven klinische trials, onder andere van Astra Zeneca, MSD, BMS, Eli-Lilly en regeneron. Hierbij bestond er onzerzijds geen persoonlijk financieel belang.

Aangezien een groot aantal werkgroepleden een potentiële verstrengeling van belangen heeft, is besloten dat het niet werkbaar is het werkgroeplid uit te sluiten als trekker of uit te sluiten bij het formuleren van overwegingen en aanbevelingen. Besloten is aanbevelingen zoveel mogelijk te formuleren tijdens een werkgroepvergadering.

De Ruysscher

radiotherapeut-oncoloog

Hoogleraar Radiotherapie-Oncologie KU Leuven, België. Betaald.

Onderzoek gefinancierd door Bristol-Myers-Squibb (principal investigator).

 

Advisory board van Bristol-Myers-Squibb, Roche/ Genentech, Merck/ Pfizer, Astra-Zeneca, Celgene. (betaald aan Maastro clinic)

Aangezien een groot aantal werkgroepleden een potentiële verstrengeling van belangen heeft, is besloten dat het niet werkbaar is het werkgroeplid uit te sluiten als trekker of uit te sluiten bij het formuleren van overwegingen en aanbevelingen. Besloten is aanbevelingen zoveel mogelijk te formuleren tijdens een werkgroepvergadering.

Schaefer-Prokop

radioloog

 

geen

geen

Schouwink

longarts

Voorzitter bestuur Emil starkenstein Stichting, onbezoldigd

Hij heeft in het verleden (2015, 2016) tweemaal deelgenomen aan een adviesraad.

Afgesproken om gedurende het project deelname aan adviesraden stop te zetten.

Schuuring

Klinisch Moleculair Bioloog in de Pathologie

"Adviseur/KMBP voor Moleculaire Pathologie voor de Stichting Pathologie Friesland in Leeuwarden (onbetaald)

 

Adviseur/KMBP voor Moleculaire Pathologie voor Martini Ziekenhuis te Groningen en Pathologie SSZOG/OZG in Winschoten (onbetaald)

 

Adviseur/KMBP voor Moleculaire Pathologie voor Treant Zorggroep Bethesda ziekenhuis in Hoogeveen (onbetaald)

 

Adviseur/KMBP voor Moleculaire Pathologie voor Pathologie van Isala in Zwolle (onbetaald)

 

Bestuurslid van de NVVP (Nederlandse Vereniging voor Pathologie) (onbetaald)

 

Bestuurslid/voorzitter van de NVVP-sectie Klinische Moleculaire Experimentele Pathologie (onbetaald)

 

Lid stuurgroep ZONMW-PATH: “Optimising Access to Personalised Cancer Therapy in the Netherlands; from Tissue to Therapy” (www.netwerk-path) (onbetaald)

 

Scientific Advisory Board. ESP-Quality Control committee (onbetaald)"

Adviseur/consultant met betrekking tot (moleculaire) diagnostiek voor longkanker (en andere maligniteiten) voor de firma's AstraZeneca, Roche, Pfizer, Novartis, BMS, BioRad, Amgen, BioCartis (honoraria komen op een rekening op UMCG)

 

Adviseur/scientific expert voor organisatie van (inter)nationale ringstudies voor weefsel en plasma tbv diagnostiek van longkanker (External Quality Assessment) voor de European Society of Pathology (ESP) en overkoepelende IQNPATH

 

lezingen, onderwijs, nascholing op het gebied van de moleculaire pathologie van longkanker deels tegen vergoeding van firma zoals AstraZeneca, Roche, Pfizer, Novartis, BioRad, BioCartis (honoraria komen op een rekening op UMCG)

 

financiële ondersteuning voor onderzoek ontvangen van (als PI verantwoordelijk voor een workpackage (onderdeel) van het project)

-Boehringer Ingelheim FGFR1 study /

The NVALT-17 Study

- Roche, Cobas / BMS (CA209-759)

-

Aangezien een groot aantal werkgroepleden een potentiële verstrengeling van belangen heeft, is besloten dat het niet werkbaar is het werkgroeplid uit te sluiten als trekker of uit te sluiten bij het formuleren van overwegingen en aanbevelingen. Besloten is aanbevelingen zoveel mogelijk te formuleren tijdens een werkgroepvergadering.

Thunnissen

patholoog

histogenex, consultant long pathologie; training onder andere PD-L1. bezoldigd

Investigator initiated research Pfizer naar ALK IHC+ m+ NSCLC (principal investigator)

 

advisory board bij farmaceutische industrie in verleden (MSD, Pfizer, Clovis, BMS, AstraZeneca, Amgen, Diaceutics, Abbvie,) bezoldigd tegen standaard tarief.

 

Adviseur UKNEQAS= organisation for external quality assurance in UK (onbezoldigd)"

Aangezien een groot aantal werkgroepleden een potentiële verstrengeling van belangen heeft, is besloten dat het niet werkbaar is het werkgroeplid uit te sluiten als trekker of uit te sluiten bij het formuleren van overwegingen en aanbevelingen. Besloten is aanbevelingen zoveel mogelijk te formuleren tijdens een werkgroepvergadering.

Von der Thüsen

patholoog

 

deelname advisory boards:

AbbVie

BMS

MSD

Roche"

Aangezien een groot aantal werkgroepleden een potentiële verstrengeling van belangen heeft, is besloten dat het niet werkbaar is het werkgroeplid uit te sluiten als trekker of uit te sluiten bij het formuleren van overwegingen en aanbevelingen. Besloten is aanbevelingen zoveel mogelijk te formuleren tijdens een werkgroepvergadering.

Verhagen

Cardio-thoracaal chirurg

 

geen

geen

van der Wekken

longarts

 

Deelname aan eenmalige adviesraden voor: AstraZeneca, BMS, Roche, MSD, Pfizer, Boehringer-Ingelheim (geld gaat naar UMCG)

 

lectures voor AstraZeneca, Roche, BMS, Novartis, Pfizer, Boehringer-Ingelheim (geld gaat naar UMCG)

 

"Research grant voor investigator initiated study door AstraZeneca voor indicatie die niets met de huidige richtlijn ontwikkeling te maken heeft (geld gaat naar UMCG)

 

De afdeling longoncologie doet mee aan verschillende internationale onderzoeken, die betaald worden aan het UMCG door BMS, MSD, Roche, Novartis, AbbVie, Boehringer-Ingelheim, Pfizer, ARIAD (Takeda)."

In verband met gemelde belangen is gezocht naar een nieuwe voorzitter zonder potentiële verstrengeling van belangen. Van de Wekken is vice-voorzitter die onder andere vergaderingen leidt. Schouwink zal onder andere zorgvuldigheid tijdens proces van formuleren van aanbevelingen bewaken.

Moret-Hartman

adviseur richtlijnontwikkeling

-

getrouwd met praktijkhoudend huisarts

-

Hofstede

adviseur richtlijnontwikkeling

-

 

-

Inbreng patiëntenperspectief

Er is een focusgroepbijeenkomst georganiseerd om knelpunten en aandachtspunten voor goede zorg te inventariseren bij patiënten met niet-kleincellig longcarcinoom. Een verslag hiervan (zie aanverwante producten) is besproken in de werkgroep en de belangrijkste knelpunten zijn verwerkt in de module. De conceptmodules zijn tevens voor commentaar voorgelegd aan de deelnemers van de focusgroep en de patiëntenvereniging Longkanker Nederland.

Methode ontwikkeling

Consensus based

Implementatie

In de verschillende fasen van het ontwikkelproces is rekening gehouden met de implementatie van de richtlijnmodule en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is uitdrukkelijk gelet op factoren die de invoering van de module in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren. De implementatietabel is te vinden bij de aanverwante producten. De werkgroep heeft geen interne kwaliteitsindicatoren ontwikkeld, omdat dit proces reeds is verankerd in de kwaliteitsregistratie longkanker (https://dica.nl/).

Werkwijze

AGREE

Deze module is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010), dat een internationaal breed geaccepteerd instrument is. Voor een stap-voor-stap beschrijving hoe een evidence-based module tot stand komt wordt verwezen naar het stappenplan Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

 

Knelpuntenanalyse

Uit de inventarisatie van de knelpunten door Sectie oncologie van de NVALT (SON) kwam naar voren dat er een noodzaak was voor de herziening van de richtlijn niet-kleincellig longarcinoom. Tijdens een invitational conference zijn er knelpunten aangedragen door Longkanker Nederland, de Inspectie Gezondheidszorg en Jeugd (IGJ), de Nederlandse Associatie Physician Assistants (NAPA), de Vereniging Innovatieve Geneesmiddelen (VIG) en de Nederlandse Vereniging van Ziekenhuisapothekers (NVZA). Een verslag hiervan is opgenomen onder aanverwante producten.

 

Uitgangsvraag en uitkomstmaten

Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse is door de werkgroepleden en de adviseur een uitgangsvraag opgesteld. Vervolgens inventariseerde de werkgroep welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als kritiek, belangrijk (maar niet kritiek) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep tenminste voor de kritieke uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden.

 

Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur

Aan de hand van specifieke zoektermen werd gezocht naar gepubliceerde wetenschappelijke studies in (verschillende) elektronische databases. Tevens werd aanvullend gezocht naar studies aan de hand van de literatuurlijsten van de geselecteerde artikelen. In eerste instantie werd gezocht naar studies met de hoogste mate van bewijs. De werkgroepleden selecteerden de via de zoekactie gevonden artikelen op basis van vooraf opgestelde selectiecriteria. De geselecteerde artikelen werden gebruikt om de uitgangsvraag te beantwoorden. De geselecteerde databases waarin is gezocht en de gehanteerde selectiecriteria zijn te vinden in de module met desbetreffende uitgangsvraag. De zoekstrategie is opvraagbaar bij de Richtlijnendatabase, zie het tabblad ‘Zoekverantwoording’ voor verdere details.

 

Kwaliteitsbeoordeling individuele studies

Individuele studies werden systematisch beoordeeld, op basis van op voorhand opgestelde methodologische kwaliteitscriteria, om zo het risico op vertekende studieresultaten (risk of bias) te kunnen inschatten. Deze beoordelingen kunt u vinden in de Risk of Bias (RoB) tabellen. De gebruikte RoB instrumenten zijn gevalideerde instrumenten die worden aanbevolen door de Cochrane Collaboration:

  • AMSTAR - voor systematische reviews.
  • Cochrane - voor gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek.
  • ACROBAT-NRS - voor observationeel onderzoek.
  • QUADAS II - voor diagnostisch onderzoek.

 

Samenvatten van de literatuur

De relevante onderzoeksgegevens van alle geselecteerde artikelen werden overzichtelijk weergegeven in evidencetabellen. De belangrijkste bevindingen uit de literatuur werden beschreven in de samenvatting van de literatuur. Bij voldoende studies en overeenkomstigheid (homogeniteit) tussen de studies werden de gegevens ook kwantitatief samengevat (meta-analyse) met behulp van Review Manager 5.

 

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs

Voor interventievragen (vragen over therapie of screening)

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/).

 

GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie (Schünemann, 2013).

 

GRADE

Definitie

Hoog

  • er is hoge zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Redelijk

  • er is redelijke zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • het is mogelijk dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Laag

  • er is lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • er is een reële kans dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Zeer laag

  • er is zeer lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • de literatuurconclusie is zeer onzeker.

 

Voor vragen over diagnostische tests, schade of bijwerkingen, etiologie en prognose

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode: GRADE-diagnostiek voor diagnostische vragen (Schünemann, 2008), en een generieke GRADE-methode voor vragen over schade of bijwerkingen, etiologie en prognose. In de gehanteerde generieke GRADE-methode werden de basisprincipes van de GRADE-methodiek toegepast: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van bewijskracht op basis van de vijf GRADE-criteria (startpunt hoog; downgraden voor risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias).

 

Formuleren van de conclusies

Voor elke relevante uitkomstmaat werd het wetenschappelijk bewijs samengevat in een of meerdere literatuurconclusies waarbij het niveau van bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methodiek. De werkgroepleden maakten de balans op van elke interventie (overall conclusie). Bij het opmaken van de balans werden de gunstige en ongunstige effecten voor de patiënt afgewogen. De overall bewijskracht wordt bepaald door de laagste bewijskracht gevonden bij een van de kritieke uitkomstmaten. Bij complexe besluitvorming waarin naast de conclusies uit de systematische literatuuranalyse vele aanvullende argumenten (overwegingen) een rol spelen, werd afgezien van een overall conclusie. In dat geval werden de gunstige en ongunstige effecten van de interventies samen met alle aanvullende argumenten gewogen onder het kopje 'Overwegingen'.

 

Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)

Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals de expertise van de werkgroepleden, de waarden en voorkeuren van de patiënt, kosten, beschikbaarheid van voorzieningen en organisatorische zaken. Deze aspecten worden, voor zover geen onderdeel van de literatuursamenvatting, vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’.

 

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk. De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen.

 

Randvoorwaarden (Organisatie van zorg)

Bij de ontwikkeling van de module is expliciet rekening gehouden met de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, menskracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van een specifieke uitgangsvraag maken onderdeel uit van de overwegingen bij de bewuste uitgangsvraag, randvoorwaarden die van invloed zijn op de implementatie van de aanbeveling zijn opgenomen in de implementatietabel.

 

Kennislacunes

Tijdens de ontwikkeling van deze module is systematisch gezocht naar onderzoek waarvan de resultaten bijdragen aan een antwoord op de uitgangsvraag. Er is nagegaan of (aanvullend) wetenschappelijk onderzoek gewenst is om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden. Mocht dit bij deze module het geval zijn, dan is er een aanbeveling voor het doen van onderzoek opgenomen in de Kennislacunes. Deze zijn te vinden bij de aanverwante producten.

 

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptmodules zijn aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen, instanties en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren zijn de conceptmodules aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve modules zijn aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd. De commentaartabel is op te vragen bij het Kennisinstituut via secretariaat@kennisinstituut.nl

 

Literatuur

Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, et al. AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5. Review. PubMed PMID: 20603348.

Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit. https://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/richtlijnontwikkeling.html

Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.

Schünemann HJ, Oxman AD, Brozek J, et al. Grading quality of evidence and strength of recommendations for diagnostic tests and strategies. BMJ. 2008;336(7653):1106-10. doi: 10.1136/bmj.39500.677199.AE. Erratum in: BMJ. 2008;336(7654). doi: 10.1136/bmj.a139. PubMed PMID: 18483053.

Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen: stappenplan. Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

Zoekverantwoording

Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.

Volgende:
Systemische behandeling stadium IV NSCLC