Niet kleincellig longcarcinoom - Chirugie na inductiebehandeling

Let op! Deze module bevindt zich momenteel in 'Commentaar fase'

Uitgangsvraag

What is the effectivity and safety of resection after chemoradiotherapy compared to chemoradiotherapy (with or without adjuvant durvalumab) in patients with non-small cell lung cancer stage III-N2?

Aanbeveling

Rationale/ balans tussen de argumenten voor en tegen de interventie

Op basis van de data is er geen evidentie dat bij patiënten met een stadium III-N2 NSCLC het standaard toevoegen van chirurgie aan de gegeven chemoradiatie de overleving relevant verbetert. Bij geselecteerde patiënten kan er aanvullende waarde zijn van een resectie na inductie chemoradiatie bij het stadium III-N2 NSCLC. De indicatie voor resectie dient gesteld te worden in een multidisciplinair overleg. Hierbij dient bij voorkeur van tevoren ingeschat te worden dat er geen pneumonectomie noodzakelijk is om een radicale resectie te bereiken. De gradering van de evidentie is echter om de hierboven vermelde redenen laag.

 

Tevens lijkt aanvullende resectie van meerwaarde te zijn (gezien de grotere kans op lokale tumorcontrole na aanvullende resectie) indien een optimale lokale controle essentieel is voor de levenskwaliteit van de patiënt (bijvoorbeeld bij een sulcus superior (Pancoast) tumor en/of ingroei in de plexus brachialis en/of uitgebreide thoraxwand invasie) of dat er risicofactoren zijn op ernstige complicaties wanneer de tumor niet wordt weggenomen zoals de vorming van longabcessen bij tumoren met centrale necrose. In een multidisciplinair overleg, bij een individuele patiënt, kan aldus besloten worden om te opereren na inductie chemoradiatie bij het stadium III-N2 NSCLC.

 

Verricht niet standaard chirurgie bij een patiënt met stadium III-N2 niet-kleincellig longcarcinoom na inductie chemoradiotherapie.

 

Bespreek tijdens een multidisciplinair overleg of de patiënt met stadium III-N2 niet-kleincellig longcarcinoom in aanmerking komt voor een operatie na inductie chemoradiotherapie.

Overwegingen

Voor- en nadelen van de interventie en de kwaliteit van het bewijs

De cruciale uitkomstmaat overall survival laat een voordeel zien bij patiënten die een resectie na chemoradiotherapie ondergaan vergeleken met behandeling met alleen chemoradiotherapie; echter het verschil is niet klinisch relevant HR 0,87 (95% BI 0,69 tot 1,10). De progressievrije overleving is hoger na toevoeging van een resectie, maar het verschil is klein en niet klinisch relevant. Resectie na chemoradiotherapie resulteert mogelijk wel in minder lokale recidieven vergeleken met alleen chemoradiotherapie. De gerapporteerde bijwerkingen (Grade 3 tot 4) waren vergelijkbaar tussen de beide behandelgroepen, maar patiënten in de resectie groep hebben mogelijk meer kans op behandeling gerelateerde mortaliteit, wanneer een pneumonectomie verricht moet worden om een radicale resectie te bereiken. De studie rapporteerde niet over de kwaliteit van leven.

 

De overall bewijskracht is laag. Dit is het gevolg van risico op bias in de studie van Albain (2009). Daarnaast is er sprake van imprecisie, het 95% betrouwbaarheidsinterval van het effect omvat zowel geen effect als een klinisch relevant effect. Daarnaast includeerden beide studies een gering aantal patiënten.

 

Het geringe aantal patiënten dat gerandomiseerd werd is de belangrijkste reden van onzekerheid over het effect van resectie op de overleving.

 

Als gevolg van de beperkte beschikbare data en de methodologische beperkingen hiervan is de rol van resectie na inductie concurrente chemoradiatie een kennislacune. Daarnaast is de niet-chirurgische standaardtherapie voor het irresectabele stadium III NSCLC op dit moment gelijktijdige chemoradiatie, gevolgd door 12 maanden immunotherapie (durvalumab). Hier dienen toekomstige studies met chirurgie in hun design rekening mee te houden.

 

Er werd slechts één gerandomiseerde studie (Albain, 2009) gevonden die de uitgangsvraag beantwoordt. In deze trial werd geen stadiëring met FDG-PET-CT uitgevoerd en was de mortaliteit in de pneumonectomie groep groter dan in vergelijkbare studies. Daarnaast werd er, naar actuele inzichten, een inferieure radiotherapietechniek gebruikt en werd consolidatie chemotherapie gegeven die inmiddels verlaten is wegens de toegenomen toxiciteit zonder overlevingswinst. De recentere studie van Eberhardt (2015) voldoet technisch en methodologisch, maar includeerde slechts een klein deel patiënten dat voldoet aan de uitgangsvraag, omdat niet enkel patiënten met N2 ziekte werden geïncludeerd. De uitkomst van deze subgroep waarvoor noch werd gerandomiseerd, noch werd gestratificeerd is onbekend. Daarnaast werd de studie vroegtijdig gestopt wegens beperkte inclusie. Hierdoor levert deze studie onvoldoende betrouwbare data om bij te dragen aan de beantwoording van de uitgangsvraag.

 

Alleen bij geselecteerde patiënten zijn er argumenten om resectie aan te bevelen na inductie chemoradiatie bij het stadium III-N2 NSCLC. Omdat er mogelijk een grotere kans bestaat op lokale tumorcontrole en verbeterde overleving door de toevoeging van resectie, kan in multidisciplinair overleg, bij een individuele patiënt, besloten worden om te opereren na inductie chemoradiatie bij het stadium III-N2 NSCLC. Op basis van de beschikbare gegevens zijn er alleen bij geselecteerde patiënten argumenten om resectie aan te bevelen als standaardbehandeling na inductie chemoradiatie bij het stadium III-N2 NSCLC. De indicatie voor aanvullende resectie kan bepaald worden door de klachten die een patiënt kan ondervinden van een lokaal niet gecontroleerde tumor, zoals bij ingroei in de plexus brachialis en/ of uitgebreide thoraxwand invasie. Ook kunnen individuele risicofactoren op ernstige complicaties wanneer de tumor niet wordt weggenomen, zoals de vorming van longabcessen bij tumoren met centrale necrose, een rol spelen bij de beslissing om een resectie uit te voeren.

 

Indien gekozen wordt voor een chirurgische aanpak, kan overwogen worden bij bepaalde anatomische lokalisaties (bijvoorbeeld tumor gelegen direct naast de vena cava superior) een resectie te verrichten na inductiebehandeling met alleen chemotherapie, omdat toevoeging van radiotherapie de resectie mogelijk kan bemoeilijken en de kans op complicaties kan vergroten.

 

Tenslotte dient benadrukt te worden dat stadium III NSCLC ook qua anatomische presentatie een zeer heterogene ziekte is. Bij patiënten met bijvoorbeeld multipele longnodi en/of met een tumor met uitgebreide lepidische groeiwijze kan daarom na multidisciplinair overleg toch besloten worden tot operatieve behandeling.

 

Waarden en voorkeuren van patiënten (en eventueel hun verzorgers)

De extra belasting van een resectie na gelijktijdige chemoradiatie, met mogelijk een grotere kans op mortaliteit indien een pneumonectomie gedaan moet worden, dient enkel genomen te worden wanneer er multidisciplinair besloten wordt dat dit opweegt tegen de nadelen van een niet-chirurgische aanpak.

 

Kosten (middelenbeslag)

Op de korte termijn brengt de operatie mogelijk hogere kosten met zich mee, maar op de lange termijn is het onzeker of de operatie resulteert in een kostenstijging of daling.

 

Aanvaardbaarheid voor de overige relevante stakeholders

Er zijn geen bezwaren om de aanbevelingen in de praktijk te brengen.

 

Haalbaarheid en implementatie

Er is voldoende capaciteit en expertise aanwezig in Nederland om de aanbevelingen te realiseren. De werkgroep voorziet dan ook geen problemen op het gebied van haalbaarheid en implementatie.

Inleiding

Patiënten met een stadium III (T4 behalve wegens noduli in een andere ipsilaterale longkwab, N2 ziekte) resectabel NSCLC en een goede performance score werden tot voor kort behandeld met gelijktijdige chemo-radiotherapie (≥ 60 Gy), ofwel gelijktijdige chemo-radiotherapie ≥ 45 Gy gevolgd door resectie. Er bestaat een behoorlijke praktijkvariatie en de verschillende behandelopties hebben een ander toxiciteitsprofiel en kostenplaatje. Sinds publicatie van de data van de Pacific-trial (Antonia, 2018; Antonia, 2017) wordt bij patiënten met een niet-resectabel stadium III NSCLC gelijktijdige chemoradiatie gevolgd door adjuvante behandeling met immunotherapie (durvalumab) gezien als de standaard behandeling. Dit alles levert in de klinische praktijk frequent dilemma’s op omtrent de meest optimale behandeling en de plaats van chirurgie bij patiënten met stadium III NSCLC.

Conclusies

Low

GRADE

Resection after chemoradiotherapy did result in a higher chance of overall survival compared to chemoradiotherapy alone in patients with stage III-N2 non-small cell lung cancer, however this difference was not clinically relevant nor significant.

 

Sources: (Albain, 2009)

 

Very low Grade

Resection after chemoradiotherapy may result in a higher chance of overall survival compared to chemoradiotherapy alone in patients with stage IIIA-N2 non-small cell lung cancer when a radical resection was accomplished by lobectomy, but this was based on a not pre-specified subgroup analysis in a single study.

 

Sources: (Albain, 2009)

 

Low

GRADE

Resection after chemoradiotherapy did result in a higher chance of progression free survival compared to chemoradiotherapy alone in patients with stage III-N2 non-small cell lung cancer, however this difference was not clinically relevant.

 

Sources: (Albain, 2009)

 

Low

GRADE

Resection after chemoradiotherapy possibly results in fewer local-only relapses compared to chemoradiotherapy alone in patients with stage III-N2 non-small cell lung cancer.

 

Source: (Albain, 2009)

 

-

GRADE

Because of a lack of data, it was not possible to compare quality of life of resection after chemoradiotherapy with chemoradiotherapy alone in patients with stage III-N2 non-small cell lung cancer.

 

Low

GRADE

The number of grade 3-4 adverse events of resection after chemoradiotherapy is possibly comparable with chemoradiotherapy alone in patients with stage III non-small cell lung cancer.

 

Resection after chemoradiotherapy possibly results in a higher chance of treatment-related deaths compared to chemoradiotherapy alone in patients with stage III-N2 non-small cell lung cancer, when a pneumonectomy has to be done to perform a radical resection.

 

Sources: (Albain, 2009)

Samenvatting literatuur

Description of studies

One study was considered suitable to be included in this literature summary comparing resection after chemoradiotherapy with chemoradiotherapy (Albain, 2009) in a total of 429 NSCLC stage III patients.

 

Albain (2009) included 429 patients with stage IIIA (N2) disease: T1, T2 or T3 primary NSCLC was required with pathologic proof of N2 involvement. Patients received 2 cycles of cisplatin and etoposide concurrent with 45 Gy radiotherapy. If no progression occurred, patients underwent resection in de intervention group and continued RT uninterrupted to 61 Gy in the control group.

 

Results

1. Overall survival

The proportion of patients who were alive after 5 years in the study of Albain (2009) was 27.2% of the 202 patients in the resection after chemoradiotherapy group and 20.3% of the 194 patients in the chemoradiotherapy group. The median overall survival was 23.6 months in the resection after chemoradiotherapy group and 22.2 months in the chemoradiotherapy group. Excluding pneumonectomy for an unplanned subgroup analysis of matched surgical patients treated by lobectomy, the surgical patients had a better overall survival.

 

The hazard ratio (HR) for death was 0.87 (95% CI 0.69 to 1.10), meaning that patients in the resection after chemoradiotherapy group had a higher chance of overall survival compared to patients in the chemoradiotherapy group, but this difference was not statistically significant, nor clinically relevant. A not pre-specified subgroup analysis of the cohort of patients treated by lobectomy (and not pneumonectomy) compared with matched controls did show a better overall survival for the patients treated with surgery.

 

2. Progression-free survival

The proportion of patients with progression free survival after 5 years in the study of Albain (2009) was higher after chemoradiotherapy and resection; 22.4% of the 202 patients in the resection after chemoradiotherapy group and 11.1% of the 194 patients in the chemoradiotherapy group. The median progression free survival was 12.8 months in the resection after chemoradiotherapy group and 10.5 months in the chemoradiotherapy group.

 

The hazard ratio (HR) for progression or death was 0.77 (95% CI 0.62 to 0.96), meaning that patients in the resection after chemoradiotherapy group had a significantly higher chance of progression free survival compared to patients in the chemoradiotherapy group.

 

3. Loco-regional tumor control

Albain (2009) reported loco-regional tumor control. There were no differences in sites of first progression except there were fewer local-only relapses in the resection group (10.3%) than in the control group (22.2%) (RR 0.47; 95% CI 0.29 to 0.76). These occurred at the primary tumor site only (2.5% versus 14.4%); hilar, mediastinal or supraclavicular nodes only (6.9% versus 3.1%), and both (1.0% versus 4.6%). The brain was the sole initial site of relapse in 11.4% versus 14.9%. Other distant sites of recurrence occurred in 37.1% versus 41.8%, respectively.

 

4. Quality of life

The included study did not report on quality of life.

 

5. Safety (adverse events and toxicity)

Albain (2009) reported Grade 3 to 5 toxicities (see table 1). There was no difference between arms in grade ≥ 3 toxicity during induction chemoradiotherapy, whereas hematologic toxicity was greater in the group without resection during consolidation chemotherapy (56% versus 36%). There were no treatment-related deaths during induction chemoradiotherapy on either arm. Subsequently, 16 (7.9%) patients died of causes not due to cancer in the surgery group, 10 of which occurred within 30 days of thoracotomy. Of these 16 deaths, 14 were after pneumonectomy, 1 following lobectomy, and 1 occurred in a patient who did not undergo thoracotomy. Causes were acute respiratory distress syndrome n=9; other respiratory n=4; cardiac n=2; hemorrhage n=1. There were 4 (2.1%) patients in the chemoradiotherapy arm who died of treatment-related causes (3, non-ARDS respiratory; 1, other) during or after consolidation chemoradiotherapy.

 

Table 1 Grade 3-5 toxicity (source: Albain, 2009)

Toxicity

Chemoradiotherapy and resection (n=202)

Chemoradiotherapy (n=194)

Grade

Grade

3

4

5

3

4

5

Leukopenia

82

15

0

76

31

0

Neutropenia

54

23

0

47

33

0

Anemia

25

1

0

42

5

0

Thrombocytopenia

10

4

0

12

11

0

Worst hematologic toxicity per patient

89

28

0

75

50

0

Nausea and/or emesis

17

3

0

37

7

0

Neuropathy

10

0

0

4

3

0

Esophagitis

17

3

0

37

7

0

Stomatitis and/or mucositis

6

0

0

4

1

0

Pulmonary

17

1

13

24

4

3

Other gastrointestinal or renal

6

4

0

5

2

0

Cardiac

4

3

3*

7

2

0

Miscellaneous infection

5

1

0

8

0

0

Hemorrhage

0

0

1

0

1

0

Fatigue

11

0

0

9

0

0

Anorexia

3

0

0

4

3

0

Allergy

1

0

0

3

0

0

*One patient also included in grade 5 pulmonary

 

Level of evidence of the literature

The level of quality of evidence for the outcomes overall survival, progression free survival, loco-regional tumor control and safety (adverse events and toxicity) was downgraded with 2 levels from high to low because of limitations in the study design such as inadequate allocation concealment, bias due to loss to follow-up, violation of the intent to treat analysis (risk of bias) and imprecision (small number of patients and overlap with the border of clinical relevance).

 

As the included study did not report data on the quality of life, it was not possible to assess the level of evidence on this matter.

Zoeken en selecteren

A systematic review of the literature was performed to answer the following question:

What is the effectivity and safety of treatment with chemoradiotherapy followed by resection in patients with non-small-cell lung cancer stage III-N2 compared to chemoradiotherapy (with or without adjuvant durvalumab) without resection?

 

P: non-small cell lung cancer, stage III-N2, locally advanced;

I: surgery/resection after chemoradiotherapy (CRT);

C: chemoradiotherapy (CRT) with or without adjuvant durvalumab;

O: overall survival, progression free survival, loco-regional tumor control, quality of life, safety (adverse events and toxicity).

 

Relevant outcome measures

The working group considered overall survival a critical outcome measure for the decision making process and progression free survival, response rate, quality of life, safety (adverse events and toxicity) important outcome measures for decision making.

 

The working group defined the following clinically relevant differences:

 

Overall survival: Benefit > 12 weeks or hazard ratio < 0.7.

Progression free survival: Benefit > 12 weeks or hazard ratio < 0.7.

Adverse events and toxicity: lethal < 5% (absolute difference), acute or severe < 25%.

 

A priori, the working group did not define the outcome measures listed above but used the definitions used in the clinical trials.

 

Search and select (Methods)

The databases Medline (via OVID) and Embase (via Embase.com) were searched with relevant search terms until 27th of March 2019. The detailed search strategy is depicted under the tab Methods. The systematic literature search resulted in 413 hits. Studies were selected based on the following criteria: systematic review or randomized trials including patients with non-small-cell lung cancer stage III-N2, locally advanced and comparing surgery/resection after chemoradiotherapy (CRT) with chemoradiotherapy (CRT) with or without adjuvant durvalumab. Fourteen studies were initially selected based on title and abstract screening. After reading the full text, 13 studies were excluded (see the table with reasons for exclusion under the tab Methods), and 1 study was included.

 

Results

One study was included in the analysis of the literature. Important study characteristics and results are summarized in the evidence tables. The assessment of the risk of bias is summarized in the risk of bias tables.

Referenties

  1. 1 - Albain KS, Swann RS, Rusch VW, Turrisi AT 3rd, Shepherd FA, Smith C, Chen Y, Livingston RB, Feins RH, Gandara DR, Fry WA, Darling G, Johnson DH, Green MR, Miller RC, Ley J, Sause WT, Cox JD. Radiotherapy plus chemotherapy with or without surgical resection for stage III non-small-cell lung cancer: a phase III andomized controlled trial. Lancet. 2009 Aug 1;374(9687):379-86. Doi: 10.1016/S0140-6736(09)60737-6. Epub 2009 Jul 24. PubMed PMID: 19632716; PubMed Central PMCID: PMC4407808.
  2. 2 - Antonia SJ, Villegas A, Daniel D, Vicente D, Murakami S, Hui R, Kurata T, Chiappori A, Lee KH, de Wit M, Cho BC, Bourhaba M, Quantin X, Tokito T, Mekhail T, Planchard D, Kim YC, Karapetis CS, Hiret S, Ostoros G, Kubota K, Gray JE, Paz-Ares L, de Castro Carpeño J, Faivre-Finn C, Reck M, Vansteenkiste J, Spigel DR, Wadsworth C, Melillo G, Taboada M, Dennis PA, Özgüroğlu M; PACIFIC Investigators. Overall Survival with Durvalumab after Chemoradiotherapy in Stage III NSCLC. N Engl J Med. 2018 Dec 13;379(24):2342-2350. Doi: 10.1056/NEJMoa1809697. Epub 2018 Sep 25. PubMed PMID: 30280658.
  3. 3 - Antonia SJ, Villegas A, Daniel D, Vicente D, Murakami S, Hui R, Yokoi T, Chiappori A, Lee KH, de Wit M, Cho BC, Bourhaba M, Quantin X, Tokito T, Mekhail T, Planchard D, Kim YC, Karapetis CS, Hiret S, Ostoros G, Kubota K, Gray JE, Paz-Ares L, de Castro Carpeño J, Wadsworth C, Melillo G, Jiang H, Huang Y, Dennis PA, Özgüroğlu M; PACIFIC Investigators. Durvalumab after Chemoradiotherapy in Stage III Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2017 Nov 16;377(20):1919-1929. Doi: 10.1056/NEJMoa1709937. Epub 2017 Sep 8. PubMed PMID: 28885881.
  4. 4 - Eberhardt WE, Pöttgen C, Gauler TC, Friedel G, Veit S, Heinrich V, Welter S, Budach W, Spengler W, Kimmich M, Fischer B, Schmidberger H, De Ruysscher D, Belka C, Cordes S, Hepp R, Lütke-Brintrup D, Lehmann N, Schuler M, Jöckel KH, Stamatis G, Stuschke M. Phase III Study of Surgery Versus Definitive Concurrent Chemoradiotherapy Boost in Patients With Resectable Stage IIIA(N2) and Selected IIIB Non-Small-Cell Lung Cancer After Induction Chemotherapy and Concurrent Chemoradiotherapy (ESPATUE). J Clin Oncol. 2015 Dec 10;33(35):4194-201. Doi: 10.1200/JCO.2015.62.6812. Epub 2015 Nov 2. PubMed PMID: 26527789.

Evidence tabellen

Risk of bias table for intervention studies (randomized controlled trials)

Study reference

 

 

 

(first author, publication year)

Describe method of randomisation1

Bias due to inadequate concealment of allocation?2

 

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to inadequate blinding of participants to treatment allocation?3

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to inadequate blinding of care providers to treatment allocation?3

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to inadequate blinding of outcome assessors to treatment allocation?3

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to selective outcome reporting on basis of the results?4

 

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to loss to follow-up?5

 

 

 

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to violation of

intention to treat analysis?6

 

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Albain 2009

Unblinded treatment arm assignment used Zelen's randomized permuted block within strata.

Likely

Likely

Likely

Unclear

Unlikely

Likely

Likely, patients were excluded after randomisation. The primary reasons for ineligibility were wrong stage or incomplete staging on central review. Only eligible patients were included in the analyses.

 

Evidence table for intervention studies

Study reference

Study characteristics

Patient characteristics 2

Intervention (I)

Comparison / control (C) 3

 

Follow-up

Outcome measures and effect size 4

Comments

Albain, 2009

Type of study: RCT, phase III

 

Setting and country: USA and Canada

 

Funding and conflicts of interest: There are no relevant conflicts of interest for any author.

 

This investigation was supported in part by the following PHS Cooperative Agreement grant numbers awarded by the National Cancer Institute, Canadian Cancer Society NCIC10362.

Inclusion criteria:

Staging included a computed tomographic (CT) scan of the chest, liver and adrenal glands; bone scan; and CT or MRI of the brain. The International Staging System for lung cancer was employed. (1) All patients had stage IIIA(pN2) disease: T1, T2 or T3 primary NSCLC was required with pathologic proof of N2 involvement (via biopsy of ipsilateral mediastinal nodes visible on radiographs by any of a number of protocol-specified standard procedures). If contralateral mediastinal nodes larger than 1 cm were visible on the CT scan, biopsy was required to exclude N3 (stage IIIB) disease.

Patients were evaluated by a thoracic surgeon, radiation oncologist and medical oncologist (each approved to participate through a centralized questionnaire process) to establish that 1) N2 disease was present to the extent that chemoRT was considered the standard approach, not upfront resection; and 2) the disease was potentially technically resectable. Pulmonary function criteria were mandated (predicted post-resection FEV1 of at least 800 cc on quantitative perfusion scan if FEV1 overall was less than 2000 cc; standard formula specified in protocol). As needed, pulmonary medicine specialists were also consulted to confirm pulmonary fitness for a potential resection. The Karnofsky performance status (KPS) was either 90 or 100; or, if 70 or 80, the albumin of was least .85X normal with <10% weight loss within the previous 3 months.

 

Exclusion criteria:

-

 

N total at baseline:

Intervention: 216

Control: 213

 

Important prognostic factors2:

For example

Age, median (range):

I: 59 (31-77)

C: 61 (32-78)

 

Sex:

I: 64.9% M

C: 62.4% M

 

Histology:

Squamous: 31.7%/ 33.5%

 

Adeno: 39.1%/ 42.3%

 

Large cell: 14.4%/ 12.4%

 

Other: 14.9%/ 11.9%

 

Number of positive nodal stations reported

1: 75.7%/ 75.3%

2: 19.3%/ 20.1%

3: 2%/ 2.1%

Unknown: 3%/ 2.6%

 

Groups comparable at baseline? Yes

Describe intervention (treatment/procedure/test):

 

CT/RT/S

2 cycles of cisplatin and etoposide (PE) concurrent with 45 Gy RT. If no progression, patients underwent resection.

 

Describe control (treatment/procedure/test):

 

Chemoradiotherapy

2 cycles of cisplatin and etoposide (PE) concurrent with 45 Gy RT. If no progression, patients received continued RT uninterrupted to 61 Gy.

 

Length of follow-up:

Median follow-up for all patients of 22.5 months (range: 0.9-125.1 months) and 69.3 months (range: 6.2-125.1 months) for patients still alive.

 

Loss-to-follow-up:

Intervention:

14 ineligible (wrong stage, incomplete staging, other reason)

 

Control:

19 ineligible (wrong stage, incomplete staging, other reason)

 

 

 

Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available):

 

Overall survival

Effect measure: HR (95% CI):

0.87 (0.69 to 1.09)

 

Median OS (months)

I: 23.6

C: 22.2

 

Long-term OS (5 years)

I: 27.2%

C: 20.3%

 

Progression free survival

Effect measure: HR (95% CI):

0.77 (0.62 to 0.96)

 

Median PFS (months)

I: 12.8

C: 10.5

 

Long-term PSF (5 years)

I: 22.4%

C:11.1%

 

Loco-regional control

There were no differences in sites of first progression except there were fewer local-only relapses in the intervention group (10.3%) than in the control (22.2%). These occurred at the primary tumor site only (2.5% versus 14.4%); hilar, mediastinal or supraclavicular nodes only (6.9% versus 3.1%), and both (1.0% versus 4.6%). The brain was the sole initial site of relapse in 11.4% versus 14.9%. Other distant sites of recurrence occurred in 37.1% versus 41.8%, respectively.

 

Toxicity

See table 2 (Albain, 2009)

 

There were 4 (2.1%) patients in the control group who died of treatment-related causes (3, non-ARDS respiratory; 1, other) during or after consolidation chemoRT

 

 There was no difference between arms in grade ≥3 toxicity during induction chemoradiotherapy, whereas hematologic toxicity was greater in the group without resection during consolidation chemotherapy (56% versus 36%). There were no treatment-related deaths during induction chemoradiotherapy on either arm. Subsequently, 16 (7.9%) patients died of causes not due to cancer on arm 1, 10 of which occurred within 30 days of thoracotomy. Of these 16 deaths, 14 were after pneumonectomy, 1 followed lobectomy, and 1 occurred in a patient who did not undergo thoracotomy. Causes were acute respiratory distress syndrome n=9; other respiratory n=4; cardiac n=2; hemorrhage n=1. There were 4 (2.1%) patients on arm 2 who died of treatment-related causes (3, non-ARDS respiratory; 1, other) during or after consolidation chemoradiotherapy.

Author’s conclusion

There was no significant survival advantage to surgery after chemoRT, despite improved PFS. Both chemoRT with definitive RT and chemoRT followed by resection (preferably lobectomy) are options for patients with stage IIIA(N2) NSCLC.

 

Table of excluded studies

Author and year

Reason for exclusion

Tong,2018

Voldoet niet aan PICO: chemoradiotherapie versus chemotherapie

Jeremic 2018

Geen SR of RCT

Pöttgen 2017

Bredere PICO, individuele RCT los uitgewerkt

Xu 2016

Bredere PICO, individuele RCT los uitgewerkt

Guo 2016

Voldoet niet aan PICO: chemoradiotherapie versus chemotherapie

Xu 2015

Voldoet niet aan PICO: Neoadjuvante chemotherapie en/of radiotherapie voorafgaand aan resectie

Ren 2015

Bredere PICO, individuele RCT los uitgewerkt

Eberhardt 2015

Voldoet niet aan de PICO: bredere inclusie van patiënten

Machtay 2013

Geen SR of RCT

Shah 2012

Voldoet niet aan PICO: chemoradiotherapie versus chemotherapie

Pless 2015

Voldoet niet aan PICO: beide armen krijgen chirurgie

Katakami 2012

Voldoet niet aan PICO: beide armen krijgen chirurgie

Thomas 2008

Voldoet niet aan PICO: beide armen krijgen chirurgie

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld :

Laatst geautoriseerd :

Bij het opstellen van de modules heeft de werkgroep een inschatting gemaakt over de maximale termijn waarop herbeoordeling moet plaatsvinden en eventuele aandachtspunten geformuleerd die van belang zijn bij een toekomstige herziening (update). De geldigheid van de richtlijnmodule komt eerder te vervallen indien nieuwe ontwikkelingen aanleiding zijn een herzieningstraject te starten. De geldigheid is per module weergegeven.

 

Module

Regiehouder(s)

Jaar van autorisatie

Eerstvolgende beoordeling actualiteit richtlijn

Frequentie van beoordeling op actualiteit

Wie houdt er toezicht op actualiteit

Relevante factoren voor wijzigingen in aanbeveling

Resection after chemoradiotherapy for stage IIIA-N2 NSCLC

NVALT

2020

2021

Jaarlijk

NVALT

 

Initiatief en autorisatie

Initiatief : Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose

Geautoriseerd door:
  • Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose
  • Nederlandse Vereniging voor Heelkunde
  • Nederlandse Vereniging voor Nucleaire geneeskunde
  • Nederlandse Vereniging voor Pathologie
  • Nederlandse Vereniging voor Radiologie
  • Nederlandse Vereniging voor Radiotherapie en Oncologie
  • Nederlandse Vereniging voor Thoraxchirurgie

Algemene gegevens

De richtlijnontwikkeling werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten en werd gefinancierd uit de Stichting Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS). De financierder heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijn.

Samenstelling werkgroep

Werkgroep

  • Dr. I. Bahce, longarts, Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose
  • Drs. N.J.M Claessens, longarts, Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose
  • Prof. dr. E.F.I. Comans, Nucleaire geneeskundige, Nederlandse Vereniging voor Nucleaire Geneeskunde
  • Dr. W.A. Draaisma, chirurg, Nederlandse Vereniging voor Heelkunde (tot 1 december 2018)
  • Dr. W.H. van Geffen, longarts, Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose
  • Dr. K.J. Hartemink, chirurg, Nederlandse Vereniging voor Heelkunde (vanaf 1 december 2018)
  • Dr. L.E.L. Hendriks, longarts, Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose
  • Prof. dr. D. de Ruysscher, Radiotherapeut, Nederlandse Vereniging voor Radiotherapie en Oncologie
  • Dr. C. Schaefer-Prokop, radioloog, Nederlandse Vereniging voor Radiologie
  • Dr. J.H. Schouwink, longarts, Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose (voorzitter)
  • Prof. dr. E.M.D. Schuuring, Klinisch Moleculair Bioloog in de Pathologie, Nederlandse Vereniging voor Pathologie
  • Dr. E. Thunnissen, patholoog, Nederlandse Vereniging voor Pathologie
  • Dr. J.H. von der Thüsen, patholoog, Nederlandse Vereniging voor Pathologie
  • Prof. A.F.T.M. Verhagen, cardio-thoracaal chirurg Nederlandse Vereniging voor Thoraxchirurgie
  • Dr. A.J. van der Wekken, longarts, Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose (vice-voorzitter)

 

Met ondersteuning van

  • Dr. M. Moret-Hartman, senior adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
  • Dr. S.N. Hofstede, senior adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medische Specialisten

Belangenverklaringen

De KNMG-code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement, kennisvalorisatie) hebben gehad. Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in tabel met gemelde belangen in de bijlage. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

 

Gezien een substantieel aantal van de werkgroepleden functies of werkzaamheden heeft die een mogelijke verstrengeling van belangen met zich meebrengen, zijn een aantal afspraken gemaakt over de werkwijze. Besproken is of het mogelijk was de deelname aan adviesraden voor de farmaceutische industrie stop te zetten gedurende de looptijd van het project. Dit werd echter onhaalbaar geacht, omdat de informatie uit de bijeenkomsten voor hen belangrijk werd geacht voor goede patiëntenzorg waarbij recente ontwikkelingen worden meegenomen. Aangezien een groot aantal werkgroepleden een potentiële verstrengeling van belangen heeft, bleek het onhaalbaar om tijdens het bespreken van aanbevelingen de werkgroepleden met mogelijke belangen te vragen de zaal te verlaten, omdat er dan slechts een klein aantal werkgroepleden zou overblijven. Daarom is besloten om overwegingen en aanbevelingen te formuleren tijdens een vergadering met de gehele werkgroep. De adviseurs hebben kritisch meegekeken bij de definitieve selectie van abstracts. Tot slot is een nieuwe voorzitter gezocht die geen bezwaar had tegen het opschorten van werkzaamheden voor de farmaceutische industrie gedurende de looptijd van het richtlijnproject. De oorspronkelijk beoogde voorzitter is als vice-voorzitter benoemd.

 

Werkgroeplid

Functie

Nevenfuncties

Gemelde belangen

Ondernomen actie

Bahce

longarts

geen

Participeert incidenteel en op uitnodiging in adviesraden en nascholingen bij diverse farmaceutische bedrijven, te weten Boehringer Ingelheim, AstraZeneca, BMS, Roche.

 

voert als hoofdonderzoeker investigator-initiated onderzoek uit met sponsoring van Boehringer Ingeleheim (18F-Afatinib-PET) en AstraZeneca (89Zr-durvalumab-PET)

Aangezien een groot aantal werkgroepleden een potentiële verstrengeling van belangen heeft, is besloten dat het niet werkbaar is het werkgroeplid uit te sluiten als trekker of uit te sluiten bij het formuleren van overwegingen en aanbevelingen. Besloten is aanbevelingen zoveel mogelijk te formuleren tijdens een werkgroepvergadering.

Hendriks

longarts

t/m 31/10/18 postdoc lnstitut Gustave Roussy, Villejuif, Frankrijk

bezig om een studie op te zetten die veranderingen neurocognitie na cerebrale bestraling concurrent met een tyrosine kinase inhibitor bij niet-kleincellig longkanker patiënten onderzoekt. We zijn bezig funding te zoeken, bedoeling is geld vanuit de industrie te krijgen: voor iedere TKI hebben we de betreffende firma benaderd (industrie heeft geen invloed op het studieprotocol of de analyse/publicatie van de resultaten)

 

subsidie bij de industrie aangevraagd om psychische belasting te onderzoeken bij patiënten die weten dat ze (asymptomatische) hersenmetastasen hebben. Roche heeft een grant toegezegd

 

funding gekregen van Roche om vermoeidheid na prophylactische schedelbestraling bij SCLC patiënten te onderzoeken (geen bemoeienis met protocol, analyse of publiceren van de resultaten)

 

neemt af en toe deel aan adviesraad van SMS

(nivolumab) en Soehringer lngelheim (afatinib), betaald (instituut); van meerdere industrieen (Pfizer, Amgen, Soehringer lngelheim) in 2016 financhiele support gekregen voor drukken proefschrift (hersenmetastasen bij longkanker). Voor Astra Zeneca een stukje over mijn proefschrift voor hun website geschreven; voor SMS heb ik een voordracht gehouden. Van Roche, SMS, MSD en AstraZeneca financiele compensatie gekregen voor het houden van lezingen over longkanker

Aangezien een groot aantal werkgroepleden een potentiële verstrengeling van belangen heeft, is besloten dat het niet werkbaar is het werkgroeplid uit te sluiten als trekker of uit te sluiten bij het formuleren van overwegingen en aanbevelingen. Besloten is aanbevelingen zoveel mogelijk te formuleren tijdens een werkgroepvergadering.

Comans

Nucleaire geneeskundige

geen

geen

geen

Draaisma

chirurg

geen

geen

geen

Van Geffen

longarts

Editorial board Cochrane Airways: Onbetaald

 

Commisie Bronkhorst Nvalt: Onbetaald

 

Deelname aan een investigator initiated onderzoek naar COPD firma Novartis. Financiering is overgemaakt aan UMCG; Voor de bedrijven Chiesi, Boehringer en AstraZeneca deelname aan adviesraden. De hiervoor gebruikelijke CGR vergoeding wordt geweigerd. Reiskosten worden wel vergoed.

Aangezien een groot aantal werkgroepleden een potentiële verstrengeling van belangen heeft, is besloten dat het niet werkbaar is het werkgroeplid uit te sluiten als trekker of uit te sluiten bij het formuleren van overwegingen en aanbevelingen. Besloten is aanbevelingen zoveel mogelijk te formuleren tijdens een werkgroepvergadering.

Hartemink

chirurg

"Faculty NVALT cursus oncologie voor de longarts

Bestuurslid tumorwerkgroep thoracale oncologie AvL

commissielid "Kwaliteit" longchirurgijn Nederland

Specialisten adviesraad longkanker Nederland

Commissielid Wetenschap DLCA-S

Bestuurslid PLCRG (research longkanker)"

Diverse studies die de rol van neo adjuvante immunotherapie bij stadium I, II en III NSCLC onderzoeken

Aangezien een groot aantal werkgroepleden een potentiële verstrengeling van belangen heeft, is besloten dat het niet werkbaar is het werkgroeplid uit te sluiten als trekker of uit te sluiten bij het formuleren van overwegingen en aanbevelingen. Besloten is aanbevelingen zoveel mogelijk te formuleren tijdens een werkgroepvergadering.

Claessens

longarts

Lid sectie oncologie NVALT - onbetaald

Incidenteel adviesraad Astra Zeneca - betaald

Gelegenheidsredacteur iPulmonologist - betaald

Bestuurslid Holland-Stellenbosch Medical Foundation - onbetaald

Binnen ons ziekenhuis nemen wij deel en hebben wij deelgenomen aan verscheidende industrie-gedreven klinische trials, onder andere van Astra Zeneca, MSD, BMS, Eli-Lilly en regeneron. Hierbij bestond er onzerzijds geen persoonlijk financieel belang.

Aangezien een groot aantal werkgroepleden een potentiële verstrengeling van belangen heeft, is besloten dat het niet werkbaar is het werkgroeplid uit te sluiten als trekker of uit te sluiten bij het formuleren van overwegingen en aanbevelingen. Besloten is aanbevelingen zoveel mogelijk te formuleren tijdens een werkgroepvergadering.

De Ruysscher

radiotherapeut-oncoloog

Hoogleraar Radiotherapie-Oncologie KU Leuven, België. Betaald.

Onderzoek gefinancierd door Bristol-Myers-Squibb (principal investigator).

 

Advisory board van Bristol-Myers-Squibb, Roche/ Genentech, Merck/ Pfizer, Astra-Zeneca, Celgene. (betaald aan Maastro clinic)

Aangezien een groot aantal werkgroepleden een potentiële verstrengeling van belangen heeft, is besloten dat het niet werkbaar is het werkgroeplid uit te sluiten als trekker of uit te sluiten bij het formuleren van overwegingen en aanbevelingen. Besloten is aanbevelingen zoveel mogelijk te formuleren tijdens een werkgroepvergadering.

Schaefer-Prokop

radioloog

 

geen

geen

Schouwink

longarts

Voorzitter bestuur Emil starkenstein Stichting, onbezoldigd

Hij heeft in het verleden (2015, 2016) tweemaal deelgenomen aan een adviesraad.

Afgesproken om gedurende het project deelname aan adviesraden stop te zetten.

Schuuring

Klinisch Moleculair Bioloog in de Pathologie

"Adviseur/KMBP voor Moleculaire Pathologie voor de Stichting Pathologie Friesland in Leeuwarden (onbetaald)

 

Adviseur/KMBP voor Moleculaire Pathologie voor Martini Ziekenhuis te Groningen en Pathologie SSZOG/OZG in Winschoten (onbetaald)

 

Adviseur/KMBP voor Moleculaire Pathologie voor Treant Zorggroep Bethesda ziekenhuis in Hoogeveen (onbetaald)

 

Adviseur/KMBP voor Moleculaire Pathologie voor Pathologie van Isala in Zwolle (onbetaald)

 

Bestuurslid van de NVVP (Nederlandse Vereniging voor Pathologie) (onbetaald)

 

Bestuurslid/voorzitter van de NVVP-sectie Klinische Moleculaire Experimentele Pathologie (onbetaald)

 

Lid stuurgroep ZONMW-PATH: “Optimising Access to Personalised Cancer Therapy in the Netherlands; from Tissue to Therapy” (www.netwerk-path) (onbetaald)

 

Scientific Advisory Board. ESP-Quality Control committee (onbetaald)"

Adviseur/consultant met betrekking tot (moleculaire) diagnostiek voor longkanker (en andere maligniteiten) voor de firma's AstraZeneca, Roche, Pfizer, Novartis, BMS, BioRad, Amgen, BioCartis (honoraria komen op een rekening op UMCG)

 

Adviseur/scientific expert voor organisatie van (inter)nationale ringstudies voor weefsel en plasma tbv diagnostiek van longkanker (External Quality Assessment) voor de European Society of Pathology (ESP) en overkoepelende IQNPATH

 

lezingen, onderwijs, nascholing op het gebied van de moleculaire pathologie van longkanker deels tegen vergoeding van firma zoals AstraZeneca, Roche, Pfizer, Novartis, BioRad, BioCartis (honoraria komen op een rekening op UMCG)

 

financiële ondersteuning voor onderzoek ontvangen van (als PI verantwoordelijk voor een workpackage (onderdeel) van het project)

-Boehringer Ingelheim FGFR1 study /

The NVALT-17 Study

- Roche, Cobas / BMS (CA209-759)

-

Aangezien een groot aantal werkgroepleden een potentiële verstrengeling van belangen heeft, is besloten dat het niet werkbaar is het werkgroeplid uit te sluiten als trekker of uit te sluiten bij het formuleren van overwegingen en aanbevelingen. Besloten is aanbevelingen zoveel mogelijk te formuleren tijdens een werkgroepvergadering.

Thunnissen

patholoog

histogenex, consultant long pathologie; training onder andere PD-L1. bezoldigd

Investigator initiated research Pfizer naar ALK IHC+ m+ NSCLC (principal investigator)

 

advisory board bij farmaceutische industrie in verleden (MSD, Pfizer, Clovis, BMS, AstraZeneca, Amgen, Diaceutics, Abbvie,) bezoldigd tegen standaard tarief.

 

Adviseur UKNEQAS= organisation for external quality assurance in UK (onbezoldigd)"

Aangezien een groot aantal werkgroepleden een potentiële verstrengeling van belangen heeft, is besloten dat het niet werkbaar is het werkgroeplid uit te sluiten als trekker of uit te sluiten bij het formuleren van overwegingen en aanbevelingen. Besloten is aanbevelingen zoveel mogelijk te formuleren tijdens een werkgroepvergadering.

Von der Thüsen

patholoog

 

deelname advisory boards:

AbbVie

BMS

MSD

Roche"

Aangezien een groot aantal werkgroepleden een potentiële verstrengeling van belangen heeft, is besloten dat het niet werkbaar is het werkgroeplid uit te sluiten als trekker of uit te sluiten bij het formuleren van overwegingen en aanbevelingen. Besloten is aanbevelingen zoveel mogelijk te formuleren tijdens een werkgroepvergadering.

Verhagen

Cardio-thoracaal chirurg

 

geen

geen

van der Wekken

longarts

 

Deelname aan eenmalige adviesraden voor: AstraZeneca, BMS, Roche, MSD, Pfizer, Boehringer-Ingelheim (geld gaat naar UMCG)

 

lectures voor AstraZeneca, Roche, BMS, Novartis, Pfizer, Boehringer-Ingelheim (geld gaat naar UMCG)

 

"Research grant voor investigator initiated study door AstraZeneca voor indicatie die niets met de huidige richtlijn ontwikkeling te maken heeft (geld gaat naar UMCG)

 

De afdeling longoncologie doet mee aan verschillende internationale onderzoeken, die betaald worden aan het UMCG door BMS, MSD, Roche, Novartis, AbbVie, Boehringer-Ingelheim, Pfizer, ARIAD (Takeda)."

In verband met gemelde belangen is gezocht naar een nieuwe voorzitter zonder potentiële verstrengeling van belangen. Van de Wekken is vice-voorzitter die onder andere vergaderingen leidt. Schouwink zal onder andere zorgvuldigheid tijdens proces van formuleren van aanbevelingen bewaken.

Moret-Hartman

adviseur richtlijnontwikkeling

-

getrouwd met praktijkhoudend huisarts

-

Hofstede

adviseur richtlijnontwikkeling

-

 

-

Inbreng patiëntenperspectief

Er is een focusgroepbijeenkomst georganiseerd om knelpunten en aandachtspunten voor goede zorg te inventariseren bij patiënten met niet-kleincellig longcarcinoom. Een verslag hiervan (zie aanverwante producten) is besproken in de werkgroep en de belangrijkste knelpunten zijn verwerkt in de module. De conceptmodules zijn tevens voor commentaar voorgelegd aan de deelnemers van de focusgroep en de patiëntenvereniging Longkanker Nederland.

Methode ontwikkeling

Evidence based

Implementatie

In de verschillende fasen van het ontwikkelproces is rekening gehouden met de implementatie van de richtlijnmodule en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is uitdrukkelijk gelet op factoren die de invoering van de module in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren. De implementatietabel is te vinden bij de aanverwante producten. De werkgroep heeft geen interne kwaliteitsindicatoren ontwikkeld, omdat dit proces reeds is verankerd in de kwaliteitsregistratie longkanker (https://dica.nl/).

Werkwijze

AGREE

Deze module is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010), dat een internationaal breed geaccepteerd instrument is. Voor een stap-voor-stap beschrijving hoe een evidence-based module tot stand komt wordt verwezen naar het stappenplan Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

 

Knelpuntenanalyse

Uit de inventarisatie van de knelpunten door Sectie oncologie van de NVALT (SON) kwam naar voren dat er een noodzaak was voor de herziening van de richtlijn niet-kleincellig longarcinoom. Tijdens een invitational conference zijn er knelpunten aangedragen door Longkanker Nederland, de Inspectie Gezondheidszorg en Jeugd (IGJ), de Nederlandse Associatie Physician Assistants (NAPA), de Vereniging Innovatieve Geneesmiddelen (VIG) en de Nederlandse Vereniging van Ziekenhuisapothekers (NVZA). Een verslag hiervan is opgenomen onder aanverwante producten.

 

Uitgangsvraag en uitkomstmaten

Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse is door de werkgroepleden en de adviseur een uitgangsvraag opgesteld. Vervolgens inventariseerde de werkgroep welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als kritiek, belangrijk (maar niet kritiek) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep tenminste voor de kritieke uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden.

 

Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur

Aan de hand van specifieke zoektermen werd gezocht naar gepubliceerde wetenschappelijke studies in (verschillende) elektronische databases. Tevens werd aanvullend gezocht naar studies aan de hand van de literatuurlijsten van de geselecteerde artikelen. In eerste instantie werd gezocht naar studies met de hoogste mate van bewijs. De werkgroepleden selecteerden de via de zoekactie gevonden artikelen op basis van vooraf opgestelde selectiecriteria. De geselecteerde artikelen werden gebruikt om de uitgangsvraag te beantwoorden. De geselecteerde databases waarin is gezocht en de gehanteerde selectiecriteria zijn te vinden in de module met desbetreffende uitgangsvraag. De zoekstrategie is opvraagbaar bij de Richtlijnendatabase, zie het tabblad ‘Zoekverantwoording’ voor verdere details.

 

Kwaliteitsbeoordeling individuele studies

Individuele studies werden systematisch beoordeeld, op basis van op voorhand opgestelde methodologische kwaliteitscriteria, om zo het risico op vertekende studieresultaten (risk of bias) te kunnen inschatten. Deze beoordelingen kunt u vinden in de Risk of Bias (RoB) tabellen. De gebruikte RoB instrumenten zijn gevalideerde instrumenten die worden aanbevolen door de Cochrane Collaboration:

  • AMSTAR - voor systematische reviews.
  • Cochrane - voor gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek.
  • ACROBAT-NRS - voor observationeel onderzoek.
  • QUADAS II - voor diagnostisch onderzoek.

 

Samenvatten van de literatuur

De relevante onderzoeksgegevens van alle geselecteerde artikelen werden overzichtelijk weergegeven in evidencetabellen. De belangrijkste bevindingen uit de literatuur werden beschreven in de samenvatting van de literatuur. Bij voldoende studies en overeenkomstigheid (homogeniteit) tussen de studies werden de gegevens ook kwantitatief samengevat (meta-analyse) met behulp van Review Manager 5.

 

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs

Voor interventievragen (vragen over therapie of screening)

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/).

 

GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie (Schünemann, 2013).

 

GRADE

Definitie

Hoog

  • er is hoge zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Redelijk

  • er is redelijke zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • het is mogelijk dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Laag

  • er is lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • er is een reële kans dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Zeer laag

  • er is zeer lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • de literatuurconclusie is zeer onzeker.

 

Voor vragen over diagnostische tests, schade of bijwerkingen, etiologie en prognose

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode: GRADE-diagnostiek voor diagnostische vragen (Schünemann, 2008), en een generieke GRADE-methode voor vragen over schade of bijwerkingen, etiologie en prognose. In de gehanteerde generieke GRADE-methode werden de basisprincipes van de GRADE-methodiek toegepast: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van bewijskracht op basis van de vijf GRADE-criteria (startpunt hoog; downgraden voor risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias).

 

Formuleren van de conclusies

Voor elke relevante uitkomstmaat werd het wetenschappelijk bewijs samengevat in een of meerdere literatuurconclusies waarbij het niveau van bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methodiek. De werkgroepleden maakten de balans op van elke interventie (overall conclusie). Bij het opmaken van de balans werden de gunstige en ongunstige effecten voor de patiënt afgewogen. De overall bewijskracht wordt bepaald door de laagste bewijskracht gevonden bij een van de kritieke uitkomstmaten. Bij complexe besluitvorming waarin naast de conclusies uit de systematische literatuuranalyse vele aanvullende argumenten (overwegingen) een rol spelen, werd afgezien van een overall conclusie. In dat geval werden de gunstige en ongunstige effecten van de interventies samen met alle aanvullende argumenten gewogen onder het kopje 'Overwegingen'.

 

Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)

Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals de expertise van de werkgroepleden, de waarden en voorkeuren van de patiënt, kosten, beschikbaarheid van voorzieningen en organisatorische zaken. Deze aspecten worden, voor zover geen onderdeel van de literatuursamenvatting, vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’.

 

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk. De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen.

 

Randvoorwaarden (Organisatie van zorg)

Bij de ontwikkeling van de module is expliciet rekening gehouden met de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, menskracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van een specifieke uitgangsvraag maken onderdeel uit van de overwegingen bij de bewuste uitgangsvraag, randvoorwaarden die van invloed zijn op de implementatie van de aanbeveling zijn opgenomen in de implementatietabel.

 

Kennislacunes

Tijdens de ontwikkeling van deze module is systematisch gezocht naar onderzoek waarvan de resultaten bijdragen aan een antwoord op de uitgangsvraag. Er is nagegaan of (aanvullend) wetenschappelijk onderzoek gewenst is om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden. Mocht dit bij deze module het geval zijn, dan is er een aanbeveling voor het doen van onderzoek opgenomen in de Kennislacunes. Deze zijn te vinden bij de aanverwante producten.

 

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptmodules zijn aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen, instanties en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren zijn de conceptmodules aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve modules zijn aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd. De commentaartabel is op te vragen bij het Kennisinstituut via secretariaat@kennisinstituut.nl

 

Literatuur

Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, et al. AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5. Review. PubMed PMID: 20603348.

Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit. https://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/richtlijnontwikkeling.html

Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.

Schünemann HJ, Oxman AD, Brozek J, et al. Grading quality of evidence and strength of recommendations for diagnostic tests and strategies. BMJ. 2008;336(7653):1106-10. doi: 10.1136/bmj.39500.677199.AE. Erratum in: BMJ. 2008;336(7654). doi: 10.1136/bmj.a139. PubMed PMID: 18483053.

Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen: stappenplan. Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

Zoekverantwoording

Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.