Uitgangsvraag

Wanneer is chemoradiotherapie geïndiceerd bij patiënten met een stadium III NSCLC?

Aanbeveling

Patiënten met PS 0,1 met stadium III NSCLC moeten worden behandeld met
concomitant chemoradiotherapie.

Conclusies

Bij patiënten met een lokaal uitgebreid NSCLC en WHO-‘performance'-score 0-1 resulteert hogedosis-radiotherapie, radiobiologisch equivalent aan ten minste 60 Gy in 2 Gy/fractie, in een totale behandelingstijd van 6 weken, in een langdurige locoregionale controle en 5-jaarsoverleving van 5-10%.
Niveau 1: A2 Sause 2000491, Sun 2000538, Ball 199932, Bonner 199861, Saunders 1997489

Bij patiënten met een lokaal uitgebreid NSCLC en WHO-‘performance'-score 0-1 laat beperkte verhoging van de bestralingsdosis door hyperfractionering geen verbetering van overleving of lokale controle zien. Beperkte reductie van de totale behandeltijd levert evenmin verbetering in overleving of lokale controle op, sterke reductie daarentegen wel.
Niveau 3: A2 Sause 2000491, Sun 2000538, Ball 199932, Bonner 199861, Saunders 1997489

Electieve bestraling van mediastinale lymfeklieren dient niet meer verricht te worden.
Niveau 3: B de Ruysscher 2010126

Bij patiënten met een lokaal uitgebreid NSCLC en WHO-‘performance'-score 0-1 verbetert toevoeging van platinabevattende chemotherapie aan hogedosis-radiotherapie de overleving met 5-10%. Er is geen bewijs dat leeftijd, geslacht of histologie van de tumor van invloed is op effectiviteit.
Niveau 1: A1 NSCLC Collaborative Group 1995398, Pritchard 1996444, Marino1995357; A2 Sause 2000490, Le Chevalier 199189, Dillman 1990145, Schaake-Koning 1992496, Jeremic 1995282.

Samenvatting literatuur

Behandeling van het lokaal uitgebreid NSCLC met chemoradiotherapie

Radiotherapie
Locoregionale radiotherapie leidt in vele gevallen (65%) tot afname in de grootte van de tumor met symptoomafname tot gevolg108. De vraag of radiotherapie (gericht op locoregionale tumorcontrole) ook tot levensverlenging c.q. genezing leidt, is in een beperkt aantal onderzoeken bestudeerd, waarbij veelal een dosis en een techniek zijn gebruikt die tegenwoordig als onvoldoende worden beschouwd108. Radiotherapie met 40-50 Gy liet bij patiënten met lokaal uitgebreid NSCLC een overlevingswinst na één jaar zien ten opzichte van geen radiotherapie (18% versus 14%; p = 0,05)473. In een klein driearmig onderzoek waarin 118 patiënten werden gerandomiseerd naar radiotherapie met 50 Gy, of dezelfde radiotherapie met neoadjuvante chemotherapie, of goede ondersteunende zorg, steeg de mediane overleving in de actief behandelde groepen: 53 en 52 weken versus 34 weken, maar de verschillen waren niet statistisch significant218. Naarmate de bestralingsdosis hoger is (50 tot 60 Gy), neemt de kans op een locoregionale controle toe108 597 107 76 148 514 281. Bij locoregionale controle kan een 5-jaarsoverleving van circa 15% worden bereikt1. Dosis-escalatieonderzoeken met doseringen > 60 Gy laten wel aanwijzingen voor betere overleving zien, maar er zijn geen gerandomiseerde onderzoeken240. Dosisescalatie wordt vaak gecombineerd met het geven van een lagere fractiedosis (hyperfractioneren) toegediend in een kortere totaaltijd (versnelde fractionering). Onderzoeken waarbij conventionele radiotherapie werd vergeleken met hyperfractioneringsonderzoeken met geringe dosisescalatie, lieten vrijwel geen winst zien490 538 32 61. Alleen bij toepassing van een combinatie van hyperfractionering en versnelde fractionering (‘continuous hyperfractionated accelerated radiotherapy'; CHART) is er een toename van 3-jaars lokale controle van 17% versus 13% en van 3-jaarsoverleving van 20% versus 13% (p = 0,008)489. Ondanks deze winst heeft deze behandeling niet op grote schaal navolging gekregen, omdat de behandeling een aantal pragmatische bezwaren heeft: driemaal daags behandelen met zes uur tijdsinterval gedurende een aaneengesloten periode van 12 dagen. De vraag doet zich voor of we uit praktische overwegingen een schema moeten geven dat een lagere overleving geeft. Recentere onderzoeken laten immers een hogere 5-jaarsoverleving zien voor geaccelereerde schemas. Momenteel is onder radiotherapeuten consensus dat het standaard-radiotherapieschema bij lokaal uitgebreid NSCLC bestaat uit een biologische totaaldosis van minimaal 60 Gy.
Momenteel staat electieve bestraling van niet-aangedane klierstations steeds meer ter discussie. Argumenten vóór bestraling van uitsluitend pathologische bevindingen op PET-CT of bij EUS, EBUS of mediastinoscopie zijn: er is zelden een geïsoleerd klierrecidief, de combinatie met chemotherapie is toxischer naarmate het bestralingsveld groter wordt, en een geïsoleerd recidief in niet bestraald gebied wordt zelden gezien. In een recente evaluatie van vier RTOG-onderzoeken werd bij 1.705 patiënten beoordeeld of er recidieven waren binnen of buiten het radiotherapieveld. Bij analyse werden er geen verschillen in recidieven, noch in mediane en 2-jaarsoverleving, gevonden, waarna is geconcludeerd dat electieve bestraling van het mediastinum onnodig is165 126.

Soms wordt beoordeeld dat een bestralingsveld te groot is voor een radicaal bestralingsschema aan de hand van een diagnostische PET/CT. Het is echter pas na het maken van een plannings-CT mogelijk om te bekijken of de normale weefselbelasting (long, oesofagus, ruggenmerg) te hoog is, bijv. aan de hand van een dosis-volume histogram. Voor longweefsel wordt de gemiddelde longdosis (Mean Lung Dose) of het percentage van het longvolume dat >20 Gy krijgt (V20) gebruikt om de kans op een radiatie pneumonitis in te schatten. Met moderne beeldgestuurde radiotherapietechnieken zoals IMRT (Intensity Modulated Radiotherapy) ofwel intensiteits-gemoduleerde radiotherapie is een betere afscherming van de gezonde weefsels mogelijk, en wordt een scherper dosisafval bereikt dan met 3D conformatie-radiotherapie. Hierdoor is het mogelijk ook grotere longtumoren een radicaal bestralingsschema te geven (of voor eenzelfde kans op long toxiciteit tot een aanzienlijk hogere dosis te bestralen).
Patiënten met grote tumoren hebben een reële kans op lokale controle met daarbij geen echte verdere verslechtering bij diameters van meer dan 5 cm. De controle is niet significant verschillend tussen tumoren met een diameter van 5 of 8 cm, maar wel veel slechter dan tussen 1 en 5 cm128 33.

Radiotherapie plus chemotherapie
Met name in de jaren negentig zijn belangrijke onderzoeken gepubliceerd met betrekking tot de toegevoegde waarde van chemotherapie aan radiotherapie bij patiënten met NSCLC-stadium III. Er zijn in 1995 en 1996 hierover drie meta-analysen (circa 3.000 patiënten) gepubliceerd398 444 357. In ongeveer de helft van de onderzoeken had men cisplatinebevattende chemotherapie voorgeschreven, met een dosis variërend van 40 tot 120 mg/m2. De beoogde bestralingsdosis varieerde van 50 Gy in 20 fracties tot 65 Gy in 30 fracties. Deze meta-analysen lieten met cisplatine bevattende chemotherapie een absolute winst in 2-jaarsoverleving van 4% en in mediane overleving van twee maanden zien. Er werd geen bewijs gevonden dat enige groep van patiënten gespecificeerd naar leeftijd, geslacht, histologie, ‘performance'-score of stadium meer of minder profijt zou hebben van toevoeging van chemotherapie398. Overigens had het merendeel van de patiënten een WHO-‘performance'-score van 0 of 1, en werd een analyse van stadium IIIA versus IIIB niet verricht. In deze meta-analysen zijn onderzoeken met sequentiële chemo- en radiotherapie en chemotherapie gelijktijdig gegeven met radiotherapie als één geheel beoordeeld.
De effectiviteit van neoadjuvante chemotherapie werd in 1990 aangetoond145. Patiënten met een stadium IIIA (en enkelen met huidig stadium IIB) werden gerandomiseerd voor een behandeling met twee kuren cisplatine-vindesine voorafgaand aan 60 Gy radiotherapie of met alleen radiotherapie. De mediane overleving bedroeg 13,8 maanden versus 9,7 maanden met een 3-jaarsoverleving van 23% versus 11% (p = 0,0066) in het voordeel van de gecombineerde behandelarm. Na 7 jaar follow-up was het overlevingsvoordeel nog steeds aanwezig144. Vergelijkbare resultaten werden gevonden in twee andere onderzoeken491 89. Le Chevalier et al. toonden bovendien aan dat de verbeterde overleving niet gepaard ging met betere lokale controle, maar alleen met minder metastasen op afstand (70% versus 49%)89.
Bij gelijktijdige toediening van chemoradiotherapie werd conventionele chemotherapie elke 3 tot 4 weken in standaarddosering toegediend of dagelijks/wekelijks in een lage dosering als ‘radiosensitizer'496 534 577 55 282 283 94. In deze onderzoeken varieerde de radiotherapiedosis van 45 Gy tot 69,9 Gy.
De EORTC publiceerde een belangrijke positief driearmig fase III-onderzoek496. In de controlearm werd alleen radiotherapie gegeven (week 1, 2, 5 en 6), in de tweede arm werd tevens dagelijks cisplatine 6 mg/m2 en in de derde arm wekelijks cisplatine 30 mg/m2 toegediend. De 3-jaarsoverleving bedroeg 2%, 16% respectievelijk 13% (p = 0,009). Deze resultaten zijn in meerdere gerandomiseerde onderzoeken bevestigd282 283. Uit het EORTC-onderzoek bleek bovendien dat deze verbeterde overleving met cisplatine direct het gevolg was van betere lokale controle, zonder invloed op optreden van metastasen op afstand496. In de meta-analyse van Auperin et al. was er een groter effect van combinatie chemotherapie dan van monochemotherapie op de ziektevrije overleving (HR 0,83, 95% BI., 0,72-0,95 versus 1,15, 95% BI., 0,90-1,48; p=0,02). Er was echter geen verschil in overleving en lokoregionale controle.
Sequentiele en gelijktijdige chemoradiotherapie worden verderop besproken, zie cisplatine- of carboplatinehoudende combinatietherapie

Referenties

  1. 1 - Cox JD. Patterns of failure followingg treatment of apparently localized carcinoma of the lung. In: Muggia FM Rozencwieg M (eds). Lung cancer; progress in therapeutic research. Vol 11. New York: Raven, 279-328, 1979.
  2. 2 - Roswit B, Patno ME, Rapp R, Veinbergs A, Feder B, Stuhlbarg, et al. The survival of patiënts with inoperable lung cancer: A large scale randomized study of radiation therapy versus placebo. Radiology 90:688-697, 1968.
  3. 3 - Gregor A, Macbeth FR, Paul J, Cram L. Radical radiotherapy and chemotherapy in localized inoperable non-smallcell lung cancer: a randomised trial. J Natl Cancer Inst 85:997-999, 1993.
  4. 4 - Vijayakumar S, Myrianthopoulos LC, Rosenberg I, Halpern HJ, Low N, Chen GT. Optimization of radical radiotherapy with beam’s eye view techniques for non-small cell lung cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 21:779-788, 1991.
  5. 5 - Cox JD, Azarnia N, Byhardt RW, Shin KH, Emami B, Pajak TF. A randomised phase I-II trial of hyperfractionated radiation therapy with total doses of 60.0 Gy to 79.2 Gy: possible survival benefit with > 69.6 Gy in favourable patiënts with radiation therapy oncology group stage III non-small cell lung carcinoma: report of Radiation Therapy Oncology Group 83-11. J Clin Oncol 8:543-555, 1990.
  6. 6 - Byhardt RW. The evolution of Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) protocols for nonsmall cell lung cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 32:1513-1525, 1995.
  7. 7 - Dosoretz DE, Galmarini D, Rubenstein JH, Katin MJ, Blitzer PH, Salenius SA, et al. Local control in medically inoperable lung cancer: an analysis of its importance in outcome and factors determining the probability of tumor eradication. Int J Radiat Oncol Biol Phys 27:507-516, 1993.
  8. 8 - Sibley GS, Jamieson TA, Marks LB, Anscher MS, Prosnitz LR. Radiotherapy alone for medically inoperable stage I non-small-cell lung cancer: the Duke experience. Int J Radiat Oncol Biol Phys 40:149-154, 1998.
  9. 9 - Jeremic B, Classen J, Bamberg M. Radiotherapy alone in technically operable, medically inoperable, early-stage (I/II) non-small-cell lung cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 54:119-130, 2002.
  10. 10 - A. Aupérin, C. Le Péchoux, E. Rolland, W.J. Curran, K. Furuse, P. Fournel, J.Belderbos, G. Clamon, H.C. Ulutin, R. Paulus, T. Yamanaka, MC. Bozonnat, L. Uitterhoeve, X.F. Wang, L. Stewart, R. Arriagada, S. Burdett, JP. Pignon, on behalf of the NSCLC Collaborative Group. Concomitant versus sequential radiochemotherapy in locally advanced non-small cell lung cancer: A meta-analysis of individual data of 1205 patiënts. J Clin Oncol 2010, 28(13):2181-90.
  11. 11 - Hayman JA, Martel MK, Haken RK ten, Normolle DP, Todd RF 3rd, Littles JF, et al. Dose escalation in non-smallcell lung cancer using three-dimensional conformal radiation therapy: update of a phase I trial. J Clin Oncol 19:127-136, 2001.
  12. 12 - Sause W, Kolesar P, Taylor S, Johnson D. Final results of phase III trial in regionally advanced unresectable nonsmall cell lung cancer: Radiation Therapy Oncology group, Eastern Cooperative Oncology Group, and Southwest Oncology Group. Chest 117:358-364, 2000.
  13. 13 - Sun LM, Leung SW, Wang CJ, Chen HC, Fang FM, Huang EY, et al. Concomitant boost radiation therapy for inoperable non-small-cell lung cancer: preliminary report of a prospective randomized study. Int J Radiat Oncol Biol Phys 47:41341-8. 2000.
  14. 14 - Ball D, Bishop J, Smith J, O’Brien P. A randomised phase III study of accelerated or standard fraction radiotherapy with or without concomitant carboplatin in inoperable non-small cell lung cancer: final report of an Australian multicentre trial. Radiother Oncol 52:129-136, 1999.
  15. 15 - Bonner JA, McGinnis WL, Stella PJ, Marschke R-FJ, Sloan JA, Shaw EG, et al. The possible advantage of hyperfractionated thoracic radiotherapy in the treatment of locally advanced nonsmall cell lung carcinoma: results of a North Central Cancer Treatment Group Phase III Study. Cancer 82:1037-1048, 1998.
  16. 16 - Saunders M, Dische S, Barret A, Harvey A, Gibson D, Parmar M. Continuous hyperfractionated accelerated radiotherapy (CHART) versus conventional radiotherapy in non-small cell lung cancer: A randomised multicenter trial. Lancet 1997;350:161-165, 1997.
  17. 17 - Emami B, Mirkovic N, Scott C, Byhardt R, Graham MV, James Andras E, et al. The impact of regional nodal radiotherapy (dose/volume) on regional progression and survival in unresectable non-small cell lung cancer: an analysis of RTOG data. Lung Cancer 41:207-214, 2003.
  18. 18 - De Ruysscher D, Faivre-Finn C, Nestle U, Coen W, et al. European organization for Rearch and treatment of cancer recommendations for planning and delivary of high-dose, hgh precision radiotherapy for lung cancer. J Clin Oncol. 2010 Dec 20;28(36):5301-10.
  19. 19 - Dehing-Oberije C, Yu S, de Ruysscher D et al. Development and external validation of prognostic model for 2-year survival of non-small-cell lung cancer patiënts treated with chemoradiotherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 74:355-362; 2009.
  20. 20 - Ball D. et al. The complex relationship of lung tumor volume tosurvival in patiënts with non-small cell lung cancer treated with definitive radiotherapy: Trans Tasman Radiation Oncology Group Study 9905. J Thor Oncol S2009.
  21. 21 - NSCLC Collaborative Group. Chemotherapy in non-small cell lung cancer: a meta-analysis using updated data on individual patiënts from 52 randomised clinical trials. BMJ 311:899-909, 1995.
  22. 22 - Pritchard RS, Anthony SP. Chemotherapy plus radiotherapy compared with radiotherapy alone in the treatment of locally advanced, unresectable, non-small-cell lung cancer. A meta-analysis. Ann Intern Med 125:723-29, 1996.
  23. 23 - Marino P, Preatoni A, Cantoni A. Randomized trials of radiotherapy alone versus combined chemotherapy and radiotherapy in stages IIIa and IIIb nonsmall cell lung cancer. A meta-analysis. Cancer 76:593-601, 1995.
  24. 24 - Dillman RO, Seagren SL, Propert KJ, Guerra J, Eaton WL, Perry MC, et al. A randomized trial of induction chemotherapy plus high-dose radiation versus radiation alone in stage III non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 323:940-945 , 1990.
  25. 25 - Dillman RO, Herndon J, Seagren SL, Eaton W-LJ, Green MR. Improved survival in stage III non-small-cell lung cancer: seven-year follow-up of cancer and leukemia group B (CALGB) 8433 trial. J Natl Cancer Inst 88:1210-1215, 1996.
  26. 26 - Sause W, Kolesar P, Taylor S, Johnson D. Final results of phase III trial in regionally advanced unresectable nonsmall cell lung cancer: Radiation Therapy Oncology group, Eastern Cooperative Oncology Group, and Southwest Oncology Group. Chest 117:358-364, 2000.
  27. 27 - Chevalier T le, Arriagada R, Quoix E, Ruffie P, Martin M, Tarayre M, et al. Radiotherapy alone versus combined chemotherapy and radiotherapy in non-resectable non-small-cell lung cancer: First analysis of a randomized trial in 353 patiënts. J Natl Cancer Inst 83:417-423, 1991.
  28. 28 - Schaake-Koning C, Bogaert W van den, Dalesio O, et al. Effects of concomitant cisplatin and radiotherapy on inoperable non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 326: 524-530, 1992.
  29. 29 - Soresi E, Clerici M, Grilli R, Borghini U, Zucali R, Leoni M, et al. A randomized clinical trial comparing radiation therapy v radiation therapy plus cis-dichlorodiammine platinum (II) in the treatment of locally advanced non-small cell lung cancer. Semin Oncol 15(Suppl 7):20-25, 1988
  30. 30 - Trovo MG, Minatel E, Franchin G, Boccieri MG, Nascimben O, Bolzicco G, et al. Radiotherapy versus radiotherapy enhanced by cisplatin in stage III non-small cell lung cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 24:11-5, 1992.
  31. 31 - Blanke C, Ansar R, Mantravadi R, Gonin R. Phase III trial of thoracic irradiation with or without cisplatin for locally advanced unresectable non-small cell lung cancer: a Hoosier Oncology Group protocol. J Clin Oncol 13:1425-1429, 1995.
  32. 32 - Jeremic B, Shibamoto Y, Acimovic L, Djuric L. Randomized trial of hyperfractionated radiation therapy with or without concomitant chemotherapy for stage III non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 13:452-458, 1995.
  33. 33 - Jeremic B, Shibamoto Y, Acimovic L, Milisavljevic S. Hyperfractionated radiation therapy with or without concomitant low-dose daily carboplatin/etoposide for stage III non-small-cell lung cancer: a randomized study. J Clin Oncol 14:1065-1070, 1996.
  34. 34 - Clamon G, Herndon J, Cooper R, Chang AY, Rosenman J, Green MR. Radiosensitization with carboplatin for patiënts with unresectable stage III non-small-cell lung cancer: a phase III trial of the Cancer and Leukemia Group B and the Eastern Cooperative Oncology Group. J Clin Oncol 1999;17:4-11, 1999.
  35. 35 - Atagi S, Kawahara M, Yokoyama A, et al. Thoracic radiotherapy with or without daily low-dose carboplatin in elderly patients with non-small-cell lung cancer: a randomised, controlled, phase 3 trial by the Japan Clinical Oncology Group (JCOG0301). Lancet Oncol 2012;13(7):671-8. [link]
  36. 36 - Curran WJ Jr, Paulus R, Langer CJ, et al. Sequential vs. concurrent chemoradiation for stage III non-small cell lung cancer: randomized phase III trial RTOG 9410. J Natl Cancer Inst 2011;103(19):1452-60. [link]
  37. 37 - Koning CC, Wouterse SJ, Daams JG, et al. Toxicity of concurrent radiochemotherapy for locally advanced non-small-cell lung cancer: a systematic review of the literature. Clin Lung Cancer 2013;14(5):481-7. [link]
  38. 38 - Palma DA, Senan S, Tsujino K, et al. Predicting radiation pneumonitis after chemoradiation therapy for lung cancer: an international individual patient data meta-analysis. Int J Radiat Oncol Biol Phys 20131;85(2):444-50. [link]
  39. 39 - Palma DA, Senan S, Oberije C, et al. Predicting esophagitis after chemoradiation therapy for non-small cell lung cancer: an individual patient data meta-analysis. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2013;87(4):690-6. [link]
  40. 40 - Salama JK, Vokes E. New radiotherapy and chemoradiotherapy approaches for non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 2013;31(8):1029-38. [link]
  41. 41 - Uyterlinde W, Belderbos J, Baas C, et al. Prediction of acute toxicity grade ? 3 in patients with locally advanced non-small-cell lung cancer receiving intensity modulated radiotherapy and concurrent low-dose Cisplatin. Clin Lung Cancer 2013;14(5):541-8. [link]
  42. 42 - Vansteenkiste J, De Ruysscher D, Eberhardt W, et al. Early and locally advanced non-small-cell lung cancer (NSCLC): ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2013;24 Suppl 6:vi89-98. [link]
  43. 43 - Wang L, Wu S, Ou G, et al. Randomized phase II study of concurrent cisplatin/etoposide or paclitaxel/carboplatin and thoracic radiotherapy in patients with stage III non-small cell lung cancer. Lung Cancer 2012;77(1):89-96. [link]
  44. 44 - Ball D, Mitchell A, Giroux D, et al. Effect of tumor size on prognosis in patients treated with radical radiotherapy or chemoradiotherapy for non-small cell lung cancer. An analysis of the staging project database of the International Association for the Study of Lung Cancer. J Thorac Oncol. 2013;8(3):315-21. [link]
  45. 45 - Ball D, Fisher RJ, Burmeister B, et al. The complex relationship between lung tumor volume and survival in patients with non-small cell lung cancer treated by definitive radiotherapy: a prospective, observational prognostic factor study of the Trans-Tasman Radiation Oncology Group (TROG 99.05). Radiother Oncol 2013;106(3):305-11. [link]
  46. 46 - Chen C, Uyterlinde W, Sonke J, et al. Severe late esophagus toxicity in NSCLC patients treated with IMRT and concurrent chemotherapy. Radiother Oncol 2013;108(2):337-41. [link]
  47. 47 - Dehing-Oberije C, De Ruysscher D, van der Weide H, et al. Tumor volume combined with number of positive lymph node stations is a more important prognostic factor than TNM stage for survival of non-small-cell lung cancer patients treated with (chemo)radiotherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2008;70(4):1039-44. [link]
  48. 48 - Govaert SL, Troost EG, Schuurbiers OC, et al. Treatment outcome and toxicity of intensity-modulated (chemo) radiotherapy in stage III non-small cell lung cancer patients. Radiat Oncol. 2012;7:150. [link]
  49. 49 - Liao Z, Komaki R, Thames H Jr, Influence of technologic advances on outcomes in patients with unresectable, locally advanced non-small-cell lung cancer receiving concomitant chemoradiotherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2010;76(3):775-81. [link]
  50. 50 - Sonke J, Belderbos J. Adaptive radiotherapy for lung cancer. Semin Radiat Oncol. 2010;20(2):94-106. [link]
  51. 51 - Schwarz M, Alber M, Lebesque J, et al. Dose heterogeneity in the target volume and intensity-modulated radiotherapy to escalate the dose in the treatment of non-small-cell lung cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2005;62(2):561-70. [link]
  52. 52 - Soliman M, Yaromina A, Appold S, et al. GTV differentially impacts locoregional control of non-small cell lung cancer (NSCLC) after different fractionation schedules: subgroup analysis of the prospective randomized CHARTWEL trial. Radiother Oncol 2013;106(3):299-304. [link]
  53. 53 - Stabenau H, Rivera L, Yorke E, et al. Reduced order constrained optimization (ROCO): clinical application to lung IMRT. Med Phys 2011;38(5):2731-41. [link]
  54. 54 - Uyterlinde W, Chen C, Kwint M, et al. Prognostic parameters for acute esophagus toxicity in intensity modulated radiotherapy and concurrent chemotherapy for locally advanced non-small cell lung cancer. Radiother Oncol. 2013;107(3):392-7. [link]
  55. 55 - Aupérin A, Le Pechoux C, Pignon JP, et al. Concomitant radio-chemotherapy based on platin compounds in patiënts with locally advanced non-small cell lung cancer (NSCLC): a meta-analysis of individual data from 1764 patiënts. Ann Oncol 17: 473-483, 2006. [link]
  56. 56 - Aupérin, C. Le Péchoux, E. Rolland, et al. Concomitant versus sequential radiochemotherapy in locally advanced non-small cell lung cancer: A meta-analysis of individual data of 1205 patiënts. J Clin Oncol 2010, 28(13):2181-90. [link]
  57. 57 - Belderbos J, Uitterhoeve L, Zandwijk N van, et al. Randomised trial of sequential versus concomitant chemo-radiotherapy in patiënts with inoperable non-small cell lung cancer (EORTC 08972-22973). Eur J Cancer 43: 114-121, 2007. [link]
  58. 58 - Clamon G, Herndon J, Eaton W et al. A feasibility study of extended chemotherapy for locally advanced non-small cell lung cancer: a phase II trial of Cancer and Leukemia Group B. Can Inv 12:273-282, 1994. [link]
  59. 59 - Curran WJ, Scott CB, Langer CJ, et al. Long-term benefit is observed in a phase III comparison of sequential vs concomitant chemo-radiation for patiënts with unresected stage III NSCLC: RTOG 9410. Proc Am Soc Clin Oncol 22: 621-621, 2003.
  60. 60 - Fournel P, Robinet G, Thomas P, et al. Randomized phase III trial of sequential chemoradiotherapy compared with concomitant chemoradiotherapy in locally advanced non-small-cell lung cancer: Groupe Lyon-Saint-Etienne d'Oncologie Thoracique-Groupe Francais de Pneumo-Cancerologie NPC 95-01 Study. J Clin Oncol 223: 5910-5917, 2005 [link]
  61. 61 - Furuse K, Fukuoka M, Kawahara M, et al. Phase III study of concomitant versus sequential thoracic radiotherapy in combination with mitomycin, vindesine, and cisplatin in unresectable stage III non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 17:2692-2699, 1999. [link]
  62. 62 - Rowell NP, O'Rourke NP. Concomitant chemoradiotherapy in non-small cell lung cancer. Cochrane Database Syst Rev 2004; CD002140. [link]
  63. 63 - Schaake-Koning C, Bogaert W van den, Dalesio O, et al. Effects of concomitant cisplatin and radiotherapy on inoperable non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 326: 524-530, 1992. [link]
  64. 64 - Segawa Y, Kiura K, Takigawa N, et al. Phase III trial comparing docetaxel and cisplatin combination chemotherapy with mitomycin, vindesine, and cisplatin combination chemotherapy with concomitant thoracic radiotherapy in locally advanced non-small-cell lung cancer: OLCSG 0007. J Clin Oncol 28:3299-3306, 2010. [link]
  65. 65 - The Non-Small Cell Lung Cancer Collaborative Group. The Non-Small Cell Lung Cancer Collaborative Group. Chemotherapy in non-small cell lung cancer: a meta-analysis using updated data on individual patiënts from 52 randomized clinical trials. BMJ 311:899-909, 1995. [link]
  66. 66 - Uitterhoeve AL, Koolen MG, van Os RM et al. Accelerated high-dose radiotherapy alone or combined with either concomitant or sequential chemotherapy; treatments of choice in patiënts with Non-Small Cell Lung Cancer. Radiot Oncol 2007 2:27-.., 2007. [link]
  67. 67 - Ulutin HC, Güden M, Oysul K, Sürenkök S, Pak Y. Split-course radiotherapy with or without concomitant or sequential chemotherapy in non-small cell lung cancer. Radiation Medicine ;18:93-96, 2000. [link]
  68. 68 - Zatloukal P, Petruzelka L, Zemanova M, et al. Concomitant versus sequential chemoradiotherapy with cisplatin and vinorelbine in locally advanced non-small cell lung cancer: a randomized study. Lung Cancer 46: 87-98, 2004. [link]

Overwegingen

Wanneer is gelijktijdige sequentiële chemoradiotherapie geïndiceerd bij patiënten met een stadium III NSCLC?

Er is geen landelijke consensus over het chemotherapieschema van voorkeur en het optimale radiotherapie schema.

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 17-10-2014

Laatst geautoriseerd : 17-10-2014

Voorwaarden voor revisie en beoordelingsfrequentie zijn vastgelegd in de richtlijn. De geldigheidstermijn voor de richtlijn (maximaal 5 jaar na vaststelling) wordt vanuit het programmabureau IKNL bewaakt. Om verscheidene redenen kan actualisatie eerder dan beoogd nodig zijn. Zo nodig zal de richtlijn tussentijds op onderdelen worden bijgesteld.

Initiatief en autorisatie

Initiatief : Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose

Geautoriseerd door:
  • Nederlandse Internisten Vereniging
  • Nederlandse Vereniging voor Heelkunde
  • Nederlandse Vereniging voor Nucleaire geneeskunde
  • Nederlandse Vereniging voor Pathologie
  • Nederlandse Vereniging voor Radiologie
  • Nederlandse Vereniging voor Radiotherapie en Oncologie
  • Nederlandse Vereniging voor Thoraxchirurgie

Algemene gegevens

Betrokken verenigingen

  • Nederlandse Vereniging voor Medische Oncologie (NVMO)
  • Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose (NVALT)
  • Nederlandse Vereniging voor Thoraxchirugie (NVT)
  • Nederlandse Vereniging Voor Heelkunde (NVVH), subvereniging Nederlandse Vereniging Voor Longchirurgie (NVVL)
  • Nederlandse Vereniging voor Radiologie (NVVR)
  • Nederlandse Vereniging voor Nucleaire Geneeskunde (NVNG)
  • Nederlandse Vereniging voor Pathologie (NVVP)
  • Nederlandse Vereniging voor Radiotherapie en Oncologie (NVRO)
  • Nederlandse Federatie van Kankerpatiëntenverenigingen (NFK)
  • Verpleegkundigen en Verzorgenden Nederland (V&VN)
  • Stichting Longkanker Info (longkankerinfo)

 

Organisatie

Integraal Kankercentrum Nederland (IKNL)

 

IKNL bevordert dat mensen met kanker en hun naasten zo dicht mogelijk bij huis toegang hebben tot een samenhangend en kwalitatief verantwoord zorgaanbod. IKNL is erop gericht behandeling, zorg en klinisch onderzoek binnen de oncologie te verbeteren. Daarnaast hebben zij een taak in het opzetten en ondersteunen van netwerken voor palliatieve zorg.

 

IKNL werkt aan multidisciplinaire richtlijnontwikkeling voor de oncologische en palliatieve zorg. Naast deze ontwikkeling van richtlijnen faciliteert IKNL ook het onderhoud, het beheer, de implementatie en de evaluatie van deze richtlijnen

 

Houderschap

De houder van de richtlijn moet kunnen aantonen dat de richtlijn zorgvuldig en met de vereiste deskundigheid tot stand is gekomen. Onder houder wordt verstaan de wetenschappelijke verenigingen van beroepsbeoefenaren die de richtlijn autoriseren. IKNL draagt zorg voor het beheer en de ontsluiting van de richtlijn.

 

Juridische betekenis

De houder van de richtlijn moet kunnen aantonen dat de richtlijn zorgvuldig en met de vereiste deskundigheid tot stand is gekomen. Onder houder wordt verstaan de wetenschappelijke verenigingen van beroepsbeoefenaren die de richtlijn autoriseren. IKNL draagt zorg voor het beheer en de ontsluiting van de richtlijn.

Doel en doelgroep

Doelstelling
Deze richtlijn is een document met aanbevelingen ter ondersteuning van de dagelijkse praktijkvoering. De richtlijn berust op de resultaten van wetenschappelijk onderzoek en aansluitende meningsvorming gericht op het vaststellen van goed medisch handelen. Er wordt aangegeven wat in het algemeen de beste zorg is voor patiënten met NSCLC.
De richtlijn geeft aanbevelingen over de diagnostiek, de behandeling, de follow-up en vormen van ondersteuning van patiënten met NSCLC. De richtlijn kan worden gebruikt bij het geven van voorlichting aan patiënten. Ook biedt de richtlijn aanknopingspunten voor bijvoorbeeld transmurale afspraken of lokale protocollen ter bevordering van de implementatie van deze richtlijn.

Specifieke doelen van deze richtlijn voor NSCLC zijn:

  • introductie van de nieuwe TNM-classificatie 7e editie van de International Association for the Study of Lung Cancer (IASLC);
  • plaatsbepaling van de endo-echodiagnostiek, zoals transbronchiale echografie (EBUS) met naald aspiratie (TBNA), transoesofageale echografie (EUS) met fijne naald aspiratie (FNA) en fluorodesoxyglucose-positronemissietomografie (FDG-PET) bij het stadiëren;
  • plaatsbepaling van epidermal growth factor receptor (EGFR)-mutatie-analyse;
  • plaatsbepaling van concomitante chemoradiotherapie;
  • plaatsbepaling van stereotactische radiotherapie;
  • plaatsbepaling van adjuvante chemotherapie;
  • plaatsbepaling van systemische therapie bij stadium IV-ziekte

 

Doelgroep

Deze richtlijn is bestemd voor alle professionals die betrokken zijn bij de diagnostiek, behandeling en begeleiding van patiënten met NSCLC, zoals longartsen, (thorax)chirurgen, radiotherapeuten, medisch oncologen, huisartsen, nurse practitioners, oncologieverpleegkundigen, IKNL-consulenten, pathologen, psychologen, radiologen, nucleair-geneeskundigen, epidemiologen en patiënten(-organisaties).

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van de richtlijn is een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen die met de diagnostiek en behandeling van NSCLC te maken hebben. Bij het samenstellen van de werkgroep is rekening gehouden met de geografische spreiding van de werkgroepleden, met een evenredige vertegenwoordiging van de diverse betrokken verenigingen en instanties, alsmede met een spreiding al dan niet in academische achtergrond. De werkgroepleden hebben onafhankelijk gehandeld en zijn gemandateerd door hun vereniging voor hun inbreng.

Update 2014

Voor het reviseren van de onderdelen m.b.t. systemische therapie is een subwerkgroep samengesteld met drie door de NVALT gemandateerde longartsen, later voor het onderdeel moleculaire diagnostiek aangevuld met twee door de NVVP gemandateerde pathologen.

Voor het reviseren van de onderdelen m.b.t. radiotherapie is een subwerkgroep samengesteld met zeven door de NVRO gemandateerde radiotherapeuten.

 

Leden van de werkgroep:

Hr. dr. J.T. Annema, longarts, Leids Universitair Medisch Centrum

Mw. dr. J.S.A. Belderbos, radiotherapeut, NKI - Antoni van Leeuwenhoek Ziekenhuis

Mw. T.T.M. Bluemink-Holkenborg, secretariële ondersteuning IKNL

Mw. dr. A.M.C. Dingemans, longarts, Maastricht Universitair Medisch Centrum

Hr. dr. J.P. Eerenberg, chirurg, Tergooiziekenhuizen 

Mw. drs. M.M. van Gameren, radiotherapeut, Universitair Medisch Centrum Groningen

Hr. prof. dr. H.J.M. Groen, longarts, voorzitter werkgroep  UMG Groningen

Mw. dr. I.J.C. Hartmann, radioloog, Erasmus MC

Hr. dr. P.A. Helle, radiotherapeut, Medisch Spectrum Twente

Hr. prof. dr. O.S. Hoekstra, nucleair geneeskundige, VU medisch centrum
Mw. dr. C.C.M. Holtkamp, procesbegeleider namens, IKNL

Mw. D. van den Hurk, verpleegkundig specialist oncologie, UC  voor Chronische Ziekten

Hr. prof.dr. P.L. Jager, nucleair geneeskundige, Isala klinieken

Hr. drs. T.J. Klinkenberg               , cardiothoracaal chirurg, UMC Groningen

Mw. prof. dr. C.C.E. Koning, radiotherapeut, Academisch Medisch Centrum

Hr. dr. E. Lammers, longarts, voorzitter van het Longkanker Informatiecentrum Gelre ziekenhuizen

Hr. drs. A.P.W.M. Maat, cardiothoracaal chirurg, Erasmus MC

Hr. dr. M.A. Paul. chirurg, VU medisch centrum

Mw. J.P. Salomé, verpleegkundig specialist oncologie,  Sint Franciscus Gasthuis

Mw. dr. C. Schaefer-Prokop, radioloog,  Academisch Medisch Centrum

Mw. dr. J. Sietsma, patholoog, Universitair Medisch Centrum Groningen

Hr. prof. dr. E.F. Smit, longarts, VU medisch centrum

Hr. dr. W.H. Steup, chirurg, Haga Ziekenhuis

Hr. dr. F.B.J.M. Thunnissen, patholoog, VU medisch centrum

Mw. dr. J.N.H. Timmer-Bonte, internist, UMC St. Radboud

Mw. dr. A.L.J. Uitterhoeve, radiotherapeut, Academisch Medisch Centrum

Hr. drs. A.F.T.M. Verhagen, cardiothoracaal chirurg, UMC St. Radboud
Mw. drs. N.M. Verheijen; longarts i.o., Catharina Ziekenhuis

Update 2014: leden van de subwerkgroepen

Mw. Dr. J.S.A. Belderbos, Radiotherapeut, Voorzitter subwerkgroep, Antoni van Leeuwenhoek Ziekenhuis, Amsterdam

Mw. Drs. L.W. van Bockel, Radiotherapeut, Haga Ziekenhuis, Den Haag

Prof. Dr. D.K.M. De Ruysscher, Radiotherapeut , Universitair Ziekenhuis Leuven

Mw. Drs. E.M.T. Dieleman, Radiotherapeut, Academisch Medisch Centrum, Amsterdam

Mw. Dr. A.M.C. Dingemans, Longarts, Maastricht Universitair Medisch Centrum

Prof. Dr. H.J.M. Groen, Longarts, voorzitter subwerkgroep, Universitair Medisch Centrum Groningen

Dr. C.J.A. Haasbeek , Radiotherapeut, VU Medisch Centrum, Amsterdam

Mw. Dr. J. Sietsma, Patholoog, Martini Ziekenhuis, Groningen

Prof. Dr. E.F. Smit, Longarts, VU Medisch Centrum, Amsterdam

Dr. F.B.J.M. Thunnissen, Patholoog, VU Medisch Centrum, Amsterdam

Mw. Dr. E.G.C. Troost, Radiotherapeut, Maastro Clinic, Maastricht

Dr. J. Widder, Radiotherapeut, Universitair Medisch Centrum Groningen

 
Hieronder staat een aanvullende lijst van werkgroepleden genoemd die (alleen) betrokken waren bij de ontwikkeling van de eerste versie van deze richtlijn in 2004:
Hr. prof. dr. J.P. van Meerbeeck, longarts, voorzitter

Mw. dr. V.C.G. Tjan-Heijnen, medisch oncoloog, vice-voorzitter

Mw. drs. J. Wittenberg, epidemioloog, adviseur (tot oktober 2003)

Mw. dr. C.J.E. Kaandorp, arts, adviseur (vanaf oktober 2003)

Hr. dr. J.S. Burgers, huisarts, senior-adviseur (vanaf oktober 2003)

Hr. drs. A.G. Boekema, sociaal geneeskundige, procesbegeleider

Hr. drs. V.K.Y. Ho, methodoloog, beleidsmedewerker landelijke richtlijnen

Hr. dr. P. Baas, longarts

Hr. dr. M. den Bakker, klinisch patholoog

Mw. dr. P.F.A. Bakker, cardiothoracaal chirurg

Hr. dr. B. Biesma, longarts

Hr. dr. E.C.M. Bollen, chirurg

Hr. dr. J. Bussink, radiotherapeut

Hr. drs. H.E. Codrington, longarts

Mw. drs. C.E. van Die, thorax-radioloog

Hr. dr. J.M.W. van Haarst, longarts

Hr. drs. A.G. Hensens, cardiopulmonaal chirurg

Hr. dr. F.M.J. Heijstraten, radioloog

Mw. dr. M.L.G. Janssen-Heijnen, epidemioloog

Mw. dr. M.J.A. de Jonge, internist-oncoloog

Hr. dr. G.W.P.M. Kramer, radiotherapeut

Hr. dr. H.B. Kwa, longarts

Hr. dr. W.B. Lastdrager, chirurg

Hr. dr. H.J. Mulder, chirurg

Hr. prof. dr. E.M. Noordijk, radiotherapeut

Hr. dr. B.P. Ponsioen, huisarts

Hr. dr. J.W.G. van Putten, longarts

Mw. drs. A.M.C. Raat, huisarts

Hr. drs. P.T.R. Rodrigus, radiotherapeut

Hr. dr. W.J.G. Ros, sociaal psycholoog

Hr. drs. N.J.J. Schlösser, longarts

Hr. dr. J.H. Schouwink, longarts

Mw. N.A.W.P. Schrama, verpleegkundig specialist oncologie

Hr. dr. F.M.H.H. Schramel, longarts

Hr. drs. A.H.M. van Straten, cardiothoracaal chirurg

Hr. dr. J.R.M. van der Sijp, chirurg

Hr. drs. E.F. Ullmann, longarts

Hr. dr. G.P.M. ten Velde, longarts

Hr. drs. B.A. Verheij, huisarts

Hr. dr. M.I.M. Versteegh, cardiothoracaal chirurg

Mw. drs. M.S. Vos, psychiater

Hr. drs. S.L. Wanders, radiotherapeut

Hr. dr. L.N.A. Willems, longarts

Belangenverklaringen

Aan alle werkgroepleden is gevraagd een belangenverklaring in te vullen, waarin ze hun banden met de farmaceutische en andere industrie aangeven bij de start en opnieuw bij het eind van het richtlijntraject.

Methode ontwikkeling

Evidence based

Implementatie

In de verschillende fasen van de ontwikkeling van het concept van de richtlijn is zoveel mogelijk rekening gehouden met de implementatie van de richtlijn en de daadwerkelijke uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. De richtlijn wordt verspreid onder de professionals via de (wetenschappelijke) verenigingen en de locaties van IKNL. Ook wordt een samenvatting van de richtlijn ter publicatie aangeboden aan het Nederlands Tijdschrift voor Geneeskunde. Daarnaast wordt de richtlijn beschikbaar gesteld op www.richtlijnendatabase.nl (gepubliceerd door IKNL). De vraag of de richtlijn wordt opgevolgd zal beantwoord worden door metingen in het veld te doen naar de implementatie van de richtlijn. Op basis van indicatoren zal getoetst worden in hoeverre dit gebeurt. De uitwerking hiervan ligt bij IKNL.

Werkwijze

Aanleiding
In 2004 is de eerste ‘evidence based' richtlijn gepubliceerd voor de diagnostiek en behandeling van patiënten met NSCLC. De Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose (NVALT), Integraal Kankercentrum Nederland (IKNL) en het Kwaliteitsinstituut voor de Gezondheidszorg CBO hebben toen het initiatief genomen om een multidisciplinaire richtlijn te ontwikkelen over zowel de stadiëring als de behandelmogelijkheden van het NSCLC. De herziening van de richtlijn is nodig omdat de afgelopen zes jaar de inzichten in diagnostiek en behandeling op verschillende onderdelen veranderd zijn. Door middel van een enquête onder betrokken medisch specialisten en zorgverleners van patiënten met NSCLC is een inventarisatie gemaakt van de belangrijkste diagnostische en therapeutische knelpunten in de dagelijkse praktijk.

 

Werkwijze werkgroep

In 2007 is het eerste initiatief genomen om een inventarisatie te maken van veranderingen in diagnostiek, behandeling en overige zorg rondom de patiënt met NSCLC. Gezien de omvang van het werk is in samenspraak met IKNL in 2008 een werkgroep samengesteld (zie samenstelling werkgroep) uit verschillende disciplines die betrokken zijn bij de zorg van de patiënt met NSCLC. De gemandateerde werkgroepleden werden verdeeld in subgroepen voor het beantwoorden van de uitgangsvragen waarbij gezorgd is dat de relevante disciplines vertegenwoordigd waren. Daarnaast zorgde een redactieteam, bestaande uit de voorzitter, de procesbegeleider en de secretaresse van IKNL voor de coördinatie en onderlinge afstemming van de subgroepen. De subgroepen hebben gedurende een periode van meer dan twee jaar gewerkt aan een conceptrichtlijntekst die betrekking heeft op een bepaald deel van het traject. De werkwijze van de werkgroep bestond uit een knelpuntenanalyse (zie bijlage) waarvoor een enquête werd gehouden onder specialisten die zich met de zorg van patiënten met NSCLC bezighouden en de werkgroep formuleerde vervolgens uitgangsvragen (zie bijlage). Met behulp van de zogenaamde PICO-methode zijn er door het CBO onafhankelijke literatuursearches gedaan (zie bijlage). Deze nieuwe literatuur (vanaf 2002) werd inhoudelijk, methodologisch en statistisch beoordeeld om tot een zo goed mogelijke afweging te komen voor de beantwoording van de uitgangsvragen. De werkgroepleden schreven afzonderlijk of in de subgroepen teksten die tijdens vergaderingen besproken en na verwerking van de commentaren werden geaccordeerd. De voltallige werkgroep is vier keer bijeen geweest om de resultaten van de subgroepen in onderling verband te bespreken. De teksten van de subgroepen zijn door het redactieteam samengevoegd en op elkaar afgestemd tot één document, gepubliceerd op Oncoline. Eind 2010 heeft een landelijke commentaarronde plaatsgevonden waarbij alle leden van alle relevante wetenschappelijke verenigingen en patiëntenvereniging werden uitgenodigd, persoonlijk of via een aankondiging in een vaktijdschrift. De commentaren van deze enquête zijn verwerkt in de definitieve richtlijn.

 

De leidraad voor de ontwikkeling van de richtlijnen voor oncologische en palliatieve zorg is het AGREE instrument. Dit instrument is gemaakt voor de beoordeling van bestaande, nieuwe en herziene richtlijnen. Het AGREE Instrument beoordeelt zowel de kwaliteit van de verslaglegging als de kwaliteit van bepaalde aspecten van de aanbevelingen. Het beoordeelt de kans dat een richtlijn zijn gewenste doel zal behalen, maar niet de daadwerkelijke impact op patiëntuitkomsten.

 

Het AGREE Instrument is opgebouwd uit 23 items verdeeld over zes domeinen. Elk domein beslaat een aparte dimensie van kwaliteit van richtlijnen, namelijk:

  • Onderwerp en doel betreft het doel van de richtlijn de specifieke klinische vragen waarop de richtlijn een antwoord geeft en de patiëntenpopulatie waarop de richtlijn van toepassing is;
  • Betrokkenheid van belanghebbenden richt zich op de mate waarin de richtlijn de opvattingen van de beoogde gebruikers weerspiegelt;
  • Methodologie hangt samen met het proces waarin bewijsmateriaal is verzameld en samengesteld en met de gebruikte methoden om aanbevelingen op te stellen en te herzien;
  • Helderheid en presentatie gaat over het taalgebruik en de vorm van de richtlijn;
  • Toepassing houdt verband met de mogelijke organisatorische, gedragsmatige en financiële consequenties van het toepassen van de richtlijn;
  • Onafhankelijkheid van de opstellers betreft de onafhankelijkheid van de aanbevelingen en erkenning van mogelijke conflicterende belangen van leden van de werkgroep.

Zoekverantwoording

Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.