Uitgangsvraag

Wat is de rol van behandeling met ALK-kinase-remmers bij patiënten met stadium IIIB/IV NSCLC?

Aanbeveling

Patiënten met een gemetastaseerd NSCLC met een ALK-herschikking dienen behandeld te worden met een ALK-remmer en niet met chemotherapie.

 

De werkgroep is van mening dat, vanwege de lage frequentie van voorkomen van ALK-positieve patiënten met een gevorderd NSCLC, deze patiënten in een centrum met specifieke expertise behandeld dienen te worden.

Conclusies

Het is aangetoond dat - bij ALK-positieve NSCLC patiënten - crizotinib als eerste en als tweedelijnsbehandeling een verbeterde progressie-vrije overleving geeft ten opzichte van chemotherapie.

Kwak 2010(8), Shaw 2013(13); B1 Shaw 2011(12)

 

Er zijn aanwijzingen dat - bij patiënten met gevorderd NSCLC die resistent zijn tegen crizotinib - ceritinib actief is.

Shaw 2014(14)

Samenvatting literatuur

In 2007 werd een gen-herschikking gevonden dat codeert voor de receptor van het tyrosine-kinase-deel van het anaplastisch lymfoom eiwit (ALK). Spoedig daarna werd duidelijk dat deze herschikking een belangrijke rol speelt bij de carcinogenesis van een subgroep van patiënten met een niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC) [Rikova 2007(11), Soda 2007(15), 2008]. Hoewel slechts 3-5% van NSCLC tumoren een ALK-herschikking hebben [Rikova 2007(11), Kwak 2010(8)] gaat dit wereldwijd toch over een aanzienlijk aantal patiënten.

 

Crizotinib is een remmer van ALK, de mesenchymale-epitheliale transitie factor kinase, en ROS1 [Zou 2007(18), Bergethon 2012(1), Christensen 2007(3)]. Crizotinib werd goedgekeurd door de Amerikaanse registratie autoriteit FDA voor de behandeling van patiënten met een ALK-positief en gemetastaseerd NSCLC binnen 4 jaar na de ontdekking van de ALK-herschikking. Daarna werd het ook in Europa goedgekeurd door de European Medicines Agency [EMA 2012(5)]. Crizotinib is de standaard behandeling voor ALK-positieve NSCLC volgens Europese [EMA 2012(5), Peters 2012(10)] en Amerikaanse NCCN-richtlijnen [Ettinger 2012]. In een fase I studie, PROFILE 1001, was de tumor response 61% met een mediane progressie-vrije overleving (PFS) van 9.7 maanden en een mediane response duur van 49 weken bij 143 evalueerbare patiënten [Camidge 2012(2)]. Het totale overlevingspercentage was respectievelijk 88% en 75% bij 6 en 12 maanden. Een multicenter fase II studie met crizotinib als tweedelijnsbehandeling bij patiënten met voortgeschreden ALK-positieve NSCLC (PROFILE 1005) liet vergelijkbare resultaten zien. Crizotinib geeft een tumor response van 60%, een mediane response duur van 46 weken en een mediane PFS van 8.1 maanden bij 259 patiënten [Kim 2012(7)]. Bovendien namen aan longcarcinoom gerelateerde klachten zoals hoesten, pijn en kortademigheid duidelijk af [Hirsh 2013(6)]. Belangrijkste bijwerkingen zijn hepatotoxiciteit, pneumonitis, bradycardie, verlenging van QTc-tijd op het electrocardiogram en geneesmiddel interacties.

 

Een fase III studie, PROFILE 1007 (N = 347), vergeleek standaard chemotherapie (docetaxel of pemetrexed) met crizotinib als tweedelijnsbehandeling in het voortgeschreden en gemetastaseerd ALK-positieve NSCLC [Shaw 2013(13)]. De mediane PFS van crizotinib was 7.7 maanden in vergelijking met 3.0 maanden door chemotherapie (hazard ratio, 0.49; p <.0001); de tumor response was meer dan drie keer zo groot met crizotinib als met chemotherapie (65% vs. 20%, p < .0001). In vergelijking met chemotherapie verbeterde crizotinib tevens de symptoom controle en kwaliteit-van-leven [Hirsh 2013(6), Shaw 2013(13)].

 

Deze gunstige behandelresultaten bij de tweede lijn zijn bevestigd in de eerste lijn. PROFILE 1014 is een gerandomiseerde fase III studie bij ALK-positieve, gemetastaseerde, niet-plaveiselcel NSCLC patiënten die als eerstelijnsbehandeling crizotinib of standard platinum combinatie kregen. De progressie-vrije overleving is duidelijk verlengd [Solomon 2014(17)]. Ook bij progressie van ziekte bij patiënten met een goede performance score moet er niet te snel gestopt worden met behandelen omdat deze patiënten een overlevingsvoordeel hebben met doorlopende ALK-inhibitie [Ou 2014(9)].

 

Ceritinib is het tweede door de US Food and Drug Administration (FDA) goedgekeurde middel voor NSCLC patiënten met een ALK-gen-herschikking die resistent zijn voor crizotinib. De versnelde goedkeuring is gebaseerd op een studie met 163 patiënten die ziekte progressie of intolerantie vertoonden op crizotinib. De belangrijkste plaatsen van metastasering waren de hersenen (60%), lever (42%) en bot (42%). De tumor response was 58% (95%BI, 48-67%) voor patiënten die tenminste 400 mg per dag ceritinib kregen. Van de 80 patiënten die eerder crizotinib hadden, was de tumor response 56% (95%BI, 45-67%) en de mediane progressie-vrije overleving 7,0 maanden (95%BI, 5,6-9,5) [Shaw 2014(14)]. De belangrijkste bijwerkingen zijn gastro-intestinaal, zoals diarree, misselijkheid, braken en buikpijn. Daarnaast worden verhoogde waarden van serum glucose en van transaminasen- en pancreasenzymen waargenomen en verlaagde serum fosfaat waarden.

Patiënten met een gemetastaseerd NSCLC en een ALK-gen-herschikking dienen derhalve behandeld te worden met een ALK-remmer. Crizotinib is de eerste geregistreerde ALK-remmer. Er zijn verschillende andere ALK-remmers in ontwikkeling, die ook actief zijn in geval er resistentie tegen crizotinib optreedt.

Referenties

  1. 1 - Bergethon K, Shaw AT, Ou SH, et al. ROS1 rearrangements define a unique molecular class of lung cancers. J Clin Oncol 2012; 30(8): 863-870.
  2. 2 - Camidge DR, Bang YJ, Kwak EL, et al. Activity and safety of crizotinib in patients with ALK-positive non-small-cell lung cancer: updated results from a phase 1 study. Lancet Oncol 2012; 13(10): 1011-1019.
  3. 3 - Christensen JG, Zou HY, Arango ME, et al. Cytoreductive antitumor activity of PF-2341066, a novel inhibitor of anaplastic lymphoma kinase and c-Met, in experimental models of anaplastic large-cell lymphoma. Mol Cancer Ther 2007 (12 Pt 1); 6: 3314-3322.
  4. 4 - Ettinger DS, Akerley W, Borghaei H, et al. Non-small cell lung cancer. J Natl Compr Canc Netw 2012; 10(10): 1236-1271.
  5. 5 - European Medicines Agency. Xalkori, INN-crizotinib - Summary of product characteristics. London 2014.
  6. 6 - Hirsh V, Blackhall FH, Kim DW, et al. Impact of crizotinib on patient-reported symptoms and quality of life (QOL) compared with single-agent chemotherapy in a phase III study of advanced ALK+ non-small cell lung cancer (NSCLC). J Clin Oncol 2013; 31 (suppl; abstr 8108).
  7. 7 - Kim DW, Ahn MJ, Shi Y, et al. Results of a global phase II study with crizotinib in advanced ALK-positive non-small cell lung cancer (NSCLC). J Clin Oncol 2012; 30 (suppl; abstract 7533).
  8. 8 - Kwak EL, Bang YJ, Camidge DR, et al. Anaplastic lymphoma kinase inhibition in non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2010; 363(18): 1693-1703.
  9. 9 - Ou SH, Jänne PA, Bartlett CH, et al. Clinical benefit of continuing ALK inhibition with crizotinib beyond initial disease progression in patients with advanced ALK-positive NSCLC. Ann Oncol 2014; 25(2): 415-422.
  10. 10 - Peters S, Adjei AA, Gridelli C, et al. Metastatic non-small-cell lung cancer (NSCLC): ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2012; 23(Suppl 7): vii56-vii64.
  11. 11 - Rikova K, Guo A, Zeng Q, et al. Global survey of phosphotyrosine signaling identifies oncogenic kinases in lung cancer. Cell 2007; 131(6): 1190-1203.
  12. 12 - Shaw AT, Yeap BY, Solomon BJ, et al. Effect of crizotinib on overall survival in patients with advanced non-small-cell lung cancer harbouring ALK gene rearrangement: a retrospective analysis. Lancet Oncol 2011; 12(11): 1004-1012.
  13. 13 - Shaw AT, Kim DW, Nakagawa K, et al. Crizotinib versus chemotherapy in advanced ALK-positive lung cancer. N Engl J Med 2013; 368(25): 2385-2394.
  14. 14 - Shaw AT, Kim D-W, Mehra R, et al. Ceritinib in ALK-rearranged non–small-cell lung cancer. N Engl J Med 2014; 370: 1189-1197.
  15. 15 - Soda M, Choi YL, Enomoto M, et al. Identification of the transforming EML4-ALK fusion gene in non-small-cell lung cancer. Nature 2007; 448(7153): 561-566.
  16. 16 - Soda M, Takada S, Takeuchi K, et al. A mouse model for EML4-ALK-positive lung cancer. Proc Natl Acad Sci U S A 2008; 105(50): 19893-19897.
  17. 17 - Solomon BJ, Mok T, Kim DW, et al. First-line crizotinib versus chemotherapy in ALK-positive lung cancer. N Engl J Med 2014; 371(23): 2167-2177.
  18. 18 - Zou HY, Li Q, Lee JH, et al. An orally available small-molecule inhibitor of c-Met, PF-2341066, exhibits cytoreductive antitumor efficacy through antiproliferative and antiangiogenic mechanisms. Cancer Res 2007; 67(9): 4408-4417.

Overwegingen

Er zijn geen overwegingen beschreven.

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 10-07-2015

Laatst geautoriseerd : 10-07-2015

 

Deze module is goedgekeurd op ............... IKNL bewaakt samen met de betrokken verenigingen de houdbaarheid van deze en andere onderdelen van de richtlijn. Zo nodig zal de richtlijn tussentijds op onderdelen worden bijgesteld.

 

Initiatief en autorisatie

Initiatief : Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose

Geautoriseerd door:
  • Nederlandse Vereniging voor Heelkunde
  • Nederlandse Vereniging voor Nucleaire geneeskunde
  • Nederlandse Vereniging voor Pathologie
  • Nederlandse Vereniging voor Radiologie
  • Nederlandse Vereniging voor Radiotherapie en Oncologie
  • Nederlandse Vereniging voor Thoraxchirurgie

Algemene gegevens

Autoriserende verenigingen

Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose (NVALT)

Nederlandse Internisten Vereniging (NIV)

Nederlandse Vereniging voor Pathologie (NVVP)

Nederlandse vereniging voor Radiotherapie en Oncologie (NVRO)

Nederlandse Vereniging voor Thoraxchirurgie (NVT)

 

Financiering

 

Deze module is gefinancierd door IKNL. De inhoud van de module is niet beïnvloed door de financierende instantie.

 

Procesbegeleiding en verantwoording

IKNL (Integraal Kankercentrum Nederland) is het kennis- en kwaliteitsinstituut voor professionals en bestuurders in de oncologische en palliatieve zorg. IKNL draagt bij aan het verbeteren van de zorg rond kanker door het verzamelen van gegevens, het opstellen van richtlijnen, het bewaken van kwaliteit en het faciliteren van samenwerkingsverbanden. Ons doel is de beste zorg voor iedere patiënt.

 

IKNL werkt aan multidisciplinaire richtlijnontwikkeling voor de oncologische en palliatieve zorg. Naast het reviseren van richtlijnen faciliteert IKNL ook het onderhoud, het beheer, de implementatie en de evaluatie van deze richtlijnen.

 

De kwaliteit van ontwikkelen, implementeren en evalueren van richtlijnen waarborgt IKNL door aan te sluiten bij de criteria opgesteld in de Richtlijn voor Richtlijnen (maart 2012), AGREE II en het rapport Medisch specialistische richtlijnen 2.0.

 

Houderschap

De houder van de richtlijn moet kunnen aantonen dat de richtlijn zorgvuldig en met de vereiste deskundigheid tot stand is gekomen. Onder houder wordt verstaan de verenigingen van beroepsbeoefenaren die de richtlijn autoriseren.

IKNL draagt zorg voor het beheer en de ontsluiting van de richtlijn.

 

Juridische betekenis

De richtlijn bevat aanbevelingen van algemene aard. Het is mogelijk dat deze aanbevelingen in een individueel geval niet van toepassing zijn. Er kunnen zich feiten of omstandigheden voordoen waardoor het wenselijk is dat in het belang van de patiënt van de richtlijn wordt afgeweken.

Wanneer van de richtlijn wordt afgeweken, dient dit beargumenteerd gedocumenteerd te worden. De toepassing van de richtlijnen in de praktijk is de verantwoordelijkheid van de behandelende arts.

 

Doel en doelgroep

Doel 

Deze richtlijn is een document met aanbevelingen ter ondersteuning van de dagelijkse praktijkvoering. De richtlijn berust op de resultaten van wetenschappelijk onderzoek en aansluitende meningsvorming gericht op het vaststellen van goed medisch handelen. Er wordt aangegeven wat in het algemeen de beste zorg is voor patiënten met een NSCLC.

 

De richtlijn geeft aanbevelingen over de diagnostiek, de behandeling, de follow-up en vormen van ondersteuning van patiënten met een NSCLC. De richtlijn kan worden gebruikt bij het geven van voorlichting aan patiënten. Ook biedt de richtlijn aanknopingspunten voor bijvoorbeeld transmurale afspraken of lokale protocollen ter bevordering van de implementatie van deze richtlijn.

 

Doelpopulatie

De patiëntgroep waarvoor deze richtlijn is opgesteld betreft mensen met (verdenking op) niet kleincellig longcarcinoom.

 

Doelgroep

Deze richtlijn is bestemd voor alle professionals die betrokken zijn bij de diagnostiek, behandeling en begeleiding van patiënten met NSCLC, zoals longartsen, (thorax)chirurgen, radiotherapeuten, medisch oncologen, huisartsen, nurse practitioners, oncologieverpleegkundigen, pathologen, psychologen, radiologen, nucleair-geneeskundigen.

 

 

Samenstelling werkgroep

De werkgroep voor (de revisie van) deze module bestond uit:

Mw. dr. J.S.A. Belderbos, radiotherapeut, NKI - Antoni van Leeuwenhoek ziekenhuis

Dr. J. Widder, radiotherapeut, UMC Groningen

 

Deze werkgroepleden zijn afgevaardigd namens hun wetenschappelijke vereniging (in dit geval NRVO) en hebben daarmee het mandaat voor hun inbreng.

Belangenverklaringen

 

 

Om de beïnvloeding van de richtlijnontwikkeling of formulering van de aanbevelingen door conflicterende belangen te minimaliseren zijn de leden van de werkgroep gemandateerd door de wetenschappelijke verenigingen.

 

Alle werkgroepleden hebben bij aanvang en bij de afronding van het richtlijn traject een belangenverklaring ingevuld. Hiermee geven de werkgroepleden aan onafhankelijk gehandeld te hebben bij het opstellen van de richtlijn.

 

Inbreng patiëntenperspectief

Leven met kanker (voormalige NFK) is geconsulteerd tijdens de externe commentaarronde. Er hebben geen patiënten(vertegenwoordigers) gebruik gemaakt van deze gelegenheid om commentaar te leveren op de concept versie van deze module.

Methode ontwikkeling

Consensus based

Implementatie

Bevorderen van het toepassen van de richtlijn in de praktijk begint met een brede bekendmaking en verspreiding van de richtlijn.

 

Bij verdere implementatie gaat het om gerichte interventies om te bevorderen dat professionals de nieuwe kennis en kunde opnemen in hun routines van de oncologische en palliatieve zorgpraktijk, inclusief borging daarvan. Als onderdeel van elke richtlijn stelt IKNL een implementatieplan op.

 

Activiteiten en interventies voor verspreiding en implementatie vinden zowel op landelijk als regionaal niveau plaats. Deze kunnen eventueel ook op maat gemaakt worden per instelling of specialisme.

 

Werkwijze

Aanleiding
In 2004 is de eerste ‘evidence based' richtlijn gepubliceerd voor de diagnostiek en behandeling van patiënten met NSCLC. De Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose (NVALT), Integraal Kankercentrum Nederland (IKNL) en het Kwaliteitsinstituut voor de Gezondheidszorg CBO hebben toen het initiatief genomen om een multidisciplinaire richtlijn te ontwikkelen over zowel de stadiëring als de behandelmogelijkheden van het NSCLC. De herziening van de richtlijn is nodig omdat de afgelopen zes jaar de inzichten in diagnostiek en behandeling op verschillende onderdelen veranderd zijn. Door middel van een enquête onder betrokken medisch specialisten en zorgverleners van patiënten met NSCLC is een inventarisatie gemaakt van de belangrijkste diagnostische en therapeutische knelpunten in de dagelijkse praktijk.

 

Werkwijze werkgroep

In 2007 is het eerste initiatief genomen om een inventarisatie te maken van veranderingen in diagnostiek, behandeling en overige zorg rondom de patiënt met NSCLC. Gezien de omvang van het werk is in samenspraak met IKNL in 2008 een werkgroep samengesteld (zie samenstelling werkgroep) uit verschillende disciplines die betrokken zijn bij de zorg van de patiënt met NSCLC. De gemandateerde werkgroepleden werden verdeeld in subgroepen voor het beantwoorden van de uitgangsvragen waarbij gezorgd is dat de relevante disciplines vertegenwoordigd waren. Daarnaast zorgde een redactieteam, bestaande uit de voorzitter, de procesbegeleider en de secretaresse van IKNL voor de coördinatie en onderlinge afstemming van de subgroepen. De subgroepen hebben gedurende een periode van meer dan twee jaar gewerkt aan een conceptrichtlijntekst die betrekking heeft op een bepaald deel van het traject. De werkwijze van de werkgroep bestond uit een knelpuntenanalyse (zie bijlage) waarvoor een enquête werd gehouden onder specialisten die zich met de zorg van patiënten met NSCLC bezighouden en de werkgroep formuleerde vervolgens uitgangsvragen (zie bijlage). Met behulp van de zogenaamde PICO-methode zijn er door het CBO onafhankelijke literatuursearches gedaan (zie bijlage). Deze nieuwe literatuur (vanaf 2002) werd inhoudelijk, methodologisch en statistisch beoordeeld om tot een zo goed mogelijke afweging te komen voor de beantwoording van de uitgangsvragen. De werkgroepleden schreven afzonderlijk of in de subgroepen teksten die tijdens vergaderingen besproken en na verwerking van de commentaren werden geaccordeerd. De voltallige werkgroep is vier keer bijeen geweest om de resultaten van de subgroepen in onderling verband te bespreken. De teksten van de subgroepen zijn door het redactieteam samengevoegd en op elkaar afgestemd tot één document, gepubliceerd op Oncoline. Eind 2010 heeft een landelijke commentaarronde plaatsgevonden waarbij alle leden van alle relevante wetenschappelijke verenigingen en patiëntenvereniging werden uitgenodigd, persoonlijk of via een aankondiging in een vaktijdschrift. De commentaren van deze enquête zijn verwerkt in de definitieve richtlijn.

 

De leidraad voor de ontwikkeling van de richtlijnen voor oncologische en palliatieve zorg is het AGREE instrument. Dit instrument is gemaakt voor de beoordeling van bestaande, nieuwe en herziene richtlijnen. Het AGREE Instrument beoordeelt zowel de kwaliteit van de verslaglegging als de kwaliteit van bepaalde aspecten van de aanbevelingen. Het beoordeelt de kans dat een richtlijn zijn gewenste doel zal behalen, maar niet de daadwerkelijke impact op patiëntuitkomsten.

 

Het AGREE Instrument is opgebouwd uit 23 items verdeeld over zes domeinen. Elk domein beslaat een aparte dimensie van kwaliteit van richtlijnen, namelijk:

  • Onderwerp en doel betreft het doel van de richtlijn de specifieke klinische vragen waarop de richtlijn een antwoord geeft en de patiëntenpopulatie waarop de richtlijn van toepassing is;
  • Betrokkenheid van belanghebbenden richt zich op de mate waarin de richtlijn de opvattingen van de beoogde gebruikers weerspiegelt;
  • Methodologie hangt samen met het proces waarin bewijsmateriaal is verzameld en samengesteld en met de gebruikte methoden om aanbevelingen op te stellen en te herzien;
  • Helderheid en presentatie gaat over het taalgebruik en de vorm van de richtlijn;
  • Toepassing houdt verband met de mogelijke organisatorische, gedragsmatige en financiële consequenties van het toepassen van de richtlijn;
  • Onafhankelijkheid van de opstellers betreft de onafhankelijkheid van de aanbevelingen en erkenning van mogelijke conflicterende belangen van leden van de werkgroep.