Niet kleincellig longcarcinoom - Eisen intraoperatieve stadiëring

Beoordeeld: 22-05-2011

Intraoperatieve stadiëring bij patiënten met een NSCLC heeft tot doel de anatomische uitbreiding zo nauwkeurig mogelijk te bepalen. Het TNM-stadium wordt vastgelegd volgens de 7e classificatie van Goldstraw (zie TNM classificatie). Daarbij wordt ook bepaald of een complete, in opzet curatieve resectie mogelijk is. Juiste informatie omtrent de uitbreiding van het proces optimaliseert de kans op een complete resectie. Tevens is intraoperatieve stadiëring van belang voor het bepalen van de prognose en het instellen van adjuvante therapie. Als de tumor peroperatief irresectabel blijkt, is stadiëring vooral van belang ter bepaling van een nieuw behandelplan. Vergelijking van verschillende behandelingsmodaliteiten is alleen mogelijk bij een juiste stadiëring.

Intraoperatieve evaluatie van de T-status

De long wordt intraoperatief volledig geïnspecteerd en gepalpeerd om de T-status te kunnen bepalen. De diagnose NSCLC wordt bij voorkeur preoperatief gesteld. Indien dit niet mogelijk is, dient sneldiagnostiek door middel van vriescoupe-onderzoek tijdens de operatie ter beschikking te staan. Het onderzoek vindt bij voorkeur plaats op een zo beperkt mogelijke longresectie (segment- of wigexcisie). In geval van een centrale tumor kan een naaldbiopsie worden verricht. Bij vaststelling van maligniteit kan vervolgens uitbreiding van de longresectie plaatsvinden tijdens dezelfde ingreep.

Vriescoupe-onderzoek van het bronchusresectievlak is van belang voor het intraoperatief vaststellen van residueel tumorweefsel. Verschillend gebruik van termen kan leiden tot verschillen in morfologische interpretatie. Daarom wordt geadviseerd uniforme termen te gebruiken voor tumorlokalisatie in het bronchusresectievlak. Daarbij worden vier lokaties onderscheiden: ‘bronchiaal', te weten ‘mucosaal' of ‘peribronchiaal' (dat wil zeggen: buiten het kraakbeen), en ‘extrabronchiaal', dat nader wordt benoemd als ‘in de vaten' of ‘in de thoraxwand (en de hilus)' (1) (2) (3) (4) (5) (6) (7) (8) (9). Per lokalisatie wordt aangegeven of er invasieve groei is en of de tumor in lymfevaten is gegroeid. Bij een bronchiale, mucosale tumor wordt ook benoemd of er een carcinoma in situ is, die zich ook kan uitbreiden binnen de basale membraan van seromukeuse klieren.

Een microscopische tumorrest ter plaatse van het bronchusresectievlak leidt tot een statistisch significant kleinere overlevingskans en een statistisch significant grotere kans op recidief, zowel lokaal als op afstand (3) (4) (10) (11) (12) (13). In één van de gerefereerde onderzoeken was bij multivariate analyse een positief bronchussneevlak een onafhankelijke prognostische factor (p=0,04) (14). In sommige onderzoeken werden verschillen in percentages overleving en recidief gevonden die niet statistisch significant waren, waarschijnlijk mede op basis van onvoldoende statistische ‘power' en incomplete data (6). In een groot aantal onderzoeken wordt een verhoogde kans op een bronchopleurale fistel beschreven (2) (3) (9) (10) (12) (15) (16). In een retrospectief onderzoek van 1360 patiënten was bij zowel univariate als multivariate analyse residueel tumorweefsel in het bronchussneevlak of rond de bronchusstomp een van de belangrijkste risicofactoren voor een bronchopleurale fistel (16). Ook het risico op complicaties van de anastomose bij bronchoplastische procedures is statistisch significant hoger in de aanwezigheid van een positief bronchussneevlak (14). In de meeste onderzoeken wordt op grond van het bovenstaande aanbevolen om intraoperatief vriescoupe-onderzoek van het bronchusresectievlak te verrichten en de resectie uit te breiden in geval van een positief sneevlak, zodat een complete resectie kan worden verricht (4) (9) (10) (12) (15) (5). (R0: geen tumorweefsel achtergebleven in de resectievlakken; R1: microscopisch tumorweefsel achtergebleven; R2: macroscopische rest tumorweefsel achtergebleven).

Indien geen vriescoupe-onderzoek is verricht en er bij postoperatief histologisch onderzoek blijkt dat er residueel tumorweefsel is ter plaatse van het bronchusresectievlak, wordt reoperatie aanbevolen bij patiënten in stadium I en II (3) (12) (5) (9). Een reïnterventie geeft echter een verhoogde kans op sterfte en complicaties (17).

Bij een perifere tumor is vriescoupe-onderzoek waarschijnlijk niet geïndiceerd, aangezien de uitbreiding van de tumor buiten de macroscopisch waarneembare tumorgrens beperkt is tot een maximum van 3 cm (2) (18) (19) (20).

Afhankelijk van de uitbreiding van de tumor kunnen ook andere resectievlakken voor vriescoupe-onderzoek in aanmerking komen. Vriescoupe-onderzoek van een longtumor is aanzienlijk betrouwbaarder gebleken dan peroperatieve macroscopische beoordeling (21).In een specifiek op longcarcinoom gericht prospectief onderzoek was de sensitiviteit van vriescoupe-onderzoek 94% bij een specificiteit van 90% (21). Uit diverse grote series blijkt dat het percentage fout-positieve uitslagen bij vriescoupe-onderzoek minder dan 1 bedraagt en het percentage fout-negatieve uitslagen minder dan 2,5 (zie tabel 3) (21) (22) (23) (24) (25) (26) (27) (28). De nauwkeurigheid vermeld in een systematische review van 16 onderzoeken bedraagt ongeveer 95% (29), en deze blijkt vergroot te worden door gelijktijdig cytologisch onderzoek in de vorm van dep- of schraappreparaten (30) (31). Deze getallen zijn ook van toepassing op vriescoupe-onderzoek van lymfeklieren. In een recent onderzoek naar de betrouwbaarheid van vriescoupe-onderzoek van het bronchusresectievlak werden 1,5% fout-positieve en 1,9% fout-negatieve uitslagen gevonden (20). Vriescoupe-onderzoek is wel een minder betrouwbare vorm van weefseldiagnostiek vergeleken met routinematige histologische bewerking (formalinefixatie en paraffine-‘inbedding'). Dit kwaliteitsverlies is een gevolg van beperkte bemonstering, andere bewerking en tijdsdruk bij beoordeling.

Intraoperatieve evaluatie van de N-status De N-status is een uitermate belangrijke factor voor de behandeling en de prognose van patiënten met een NSCLC. Klinische stadiëring geeft geen volledig betrouwbare voorspelling van de aanwezigheid van mediastinale lymfekliermetastasen. De uiteindelijke status van de N1-en N2-lymfeklieren moet daarom worden bepaald op basis van histologisch onderzoek van de intrapulmonale, hilaire en mediastinale lymfeklieren die tijdens de operatie zijn verwijderd. De kans op metastasen in een mediastinaal lymfeklierstation is afhankelijk van de T-status, het histologische type van de tumor, de locatie van de primaire tumor en van het mediastinale lymfeklierstation en tevens van de aanwezigheid en plaats van metastasen in N1-lymfeklieren (29) (30) (31) (32) (33) (34). Standaardonderdeel van de intraoperatieve evaluatie van de N-status is de dissectie van alle N1-stations waarop een tumor draineert. De lymfeklieren van station 12 (lobair) worden ‘en bloc' met het lobectomiepreparaat meegenomen. De lymfeklieren van de stations 11 (interlobair) en 10 (hilair) worden meestal separaat verwijderd. Tijdens pneumonectomie worden de intrapulmonale en hilaire lymfeklieren bij voorkeur ‘en bloc' met het resectiepreparaat verwijderd. Vriescoupe-onderzoek van deze lymfeklieren vindt plaats indien daar aanleiding toe bestaat (aanwijzingen voor extranodale groei of ‘bulky disease') en de uitslag consequenties heeft voor de ingreep. Dit impliceert dat vriescoupe-onderzoek tijdens operatie ook beschikbaar moet zijn voor het bepalen van de lymfeklieren. Intraoperatieve evaluatie van de N-status door mediastinale lymfeklier-‘sampling' of -dissectie is eveneens een standaardonderdeel van de chirurgische behandeling van NSCLC (35). Het ontbreken van standaardisatie en een uniforme terminologie voor ‘sampling', systematische ‘sampling', complete mediastinale lymfeklierdissectie en in opzet curatieve mediastinale lymfeklierdissectie belemmert het vergelijken van onderzoeksresultaten. De verschillende opties met betrekking tot intraoperatieve evaluatie van mediastinale lymfeklieren en de definities van deze methoden zijn weergegeven in onderstaande tabel. Bij de beschrijving en vergelijking van de literatuur worden de definities gehanteerd die in tabel 4 staan en afgeleid zijn van de literatuur (36). Ondanks deze variatie van intraoperatieve opties in de literatuur is de aanbeveling om een systematische lymfeklier dissectie te verrichten. Indien geen intraoperatieve evaluatie van mediastinale lymfeklieren plaatsvindt, worden voor tumormetastase positieve N2-lymfeklieren gemist bij ongeveer 10% van de patiënten met NSCLC, ondanks de toepassing van moderne beeldvormende technieken en mediastinoscopie (zie Diagnostiek) (37) (38).
Intraoperatieve inspectie en palpatie zijn geen betrouwbare methoden voor de detectie van lymfekliermetastasen. Dit bleek onder meer uit een onderzoek van 95 patiënten die een longresectie ondergingen wegens NSCLC, waarbij de intraoperatieve visuele en palpatoire bevindingen van 287 mediastinale lymfeklieren werden vergeleken met de histologische bevindingen. De sensitiviteit van inspectie en palpatie was 71% en de specificiteit 94%. Bij 9 van de 95 patiënten was de beoordeling van lymfeklierstations fout-negatief (39). In een retrospectief vergelijkend onderzoek werd met systematische mediastinale lymfeklier-‘sampling' en complete mediastinale lymfeklierdissectie 2,7 maal zoveel (95%-BI: 1,2-6,3) N2-ziekte gediagnosticeerd dan met ‘sampling' op basis van abnormale intraoperatieve bevindingen (40). De afwezigheid van lymfekliermetastasen in N1-stations impliceert niet dat evaluatie van de mediastinale lymfeklieren overbodig is. Bij ongeveer 30% van de patiënten met positieve N2-klieren zijn in de N1-klieren geen metastasen aanwezig (‘skip'-metastasen) (31) (34) (41) (42) (43). ‘Sentinel'-lymfeklier-‘mapping' met Tc-99m is een techniek die niet veel wordt toegepast en bovendien niet is gestandaardiseerd (44) (45). De laatste jaren is er meer bekend geworden over de plaats van sampling versus dissectie van mediastinale lymfeklieren. Een van de uitgangsvragen was hierop gericht en hieronder weergegeven.
Pleurale lavage Verschillende onderzoeken tonen aan dat de uitslag van de lavage van de pleuraholte voorafgaand aan het verwijderen van lymfeklieren en longresectie voorspellende waarde heeft voor de prognose van patiënten met NSCLC (46) (47) (47) (48) (49) (50) (51). Er zijn twee plausibele verklaringen voor tumorcellen in de pleuraholte beschreven: exfoliatie van tumorcellen bij tumoren met invasie in de pleura visceralis (46) (47) (52), en lymfogene uitzaaiing van tumorcellen (47) (48) (49). Nadat de thorax is geopend, vindt met 300 ml fysiologisch-zoutoplossing lavage van de pleuraholte plaats gedurende één minuut, voordat manipulatie van de long plaatsvindt. Er is geen morbiditeit of sterfte als gevolg van deze diagnostische procedure beschreven.

Een positieve lavage wordt vaker gevonden bij een hoger TNM-stadium en hangt samen met een slechtere prognose (46) (47) (52) (48) (49) (50). Multivariate analyse in één van deze onderzoeken toonde aan dat een positieve cytologie-uitslag van de pleurale lavage een onafhankelijke determinant is voor de prognose (50). De overleving is echter beter dan bij patiënten met een pleura-effusie op basis van een pleuritis carcinomatosa (50). In het onderzoek van Hillerdal et al. werd een verschil in 3-jaarsoverleving gevonden, dat niet statistisch significant was: 64% bij een negatieve cytologie-uitslag versus 41% bij een positieve (53). Het is denkbaar dat de statistische ‘power' van dit onderzoek onvoldoende was om een significant verschil aan te tonen. Een overzicht van de onderzoeken is weergegeven in de bijlage (zie Tabel 5) (46) (47) (52) (48) (49) (51) (50).
Vooralsnog leidt een positieve uitslag van de lavage niet tot een stadiëring als M1a en worden er aan deze bevinding geen therapeutische consequenties verbonden. Het verzamelen van deze informatie lijkt momenteel alleen van belang in onderzoeksverband.

Tabel 3 Diagnostiek van longtumoren met behulp van vriescoupe-onderzoek
Eerste auteur, jaar van publicatie	Type onderzoek	Aantal ptn	Indextest	Referentie- test	Sensiti- viteit (in %)	Specifi- citeit in %)	Opmerking
Nashef, 1993 (21)	Vergelijkend, prospectief	60	Vriescoupe	HE- gekleurde paraffine- coupe	94	90
Oneson, 1989 (22)	Vergelijkend, retrospectief	81*	Vriescoupe, macro- scopische beoordeling, en/of cytologisch onderzoek*	HE- gekleurde paraffine- coupe			Nauwkeurigheid: 86,4%; Fout-positief: 1,2%; Fout-negatief 1,2%; Geen uitspraak: 7,4%
Mair, 1991 (23)	Vergelijkend, prospectief	15	Vriescoupe en/of cytologisch onderzoek	HE- gekleurde paraffine- coupe	Ntb	Ntb	Nauwkeurigheid: 93% (14/15)
Scucchi, 1997 (24)	Vergelijkend retrospectief	35	Vriescoupe en/of cytologisch onderzoek (depschrap- preparaat tijdens de operatie)	HE- gekleurde paraffine- coupe	100	100
Nakazawa, 1968 (25)	Vergelijkend retrospectief	82	Vriescoupe	HE- gekleurde paraffine- coupe	100	100
Holaday, 1974 (26)	Vergelijkend retrospectief	1.264***	Vriescoupe	HE- gekleurde paraffine coupe	Ntb	Ntb	Fout-positief: 0%; fout-negatief: 0,7%; foutieve gradering: 0,6%
Hayes, 1993 (27)	Vergelijkend retrospectief	60***	Vriescoupe	HE- gekleurde paraffinecoupe	Ntb	Ntb	Fout-positief: 0%; fout-negatief: 1,7%
Kaufman, 1986 (28)	Vergelijkend, prospectief	17	Vriescoupe	HE-gekleurde paraffinecoupe	100	100
Ntb = niet te bepalen HE = hematoxyline-eosine * = long + thorax; geen onderverdeling macroscopische beoordeling en/of vriescoupe en/of cytologie = long + pleura; geen nadere verdeling * = long + hilaire of mediastinale lymfelklieren; geen nadere onderverdeling

Tabel 4 Intraoperatieve opties in de literatuur voor evaluatie van mediastinale lymfeklierstations
Intraoperatieve optie	Omschrijving
Geen operatieve evaluatie
Mediastinale lymfeklier-‘sampling':	Verwijderen van lymfeklieren op geleide van abnormale bevindingen bij inspectie en palpatie
‘Sentinel'-lymfeklier-‘sampling' van mediastinale lymfeklieren	Verwijderen van lymfeklieren die met gebruik van een radioactieve tracer geïdentificeerd zijn als de eerste stations waarin lymfekliermetastasen optreden
Systematische mediastinale lymfeklier-‘sampling'	Routinematig verwijderen van lymfeklieren van door de behandelaar aangeduide ipsilaterale mediastinale lymfeklierstations
Complete mediastinale lymfeklierdissectie	Verwijderen van al het ipsilaterale mediastinale weefsel dat lymfeklieren bevat van door de behandelaar aangeduide stations
In opzet curatieve mediastinale lymfeklierdissectie	‘En bloc' verwijderen van ipsi- en contralaterale mediastinale lymfeklieren en vetweefsel op de niveaus die door de behandelaar zijn aangeduid

Tabel 5 Prognostische waarde van pleurale lavagecytologie bij NSCLC
Eerste auteur; jaar van publicatie	Onder zoekstype	Aantal pat.	Onderzoek	Uitkomst positieve lavage (in %)	Resultaat	Opmerk- ingen	Bewijs- klasse
Okumura 1991 (46)	Niet-vergelijkend	164	Pleurale lavage na thoracotomie	14	Stadium I en II met positieve lavage hogere kans op lokaal recidief (pleura/pericard) dan met negatieve uitslag (17,4 versus 0,7%; p < 0,05)	Positieve uitslag lavage gecorreleerd met pTNM en pleurale uitbreiding	C
Kondo 1993 (47)	Niet-vergelijkend	467	Pleurale lavage na thoracotomie	9	Bij positieve uitslag 3-jaars-overleving 22,9% en bij negatieve uitslag 68,7%	Prognose van patiënten met positieve uitslag even slecht als stadium IIIb of IV	C
Buhr 1997 (48)	Niet-vergelijkend	324	Pleurale lavage na thoracotomie bij NSCLC stadium I-IV, cytologie Papanicolaou IV en V positief	38,6	Bij positieve uitslag 4-jaars-overleving 35% en bij negatieve uitslag 69%		C
Hillerdal 1998 (51)	Niet-vergelijkend	138	Pleurale lavage na thoracotomie	12,3	Bij positieve uitslag 3-jaars-overleving 41,2% en bij negatieve uitslag 60,2% (p > 0,05)		C
Dresler 1999 (49)	Niet-vergelijkend	130	Pleurave lavage na thoracotomie	13,1	Bij stadium I met positieve uitslag significant slechtere overleving dan met negatieve uitslag		C
Okada 2003 (54)	Niet-vergelijkend	1000	Pleurale lavage na thoracotomie; Giemsa en Papanicolaou kleuring; Papanicolaou IV en V positief	4,5	5-jaarsoverleving bij positieve uitslag 28% en bij negatieve uitslag 68% (p < 0,0001)	Uitslag pleurale lavage cytologie onafhankelijke prognostische factor (p = 0,029); metastasen op afstand frequenter dan lokaal recidief 42,2 versus 22,2%	C

Onderbouwing

Samenvatting literatuur

Intraoperatieve evaluatie van de T-status
De long wordt intraoperatief volledig geïnspecteerd en gepalpeerd om de T-status te kunnen bepalen. De diagnose NSCLC wordt bij voorkeur preoperatief gesteld. Indien dit niet mogelijk is, dient sneldiagnostiek door middel van vriescoupe-onderzoek tijdens de operatie ter beschikking te staan. Het onderzoek vindt bij voorkeur plaats op een zo beperkt mogelijke longresectie (segment- of wigexcisie). In geval van een centrale tumor kan een naaldbiopsie worden verricht. Bij vaststelling van maligniteit kan vervolgens uitbreiding van de longresectie plaatsvinden tijdens dezelfde ingreep.

Vriescoupe-onderzoek van het bronchusresectievlak is van belang voor het intraoperatief vaststellen van residueel tumorweefsel. Verschillend gebruik van termen kan leiden tot verschillen in morfologische interpretatie. Daarom wordt geadviseerd uniforme termen te gebruiken voor tumorlokalisatie in het bronchusresectievlak. Daarbij worden vier lokaties onderscheiden: ‘bronchiaal', te weten ‘mucosaal' of ‘peribronchiaal' (dat wil zeggen: buiten het kraakbeen), en ‘extrabronchiaal', dat nader wordt benoemd als ‘in de vaten' of ‘in de thoraxwand (en de hilus)' (1) (2) (3) (4) (5) (6) (7) (8) (9). Per lokalisatie wordt aangegeven of er invasieve groei is en of de tumor in lymfevaten is gegroeid. Bij een bronchiale, mucosale tumor wordt ook benoemd of er een carcinoma in situ is, die zich ook kan uitbreiden binnen de basale membraan van seromukeuse klieren.

Een microscopische tumorrest ter plaatse van het bronchusresectievlak leidt tot een statistisch significant kleinere overlevingskans en een statistisch significant grotere kans op recidief, zowel lokaal als op afstand (3) (4) (10) (11) (12) (13). In één van de gerefereerde onderzoeken was bij multivariate analyse een positief bronchussneevlak een onafhankelijke prognostische factor (p=0,04) (14). In sommige onderzoeken werden verschillen in percentages overleving en recidief gevonden die niet statistisch significant waren, waarschijnlijk mede op basis van onvoldoende statistische ‘power' en incomplete data (6). In een groot aantal onderzoeken wordt een verhoogde kans op een bronchopleurale fistel beschreven (2) (3) (9) (10) (12) (15) (16). In een retrospectief onderzoek van 1360 patiënten was bij zowel univariate als multivariate analyse residueel tumorweefsel in het bronchussneevlak of rond de bronchusstomp een van de belangrijkste risicofactoren voor een bronchopleurale fistel (16). Ook het risico op complicaties van de anastomose bij bronchoplastische procedures is statistisch significant hoger in de aanwezigheid van een positief bronchussneevlak (14).
In de meeste onderzoeken wordt op grond van het bovenstaande aanbevolen om intraoperatief vriescoupe-onderzoek van het bronchusresectievlak te verrichten en de resectie uit te breiden in geval van een positief sneevlak, zodat een complete resectie kan worden verricht (4) (9) (10) (12) (15) (5). (R0: geen tumorweefsel achtergebleven in de resectievlakken; R1: microscopisch tumorweefsel achtergebleven; R2: macroscopische rest tumorweefsel achtergebleven).

Indien geen vriescoupe-onderzoek is verricht en er bij postoperatief histologisch onderzoek blijkt dat er residueel tumorweefsel is ter plaatse van het bronchusresectievlak, wordt reoperatie aanbevolen bij patiënten in stadium I en II (3) (12) (5) (9). Een reïnterventie geeft echter een verhoogde kans op sterfte en complicaties (17).

Bij een perifere tumor is vriescoupe-onderzoek waarschijnlijk niet geïndiceerd, aangezien de uitbreiding van de tumor buiten de macroscopisch waarneembare tumorgrens beperkt is tot een maximum van 3 cm (2) (18) (19) (20).

Afhankelijk van de uitbreiding van de tumor kunnen ook andere resectievlakken voor vriescoupe-onderzoek in aanmerking komen.

Vriescoupe-onderzoek van een longtumor is aanzienlijk betrouwbaarder gebleken dan peroperatieve macroscopische beoordeling (21).In een specifiek op longcarcinoom gericht prospectief onderzoek was de sensitiviteit van vriescoupe-onderzoek 94% bij een specificiteit van 90% (21). Uit diverse grote series blijkt dat het percentage fout-positieve uitslagen bij vriescoupe-onderzoek minder dan 1 bedraagt en het percentage fout-negatieve uitslagen minder dan 2,5 (zie tabel 3) (21) (22) (23) (24) (25) (26) (27) (28). De nauwkeurigheid vermeld in een systematische review van 16 onderzoeken bedraagt ongeveer 95% (29), en deze blijkt vergroot te worden door gelijktijdig cytologisch onderzoek in de vorm van dep- of schraappreparaten (30) (31). Deze getallen zijn ook van toepassing op vriescoupe-onderzoek van lymfeklieren. In een recent onderzoek naar de betrouwbaarheid van vriescoupe-onderzoek van het bronchusresectievlak werden 1,5% fout-positieve en 1,9% fout-negatieve uitslagen gevonden (20). Vriescoupe-onderzoek is wel een minder betrouwbare vorm van weefseldiagnostiek vergeleken met routinematige histologische bewerking (formalinefixatie en paraffine-‘inbedding'). Dit kwaliteitsverlies is een gevolg van beperkte bemonstering, andere bewerking en tijdsdruk bij beoordeling.
Intraoperatieve evaluatie van de N-status
De N-status is een uitermate belangrijke factor voor de behandeling en de prognose van patiënten met een NSCLC. Klinische stadiëring geeft geen volledig betrouwbare voorspelling van de aanwezigheid van mediastinale lymfekliermetastasen. De uiteindelijke status van de N1-en N2-lymfeklieren moet daarom worden bepaald op basis van histologisch onderzoek van de intrapulmonale, hilaire en mediastinale lymfeklieren die tijdens de operatie zijn verwijderd.

De kans op metastasen in een mediastinaal lymfeklierstation is afhankelijk van de T-status, het histologische type van de tumor, de locatie van de primaire tumor en van het mediastinale lymfeklierstation en tevens van de aanwezigheid en plaats van metastasen in N1-lymfeklieren (29) (30) (31) (32) (33) (34).

Standaardonderdeel van de intraoperatieve evaluatie van de N-status is de dissectie van alle N1-stations waarop een tumor draineert. De lymfeklieren van station 12 (lobair) worden ‘en bloc' met het lobectomiepreparaat meegenomen. De lymfeklieren van de stations 11 (interlobair) en 10 (hilair) worden meestal separaat verwijderd. Tijdens pneumonectomie worden de intrapulmonale en hilaire lymfeklieren bij voorkeur ‘en bloc' met het resectiepreparaat verwijderd. Vriescoupe-onderzoek van deze lymfeklieren vindt plaats indien daar aanleiding toe bestaat (aanwijzingen voor extranodale groei of ‘bulky disease') en de uitslag consequenties heeft voor de ingreep. Dit impliceert dat vriescoupe-onderzoek tijdens operatie ook beschikbaar moet zijn voor het bepalen van de lymfeklieren.

Intraoperatieve evaluatie van de N-status door mediastinale lymfeklier-‘sampling' of -dissectie is eveneens een standaardonderdeel van de chirurgische behandeling van NSCLC (35). Het ontbreken van standaardisatie en een uniforme terminologie voor ‘sampling', systematische ‘sampling', complete mediastinale lymfeklierdissectie en in opzet curatieve mediastinale lymfeklierdissectie belemmert het vergelijken van onderzoeksresultaten. De verschillende opties met betrekking tot intraoperatieve evaluatie van mediastinale lymfeklieren en de definities van deze methoden zijn weergegeven in onderstaande tabel. Bij de beschrijving en vergelijking van de literatuur worden de definities gehanteerd die in tabel 4 staan en afgeleid zijn van de literatuur (36). Ondanks deze variatie van intraoperatieve opties in de literatuur is de aanbeveling om een systematische lymfeklier dissectie te verrichten.

Indien geen intraoperatieve evaluatie van mediastinale lymfeklieren plaatsvindt, worden voor tumormetastase positieve N2-lymfeklieren gemist bij ongeveer 10% van de patiënten met NSCLC, ondanks de toepassing van moderne beeldvormende technieken en mediastinoscopie (zie Diagnostiek) (37) (38).

Intraoperatieve inspectie en palpatie zijn geen betrouwbare methoden voor de detectie van lymfekliermetastasen. Dit bleek onder meer uit een onderzoek van 95 patiënten die een longresectie ondergingen wegens NSCLC, waarbij de intraoperatieve visuele en palpatoire bevindingen van 287 mediastinale lymfeklieren werden vergeleken met de histologische bevindingen. De sensitiviteit van inspectie en palpatie was 71% en de specificiteit 94%. Bij 9 van de 95 patiënten was de beoordeling van lymfeklierstations fout-negatief (39). In een retrospectief vergelijkend onderzoek werd met systematische mediastinale lymfeklier-‘sampling' en complete mediastinale lymfeklierdissectie 2,7 maal zoveel (95%-BI: 1,2-6,3) N2-ziekte gediagnosticeerd dan met ‘sampling' op basis van abnormale intraoperatieve bevindingen (40).
De afwezigheid van lymfekliermetastasen in N1-stations impliceert niet dat evaluatie van de mediastinale lymfeklieren overbodig is. Bij ongeveer 30% van de patiënten met positieve N2-klieren zijn in de N1-klieren geen metastasen aanwezig (‘skip'-metastasen) (31) (34) (41) (42) (43).
‘Sentinel'-lymfeklier-‘mapping' met Tc-99m is een techniek die niet veel wordt toegepast en bovendien niet is gestandaardiseerd (44) (45). De laatste jaren is er meer bekend geworden over de plaats van sampling versus dissectie van mediastinale lymfeklieren. Een van de uitgangsvragen was hierop gericht en hieronder weergegeven.
Pleurale lavage
Verschillende onderzoeken tonen aan dat de uitslag van de lavage van de pleuraholte voorafgaand aan het verwijderen van lymfeklieren en longresectie voorspellende waarde heeft voor de prognose van patiënten met NSCLC (46) (47) (47) (48) (49) (50) (51). Er zijn twee plausibele verklaringen voor tumorcellen in de pleuraholte beschreven: exfoliatie van tumorcellen bij tumoren met invasie in de pleura visceralis (46) (47) (52), en lymfogene uitzaaiing van tumorcellen (47) (48) (49). Nadat de thorax is geopend, vindt met 300 ml fysiologisch-zoutoplossing lavage van de pleuraholte plaats gedurende één minuut, voordat manipulatie van de long plaatsvindt. Er is geen morbiditeit of sterfte als gevolg van deze diagnostische procedure beschreven.

Een positieve lavage wordt vaker gevonden bij een hoger TNM-stadium en hangt samen met een slechtere prognose (46) (47) (52) (48) (49) (50). Multivariate analyse in één van deze onderzoeken toonde aan dat een positieve cytologie-uitslag van de pleurale lavage een onafhankelijke determinant is voor de prognose (50). De overleving is echter beter dan bij patiënten met een pleura-effusie op basis van een pleuritis carcinomatosa (50). In het onderzoek van Hillerdal et al. werd een verschil in 3-jaarsoverleving gevonden, dat niet statistisch significant was: 64% bij een negatieve cytologie-uitslag versus 41% bij een positieve (53). Het is denkbaar dat de statistische ‘power' van dit onderzoek onvoldoende was om een significant verschil aan te tonen. Een overzicht van de onderzoeken is weergegeven in de bijlage (zie Tabel 5) (46) (47) (52) (48) (49) (51) (50).
Vooralsnog leidt een positieve uitslag van de lavage niet tot een stadiëring als M1a en worden er aan deze bevinding geen therapeutische consequenties verbonden. Het verzamelen van deze informatie lijkt momenteel alleen van belang in onderzoeksverband.

Tabel 3 Diagnostiek van longtumoren met behulp van vriescoupe-onderzoek
Eerste auteur, jaar van publicatie	Type onderzoek	Aantal ptn	Indextest	Referentie- test	Sensiti- viteit (in %)	Specifi- citeit in %)	Opmerking
Nashef, 1993 (21)	Vergelijkend, prospectief	60	Vriescoupe	HE- gekleurde paraffine- coupe	94	90
Oneson, 1989 (22)	Vergelijkend, retrospectief	81*	Vriescoupe, macro- scopische beoordeling, en/of cytologisch onderzoek*	HE- gekleurde paraffine- coupe			Nauwkeurigheid: 86,4%; Fout-positief: 1,2%; Fout-negatief 1,2%; Geen uitspraak: 7,4%
Mair, 1991 (23)	Vergelijkend, prospectief	15	Vriescoupe en/of cytologisch onderzoek	HE- gekleurde paraffine- coupe	Ntb	Ntb	Nauwkeurigheid: 93% (14/15)
Scucchi, 1997 (24)	Vergelijkend retrospectief	35	Vriescoupe en/of cytologisch onderzoek (depschrap- preparaat tijdens de operatie)	HE- gekleurde paraffine- coupe	100	100
Nakazawa, 1968 (25)	Vergelijkend retrospectief	82	Vriescoupe	HE- gekleurde paraffine- coupe	100	100
Holaday, 1974 (26)	Vergelijkend retrospectief	1.264***	Vriescoupe	HE- gekleurde paraffine coupe	Ntb	Ntb	Fout-positief: 0%; fout-negatief: 0,7%; foutieve gradering: 0,6%
Hayes, 1993 (27)	Vergelijkend retrospectief	60***	Vriescoupe	HE- gekleurde paraffinecoupe	Ntb	Ntb	Fout-positief: 0%; fout-negatief: 1,7%
Kaufman, 1986 (28)	Vergelijkend, prospectief	17	Vriescoupe	HE-gekleurde paraffinecoupe	100	100
Ntb = niet te bepalen HE = hematoxyline-eosine * = long + thorax; geen onderverdeling macroscopische beoordeling en/of vriescoupe en/of cytologie = long + pleura; geen nadere verdeling * = long + hilaire of mediastinale lymfelklieren; geen nadere onderverdeling

Tabel 4 Intraoperatieve opties in de literatuur voor evaluatie van mediastinale lymfeklierstations
Intraoperatieve optie	Omschrijving
Geen operatieve evaluatie
Mediastinale lymfeklier-‘sampling':	Verwijderen van lymfeklieren op geleide van abnormale bevindingen bij inspectie en palpatie
‘Sentinel'-lymfeklier-‘sampling' van mediastinale lymfeklieren	Verwijderen van lymfeklieren die met gebruik van een radioactieve tracer geïdentificeerd zijn als de eerste stations waarin lymfekliermetastasen optreden
Systematische mediastinale lymfeklier-‘sampling'	Routinematig verwijderen van lymfeklieren van door de behandelaar aangeduide ipsilaterale mediastinale lymfeklierstations
Complete mediastinale lymfeklierdissectie	Verwijderen van al het ipsilaterale mediastinale weefsel dat lymfeklieren bevat van door de behandelaar aangeduide stations
In opzet curatieve mediastinale lymfeklierdissectie	‘En bloc' verwijderen van ipsi- en contralaterale mediastinale lymfeklieren en vetweefsel op de niveaus die door de behandelaar zijn aangeduid

Tabel 5 Prognostische waarde van pleurale lavagecytologie bij NSCLC
Eerste auteur; jaar van publicatie	Onder zoekstype	Aantal pat.	Onderzoek	Uitkomst positieve lavage (in %)	Resultaat	Opmerk- ingen	Bewijs- klasse
Okumura 1991 (46)	Niet-vergelijkend	164	Pleurale lavage na thoracotomie	14	Stadium I en II met positieve lavage hogere kans op lokaal recidief (pleura/pericard) dan met negatieve uitslag (17,4 versus 0,7%; p < 0,05)	Positieve uitslag lavage gecorreleerd met pTNM en pleurale uitbreiding	C
Kondo 1993 (47)	Niet-vergelijkend	467	Pleurale lavage na thoracotomie	9	Bij positieve uitslag 3-jaars-overleving 22,9% en bij negatieve uitslag 68,7%	Prognose van patiënten met positieve uitslag even slecht als stadium IIIb of IV	C
Buhr 1997 (48)	Niet-vergelijkend	324	Pleurale lavage na thoracotomie bij NSCLC stadium I-IV, cytologie Papanicolaou IV en V positief	38,6	Bij positieve uitslag 4-jaars-overleving 35% en bij negatieve uitslag 69%		C
Hillerdal 1998 (51)	Niet-vergelijkend	138	Pleurale lavage na thoracotomie	12,3	Bij positieve uitslag 3-jaars-overleving 41,2% en bij negatieve uitslag 60,2% (p > 0,05)		C
Dresler 1999 (49)	Niet-vergelijkend	130	Pleurave lavage na thoracotomie	13,1	Bij stadium I met positieve uitslag significant slechtere overleving dan met negatieve uitslag		C
Okada 2003 (54)	Niet-vergelijkend	1000	Pleurale lavage na thoracotomie; Giemsa en Papanicolaou kleuring; Papanicolaou IV en V positief	4,5	5-jaarsoverleving bij positieve uitslag 28% en bij negatieve uitslag 68% (p < 0,0001)	Uitslag pleurale lavage cytologie onafhankelijke prognostische factor (p = 0,029); metastasen op afstand frequenter dan lokaal recidief 42,2 versus 22,2%	C

Referenties

1 - Passlick B, Sitar I, Sienel W, Thetter O, Morresi-Hauf A. Significance of lymphangiosis carcinomatosa at the bronchial resection margin in patiënts with non-small cell lung cancer. Ann Thorac Surg 72:1160-1164, 2001.
2 - Soorae AS, Stevenson HM. Survival with residual tumor on the bronchial margin after resection for bronchogenic carcinoma. J Thorac Cardiovasc Surg 78:175-180, 1979.
3 - Snijder RJ, Brutel de la Riviere A, Elbers HJJ, Bosch JMM van den. Survival in resected stage I lung cancer with residual tumor at the bronchial resection margin. Ann Thorac Surg 65:212-216, 1998.
4 - Hofmann HS, Taege C, Lautenschlager C, Neef H, Silber RE. Microscopic (R1) and macroscopic (R2) residual disease in patiënts with resected non-small cell lung cancer. Eur J Cardiothorac Surg 21:606-610, 2002.
5 - Kaiser LR, Fleshner P, Keller S, Martini N. Significance of extramucosal residual tumor at the bronchial resection margin. Ann Thorac Surg 47:265-269, 1989.
6 - Lacasse Y, Bucher HC, Wong E, Griffith L, Walter S, Ginsberg RJ, et al, for the Canadian Lung Oncology Group. ‘Incomplete resection’ in non-small cell lung cancer: need for a new definition. Ann Thorac Surg 65:220-226, 1998.
7 - Gebitekin C, Gupta NK, Satur CM, Olgac G, Martin PG, Saunders NR, et al. Fate of patiënts with residual tumour at the bronchial resection margin. Eur J Cardiothorac Surg 8:339-342; discussion 342-4, 1994.
8 - Lequaglie C, Conti B, Brega Massone PP, Giudice G. Unsuspected residual disease at the resection margin after surgery for lung cancer: fate of patiënts after long-term follow-up. Eur J Cardiothorac Surg 23:229-232, 2003.
9 - Ghiribelli C, Voltolini L, Paladini P, Luzzi L, Bisceglie M di, Gotti G. Treatment and survival after lung resection for non-small cell lung cancer in patiënts with microscopic residual disease at the bronchial stump. Eur J Cardiothorac Surg 16:555-559, 1999.
10 - Liewald F, Hatz RA, Dienemann H, Sunder-Plassmann L. Importance of microscopic residual disease at the bronchial resection margin after resection for non-small cell carcinoma of the lung. J Thorac Cardiovasc Surg 104:408-412, 1992.
11 - Hermanek P, Wittekind C. Residual tumor (R) classification and prognosis. Semin Surg Oncol 10:12-20, 1994.
12 - Dienemann H, Trainer C, Hoffmann H, Bulzebruck, Muley T, Kayser K, et al. Inkomplette Resektionen bei Bronchialcarcinom: Morbiditat und Prognose. Chirurg 68:1014-1019, 1997.
13 - Kara M, Dikmen E, Kilic D, Dizbay Sack S, Orhan D, Kenan Kose S, et al. Prognostic implications of microscopic proximal bronchial extension in non-small cell lung cancer. Ann Thorac Surg 74:348-54, 2002.
14 - Yatsuyanagi E, Hirata S, Yamazaki K, Sasajima T, Kubo Y. Anastomotic complications after bronchoplastic procedures for nonsmall cell lung cancer. Ann Thorac Surg 70:396-400, 2000.
15 - Heikkila L, Harjula A, Suomalainen RJ, Mattila P, Mattila S. Residual carcinoma in bronchial resection line. Ann Chir Gynaecol 75:151-154, 1986.
16 - Asamura H, Naruke T, Tsuchiya R, Goya T, Kondo H, Suemasu K. Bronchopleural fistulas associated with lung cancer operations. Univariate and multivariate analysis of risk factors, management and outcome. J Thorac Cardiovasc Surg 104:1456-464, 1992.
17 - Tronc F, Gregoire J, Rouleau J, Deslauriers J. Techniques of pneumonectomy. Completion pneumonectomy. Chest Surg Clin N Am 9:393-405, 1999.
18 - Kayser K, Anyanwu E, Bauer H-G, Vogt-Moykopf I. Tumor presence at the resection boundaries and lymph-node metastasis in bronchial carcinoma patiënts. Thorac Cardiovasc Surg 41:308-311, 1993.
19 - Sioris T, Helin H, Jarvenpaa R, Lahdensuo A, Tarkka M. Immuno-staining for detecting lymph node metastases in non-small cell lung cancer. Scand Cardiovasc J 34:536-540, 2000.
20 - Maygarden S, Detterbeck FC, Funkhouser WK. Bronchial margins in lung cancer resection specimens: utility of frozen section and gross evaluation. Mod Pathol 1-7, 2004.
21 - Nashef SA, Kakadellis JG, Hasleton PS, Whittaker JS, Gregory CM, Jones MT. Histological examination of preoperative frozen sections in suspected lung cancer. Thorax 48:388-389, 1993.
22 - Oneson RH, Minke JA, Silverberg SG. Intraoperative pathologic consultation. An audit of 1,000 recent consecutive cases. Am J Surg Pathol 13:237-243, 1989.
23 - Mair S, Lash RH, Suskin D, Mendelsohn G. Intraoperative surgical specimen evaluation: frozen section analysis, cytologic examination, or both? A comparative study of 206 cases. Am J Clin Pathol 96:8-14, 1991.
24 - Scucchi LF, Stefano D di, Cosentino L, Vecchione A. Value of cytology as an adjunctive intraoperative diagnostic method. An audit of 2,250 consecutive cases. Acta Cytol 41:1489-496, 1997.
25 - Nakazawa H, Rosen P, Lane N, Lattes R. Frozen section experience in 3000 cases. Accuracy, limitations, and value in residency training. Am J Clin Pathol 49:41-51, 1968.
26 - Holaday WJ, Assor D. Ten thousand consecutive frozen sections. A retrospective study focusing on accuracy and quality control. Am J Clin Pathol 61:769-777, 1974.
27 - Hayes MM, Jones EA, Zhang DY. Diagnoses made by frozen-section examination of surgical specimens in a small Canadian hospital. Can J Surg 36:236-240, 1993.
28 - Kaufman Z, Lew S, Griffel B, Dinbar A. Frozen-section diagnosis in surgical pathology. A prospective analysis of 526 frozen sections. Cancer 57:377-379, 1986.
29 - Greschuchna D, Maassen W. Die Lymphogenen Absiedlungswege des Bronchialkarzinoms. Stuttgart: Thieme, 1973.
30 - Nohl-Ohser HC. Lymphatics of the lung. In: Shields TW (ed). General Thoracic Surgery. 2nd edition. Philadelphia: Lea and Febiger, 72-81, 1983.
31 - Watanabe Y, Shimizu J, Tsubota M, Iwa T. Mediastinal spread of metastatic lymph nodes in bronchogenic carcinoma. Mediastinal nodal metastasis in lung cancer. Chest 1990;1059-1065, 1990.
32 - Takizawa T, Terashima M, Koike T, Akamatsu H, Kurita Y, Yokoyama A. Mediastinal lymph node metastasis in patiënts with clinical stage I peripheral non-small cell lung cancer. J Thorac Cardiovasc Surg 113:248-252, 1997.
33 - Okada M, Tsubota N, Yoshimura M, Miyamoto Y. Proposal for reasonable mediastinal lymphadenectomy in bronchogenic carcinomas: role of subcarinal nodes in selective dissection. J Thorac Cardiovasc Surg 116:949-953, 1998.
34 - Naruke T, Tsuchiya R, Kondo H, Nakayama H, Asamura H. Lymph node sampling: how should it be done? Eur J Cardio-thorac Surg 16(Suppl 1):S17-24, 1999.
35 - Robinson LA, Wagner H, Ruckdeschel JC. Treatment of stage III non-small cell lung cancer. Chest 123:S202-220, 2003.
36 - Keller SM. Complete mediastinal lymph node dissection-does it make a difference? Lung Cancer 2002;36:7-8, 2002
37 - Reed CE, Harpole DH, Posther KE, Woolson SL, Downey RJ, Meyers BF, et al. Results of the American College of Surgeons Oncology Group Z0050 trial: The utility of positron emission tomography in staging potentially operable non-small cell lung cancer. JThorac Cardiovasc Surg 126:1943-1951, 2003.
38 - Toloza EM, Harpole L, Detterbeck F, McCrory DC. Invasive staging of non-small cell lung cancer: A review of the current evidence. Chest 123:S157-S166, 2003.
39 - Gaer JAR, Goldstraw P. Intraoperative assessment of nodal staging at thoracotomy for carcinoma of the bronchus. Eur J Cardiothorac Surg 4:207-210, 1990.
40 - Bollen ECM, Duin CJ van, Theunissen PHMH, Hof-Grootenboer BP van ‘t, Blijham GH. Mediastinal lymph node dissection in resected lung cancer: morbidity and accuracy of staging. Ann Thorac Surg 55:961-966, 1993.
41 - Martini N, Flehinger BJ. The role of surgery in N2 lung cancer. Surg Clin North Am 67:1037-1049, 1987.
42 - Maggi G, Casadio C, Manusco M, Oliaro A, Cianci R, Ruffini E. Resection and radical lymphadenectomy for lung cancer: prognostic significance of lymphatic metastases. Int Surg 75:17-21, 1990.
43 - Asamura H, Nakayama H, Kondo H, Tsuhiya R, Shimosato Y, Naruke T. Lymph node involvement, recurrence, and prognosis in resected small, peripheral, non-small-cell lung carcinomas: are these carcinomas candidates for video-assisted lobectomy? J Thorac Cardiovasc Surg 111:1125-1134, 1996.
44 - Liptay MJ, Grondin SC, Fry WA, Pozdol C, Carson D, Knop C, et al. Intraoperative sentinel lymph node mapping in non-small-cell lung cancer improves detection of lymph node metastases. J Clin Oncol 20:1984-988, 2002.
45 - Little AG. Sentinel lymph node biopsy for staging of lung cancer. Surg Clin North Am 82:561-572, 2002.
46 - Okumura M, Ohshima S, Kotake Y, Morino H, Kikui M, Yasumitsi T. Intraoperative pleural lavage cytology in lung cancer patiënts. Ann Thorac Surg 51:599-604, 1991.
47 - Kondo H, Asamura H, Suemasu K, Goya T, Tsuciya R, Naruke T, et al. Prognostic significance of pleural lavage cytology immediately after thoracotomy in patiënts with lung cancer. J Thorac Cardiovasc Surg 106:1092-1097, 1993.
48 - Buhr J, Berghauser KH, Gonner S, Kelm C, Burkhardt EA, Padberg WM. The prognostic significance of tumor cell detection in intraoperative pleural lavage and lung tissue cultures for patiënts with lung cancer. J Thorac Cardiovasc Surg 113:683-690, 1997.
49 - Dresler CM, Fratelli C, Babb J. Prognostic value of positive pleural lavage in patiënts with lung cancer resection. Ann Thorac Surg 67:1435-439, 1999.
50 - Okada M, Sakamoto T, Nishio W, Uchino K, Tsuboshima K, Tsubota N. Pleural lavage cytology in non-small cell lung cancer: Lessons from 1000 consecutive resections. J Thorac Cardiovasc Surg 126:1911-1915, 2003.
51 - Hillerdal G, Dervnik L, Almgren S, Kling P, Gustafsson G. Prognostic value of malignant cells in pleural lavage at thoracotomy for bronchial carcinoma. Lung Cancer 21:47-52, 1998.
52 - Higashiyama M, Doi O, Kodama K, Yokouchi H, Tatcishi R, Horai T, et al. Pleural lavage cytology immediately after thoracotomy and before closure of the thoracic cavity for lung cancer without pleural effusion and dissemination: clinicopathologic and prognostic analysis. Ann Surg Oncol 4:409-415, 1997.
53 - Hill KM. Do newly diagnosed lung cancer patiënts feel their concerns are being met? Eur J of Cancer Care 2003 Mar;12(1):35-45.
54 - Okada M, Tsubota N, Yoshimura M, Miyamoto Y, Matsuoka H. How should interlobar pleural invasion be classified? Prognosis of resected T3 non-small cell lung cancer. Ann Thorac Surg 68:2049-2052, 1999.

Verantwoording

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 22-05-2011

Laatst geautoriseerd : 22-05-2011

Geplande herbeoordeling :

Voorwaarden voor revisie en beoordelingsfrequentie zijn vastgelegd in de richtlijn. De geldigheidstermijn voor de richtlijn (maximaal 5 jaar na vaststelling) wordt vanuit het programmabureau IKNL bewaakt. Om verscheidene redenen kan actualisatie eerder dan beoogd nodig zijn. Zo nodig zal de richtlijn tussentijds op onderdelen worden bijgesteld.

Initiatief en autorisatie

Initiatief:

Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose

Geautoriseerd door:

Nederlandse Internisten Vereniging
Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose
Nederlandse Vereniging voor Heelkunde
Nederlandse Vereniging voor Nucleaire geneeskunde
Nederlandse Vereniging voor Pathologie
Nederlandse Vereniging voor Radiologie
Nederlandse Vereniging voor Radiotherapie en Oncologie
Nederlandse Vereniging voor Thoraxchirurgie

Algemene gegevens

Betrokken verenigingen

Nederlandse Vereniging voor Medische Oncologie (NVMO)
Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose (NVALT)
Nederlandse Vereniging voor Thoraxchirugie (NVT)
Nederlandse Vereniging Voor Heelkunde (NVVH), subvereniging Nederlandse Vereniging Voor Longchirurgie (NVVL)
Nederlandse Vereniging voor Radiologie (NVVR)
Nederlandse Vereniging voor Nucleaire Geneeskunde (NVNG)
Nederlandse Vereniging voor Pathologie (NVVP)
Nederlandse Vereniging voor Radiotherapie en Oncologie (NVRO)
Nederlandse Federatie van Kankerpatiëntenverenigingen (NFK)
Verpleegkundigen en Verzorgenden Nederland (V&VN)
Stichting Longkanker Info (longkankerinfo)

Organisatie

Integraal Kankercentrum Nederland (IKNL)

IKNL bevordert dat mensen met kanker en hun naasten zo dicht mogelijk bij huis toegang hebben tot een samenhangend en kwalitatief verantwoord zorgaanbod. IKNL is erop gericht behandeling, zorg en klinisch onderzoek binnen de oncologie te verbeteren. Daarnaast hebben zij een taak in het opzetten en ondersteunen van netwerken voor palliatieve zorg.

IKNL werkt aan multidisciplinaire richtlijnontwikkeling voor de oncologische en palliatieve zorg. Naast deze ontwikkeling van richtlijnen faciliteert IKNL ook het onderhoud, het beheer, de implementatie en de evaluatie van deze richtlijnen

Houderschap

De houder van de richtlijn moet kunnen aantonen dat de richtlijn zorgvuldig en met de vereiste deskundigheid tot stand is gekomen. Onder houder wordt verstaan de wetenschappelijke verenigingen van beroepsbeoefenaren die de richtlijn autoriseren. IKNL draagt zorg voor het beheer en de ontsluiting van de richtlijn.

Juridische betekenis

Doel en doelgroep

Doelstelling
Deze richtlijn is een document met aanbevelingen ter ondersteuning van de dagelijkse praktijkvoering. De richtlijn berust op de resultaten van wetenschappelijk onderzoek en aansluitende meningsvorming gericht op het vaststellen van goed medisch handelen. Er wordt aangegeven wat in het algemeen de beste zorg is voor patiënten met NSCLC.
De richtlijn geeft aanbevelingen over de diagnostiek, de behandeling, de follow-up en vormen van ondersteuning van patiënten met NSCLC. De richtlijn kan worden gebruikt bij het geven van voorlichting aan patiënten. Ook biedt de richtlijn aanknopingspunten voor bijvoorbeeld transmurale afspraken of lokale protocollen ter bevordering van de implementatie van deze richtlijn.

Specifieke doelen van deze richtlijn voor NSCLC zijn:

introductie van de nieuwe TNM-classificatie 7^e editie van de International Association for the Study of Lung Cancer (IASLC);
plaatsbepaling van de endo-echodiagnostiek, zoals transbronchiale echografie (EBUS) met naald aspiratie (TBNA), transoesofageale echografie (EUS) met fijne naald aspiratie (FNA) en fluorodesoxyglucose-positronemissietomografie (FDG-PET) bij het stadiëren;
plaatsbepaling van epidermal growth factor receptor (EGFR)-mutatie-analyse;
plaatsbepaling van concomitante chemoradiotherapie;
plaatsbepaling van stereotactische radiotherapie;
plaatsbepaling van adjuvante chemotherapie;
plaatsbepaling van systemische therapie bij stadium IV-ziekte

Doelgroep

Deze richtlijn is bestemd voor alle professionals die betrokken zijn bij de diagnostiek, behandeling en begeleiding van patiënten met NSCLC, zoals longartsen, (thorax)chirurgen, radiotherapeuten, medisch oncologen, huisartsen, nurse practitioners, oncologieverpleegkundigen, IKNL-consulenten, pathologen, psychologen, radiologen, nucleair-geneeskundigen, epidemiologen en patiënten(-organisaties).

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van de richtlijn is een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen die met de diagnostiek en behandeling van NSCLC te maken hebben. Bij het samenstellen van de werkgroep is rekening gehouden met de geografische spreiding van de werkgroepleden, met een evenredige vertegenwoordiging van de diverse betrokken verenigingen en instanties, alsmede met een spreiding al dan niet in academische achtergrond. De werkgroepleden hebben onafhankelijk gehandeld en zijn gemandateerd door hun vereniging voor hun inbreng.

Leden van de werkgroep:

Hr. dr. J.T. Annema, longarts, Leids Universitair Medisch Centrum

Mw. dr. J.S.A. Belderbos, radiotherapeut, NKI - Antoni van Leeuwenhoek Ziekenhuis

Mw. T.T.M. Bluemink-Holkenborg, secretariële ondersteuning IKNL

Mw. dr. A.M.C. Dingemans, longarts, Maastricht Universitair Medisch Centrum

Hr. dr. J.P. Eerenberg, chirurg, Tergooiziekenhuizen

Mw. drs. M.M. van Gameren, radiotherapeut, Universitair Medisch Centrum Groningen

Hr. prof. dr. H.J.M. Groen, longarts, voorzitter werkgroep UMG Groningen

Mw. dr. I.J.C. Hartmann, radioloog, Erasmus MC

Hr. dr. P.A. Helle, radiotherapeut, Medisch Spectrum Twente

Hr. prof. dr. O.S. Hoekstra, nucleair geneeskundige, VU medisch centrum
Mw. dr. C.C.M. Holtkamp, procesbegeleider namens, IKNL

Mw. D. van den Hurk, verpleegkundig specialist oncologie, UC voor Chronische Ziekten

Hr. prof.dr. P.L. Jager, nucleair geneeskundige, Isala klinieken

Hr. drs. T.J. Klinkenberg , cardiothoracaal chirurg, UMC Groningen

Mw. prof. dr. C.C.E. Koning, radiotherapeut, Academisch Medisch Centrum

Hr. dr. E. Lammers, longarts, voorzitter van het Longkanker Informatiecentrum Gelre ziekenhuizen

Hr. drs. A.P.W.M. Maat, cardiothoracaal chirurg, Erasmus MC

Hr. dr. M.A. Paul. chirurg, VU medisch centrum

Mw. J.P. Salomé, verpleegkundig specialist oncologie, Sint Franciscus Gasthuis

Mw. dr. C. Schaefer-Prokop, radioloog, Academisch Medisch Centrum

Mw. dr. J. Sietsma, patholoog, Universitair Medisch Centrum Groningen

Hr. prof. dr. E.F. Smit, longarts, VU medisch centrum

Hr. dr. W.H. Steup, chirurg, Haga Ziekenhuis

Hr. dr. F.B.J.M. Thunnissen, patholoog, VU medisch centrum

Mw. dr. J.N.H. Timmer-Bonte, internist, UMC St. Radboud

Mw. dr. A.L.J. Uitterhoeve, radiotherapeut, Academisch Medisch Centrum

Hr. drs. A.F.T.M. Verhagen, cardiothoracaal chirurg, UMC St. Radboud
Mw. drs. N.M. Verheijen; longarts i.o., Catharina Ziekenhuis

Hieronder staat een aanvullende lijst van werkgroepleden genoemd die (alleen) betrokken waren bij de ontwikkeling van de eerste versie van deze richtlijn in 2004:
Hr. prof. dr. J.P. van Meerbeeck, longarts, voorzitter

Mw. dr. V.C.G. Tjan-Heijnen, medisch oncoloog, vice-voorzitter

Mw. drs. J. Wittenberg, epidemioloog, adviseur (tot oktober 2003)

Mw. dr. C.J.E. Kaandorp, arts, adviseur (vanaf oktober 2003)

Hr. dr. J.S. Burgers, huisarts, senior-adviseur (vanaf oktober 2003)

Hr. drs. A.G. Boekema, sociaal geneeskundige, procesbegeleider

Hr. drs. V.K.Y. Ho, methodoloog, beleidsmedewerker landelijke richtlijnen

Hr. dr. P. Baas, longarts

Hr. dr. M. den Bakker, klinisch patholoog

Mw. dr. P.F.A. Bakker, cardiothoracaal chirurg

Hr. dr. B. Biesma, longarts

Hr. dr. E.C.M. Bollen, chirurg

Hr. dr. J. Bussink, radiotherapeut

Hr. drs. H.E. Codrington, longarts

Mw. drs. C.E. van Die, thorax-radioloog

Hr. dr. J.M.W. van Haarst, longarts

Hr. drs. A.G. Hensens, cardiopulmonaal chirurg

Hr. dr. F.M.J. Heijstraten, radioloog

Mw. dr. M.L.G. Janssen-Heijnen, epidemioloog

Mw. dr. M.J.A. de Jonge, internist-oncoloog

Hr. dr. G.W.P.M. Kramer, radiotherapeut

Hr. dr. H.B. Kwa, longarts

Hr. dr. W.B. Lastdrager, chirurg

Hr. dr. H.J. Mulder, chirurg

Hr. prof. dr. E.M. Noordijk, radiotherapeut

Hr. dr. B.P. Ponsioen, huisarts

Hr. dr. J.W.G. van Putten, longarts

Mw. drs. A.M.C. Raat, huisarts

Hr. drs. P.T.R. Rodrigus, radiotherapeut

Hr. dr. W.J.G. Ros, sociaal psycholoog

Hr. drs. N.J.J. Schlösser, longarts

Hr. dr. J.H. Schouwink, longarts

Mw. N.A.W.P. Schrama, verpleegkundig specialist oncologie

Hr. dr. F.M.H.H. Schramel, longarts

Hr. drs. A.H.M. van Straten, cardiothoracaal chirurg

Hr. dr. J.R.M. van der Sijp, chirurg

Hr. drs. E.F. Ullmann, longarts

Hr. dr. G.P.M. ten Velde, longarts

Hr. drs. B.A. Verheij, huisarts

Hr. dr. M.I.M. Versteegh, cardiothoracaal chirurg

Mw. drs. M.S. Vos, psychiater

Hr. drs. S.L. Wanders, radiotherapeut

Hr. dr. L.N.A. Willems, longarts

Belangenverklaringen

Aan alle werkgroepleden is gevraagd een belangenverklaring in te vullen, waarin ze hun banden met de farmaceutische en andere industrie aangeven bij de start en opnieuw bij het eind van het richtlijntraject.

Methode ontwikkeling

Evidence based

Implementatie

In de verschillende fasen van de ontwikkeling van het concept van de richtlijn is zoveel mogelijk rekening gehouden met de implementatie van de richtlijn en de daadwerkelijke uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. De richtlijn wordt verspreid onder de professionals via de (wetenschappelijke) verenigingen en de locaties van IKNL. Ook wordt een samenvatting van de richtlijn ter publicatie aangeboden aan het Nederlands Tijdschrift voor Geneeskunde. Daarnaast wordt de richtlijn beschikbaar gesteld op www.richtlijnendatabase.nl (gepubliceerd door IKNL). De vraag of de richtlijn wordt opgevolgd zal beantwoord worden door metingen in het veld te doen naar de implementatie van de richtlijn. Op basis van indicatoren zal getoetst worden in hoeverre dit gebeurt. De uitwerking hiervan ligt bij IKNL.

Werkwijze

Aanleiding
In 2004 is de eerste ‘evidence based' richtlijn gepubliceerd voor de diagnostiek en behandeling van patiënten met NSCLC. De Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose (NVALT), Integraal Kankercentrum Nederland (IKNL) en het Kwaliteitsinstituut voor de Gezondheidszorg CBO hebben toen het initiatief genomen om een multidisciplinaire richtlijn te ontwikkelen over zowel de stadiëring als de behandelmogelijkheden van het NSCLC. De herziening van de richtlijn is nodig omdat de afgelopen zes jaar de inzichten in diagnostiek en behandeling op verschillende onderdelen veranderd zijn. Door middel van een enquête onder betrokken medisch specialisten en zorgverleners van patiënten met NSCLC is een inventarisatie gemaakt van de belangrijkste diagnostische en therapeutische knelpunten in de dagelijkse praktijk.

Werkwijze werkgroep

In 2007 is het eerste initiatief genomen om een inventarisatie te maken van veranderingen in diagnostiek, behandeling en overige zorg rondom de patiënt met NSCLC. Gezien de omvang van het werk is in samenspraak met IKNL in 2008 een werkgroep samengesteld (zie samenstelling werkgroep) uit verschillende disciplines die betrokken zijn bij de zorg van de patiënt met NSCLC. De gemandateerde werkgroepleden werden verdeeld in subgroepen voor het beantwoorden van de uitgangsvragen waarbij gezorgd is dat de relevante disciplines vertegenwoordigd waren. Daarnaast zorgde een redactieteam, bestaande uit de voorzitter, de procesbegeleider en de secretaresse van IKNL voor de coördinatie en onderlinge afstemming van de subgroepen. De subgroepen hebben gedurende een periode van meer dan twee jaar gewerkt aan een conceptrichtlijntekst die betrekking heeft op een bepaald deel van het traject. De werkwijze van de werkgroep bestond uit een knelpuntenanalyse (zie bijlage) waarvoor een enquête werd gehouden onder specialisten die zich met de zorg van patiënten met NSCLC bezighouden en de werkgroep formuleerde vervolgens uitgangsvragen (zie bijlage). Met behulp van de zogenaamde PICO-methode zijn er door het CBO onafhankelijke literatuursearches gedaan (zie bijlage). Deze nieuwe literatuur (vanaf 2002) werd inhoudelijk, methodologisch en statistisch beoordeeld om tot een zo goed mogelijke afweging te komen voor de beantwoording van de uitgangsvragen. De werkgroepleden schreven afzonderlijk of in de subgroepen teksten die tijdens vergaderingen besproken en na verwerking van de commentaren werden geaccordeerd. De voltallige werkgroep is vier keer bijeen geweest om de resultaten van de subgroepen in onderling verband te bespreken. De teksten van de subgroepen zijn door het redactieteam samengevoegd en op elkaar afgestemd tot één document, gepubliceerd op Oncoline. Eind 2010 heeft een landelijke commentaarronde plaatsgevonden waarbij alle leden van alle relevante wetenschappelijke verenigingen en patiëntenvereniging werden uitgenodigd, persoonlijk of via een aankondiging in een vaktijdschrift. De commentaren van deze enquête zijn verwerkt in de definitieve richtlijn.

De leidraad voor de ontwikkeling van de richtlijnen voor oncologische en palliatieve zorg is het AGREE instrument. Dit instrument is gemaakt voor de beoordeling van bestaande, nieuwe en herziene richtlijnen. Het AGREE Instrument beoordeelt zowel de kwaliteit van de verslaglegging als de kwaliteit van bepaalde aspecten van de aanbevelingen. Het beoordeelt de kans dat een richtlijn zijn gewenste doel zal behalen, maar niet de daadwerkelijke impact op patiëntuitkomsten.

Het AGREE Instrument is opgebouwd uit 23 items verdeeld over zes domeinen. Elk domein beslaat een aparte dimensie van kwaliteit van richtlijnen, namelijk:

Onderwerp en doel betreft het doel van de richtlijn de specifieke klinische vragen waarop de richtlijn een antwoord geeft en de patiëntenpopulatie waarop de richtlijn van toepassing is;
Betrokkenheid van belanghebbenden richt zich op de mate waarin de richtlijn de opvattingen van de beoogde gebruikers weerspiegelt;
Methodologie hangt samen met het proces waarin bewijsmateriaal is verzameld en samengesteld en met de gebruikte methoden om aanbevelingen op te stellen en te herzien;
Helderheid en presentatie gaat over het taalgebruik en de vorm van de richtlijn;
Toepassing houdt verband met de mogelijke organisatorische, gedragsmatige en financiële consequenties van het toepassen van de richtlijn;
Onafhankelijkheid van de opstellers betreft de onafhankelijkheid van de aanbevelingen en erkenning van mogelijke conflicterende belangen van leden van de werkgroep.

Zoekverantwoording

Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.

Bijlagen

Aanverwante richtlijnen

Modules
- Niet kleincellig longcarcinoom - TNM classificatie