Uitgangsvraag

Welke onderzoeken (immunohistochemie van de lymfeklier en het onderzoek van het tumorweefsel) zijn noodzakelijk opdat de behandelaar een gerichte therapie kan geven?
De nader uitgewerkte uitgangsvragen met betrekking tot pathologie zijn:

  1. Welke lymfeklieronderzoeken zijn nodig voor adequate stadiering?
  2. Welk aanvullend onderzoek van het tumorweefsel is van belang bij de behandelingskeuze?

a. Wat is het belang van histologische subtypering bij de behandelingskeuze?

b. Welke moleculaire technieken zijn van belang bij de behandelingskeuze?

c. Welke klinische parameters zijn geschikt voor behandelingsadvies over EGFR-TKI?

d. Welke klinische parameters zijn geschikt voor behandelingsadvies over ALK-remmers?

e. Bij welke histologische subtypen moet mutatie-analyse verricht worden?

f. Welke andere predictieve analyses kunnen richting geven aan behandeling?

 

Aanbeveling

1. Welke lymfeklieronderzoeken zijn nodig voor een adequate stadiering?
Versie 2011
Bij verdenking op een NSCLC dienen lymfeklieren/lymfeklierbiopten in dunne weefselplakken totaal ingesloten te worden en onderzocht te worden door middel van haematoxyline-eosine-kleuring.

2a. Wat is het belang van histologische subtypering bij de behandelingskeuze?

Versie 2011
Bij tumoren <3 cm en ligging van de tumor tegen de pleura is een elastinekleuring noodzakelijk voor beoordeling van pleurale ingroei in verband met een adequate stadiëring.

Versie 2011/2015
Bij de subtypering van NSCLC in biopten is immuunhistochemisch onderzoek waaronder p40/p63, TTF-1 en een slijmkleuring geïndiceerd.

2b. Welke moleculaire technieken zijn van belang bij de behandelingskeuze?
Versie 2011
EGFR-mutaties zijn de predictieve biomarker van keuze voor een behandelingsadvies met EGFR-TKI.

Versie 2015
EGFR-mutaties bepaald in bloed of tumor zijn de predictieve biomarkers van keuze voor een behandelingsadvies met EGFR-TKI.

ALK-positiviteit is de predictieve biomarker van keuze voor een behandelingsadvies met ALK-remmers bij gemetastaseerd longcarcinoom.

2c. Welke klinische parameters zijn geschikt voor behandelingsadvies over EGFR-TKI?
Versie 2011
De klinische parameters ras, geslacht en rookstatus zijn niet geschikt om te selecteren voor EGFR-mutatie-analyse met betrekking tot een behandelingsadvies.

2d. Welke klinische parameters zijn geschikt voor behandelingsadvies over ALK-remmers?
Versie 2015
Er wordt geadviseerd de klinische parameters ras, geslacht en rookstatus niet te gebruiken om te selecteren voor ALK-herschikking-analyse met betrekking tot een behandelingsadvies.

2e. Bij welke histologische subtypen moet mutatie-analyse verricht worden?
Versie 2011
Het verrichten van EGFR-mutatie-analyse dient tenminste bij adenocarcinomen en NSCLC-NOS patiënten te worden uitgevoerd die niet in aanmerking komen voor een in opzet curatieve therapie.

Versie 2015
Bij alle NSCLC waarbij een adenocarcinoom component niet uitgesloten is, dient de ALK status bepaald te worden.

2f. Welke andere predictieve analyses kunnen richting geven aan behandeling?
Versie 2015

De werkgroep is van mening dat, bij patiënten met pulmonaal adenocarcinoom die geen EGFR-, KRAS- of ALK-herschikking hebben, aanvullende predictieve analyses (HER2, BRAF, RET en ROS1) uitgevoerd dienen te worden.

Conclusies

1. Welke lymfeklieronderzoeken zijn nodig voor adequate stadiering?

Versie 2011

Het is aannemelijk dat men met aanvullend immuunhistochemisch onderzoek en/of moleculaire technieken een verhoogde detectie kans heeft van (occulte) metastasen. Er zijn geen aanwijzingen dat ‘occulte metastasen’ samenhangen met verkorting van de ziektevrije en totale overleving.

Niveau 2 B Yasumoto 2003(17), C Nosotti 2005(15), B Marchevsky 2010(22)

 

2a. Wat is het belang van histologische subtypering bij de behandelingskeuze?

Versie 2011

De werkgroep is van mening dat standaard immunohistochemisch onderzoek van matig en slecht gedifferentieerde longcarcinomen dient plaats te vinden vanwege de grote beoordelingsverschillen in subtypering tussen pathologen.

Niveau 4

 

Bij tumoren <3 cm en ligging van de tumor tegen de pleura is een elastinekleuring noodzakelijk voor beoordeling van pleurale ingroei in verband met een adequate stadiëring.

Niveau 2 C Manac’h 2001(28); Kang 2003(27); Shimizu 2004(29), 2005(30)

Versie 2011/2015

Immuunhistochemisch onderzoek waaronder p40/p63, TTF-1, en een slijmkleuring helpt bij het subtyperen van NSCLC tussen plaveiselcelcarcinoom en adenocarcinoom van de long en dient bij alle NSCLC-biopten te worden gebruikt.


Niveau 3 C Nicholson 2010(25); Bishop 2012(74); Mukhopadhyay 2011(83); Nonaka 2012(84); Pelosi 2011(86); Pelosi 2012(85); Thunnissen 2012(93), Travis 2013(94), Tacha 2014(92)

 

2b. Welke moleculaire technieken zijn van belang bij de behandelingskeuze?

Versie 2011

Zowel EGFR-mutaties, -gen-kopieaantal en -expressie hebben een voorspellende waarde voor behandelingsrespons van EGFR-TKI; EGFR-mutatie-analyse heeft echter de beste testkarakteristieken.

Niveau 2 B Linardou 2008(35), B Dahabreh 2010(33)

 

Versie 2015

Er zijn aanwijzingen dat screening op ALK door IHC gevolgd door FISH-ALK een kosteneffectieve methode is om ALK-positieve NSCLC-patiënten op te sporen.

Tsao 2013(95)

 

De werkgroep is van mening dat EGFR-mutaties gedetecteerd in bloed predictief zijn voor response op EGFR-TKI.

 

2c. Welke klinische parameters zijn geschikt voor behandelingsadvies over EGFR-TKI?

Versie 2011

EGFR-mutatie-analyse onderscheidt beter dan klinische parameters zoals ras, geslacht en rookstatus NSCLC-patiënten die baat hebben bij EGFR–TKI behandeling.
Niveau 2 B Rosell 2009(34), C Pesek 2009(36), B Park 2009(37)

 

2d. Welke klinische parameters zijn geschikt voor behandelingsadvies over ALK-remmers?

Versie 2015

Er zijn aanwijzingen dat ALK-immunohistochemie en herschikking-analyse - beter dan klinische parameters zoals geslacht en rookstatus - patiënten onderscheidt die baat hebben bij ALK-remmers.

Tsao 2013(95), Lindeman 2013(81)

2e. Bij welke histologische subtypen moet mutatie-analyse verricht worden?

Versie 2011

EGFR-mutaties komen voor in vrijwel alle histologische subtypen van NSCLC [niveau B] en speekselkliertype carcinomen van de long [niveau C].

Niveau 2 B Pesek 2009(36), Park 2009(37), Khambata-Ford 2010(44), Douillard 2010(42), Lee 2010(45); C Han 2008(51), Macereno 2008(54), Dahse 2009(52), Rossi 2009(55)

 

De meeste EGFR-mutaties worden gevonden bij adenocarcinomen.

Niveau 1 A Dahabreh 2010(33)

 

Versie 2015

Het is aannemelijk dat de meeste ALK-herschikkingen worden gevonden bij adenocarcinomen.

Tsao 2013(95)

 

2f. Welke andere predictieve analyses kunnen richting geven aan behandeling?

Versie 2015

De werkgroep is van mening dat het aantonen van HER2-, BRAF-mutaties of RET- en ROS1-herschikkingen predictieve waarde heeft.

Samenvatting literatuur

1. Welke lymfeklieronderzoeken zijn nodig voor adequate stadiëring?

Versie 2011

Een belangrijk onderdeel van de hedendaagse stadiëring is gebaseerd op de bepaling van de N-status bij patiënten met NSCLC. Het pathologisch onderzoek gebeurt op zowel regionale als mediastinale lymfeklieren. Routinematig onderzoek van de lymfeklier bestaat uit het in totaal insluiten van de lymfeklieren in dunne plakken teneinde de trefkans op het vinden van lymfekliermetastasen zo groot mogelijk te maken. Het microscopisch onderzoek omvat routinematig een HE (hematoxyline-eosine)-gekleurde coupe. Er dient/dienen voldoende weefsel of tumorcellen te worden ingestuurd voor een adequaat pathologieonderzoek en mutatie-analyse.

 

Stadium I-patiënten, met een N0-status, tonen in 20-40% een lokaal recidief of metastasen in de follow-up; ‘under-staging’ in deze subgroep lijkt een reëel probleem [Gu 2002(2)]. Met behulp van gevoeligere technieken waaronder aanvullende serie doorsneden gekleurd met HE en aanvullende immunohistochemie en/of (een deel van) de lymfeklier m.b.v. moleculaire technieken, waarbij gekeken wordt naar de expressie van specifiek (epitheliaal) mRNA van gemetastaseerde tumorcellen, worden er meer (occulte) metastasen ontdekt. In de belangrijkste onderzoeken waarbij de aanwezigheid van tumorcellen in de hilaire en/of mediastinale lymfeklieren van patiënten met een NSCLC met deze gevoelige technieken zijn onderzocht [Liptay 2002(3); Gu 2002(2); Izbicki 1996(4); Maruyama 2000(5); Kawano 2002(6); Osaki 2002(7); Oosterhuis 2001(8); Chen 1993(9); Dobashi 1997(10); Hashimoto 2000(11); Sioris 2000(12); Nicholson 1997(13); Osaki 2002(7); Marchevsky 2003(22); Nosotti 2005(15); Melfi 2008(16), zoals vermeld in de richtlijn 2004], vond er gemiddeld 38,5% (range 0-77,8%) ‘up-staging’ plaats. In de recente literatuur geldt voor seriedoorsneden met HE in combinatie met immunohistochemie een gemiddelde van 17% (range: 15-22%) en met betrekking tot RT-PCR in 33% (10-89%). De beschreven studies zijn moeilijk met elkaar te vergelijken i.v.m. wisselende detectiemethoden, ontbreken van eenduidige betekenis van metastase, waarbij de termen individuele tumorcellen en micrometastasen door elkaar heen zijn gebruikt. Tevens dient er te worden opgemerkt dat het merendeels kleine studies betrof. In enkele studies wordt een correlatie met een significant effect op recidief danwel overleving beschreven [Nosotti 2005(15); Yasumoto 2003(17)], een deel toont geen correlatie, en een deel toont geen uitkomstengegevens. Hoewel studies aangeven dat aanvullende technieken een bijdrage leveren t.a.v. het detecteren van occulte metastasen, is de klinische betekenis van deze occulte metastasen nog niet geheel uitgekristalliseerd [Nosotti 2005(15); Marchevsky 2003(14); Nicholson 1997(25; 13); Osaki 2002(7); Saintigny 2005(18); Wang 2005(19); Effenberger 2007(20); Rena 2007(21); Melfi 2008(16); Saintigny 2005(18); Marchevsky 2010(22).

 

2a. Wat is het belang van histologische subtypering bij de behandelingskeuze?

Versie 2011

In het verleden was het onderscheid tussen SCLC en NSCLC in de histopathologische beoordeling voldoende voor een behandelingskeuze met o.a systemische therapie. Nu zijn er verschillende chemotherapeutica die specifiek toegediend worden bij patiënten afhankelijk van de histologie van de tumor. De WHO-classificatie van longtumoren is gebaseerd op longresecties [Travis 2004(23)]. Opgemerkt dient te worden dat NSCLC geen WHO-diagnose is, maar een verzamelnaam voor plaveiselcelcarcinoom, adenocarcinoom en grootcellig longcarcinoom. Omdat het bij biopten met een haematoxyline-eosine-kleuring (HE) lastiger is om een zeker onderscheid tussen adenocarcinoom en plaveiselcelcarcinoom te maken, is kans op de diagnose NSCLC ‘not otherwise specified’ (NOS) groter dan bij resecties (20-40%). Uit een recent Nederlands onderzoek blijkt dat een panel van aanvullende kleuringen op biopten een betere differentiatie mogelijk maakt tussen adeno- en plaveiselcellige differentiatie: slijmkleuring, cytokeratine 7 en TTF1-kleuring helpt voor adenodifferentiatie, en p63 voor plaveiselcellige differentiatie [Thunnissen 2011(24)]. Een eenduidig kleuringspatroon is in circa 80% van de twijfelgevallen aanwezig en behulpzaam [Nicholson 2010(25); Khayyata 2009(26)]. Bij eenduidige positiviteit met TTF1, cytokeratine 7 en/of slijmkleuring wordt ‘NSCLC voorkeur voor adenocarcinoom’ en bij p63-positiviteit ‘NSCLC voorkeur voor plaveiselcelcarcinoom’ geconcludeerd. In 5-20% van de gevallen is dat niet eenduidig (dubbel negatief of dubbel positief) dan wordt NSCLC-NOS (not otherwise specified) in de conclusie vermeld. Door dit aanvullende panel wordt een groep plaveiselcelcarcinomen afgegrensd waarin de kans op een EGFR/KRAS mutatie zeer gering is.

 

Bij longtumoren kleiner dan 3 cm en ligging van tumor tegen de pleura aan is een elasticakleuring (bv. volgens van Gieson) noodzakelijk om ingroei in pleura visceralis te beoordelen. Als er directe doorgroei van tumorcellen aan de perifere zijde van de pleurale elastica interna liggen, wordt het stadium gewijzigd van T1 in T2 [Kang 2003(27); Manac’h 2001(28); Shimizu 2004(29); Shimizu 2005(30); Travis 2008(31)].

 

Aanvullende versie 2015

Niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC) zonder overtuigende differentiatie wordt op biopten NSCLC not otherwise specified genoemd (NSCLC-NOS). Om toch onderscheid tussen adeno- of plaveiselcelcarcinoom te maken, worden er kleuringen verricht (TTF1, mucine en p40/p63). Als een van de adenomarkers positief is, wordt de diagnose NSCLC voorkeur voor adenocarcinoom. Als p40 of p63 (diffuus sterk aankleurend) positief is, wordt de diagnose NSCLC voorkeur voor plaveiselcelcarcinoom [Nicholson 2010(25), Bishop 2012(74), Mukhopadhyay 2011(83), Nonaka 2012(84), Pelosi 2011(86), Pelosi 2012(85), Thunnissen 2012(93), Travis 2013(94), Tacha 2014(92)].

 

2b. Welke moleculaire technieken zijn van belang bij de behandelingskeuze?

Versie 2011

EGFR-mutaties komen bij longcarcinoom met name voor in exon 18-21. Mutaties met hoge tumorresponskans op EGFR-tyrosinekinase inhibitors (EGFR-TKI) zijn met name deleties in exon 19 en puntmutaties in exon 21; deze worden activerende mutaties genoemd. Zowel een verhoogd EGFR-gen-kopieaantal, hoge EGFR-expressie met immuunhistochemie, EGFR- en KRAS-mutaties hebben een predictieve waarde bij de responskans op EGFR-TKI. In recente meta-analyses met respectievelijk 21 en 59 artikelen, blijkt de positieve likelihood ratio voor kopie aantal 2,1, voor immuunhistochemie 2,4 en voor mutatie-analyse 5,6 te zijn [Dahabreh 2010(32)]. In de daarop volgende studies wordt een vergelijkbaar effect gevonden. Bij patiënten die met EGFR-TKI worden behandeld lijkt het een verhoogd aantal EGFR-kopieën geassocieerd te zijn met een verbeterde overleving in het bijzonder bij patiënten van niet-Aziatische afkomst [Dahabreh 2010(33)]. EGFR-mutatie-analyse heeft een ‘gepoolde’ sensitiviteit van 78% (95%BI 74-82%) en specificiteit van 86% (95% BI 82-89%). De 12% prevalentie is op arbitraire gronden gecorrigeerd wegens de inclusie-bias in de literatuurstudies [Rosell 2010(34)] Uitgaande van een prevalentie van circa 20% van KRAS-mutaties is bij een positieve test de kans op afwezigheid van een tumorrespons op EGFR-TKI 88% en bij een negatieve test 21% [Linardou 2008(35)]. Uit bovenstaande gegevens en mede omdat KRAS-mutaties complementair zijn aan EGFR-mutaties blijkt, dat het bepalen van de EGFR-mutatie status de voorkeur heeft boven het bepalen van EGFR-expressie, -gen-kopieaantal en/of -KRAS-mutaties.

 

Aanvullende versie 2015

De CAP-IASLC-AMP richtlijn over EGFR en ALK [Lindeman 2013] onderschrijft bovenstaande  informatie voor EGFR-mutatieanalyse.

Daarnaast is het bepalen van een ALK-gen-herschikking (rearrangement) op de korte arm van chromosoom 2 belangrijk voor behandeling met een orale ALK-remmer. Dat kan met een Fluorescentie In Situ Hybridisatie (FISH) waarbij met een “break-apart” probe de intrachromosomale breuk kan worden opgespoord. Met de Vysis LSI ALK Break Apart FISH Probe Kit moet het aantal breuken per 100 tumorcellen 15% of meer zijn alvorens de test positief is. Omdat het een kleine intrachromosomale inversie is van twee dicht bij elkaar liggende genen, vereist de interpretatie van de FISH-test gedetailleerde kennis. De test is positief bij circa 2-6% van de adenocarcinomen, 1,3% van de plaveiselcelcarcinomen en 9% van de adenosquameuze longtumoren.

 

Met immunohistochemie (IHC) met behulp van een specifiek antilichaam kan ALK expressie in tumorcellen worden gemeten. ALK-expressiemetingen met IHC is een kosteneffectieve screeningsmethode alvorens een FISH-ALK in te zetten [Tsao 2013(95)]. Er is een hoge correlatie tussen gevalideerde sterk ALK-immunopositief longcarcinoom (met antilichamen D5F3 en 5A4) en ALK-FISH-positiviteit. In geval van een positieve ALK-immunopositiviteit is bevestiging met ALK-FISH vereist.

Voor de next-generation-sequencing zijn slechts enkele Nederlandse pathologie laboratoria voldoende uitgerust om met gevalideerde methoden te komen. Om voldoende betrouwbare uitslagen te geven, moeten deze laboratoria ISO- gecertificeerd zijn en meedoen met rondzendingen waarin aantoonbare positieve resultaten zijn behaald.

Er is voor EGFR-mutatieanalyse een hoge concordantie aangetoond tussen bloedplasma-bepaling en tumorweefsel  [Douillard 2014(77)]. Indien er sprake is van een in het perifere bloed gedetecteerde EGFR-mutatie, is er hoge responskans op behandeling met EGFR-tyrosinekinaseremmers. Tumorweefsel heeft de voorkeur voor mutatieanalyse.

 

2c. Welke klinische parameters zijn geschikt voor behandelingsadvies over EGFR-TKI?

Versie 2011

EGFR-mutaties komen meer voor bij vrouwen dan bij mannen, meer bij niet-rokers dan bij rokers, meer bij mensen van het Aziatische ras dan niet-Aziatische ras, meer bij adenocarcinomen dan bij overige carcinomen. Bij de Spaanse studie van Rosell  werden 68% van de EGFR-mutaties gevonden bij niet rokers, 6% bij huidige rokers en 26% bij ex-rokers [Rosell 2010(34)]. In deze studie waren 98% van de patiënten met EGFR-mutatie van het kaukasische ras, 73% vrouwen en 27% mannen. Zowel rokers als niet-rokers met activerende EGFR-mutaties hebben baat bij EGFR-TKI behandeling [Pesek 2009(36); Park 2009(37)].

 

2d. Welke klinische parameters zijn geschikt voor behandelingsadvies over ALK- remmers?

Versie 2015

ALK-herschikkingen worden het vaakst aangetroffen bij NSCLC van niet-rokers (70-80% vergeleken met 20-30% bij ex- of huidige rokers), lichte ex-rokers, jongere mensen (40-50 jaar) en bij adenocarcinomen; ze komen ook voor bij patiënten jonger dan 40 en ouder dan 70 jaar. Bij ongeselecteerde NSCLC-patiënten komt de ALK-herschikking bij 5,7% voor, bij NSCLC patiënten geselecteerd op rookstatus en wild type EGFR en KRAS bij 11,1% [Tsao 2013(95), Lindeman 2013(81)].

 

2f. Bij welke histologische subtypen moet mutatie-analyse verricht worden?

Versie 2011

EGFR-mutaties worden gevonden bij de volgende histologische diagnose groepen: adenocarcinoom/bronchioloalveolaircelcarcinoom (10-60%) [Dahabreh 2010(32); Carlson 2009(38); Gupta 2009(39); West 2006(40); Sequist 2008(41); Douillard 2010(42)], oncocytair adenocarcinoom [Solis 2010(43)] en in mindere mate bij grootcellig carcinoom (10%) [Rosell 2010(34)], plaveiselcelcarcinoom [Pesek 2009(36); Douillard 2010(42); Park 2009(37); Khambata 2010(44); Lee 2010(45)] en komt vrijwel niet voor in mucineuse BAC (0/21 gevallen) [Wislez 2010(46)], SCLC [Shigematsu 2005(47)], grootcellig neuroendocrien carcinoom en sarcomatoid carcinoom (respectievelijk 1/1 en 0/20 gevallen) [Ushiki 2009(48); Italiano 2009(49)] en carcinoiden [Rickman 2009(50)].  In de niet-adenocarcinoom-histologie-subgroep werden aanvankelijk EGFR-mutaties in de Aziatische populatie aangetoond in 3% en in de westerse populatie in 1% van de patiënten [Shigematsu 2005(47)].

Het percentage EGFR-mutaties bij plaveiselcel carcinoom varieert van 1- 23% [Khambata 2010(44); Lee 2010(45)]. In zeldzame gevallen worden er activerende EGFR-mutaties gevonden in pulmonale speekselkliertype tumoren [Han 2008(51); Dahse 2009(52); Dahse 2008(53); Macarenco 2008(54); Rossi 2009(55)], informatie over tumorresponskans ontbreekt echter.

Wel zien we bij patiënten met een plaveiselcelcarcinoom en activerende EGFR-mutaties net zoals bij adenocarcinomen tumorreponsen op EGFR-TKI [Park 2009(37); Tamura 2008(56)]. Ook bij SCLC waarin een adenocomponent zit, komt een enkele keer een EGFR-mutatie voor met (enige) reactie op EGFR-TKI [Zakowski 2006(57); Araki 2005(58); Tatematsu 2008(59); Okamoto 2006(61); Morinaga 2007(61); Fukui 2007(62)].

 

Aanvullende versie 2015

Voor predictieve EGFR-bepalingen behoren de exonen 18-21 van het EGFR-gen geanalyseerd te worden [Lindeman 2013(81)]. Bij het gemetastaseerd NSCLC worden ALK- en EGFR-testen aanbevolen voor adenocarcinomen, gemengde tumoren met een adenocarcinoom component, ongeacht de histologische gradering en voor ongedifferentieerde grootcellige carcinomen. Bij pure plaveiselcelcarcinomen en pure SCLC worden de testen niet aanbevolen. In geval van bronchoscopische biopten of transthoracale longbiopten of eventueel cytologie, waar het adenocarcinoom niet uitgesloten kan worden, moeten in alle gevallen EGFR- en ALK-testen worden gedaan. Dit is in overeenstemming met de CAP/IASLC/AMP moleculaire richtlijn voor de selectie van patiënten met longcarcinoom voor EGFR- en ALK-tyrosine-kinase remmers [Tsao 2013(95), Lindeman 2013(81)].

 

2f. Welke andere predictieve analyses kunnen richting geven aan behandeling?

Versie 2015

Er zijn bij adenocarcinomen van de long enkele gemuteerde genen, waarvoor een voor een andere indicatie geregistreerd medicijn beschikbaar is. Het gaat om mutaties HER2, BRAF, en herschikkingen in  RET en ROS1. Deze genetische veranderingen hebben allen een prevalentie van rond de 1% bij het adenocarcinoom (of lager).  Mutaties in HER2 [Shigematsu 2005(89); Buttitta 2006(75); Stephens 2004(90); Arcila 2012(71)], RET [Kohno 2012(80); Suehara 2012(91); Wang 2012(96); Drilon 2013(78)] en ROS1 [Bergethon 2012(73); Yoshida 2013(97)] komen meer bij niet-rokers dan rokers voor, terwijl voor BRAF-mutaties het omgekeerde geldt [Cardarella 2013(76)]. Voor BRAF geldt de predictieve waarde voor de mutatie V600E [Robinson 2014(88), Gautschi 2012(79)].

Voor BRAF-V600E-gemuteerd NSCLC zijn tumor responses op behandeling met vemurafinib gedocumenteerd [Gautschi 2012(79); Peters 2013(87)], voor HER2 exon 20 insertie mutaties met trastuzumab en afatinib [Mazieres 2013(82)], voor RET herschikking met cabozantinib [Drilon 2013], en voor ROS1 herschikking met crizotinib [Awad 2013(72)]. Het betreft merendeels case reports of retrospectieve series. De lage prevalentie van deze driver mutaties impliceert dat het onwaarschijnlijk is, dat er op korte of middellange termijn resultaten van fase 3 studies met deze medicamenten beschikbaar komen. Relevant is dat deze genetische veranderingen in deze genen vaak (maar niet altijd) complementair zijn: ze komen (vrijwel) niet voor in tumoren met EGFR-, KRAS-mutaties of ALK-herschikkingen.

Referenties

  1. 1 - Goldstraw P. Staging Manual in Thoracic Oncology. International Association for the Study of Lung Cancer. Editorial Rx Press, Orange Park, Florida, USA, 2009.
  2. 2 - Gu CD, Osaki T, Oyama T, Inoue M, Kodate M, Dobashi K, et al. Detection of micrometastatic tumor cells in pN0 lymph nodes of patiënts with completely resected nonsmall cell lung cancer: impact on recurrence and Survival. Ann Surg 235:133-139, 2002.
  3. 3 - Liptay MJ, Grondin SC, Fry WA, Pozdol C, Carson D, Knop C, et al. Intraoperative sentinel lymph node mapping in non-small-cell lung cancer improves detection of lymph node metastases. J Clin Oncol 20:1984-988, 2002.
  4. 4 - Izbicki JR, Passlick B, Hosch SB, Kubuschock B, Schneider C, Busch C, et al. Mode of spread in the early phase of lymphatic metastasis in non-small-cell lung cancer: significance of nodal micrometastasis. J Thorac Cardiovasc Surg 112:623-630, 1996.
  5. 5 - Maruyama R, Sugio K, Fukuyama Y, Hamatake M, Sakada T, Saitoh G, et al. Evaluation of p53 alterations in occult lymph node metastases. J Surg Oncol 73:143-147, 2000.
  6. 6 - Kawano R, Hata E, Ikeda S, Sakaguchi H. Micrometastasis to lymph nodes in stage I left lung cancer patiënts. Ann Thorac Surg 73:1558-562, 2002.
  7. 7 - Osaki T, Oyama T, Gu C-D, Yamashita T, So T, Takenoyama M, Sugio K, Yasumoto K. Prognostic Impact of Micrometastatic Tumor Cells in the Lymph Nodes and Bone Marrow of Patiënts With Completely Resected Stage I Non–Small-Cell Lung Cancer. J Clin Oncol 20:2930-2936, 2002.
  8. 8 - Oosterhuis JW, Theunissen PH, Bollen EC. Improved pre-operative mediastinal staging in non-small-cell lung cancer by serial sectioning and immunohistochemical staining of lymph-node biopsies. Eur J Cardiothorac Surg 20:335-338, 2001.
  9. 9 - Chen ZL, Perez S, Holmes EC, Wang HJ, Coulson WF, Wen DR, et al. Frequency and distribution of occult micrometastases in lymph nodes of patiënts with non-small-cell lung carcinoma. J Natl Cancer Inst 85:493-498, 1993.
  10. 10 - Dobashi K, Sugio K, Osaki T, Oka T, Yasumoto K. Micrometastatic P53-positive cells in the lymph nodes of nonsmall-cell lung cancer: prognostic significance. J Thorac Cardiovasc Surg 114:339-346, 1997.
  11. 11 - Hashimoto T, Kobayashi Y, Ishikawa Y, Tsuchiya S, Okumura S, Nakagawa K, et al. Prognostic value of genetically diagnosed lymph node micrometastasis in non-small cell lung carcinoma cases. Cancer Res 60:6472-6478, 2000.
  12. 12 - Sioris T, Helin H, Jarvenpaa R, Lahdensuo A, Tarkka M. Immuno-staining for detecting lymph node metastases in non-small cell lung cancer. Scand Cardiovasc J 34:536-540, 2000.
  13. 13 - Nicholson AG, Graham AN, Pezzella F, Agneta G, Goldstraw P, Pastorino U. Does the use of immunohistochemistry to identify micrometastases provide useful information in the staging of node-negative non-small cell lung carcinomas? Lung Cancer 18:231-40, 1997.
  14. 14 - Marchevsky AM, Qiao JH, Krajisnik S, Mirocha JM, Mckenna RJ. The prognostic significance of intranodal isolated tumor cells and micrometastases in patiënts with non-small cell carcinoma of the lung. J Thorac Cardiovasc Surg 126:551-557, 2003.
  15. 15 - Nosotti M, Falleni M, Palleschi A, Pellegrini C, Alessi F, Bosari S, Santambrogio L. Quantitative real-time polymerase chain reaction detection of lymph node lung cancer micrometastasis using carcinoembryonic antigen marker. Chest 128:1539-1544, 2005.
  16. 16 - Melfi FM, Lucchi M, Davini F, Viti A, Fontanini G, Boldrini L, Boni G, Mussi A.Intraoperative sentinel lymph node mapping in stage I non-small cell lung cancer: detection of micrometastases by polymerase chain reaction. Eur J Cardiothorac Surg 34:181-186, 2008.
  17. 17 - Yasumoto K, Osaki T, Watanabe Y, Kato H, Yoshimura T. Prognostic value of cytokeratin-positive cells in the bone marrow and lymph nodes of patiënts with resected nonsmall cell lung cancer: a multicenter prospective study. Ann Thorac Surg 76:194-201, 2003; discussion 202.
  18. 18 - Saintigny P, Coulon S, Kambouchner M, Ricci S, Martinot E, Danel C, Breau JL, Bernaudin JF. Real-time RT-PCR detection of CK19, CK7 and MUC1 mRNA for diagnosis of lymph node micrometastases in non small cell lung carcinoma. Int J Cancer 115:777-782, 2005.
  19. 19 - Wang XT, Sienel W, Eggeling S, Ludwig C, Stoelben E, Mueller J, Klein CA, Passlick B. Detection of disseminated tumor cells in mediastinoscopic lymph node biopsies and lymphadenectomy specimens of patiënts with NSCLC by quantitative RT-PCR. Eur J Cardiothorac Surg 28:26-32, 2005.
  20. 20 - Effenberger KE, Sienel W, Pantel K. Lymph node micrometastases in lung cancer. Cancer Treat Res ;135:167-175, 2007.
  21. 21 - Rena O, Carsana L, Cristina S, Papalia E, Massera F, Errico L, Bozzola C, Casadio C. Lymph node isolated tumor cells and micrometastases in pathological stage I non-small cell lung cancer: prognostic significance. Eur J Cardiothorac Surg 32:863-867, 2007.
  22. 22 - Marchevsky AM, Gupta R, Kusuanco D, Mirocha J, McKenna RJ Jr. The presence of isolated tumor cells and micrometastases in the intrathoracic lymph nodes of patiënts with lung cancer is not associated with decreased survival. Hum Pathol.41:1536-1543, 2010.
  23. 23 - Travis WD, Brambilla E, Muller-Hermelink HK, Harris CC. WHO classification of tumours: Pathology and genetics of tumors of the lung, pleura, thymus and the heart. Lyon, IARC Press, 2004.
  24. 24 - Thunnissen E, Boers E, Heideman AM, et al. Distinction between pulmonary adenocarcinoma and squamous carcinoma on biopsies. A molecular pathologic analysis. Submitted for publication, 2011.
  25. 25 - Nicholson A, Gonzalez D, Shah P, et al. Refining the Diagnosis and EGFR Status of Non-small Cell Lung Carcinoma in Biopsy and Cytologic Material, Using a Panel of Mucin Staining, TTF-1, Cytokeratin 5/6, and P63, and EGFR Mutation Analysis. J Thorac Oncol 5:436-41, 2010.
  26. 26 - Khayyata S, Yun S, Pasha T, et al. Value of P63 and CK5/6 in distinguishing squamous cell carcinoma from adenocarcinoma in lung fine-needle aspiration specimens. Diagn Cytopathol 37:178-183, 2009.
  27. 27 - Kang JH, Kim KD, Chung KY. Prognostic value of visceral pleura invasion in non-small cell lung cancer. Eur J Cardiothorac Surg 23:865-869, 2003.
  28. 28 - Manac'h D, Riquet M, Medioni J, Le Pimpec-Barthes F, Dujon A, Danel C. Visceral pleura invasion by non-small cell lung cancer: an underrated bad prognostic factor. Ann Thorac Surg 71:1088-1093, 2001.
  29. 29 - Shimizu K, Yoshida J, Nagai K, Nishimura M, Yokose T, Ishii G, et al. Visceral pleural invasion classification in non-small cell lung cancer: a proposal on the basis of outcome assessment. J Thorac Cardiovasc Surg 127:1574-1578, 2004.
  30. 30 - Shimizu K, Yoshida J, Nagai K, Nishimura M, Ishii G, Morishita Y, et al. Visceral pleural invasion is an invasive and aggressive indicator of non-small cell lung cancer. J Thorac Cardiovasc Surg 130:160-165, 2005.
  31. 31 - Travis WD, Brambilla E, Rami-Porta R, Vallieres E, Tsuboi M, Rusch V, et al. Visceral pleural invasion: pathologic criteria and use of elastic stains: proposal for the 7th edition of the TNM classification for lung cancer. J Thorac Oncol 3:1384-1390, 2008.
  32. 32 - Dahabreh IJ, Linardou H, Siannis F, Kosmidis P, Bafaloukos D, Murray S. Somatic EGFR mutation and gene copy gain as predictive biomarkers for response to tyrosine kinase inhibitors in non-small cell lung cancer. Clin. Cancer Res 16:291-303, 2010.
  33. 33 - Dahabreh J, Linerdou H, Kosmidis P, Bafaloukos D, Murray S. EGFR gene copy number as a predictive biomarker for patiënts receiving tyrosine kinase inhibitor treatment: a systematic review and meta-analysis in non-small-cell lung cancer. Ann of Oncol sept 8, 2010.
  34. 34 - Rosell R, Viteri S, Molina MA, Benlloch S, Taron M. Epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors as first-line treatment in advanced nonsmall-cell lung cancer. Curr Opin Oncol 22:112-120, 2010.
  35. 35 - Linardou H, Dahabreh IJ, Kanaloupiti D, et al. Assessment of somatic k-RAS mutations as a mechanism associated with resistance to EGFR-targeted agents: a systematic review and meta-analysis of studies in advanced non-small-cell lung cancer and metastatic colorectal cancer. Lancet Oncol 9:962-972, 2008.
  36. 36 - Pesek M, Benesova L, Belsanova B, Mukensnabl P, Bruha F, Minarik M. Dominance of EGFR and insignificant KRAS mutations in prediction of tyrosine-kinase therapy for NSCLC patiënts stratified by tumor subtype and smoking status. Anticancer Res 29:2767-2773, 2009.
  37. 37 - Park S, Holmes-Tisch AJ, Cho EY, et al. Discordance of molecular biomarkers associated with epidermal growth factor receptor pathway between primary tumors and lymph node metastasis in non-small cell lung cancer. J. Thorac. Oncol 4:809-815, 2009.
  38. 38 - Carlson JJ, Garrison LP, Ramsey SD, Veenstra DL. Epidermal growth factor receptor genomic variation in NSCLC patiënts receiving tyrosine kinase inhibitor therapy: a systematic review and meta-analysis. J Cancer Res Clin Oncol 135:1483-1493, 2009.
  39. 39 - Gupta R, Dastane AM, Forozan F, Riley-Portuguez A, Chung F, Lopategui J, Marchevsky AM. Evaluation of EGFR abnormalities in patiënts with pulmonary adenocarcinoma: the need to test neoplasms with more than one method. Mod Pathol 22:128-133, 2009.
  40. 40 - West HL, Franklin WA, McCoy J, Gumerlock PH, Vance R, Lau DH, Chansky K, Crowley JJ, Gandara DR. Gefitinib therapy in advanced bronchioloalveolar carcinoma: Southwest Oncology Group Study S0126. J Clin Oncol 24:1807-1813, 2006.
  41. 41 - Sequist LV. First-generation epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors in EGFR mutation: positive non-small cell lung cancer patiënts. J Thorac Oncol 3(6 Suppl 2):S143-145, 2008.
  42. 42 - Douillard JY, Shepherd FA, Hirsh V, et al. Molecular Predictors of Outcome With Gefitinib and Docetaxel in Previously Treated Non-Small-Cell Lung Cancer: Data From the Randomized Phase III INTEREST Trial. J. Clin. Oncol 28:744-752, 2010.
  43. 43 - Solis LM, Raso MG, Kalhor N, Behrens C, Wistuba II, Moran CA. Primary oncocytic adenocarcinomas of the lung: a clinicopathologic, immunohistochemical, and molecular biologic analysis of 16 cases. Am J Clin Pathol 133:133-140, 2010.
  44. 44 - Khambata-Ford S, Harbison CT, Hart LL, et al. Analysis of potential predictive markers of cetuximab benefit in BMS099, a phase III study of cetuximab and first-line taxane/carboplatin in advanced non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 28:918-927, 2010.
  45. 45 - Lee YJ, Cho BC, Jee SH, et al. Impact of environmental tobacco smoke on the incidence of mutations in epidermal growth factor receptor gene in never-smoker patiënts with non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 28:487-492, 2010.
  46. 46 - Wislez M, Antoine M, Baudrin L, et al. Non-mucinous and mucinous subtypes of adenocarcinoma with bronchioloalveolar carcinoma features differ by biomarker expression and in the response to gefitinib. Lung Cancer 68:185-191, 2010.
  47. 47 - Shigematsu H, Lin L, Takahashi T, et al. Clinical and biological features associated with epidermal growth factor receptor gene mutations in lung cancers. J Natl Cancer Inst 97:339-346, 2005.
  48. 48 - Ushiki A, Koizumi T, Kobayashi N, et al. Genetic heterogeneity of EGFR mutation in pleomorphic carcinoma of the lung: response to gefitinib and clinical outcome. Jpn J Clin Oncol 39:267-270, 2009.
  49. 49 - Italiano A, Cortot AB, Ilie M, et al. EGFR and KRAS status of primary sarcomatoid carcinomas of the lung: implications for anti-EGFR treatment of a rare lung malignancy. Int J Cancer 125:2479-2482, 2009.
  50. 50 - Rickman OB, Vohra PK, Sanyal B, et al. Analysis of ErbB receptors in pulmonary carcinoid tumors. Clin Cancer Res 15:3315-3324, 2009.
  51. 51 - Han SW, Kim HP, Jeon YK, et al. Mucoepidermoid carcinoma of lung: potential target of EGFR-directed treatment. Lung Cancer 61:30-34, 2008.
  52. 52 - Dahse R, Driemel O, Schwarz S, et al. Epidermal growth factor receptor kinase domain mutations are rare in salivary gland carcinomas. Br. J. Cancer 100:623-625, 2009.
  53. 53 - Dahse R, Kosmehl H. Detection of drug-sensitizing EGFR exon 19 deletion mutations in salivary gland carcinoma. Br J Cancer 99:90-92, 2008.
  54. 54 - Macarenco RS, Uphoff TS, Gilmer HF, et al. Salivary gland-type lung carcinomas: an EGFR immunohistochemical, molecular genetic, and mutational analysis study. Mod Pathol 21:1168-1175, 2008.
  55. 55 - Rossi G, Sartori G, Cavazza A, Tamberi S. Mucoepidermoid carcinoma of the lung, response to EGFR inhibitors, EGFR and K-RAS mutations, and differential diagnosis. Lung Cancer 63:159-160, 2009.
  56. 56 - Tamura K, Okamoto I, Kashii T, et al. Multicentre prospective phase II trial of gefitinib for advanced non-small cell lung cancer with epidermal growth factor receptor mutations: results of the West Japan Thoracic Oncology Group trial (WJTOG0403). Br. J. Cancer 98:907-914, 2008.
  57. 57 - Zakowski MF, Ladanyi M, Kris MG. EGFR mutations in small-cell lung cancers in patiënts who have never smoked [letter]. N Engl J Med 355:213-215, 2006.
  58. 58 - Araki J, Okamoto I, Suto R, Ichikawa Y, Sasaki Ji. Efficacy of the tyrosine kinase inhibitor gefitinib in a patiënt with metastatic small cell lung cancer. Lung Cancer 48:141-144, 2005.
  59. 59 - Tatematsu A, Shimizu J, Murakami Y, et al. Epidermal growth factor receptor mutations in small cell lung cancer. Clin Cancer Res 14:6092-6096, 2008.
  60. 60 - Okamoto I, Araki J, Suto R, Shimada M, Nakagawa K, Fukuoka M. EGFR mutation in gefitinib-responsive small-cell lung cancer. Ann Oncol 17:1028-1029, 2006.
  61. 61 - Morinaga R, Okamoto I, Furuta K, et al. Sequential occurrence of non-small cell and small cell lung cancer with the same EGFR mutation. Lung Cancer 58:411-413, 2007.
  62. 62 - Fukui T, Tsuta K, Furuta K, et al. Epidermal growth factor receptor mutation status and clinicopathological features of combined small cell carcinoma with adenocarcinoma of the lung. Cancer Sci 98:1714-1719, 2007.
  63. 63 - Gibbs AR, Nicholson AG on behalf of the RCPath Cancer Services Working Group. The Royal College of Pathologists. Standards and Datasets for Reporting Cancers. Dataset for lung cancer histopathology reports. (2nd edition). September 2007; Minimum data set for lung cancer. Checklist. Second Revision. September 2010.
  64. 64 - Association of directors of anatomic and surgical pathology. No authors listed. Association of directors of anatomic and surgical pathology. Recommendations for the reporting of resected primary lung carcinomas. Am J Clin Pathol 269:937-939, 1995.
  65. 65 - Travis WD, Colby TV, Corrin B, Shimosato Y, Brambilla E. Histological typing of lung and pleural tumors. 3rd edition. New York: Springer Verlag, 1999.
  66. 66 - Commissie Beroeps Uitoefening CBU. Nederlandse Vereniging voor Pathologie. Protocol Longcarcinoom.
  67. 67 - Antoch G, Stattaus J, Nemat AT, Simone Marnitz S, et al. Non-Small Cell Lung Cancer: Dual-Modality PET/CT in Preoperative Staging. Radiology 229:526-533, 2003.
  68. 68 - Gephardt GN, Baker PB. Lung carcinoma surgical pathology rapport adequacy . Arch Path Lab Med 120:922-927, 1996.
  69. 69 - Branston LK, Greening S, Newcombe RG, Daoud R, Abraham JM, Wood F, et al. Implementation of guidelines and computerized forms improves completeness of cancer pathology reporting. The CROPS project: a randomized controlled trial in pathology. Eur J Cancer 38:764-772, 2002.
  70. 70 - Linardou H, Dahabreh IJ, Kanaloupiti D, et al. Assessment of somatic k-RAS mutations as a mechanism associated with resistance to EGFR-targeted agents: a systematic review and meta-analysis of studies in advanced non-small-cell lung cancer and metastatic colorectal cancer. The Lancet Oncology, 9, 962 - 972, 2008.
  71. 71 - Arcila ME, Chaft JE, Nafa K, et al. Prevalence, clinicopathologic associations, and molecular spectrum of ERBB2 (HER2) tyrosine kinase mutations in lung adenocarcinomas. Clin Cancer Res 2012; 18(18): 4910-4918.
  72. 72 - Awad MM, Katayama R, McTigue M, et al. Acquired resistance to crizotinib from a mutation in CD74-ROS1. N Engl J Med 2013; 368(25): 2395–2401.
  73. 73 - Bergethon K, Shaw AT, Ou S-HI, et al. ROS1 rearrangements define a unique molecular class of lung cancers. J Clin Oncol 2012; 30(8): 863-870.
  74. 74 - Bishop JA, Teruya-Feldstein J, Westra WH, et al. p40 (DeltaNp63) is Superior to p63 for the diagnosis of pulmonary squamous cell carcinoma. Mod Pathol 2012; 25: 405-415.
  75. 75 - Buttitta F, Barassi F, Fresu G, et al. Mutational analysis of the HER2 gene in lung tumors from Caucasian patients: mutations are mainly present in adenocarcinomas with bronchioloalveolar features. Int J Cancer 2006; 119(11): 2586–2591.
  76. 76 - Cardarella S, Ogino A, Nishino M, et al. Clinical, pathologic, and biologic features associated with BRAF mutations in non-small cell lung cancer. Clin Cancer Res 2013; 19(16): 4532–4540.
  77. 77 - Douillard JY, Ostoros G, Cobo M, et al. Gefitinib treatment in EGFR mutated caucasian NSCLC: circulating-free tumor DNA as a surrogate for determination of EGFR status. J Thorac Oncol 2014; 9(9): 1345-1353.
  78. 78 - Drilon A, Wang LL, Hasanovic A, et al. Response to cabozantinib in patients with RET fusion-positive lung adenocarcinomas. Cancer Discov 2013; 3(6): 630-635.
  79. 79 - Gautschi O, Pauli C, Strobel K, et al. A patient with BRAF V600E lung adenocarcinoma responding to vemurafenib. J Thorac Oncol 2012; 7(10): 23–24.
  80. 80 - Kohno T, Ichikawa H, Totoki Y, et al. KIF5B-RET fusions in lung adenocarcinoma. Nat Med 2012; 18(3): 375–377.
  81. 81 - Lindeman NI, Cagle PT, Beasley MB, et al. Molecular testing guideline for selection of lung cancer patients for EGFR and ALK tyrosine kinase inhibitors: guideline from the College of American Pathologists, International Association for the Study of Lung Cancer, and Association for Molecular Pathology. Arch Pathol Lab Med. 2013 Jun;137(6):828-60.
  82. 82 - Mazières J, Peters S, Lepage B, et al. Lung cancer that harbors an HER2 mutation: epidemiologic characteristics and therapeutic perspectives. J Clin Oncol 2013; 31(16): 1997–2003.
  83. 83 - Mukhopadhyay S, Katzenstein AL. Subclassification of non-small cell lung carcinomas lacking morphologic differentiation on biopsy specimens: utility of an immunohistochemical panel containing TTF-1, napsin A, p63, and CK5/6. Am J Surg Pathol 2011; 35: 15–25.
  84. 84 - Nonaka D. A study of DeltaNp63 expression in lung non-small cell carcinomas. Am J Surg Pathol 2012; 36: 895-899.
  85. 85 - Pelosi G, Fabbri A, Bianchi F, et al. DeltaNp63 (p40) and thyroid transcription factor-1 immunoreactivity on small biopsies or cellblocks for typing non-small cell lung cancer: a novel two-hit, sparing-material approach. J Thorac Oncol 2012; 7: 281-290.
  86. 86 - Pelosi G, Rossi G, Bianchi F, et al. Immunhistochemistry by means of widely agreed-upon markers (cytokeratins 5/6 and 7, p63, thyroid transcription factor-1, and vimentin) on small biopsies of non-small cell lung cancer effectively parallels the corresponding profiling and eventual diagnoses on surgical specimens. J Thorac Oncol 2011; 6: 1039-1049.
  87. 87 - Peters S, Michielin O, Zimmermann S. Dramatic Response Induced by Vemurafenib in a BRAF V600E-Mutated. J Clin Oncol 2013;31(20):341–4.
  88. 88 - Robinson SD, O’Shaugnessy JA, Cowey CL, et l. BRAF V600E-mutated lung adenocarcinoma with metastases to the brain responding to treatment with vemurafenib. Lung Cancer 2014; 85(2): 326-330.
  89. 89 - Shigematsu H, Takahashi T, Nomura M, et al. Somatic mutations of the HER2 kinase domain in lung adenocarcinomas. Cancer Res 2005; 65(5): 1642-1646.
  90. 90 - Stephens P, Hunter C, Bignell G, et al. Lung cancer: intragenic ERBB2 kinase mutations in tumours. Nature 2004; 431(7008): 525-526.
  91. 91 - Suehara Y, Arcila M, Wang L, et al. Identification of KIF5B-RET and GOPC-ROS1 fusions in lung adenocarcinomas through a comprehensive mRNA-based screen for tyrosine kinase fusions. Clin Cancer Res 2012; 18(24): 6599-6608.
  92. 92 - Tacha D, Bremer R, Haas T, et al. An immunohistochemical analysis of a newly developed, mouse monoclonal p40 (BC28) in lung, bladder, skin, breast, prostate, and head and neck cancers. Arch Pathol Lab Med 2014; 138: 1358-1364.
  93. 93 - Thunnissen E, Boers E, Heideman DA, et al. Correlation of immunohistochemical staining p63 and TTF-1 with EGFR and K-ras mutational spectrum and diagnostic reproducibility in non small cell lung carcinoma. Virchows Arch 2012; 461: 629–38.
  94. 94 - Travis WD, Brambilla E, Noguchi M, et al. Diagnosis of lung cancer in small biopsies and cytology: implications of the 2011 International Association for the Study of Lung Cancer/American Thoracic Society/European Respiratory Society classification. Arch Pathol Lab Med 2013; 137(5): 668-684.
  95. 95 - Tsao MS, Hirsch FR, Yatabe Y. IASLC Atlas of ALK testing in lung cancer. International Association for the Study of Lung Cancer. Aurora, Colorado, USA, 2013.
  96. 96 - Wang R, Hu H, Pan Y, et al. RET fusions define a unique molecular and clinicopathologic subtype of non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 2012; 30(35): 4352-4359.
  97. 97 - Yoshida A, Kohno T, Tsuta K, et al. ROS1-Rearranged Lung Cancer. A clinicopathologic and molecular study of 15 surgical cases. Am J Surg Pathol. 2013; 37(4): 554-562.

Evidence tabellen

Voor meer informatie over de zoektermen en de evidence tabellen kunt u contact opnemen met IKNL.

Uitgangsvraag

Welke   pathologische onderzoeken zijn noodzakelijk (IHC lymfeklier onderzoek en het   onderzoek van het tumorweefsel) opdat de behandelaar een gerichte therapie   kan geven?

Aantal   gevonden artikelen

Zoekperiode

med   090320 pathology systrev

4

Vanaf   1996

med   090320 pathology staining IHC

56

Vanaf   2003

med   090320 pathology prognose en sensitiviteit

66

 

med   090320 pathology PCR

69

Vanaf   2003

med   090320 pathology intraoperative mapping

29

 

med   090320 pathology biopsy lymph nodes

34

 

emb   090320 vr3 pathologie lymph nodes systrev

6

 

emb   090320 vr3 pathologie lymph nodes staning pcr immunohisto

89

 

emb   090320 vr3 pathologie lymph nodes prognose

124

Vanaf   2003

emb   090320 vr3 pathologie lymph nodes diagnose

65

Vanaf   2003

med   090818 vr3 extra pathology systrev

58

Vanaf   2007

emb   090818 vr3 extra pathology systrev

13

Vanaf   2007

Overwegingen

2c. Welke klinische parameters zijn geschikt voor behandelingsadvies over EGFR-TKI?

Versie 2011

Teneinde alle patiënten met longcarcinoom met EGFR-mutatie te detecteren, hebben de klinische parameters ras, geslacht en rookstatus een te lage negatief voorspellende waarde om als selectiecriterium te worden gebruikt voor mutatie-analyse.

 

2e. Bij welke histologische subtypen moet mutatie-analyse verricht worden?

Versie 2011/2015

  • Het klinisch beloop van patiënten met een EGFR-mutatie is anders dan bij patiënten met een wild-type-EGFR–mutatie. De respons op systemische therapie en prognose quod vitam is beter. Het is zowel een prognostische als voorspellende biomarker voor behandeling met een EGFR-TKI remmer.
  • Door selectiebias is het percentage plaveiselcelcarcinomen met EGFR-mutatie niet nauwkeurig bekend.
  • Epidemiologisch aspect: literatuurstudies betreffen merendeels Aziatische populaties, extrapolatie naar de Nederlandse situatie is niet geheel zeker.
  • Diagnostisch aspect: onzekerheid omtrent histologische subtypering op bioptenmateriaal is een aspect dat ondervangen kan worden door voldoende tumormateriaal te verkrijgen en aanvullende immunohistochemie te verrichten.
  • Laboratorium aspect: ISO-certificering en het meedoen met rondzendingen waarin positieve resultaten worden behaald, zijn belangrijke eisen om betrouwbare uitslagen te kunnen geven. Dat geldt voor alle moleculaire analyses, waaronder ook de next-generation-sequencing methoden die vele mutaties tegelijk kunnen bepalen.

 

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 10-07-2015

Laatst geautoriseerd : 10-07-2015

Deze module is goedgekeurd op 22 juni 2015. IKNL bewaakt samen met de betrokken verenigingen de houdbaarheid van deze en andere onderdelen van de richtlijn. Zo nodig zal de richtlijn tussentijds op onderdelen worden bijgesteld.

 

Initiatief en autorisatie

Initiatief : Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose

Geautoriseerd door:
  • Nederlandse Vereniging voor Heelkunde
  • Nederlandse Vereniging voor Nucleaire geneeskunde
  • Nederlandse Vereniging voor Pathologie
  • Nederlandse Vereniging voor Radiologie
  • Nederlandse Vereniging voor Radiotherapie en Oncologie
  • Nederlandse Vereniging voor Thoraxchirurgie

Algemene gegevens

Initiatief

Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose (NVALT).

 

Autoriserende verenigingen

Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose (NVALT)

Nederlandse Vereniging voor Heelkunde (NVvH)

Nederlandse Vereniging voor Nucleaire Geneeskunde (NVNG)

Nederlandse Vereniging voor Pathologie (NVVP)

Nederlandse Vereniging voor Radiologie (NVvR)

Nederlandse vereniging voor Radiotherapie en Oncologie (NVRO)

Nederlandse Vereniging voor Thoraxchirurgie (NVT)

 

De Nederlandse Internisten Vereniging (NIV)/Nederlandse Vereniging voor Medische Oncologie vinden dat het onderwerp van deze richtlijn onvoldoende raakvlak heeft met het internistisch handelen en zien daarom af van een reactie op het autorisatieverzoek.

 

Leven met Kanker stemt in met deze module van de richtlijn.

 

Financiering

Deze module is gefinancierd door IKNL. De inhoud van de module is niet beïnvloed door de financierende instantie.

 

Procesbegeleiding en verantwoording

IKNL (Integraal Kankercentrum Nederland) is het kennis- en kwaliteitsinstituut voor professionals en bestuurders in de oncologische en palliatieve zorg. IKNL draagt bij aan het verbeteren van de zorg rond kanker door het verzamelen van gegevens, het opstellen van richtlijnen, het bewaken van kwaliteit en het faciliteren van samenwerkingsverbanden. Ons doel is de beste zorg voor iedere patiënt.

 

IKNL werkt aan multidisciplinaire richtlijnontwikkeling voor de oncologische en palliatieve zorg. Naast het reviseren van richtlijnen faciliteert IKNL ook het onderhoud, het beheer, de implementatie en de evaluatie van deze richtlijnen.

 

De kwaliteit van ontwikkelen, implementeren en evalueren van richtlijnen waarborgt IKNL door aan te sluiten bij de criteria opgesteld in de Richtlijn voor Richtlijnen (maart 2012), AGREE II en het rapport Medisch specialistische richtlijnen 2.0.

 

Doel en doelgroep

Doel

Deze richtlijn is een document met aanbevelingen ter ondersteuning van de dagelijkse praktijkvoering. De richtlijn berust op de resultaten van wetenschappelijk onderzoek en aansluitende meningsvorming gericht op het vaststellen van goed medisch handelen. Er wordt aangegeven wat in het algemeen de beste zorg is voor patiënten met een NSCLC.

De richtlijn geeft aanbevelingen over de diagnostiek, de behandeling, de follow-up en vormen van ondersteuning van patiënten met een NSCLC. De richtlijn kan worden gebruikt bij het geven van voorlichting aan patiënten. Ook biedt de richtlijn aanknopingspunten voor bijvoorbeeld transmurale afspraken of lokale protocollen ter bevordering van de implementatie van deze richtlijn.

Doelpopulatie

De patiëntgroep waarvoor deze richtlijn is opgesteld betreft mensen met (verdenking op) niet kleincellig longcarcinoom.


Doelgroep
Deze richtlijn is bestemd voor alle professionals die betrokken zijn bij de diagnostiek, behandeling en begeleiding van patiënten met NSCLC, zoals longartsen, (thorax)chirurgen, radiotherapeuten, medisch oncologen, huisartsen, nurse practitioners, oncologieverpleegkundigen, pathologen, psychologen, radiologen, nucleair-geneeskundigen.

Samenstelling werkgroep

De werkgroep voor (de revisie van) deze module bestond uit:

Prof. dr. H.J.M. Groen, longarts, Universitair Medisch Centrum Groningen (voorzitter)

Mw. dr. A.M.C. Dingemans, longarts, Maastricht Universitair Medisch Centrum

Mw. dr. J. Sietsma, patholoog, Martini Ziekenhuis Groningen

Prof. dr. E.F. Smit, longarts, Antoni van Leeuwenhoek Ziekenhuis Amsterdam

Dr. F.B.J.M. Thunnissen, patholoog, VU Medisch Centrum Amsterdam

 

Deze werkgroepleden zijn afgevaardigd namens wetenschappelijke verenigingen (in dit geval NVALT en NVVP) en hebben daarmee het mandaat voor hun inbreng.

Belangenverklaringen

Om de beïnvloeding van de richtlijnontwikkeling of formulering van de aanbevelingen door conflicterende belangen te minimaliseren zijn de leden van de werkgroep gemandateerd door de wetenschappelijke verenigingen.

Alle werkgroepleden hebben bij aanvang en bij de afronding van het richtlijn traject een belangenverklaring ingevuld. Hiermee geven de werkgroepleden aan onafhankelijk gehandeld te hebben bij het opstellen van de richtlijn.

Inbreng patiëntenperspectief

Leven met kanker (voormalige NFK) is geconsulteerd tijdens de externe commentaarronde. Er hebben geen patiënten(vertegenwoordigers) gebruik gemaakt van deze gelegenheid om commentaar te leveren op de concept versie van deze module.

 

Methode ontwikkeling

Consensus based

Implementatie

Bevorderen van het toepassen van de richtlijn in de praktijk begint met een brede bekendmaking en verspreiding van de richtlijn.

Bij verdere implementatie gaat het om gerichte interventies om te bevorderen dat professionals de nieuwe kennis en kunde opnemen in hun routines van de oncologische en palliatieve zorgpraktijk, inclusief borging daarvan. Als onderdeel van elke richtlijn stelt IKNL een implementatieplan op.

Activiteiten en interventies voor verspreiding en implementatie vinden zowel op landelijk als regionaal niveau plaats. Deze kunnen eventueel ook op maat gemaakt worden per instelling of specialisme.

 

 

Werkwijze

Aanleiding
In 2004 is de eerste ‘evidence based' richtlijn gepubliceerd voor de diagnostiek en behandeling van patiënten met NSCLC. De Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose (NVALT), Integraal Kankercentrum Nederland (IKNL) en het Kwaliteitsinstituut voor de Gezondheidszorg CBO hebben toen het initiatief genomen om een multidisciplinaire richtlijn te ontwikkelen over zowel de stadiëring als de behandelmogelijkheden van het NSCLC. De herziening van de richtlijn is nodig omdat de afgelopen zes jaar de inzichten in diagnostiek en behandeling op verschillende onderdelen veranderd zijn. Door middel van een enquête onder betrokken medisch specialisten en zorgverleners van patiënten met NSCLC is een inventarisatie gemaakt van de belangrijkste diagnostische en therapeutische knelpunten in de dagelijkse praktijk.

 

Werkwijze werkgroep

In 2007 is het eerste initiatief genomen om een inventarisatie te maken van veranderingen in diagnostiek, behandeling en overige zorg rondom de patiënt met NSCLC. Gezien de omvang van het werk is in samenspraak met IKNL in 2008 een werkgroep samengesteld (zie samenstelling werkgroep) uit verschillende disciplines die betrokken zijn bij de zorg van de patiënt met NSCLC. De gemandateerde werkgroepleden werden verdeeld in subgroepen voor het beantwoorden van de uitgangsvragen waarbij gezorgd is dat de relevante disciplines vertegenwoordigd waren. Daarnaast zorgde een redactieteam, bestaande uit de voorzitter, de procesbegeleider en de secretaresse van IKNL voor de coördinatie en onderlinge afstemming van de subgroepen. De subgroepen hebben gedurende een periode van meer dan twee jaar gewerkt aan een conceptrichtlijntekst die betrekking heeft op een bepaald deel van het traject. De werkwijze van de werkgroep bestond uit een knelpuntenanalyse (zie bijlage) waarvoor een enquête werd gehouden onder specialisten die zich met de zorg van patiënten met NSCLC bezighouden en de werkgroep formuleerde vervolgens uitgangsvragen (zie bijlage). Met behulp van de zogenaamde PICO-methode zijn er door het CBO onafhankelijke literatuursearches gedaan (zie bijlage). Deze nieuwe literatuur (vanaf 2002) werd inhoudelijk, methodologisch en statistisch beoordeeld om tot een zo goed mogelijke afweging te komen voor de beantwoording van de uitgangsvragen. De werkgroepleden schreven afzonderlijk of in de subgroepen teksten die tijdens vergaderingen besproken en na verwerking van de commentaren werden geaccordeerd. De voltallige werkgroep is vier keer bijeen geweest om de resultaten van de subgroepen in onderling verband te bespreken. De teksten van de subgroepen zijn door het redactieteam samengevoegd en op elkaar afgestemd tot één document, gepubliceerd op Oncoline. Eind 2010 heeft een landelijke commentaarronde plaatsgevonden waarbij alle leden van alle relevante wetenschappelijke verenigingen en patiëntenvereniging werden uitgenodigd, persoonlijk of via een aankondiging in een vaktijdschrift. De commentaren van deze enquête zijn verwerkt in de definitieve richtlijn.

 

De leidraad voor de ontwikkeling van de richtlijnen voor oncologische en palliatieve zorg is het AGREE instrument. Dit instrument is gemaakt voor de beoordeling van bestaande, nieuwe en herziene richtlijnen. Het AGREE Instrument beoordeelt zowel de kwaliteit van de verslaglegging als de kwaliteit van bepaalde aspecten van de aanbevelingen. Het beoordeelt de kans dat een richtlijn zijn gewenste doel zal behalen, maar niet de daadwerkelijke impact op patiëntuitkomsten.

 

Het AGREE Instrument is opgebouwd uit 23 items verdeeld over zes domeinen. Elk domein beslaat een aparte dimensie van kwaliteit van richtlijnen, namelijk:

  • Onderwerp en doel betreft het doel van de richtlijn de specifieke klinische vragen waarop de richtlijn een antwoord geeft en de patiëntenpopulatie waarop de richtlijn van toepassing is;
  • Betrokkenheid van belanghebbenden richt zich op de mate waarin de richtlijn de opvattingen van de beoogde gebruikers weerspiegelt;
  • Methodologie hangt samen met het proces waarin bewijsmateriaal is verzameld en samengesteld en met de gebruikte methoden om aanbevelingen op te stellen en te herzien;
  • Helderheid en presentatie gaat over het taalgebruik en de vorm van de richtlijn;
  • Toepassing houdt verband met de mogelijke organisatorische, gedragsmatige en financiële consequenties van het toepassen van de richtlijn;
  • Onafhankelijkheid van de opstellers betreft de onafhankelijkheid van de aanbevelingen en erkenning van mogelijke conflicterende belangen van leden van de werkgroep.