Niet kleincellig longcarcinoom

Initiatief: NVALT Aantal modules: 65

Niet kleincellig longcarcinoom - Follow up NSCLC-patiënt na curatieve behandeling

Uitgangsvraag

Wat is de meest sensitieve en meest kosteneffectieve methode voor follow-up na curatieve behandeling (voor detectie van tumorrecidief)?

Aanbeveling

Verricht bij voorkeur een diagnostische CT-scan van de thorax (bij voorkeur met i.v. contrast) tijdens follow-up na een in opzet curatieve behandeling.

 

Verricht een CT-scan met een interval van ≤ 6 maanden gedurende een periode van 2 jaar en daarna jaarlijks gedurende een periode van 3 jaar, indien er gekozen wordt voor follow-up.

 

Verricht alleen een FDG-PET/CT scan op klinische indicatie, zoals bij verdenking op een nieuwe primaire tumor op CT of onduidelijke resultaten op CT (bijvoorbeeld uitgebreide parenchymafwijkingen na bestraling).

Overwegingen

Voor- en nadelen van de interventie en de kwaliteit van het bewijs

Er zijn voldoende aanwijzingen in de klinische praktijk dat de sensitiviteit van een thoraxfoto voor het detecteren van een recidief laag is en lager in vergelijking met een CT. Een enkele studie met een relatief kleine studiegroep kon geen aanwijzingen vinden dat follow up met behulp van een diagnostische CT-scan van de thorax bij patiënten na in opzet curatieve behandeling van NSCLC leidt tot overlevingswinst in vergelijking met follow up met behulp van een conventionele X-thorax, echter de bewijskracht van deze studie is zeer laag.

 

Verder zijn er geen aanwijzingen in de literatuur dat het verrichten van een FDG-PET/CT-scan voor het detecteren van een locoregionaal recidief tot overlevenswinst leidt in vergelijking met een diagnostische CT-scan van de thorax voor follow-up. Echter, de interpretatie ook van deze resultaten moet gezien worden onder betrekking van de beperkingen van de studies. De kwaliteit van het bewijs is over het algemeen verrassend laag, een algemene aanbeveling voor follow-up na curatieve behandeling is daarom moeilijk en grotendeels gebaseerd op de ervaring van de werkgroep van deze richtlijn.

 

Er zijn geen studies gepubliceerd die bewijzen dat de keuze van beeldvorming bij de follow-up van patiënten met NSCLC, die in opzet curatief behandeld zijn, de prognose verbetert. Echter, de kwaliteit van de studies is onvoldoende om te zeggen dat het ontbrekende statistische bewijs inderdaad toont dat er geen effect is. Patiëntengroepen waren relatief klein en er wordt onvoldoende ingegaan op het initiële tumorstadium. De manier van curatieve behandeling (lobectomie versus radiochemotherapie) leidt tot verschillende restafwijkingen in de thorax, wat wederom zeer waarschijnlijk een effect op de diagnostische performance van beeldvorming heeft.

 

Terwijl er aanwijzingen zijn dat folllow-up met een CT-scan een recidief eerder aantoont dan een conventionele X-thorax, is er geen bewijs dat follow up met FDG-PET/CT scan een hogere sensitiviteit heeft vergeleken met een CT voor het aantonen van een recidief na in opzet curatieve behandeling van een patiënt met NSCLC. Hoewel FDG-PET/CT scan de hoogste gevoeligheid heeft, wordt het tegelijkertijd beperkt door de hoogste foutpositieve rate. Het lijkt daarom niet zinvol en wordt daarom ook niet aanbevolen, om in het algemeen een PET-CT ter detectie van een tumorrecidief te verwaardigen. Dit houdt wel in, dat in een subgroup van patiënten een FDG-PET/CT scan ter diagnostiek van een recidief superior is in vergelijking met alleen een CT-scan.

 

Ook moet in acht genomen worden, dat alle studies tot nu in de tijd van conventionele chemotherapie zijn vervaardigd worden en de nieuwe therapiemogelijkheden van recidieftumoren en hun effect op overleving niet meegenomen zijn.

 

Surveillance na behandeling met curatieve bedoeling is alleen nuttig als detectie van een recidief, lokaal of op afstand, of detectie van een metachrone primaire zal resulteren in potentieel levensverlengende of bij voorkeur curatieve behandeling. Voor een tweede primaire tumor is de uitkomst meestal beter in vergelijking met de uitkomst van een recidief tumor.

 

Vroege detectie van lokaal recidief of een metachrone primaire tumor kan leiden tot therapie welke resulteert in een langdurige ziekte-vrije overleving. Daarom is een regelmatige screening voor beide zeer waarschijnlijk zinvol in de grote meerderheid van patiënten.

 

Aangezien de meeste lokale recidieven worden gevonden tijdens de eerste twee jaar na de behandeling, wordt (conform andere richtlijnen zoals NCCN en ESMO) een follow-up om de 6 maanden aanbevolen en daarna jaarlijks. De incidentie van een tweede primaire tumor lijkt vergelijkbaar te zijn na SABR en chirurgie. Patiënten met stadium III NSCLC die radiotherapie ondergaan lopen een hoog risico op het ontwikkelen van progressieve ziekte, hetzij lokaal, hetzij op afstand. Het vaststellen van locoregionale ziekteprogressie is vooral belangrijk bij patiënten die mogelijk geschikt zijn voor een curatieve of levensverlengende behandeling.

 

De over het algemeen lage GRADE van het literatuurbewijs duidt op een kennislacune. Het lage cijfer is voornamelijk te wijten aan het ontbreken van een referentiestandaard en de variabiliteit van inclusiecriteria. Grotere onderzoeksgroepen, vooral met betrekking tot subgroepen van tumorstadia, onderliggende histologie en patiënt comorbiditeit lijken noodzakelijk om tot relevante conclusies te komen of follow-up effect heeft op de overleving van een bepaalde subpopulatie van patiënten.

 

Waarden en voorkeuren van patiënten (en eventueel hun verzorgers)

CT biedt de beste balans tussen diagnostische accuratesse, beschikbaarheid, patiënten inspanning en financiële last.

 

Haalbaarheid en implementatie

Nagenoeg alle ziekenhuizen beschikken thans over FDG-PET/CT diagnostiek.

 

Rationale/ balans tussen de argumenten voor en tegen de interventie

Indien bij patiënten met NSCLC na in opzet curatieve behandeling wordt gekozen voor follow-up om een locoregionaal recidief of een nieuwe primaire tumor vroegtijdig te detecteren dient dit bij voorkeur te worden gedaan door het verrichten van een diagnostische CT-scan van de thorax (preferentieel met i.v. contrasttoediening).

 

Indien de diagnostische CT-scan van de thorax bij de follow-up voor het vroegtijdig detecteren van een locoregionaal recidief of nieuwe primaire tumor bij patiënten na in opzet curatieve therapie wegens NSCLC inconclusief is, dient een FDG PET-CT onderzoek te worden overwogen.

 

CT biedt de beste balans tussen diagnostische accuratesse, beschikbaarheid, patiënten inspanning en financiële last.

 

Soms kan FDG-PET/CT scan wel meerwaarde hebben ten opzichte van CT gezien de hogere sensitiviteit, bijvoorbeeld ter beoordeling van parenchymafwijkingen na eerder radiochemotherapie of van mediastinale/ hilaire lymfeklieren.

 

Het op indicatie doen van een PET-scan lijkt voldoende; indicaties zouden een verdenking op CT of onduidelijke resultaten op CT (bijvoorbeeld na bestraling) omvatten.

 

Er wordt in de beschikbare studies weinig informatie gegeven over de CT-techniek, in het bijzonder met betrekking tot contrastinjectie. Gebaseerd op de ervaringen van de leden van de richtlijnwerkgroep is een CT zonder contrast voldoende voor nodulaire laesies omgeven door longparenchym. Laesies (evenals lymfadenopathie) met contact met de hilus en het mediastinum met een contrast CT beter te beoordelen.

Onderbouwing

In de praktijk bestaat diversiteit in de follow up van patiënten met niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC) na een behandeling met curatieve intentie (SBRT, operatie en/of chemoradiatie): Wanneer en met welke frequentie is een CT of FDG-PET-CT nuttig na curatieve behandeling? Welke invloed heeft het follow-upmanagement op de prognose van de patiënt?

 

Veel patiënten worden in studieverband met een specifiek follow-up schema gevolgd (afhankelijk van het studieprotocol niet uniform en dus ook niet als algemene richting voor de algemene praktijk toepasbaar).

 

De conventionele CXR heeft een lage sensitiviteit voor pulmonale haardvormige afwijkingen en voor het detecteren van mediastinale lymfadenopathie. Uitgebreide longparenchymafwijkingen na radiochemotherapie zijn vaak beperkt met CT scan te beoordelen met name als het om tumoractiviteit in al bestaande veranderingen gaat. Hiervoor is een FDG-PET/CT scan gevoeliger. Anderzijds worden vooral na radiotherapie fout-positieve bevindingen met FDG-PET gezien. In de praktijk wordt een FDG-PET/CT scan vaak ingezet als er inconclusieve bevindingen of verdachte afwijkingen op CT gezien worden na in opzet curatieve behandeling.

PET-CT

Very low GRADE

The sensitivity for detecting recurrences by using FDG-PET/CT scan ranged from 0.73 to 1.0. The rate false positive test results for FDG-PET/CT scan ranged from 0.11 to 0.38.

 

Sources: (Gambazzi, 2019; Ohno, 2017; Onishi, 2011; Opoka, 2013; Takenaka, 2010)

 

CT

Very low GRADE

The sensitivity for detecting recurrences by using CT alone ranged from 0.67 to 0.93. The rate of false positive test results for CT alone ranged from 0.26 to 0.28. The rate of false positive test for CT scan as part of a standard radiology regimen ranged from 0.09 to 0.13.

 

Sources: (Gambazzi, 2019; Onishi, 2011)

 

Chest radiography

Very low GRADE

The sensitivity of chest radiography for detecting local recurrences in patients with non-small cell lung cancer after treatment with curative intent seems low (0.21, 95% CI 0.08-0.48).

 

Sources: (Chiu, 2003)

 

Very low GRADE

It is uncertain whether FDG-PET/CT scan or CT scan for surveillance is associated with an improvement in overall survival in patients with non-small cell lung cancer after treatment with curative intent.

 

Sources: (Crabtree, 2015; Karzijn, 2016; Reddy, 2017)

Description of studies

Thirteen studies were included in the analysis of the literature. One RCT (Gambazzi, 2019) and twelve observational studies were included. Eleven studies reported the diagnostic accuracy of two or more diagnostic tests in detecting recurrent disease. Three studies compared follow up strategies regarding to patients’ overall survival (Crabtree, 2015; Karzijn, 2016; Reddy, 2017).

 

Table 1 presents the studies that reported on the diagnostics accuracy of FDG-PET/CT, CT alone or chest radiography.

 

Table 2 presents the studies that reported on the effect of the follow-up strategy on patients’ overall survival. More detailed study characteristics and results are summarized in the evidence tables (appendices). The assessment of the risk of bias is summarized in the risk of bias tables (appendices).

 

In most studies, the reference test consisted of a combination of tests. Pathological confirmation was only done if clinically feasible. Otherwise, local recurrences were diagnosed based on a combination of physical examinations and (follow-up) diagnostic imaging.

 

Five studies included NSCLC patients who underwent surgery (Chiu, 2003; Crabtree, 2015; Ohno, 2017; Onishi, 2011; Takenaka, 2010). Besides one study (Crabtree, 2015), the remaining 4 studies included a wide range of tumor stadia between I and IV.

 

Six studies included NSCLC patients who were treated with radiotherapy (Dunlap, 2012; Ebright, 2013; Frank, 1995; Nakajima, 2013; Takeda, 2013; Reddy, 2017). Besides 2 studies, the remaing 4 studies included tumor sizes between T1 and T4. Finally, in three studies patients had been treated with either SBRT or surgical resection (Gambazzi, 2019; Opoka, 2013; Karzijn, 2016).

 

In 11 studies, a PET-CT scan was used for surveillance. In nine studies a CT-scan was used for surveillance. In 6 of these studies only a CT-scan was used. In 3 studies, CT was part of a set of “standard radiologic examinations”. Finally, in 2 studies chest radiography was used for surveillance.

 

For FDG-PET/CT, different thresholds were used for determining the presence of recurrences. Nakajima (2013), Onishi (2011), Opoka (2013) and Takeda (2013) used the SUVmax, but used different values as cut off point, ranging from 2.5 to 4.5. Takenaka (2010) used a 5-point score for the probability of presence of recurrent disease.

 

Table 1 Studies reporting the diagnostic accuracy of PET CT or CT in detecting recurrence

Author

Patients

Index test

Reference test

After surgery

Chiu 2003

73 patients with NSCLC who underwent complete resection (stage I-IV).

1. chest radiography

2. low-dose CT

contrast-enhanced standard-dose CT

Crabtree 2015

554 patients who underwent resection for stage I lung cancer

1. CT, with or without contrast, default was low-dose non-contrast

2. chest radiograph

invasive diagnostic procedure only after positive test results

Ohno 2017

96 postoperative NSCLC patients (stage I-IIIA)

-MRI

-FDG-PET/CT

-Routine radiological examinations: CT

pathological and follow-up examinations

Onishi 2011

121 NSCLC patients, who underwent complete resection (stage I-IIIB)

1.FDG-PET/CT

2.Standard radiological examinations

pathological and follow-up examinations

Takenaka 2010

92 consecutive NSCLC patients after complete resection (stage I-IIIA)

1.FDG-PET/CT

2.Standard radiological examinations (incl non-contrast CT)

pathological (if feasible) and follow-up examinations

After Radiotherapy

Dunlap 2012

80 patients, treated with SBRT* for stage I NSCLC

PET CT, adjunct to CT scans

biopsy was attempted to confirm tumor recurrence

Ebright 2013

35 patients treated with SBRT for early-stage NSCLC (T1a-T3, N0, M0)

1. FDG-PET/CT

2. CT alone

pathologic confirmation only after positive test; unless patient was

 

too frail

Frank 1995

20 patients with lung carcinoma (n=16 NSCLC); all: radiation part of therapy (stage I-IIIB)

1. PET

2. CT, iv contrast

biopsy (if feasible)

Nakajima 2013

59 patients received SABR* for stage I NSCLC

PET-CT

follow up CT, tumor marker;

Biopsy if feasible

Takeda 2013

273 localized lung cancers in 257 patients, treated with SBRT (T1-T4 tumors)

FDG-PET/CT

pathological confirmation or increase >25% in the tumor size on successive CT scans

After Radiotherapy or surgery

Gambazzi 2019

96 patients, stage of I to III NSCLC (or IV if solitary resected brain meta’s) completed a curative-intent treatment (either surgical, n=87 or radiotherapy n=3)

1. PET (n=50)

2. contrast CT (n=46)

 

 

cancer recurrence confirmed histologically unless clear evidence of metastatic

disease

Opoka 2013

72 NSCLC patients stage I-IV, underwent surgery (n=33), surgery and radiotherapy (n=10) or radiation therapy and /or chemotherapy (n=2)

Chest radiographs and CT

Prior to FDG-PET/CT

pathology

SBRT= Stereotactic Body Radiation Therapy; SABR=Stereotactic ablative radiotherapy

 

Three studies compared the effect of different surveillance modalities (FDG-PET/CT, CT, or chest radiograph) on patients’ overall survival in a retrospective cohort study (Crabtree, 2015; Karzijn, 2016; Reddy, 2017). Crabtree (2015) and Karzijn (2016) compared surveillance using CT with surveillance using chest radiographs after treatment with curative intent. Reddy (2017) compared surveillance using CT with a surveillance strategy in which alternating FDG-PET/CT scan and CT scan were performed. All patients that received CT scans as their initial two scans were categorized into the CT-group.

 

It has to be noted that the majority of studies did not specify whether the CT examination generally included a contrast-injection, likewise it remains unspecified whether “standard radiological examinations” included a contrast-enhanced CT or variably a CT without contrast. If specified, the table contains the information about the examination technique.

 

Results: diagnostic accuracy

The results regarding the diagnostic accuracy in detecting (local) recurrences are summarized in Table 3. Some studies only reported the number of true positive and false positive test results, because the reference test was only performed after a positive (index)test (Dunlap, 2012; Ebright, 2013; Crabtree, 2015). Frank (1995), Nakajima (2013), and Takeda (2013) reported the sensitivity and specificity of FDG-PET/CT scan, but the exact data could not be reconstructed.

 

Table 2 Studies reporting the effect of follow up with FDG-PET/CT or CT on overall survival

author

Type study

Patients

Intervention

Control

Crabtree 2015

Observational, retrospective

patients who underwent resection for stage I lung cancer

CT

N=232

chest radiograph

N=322

 

Karzijn 2016

Observational, retrospective

Treatment consisted of either SBRT or surgical resection (stage IA-IIB)

chest radiographs and at least one CT

N=23

 

only chest radiographs

N=50

Reddy 2017

Observational, retrospective

patients with stage III NSCLC who were treated with definitive radiation

CT scan at every visit, every 3–6 months for 5 years and annually thereafter.

N=105

 

alternating PET/CT and CT scans for 1–2 years, reserving PET/CT for abnormal findings on CT.

N=95

 

The sensitivity for detecting recurrence by using FDG-PET/CT scan ranged from 0.73 to 1.0. The false positive test results for FDG-PET/CT scan could be calculated for five studies and ranged from 0.11 to 0.38. Nakajima (2013) and Takeda (2013) reported high sensitivity (1.0) and specificity (0.98 to1.0) of FDG-PET/CT scan after radiotherapy in patients with stage I NSCLC.

 

The sensitivity for detecting recurrence by using CT scan alone ranged from 0.67 to 0.93. The rate of false positive test results for CT alone ranged from 0.26 to 0.28. The rate of false positive test for CT scan as part of a standard radiology regimen ranged from 0.09 to 0.13.

 

Only one study reported the sensitivity of chest radiography for detecting recurrent disease (Chiu, 2003). The reported sensitivity for detecting local recurrences was low (0.21, 95%CI 0.08 to 0.48). The rate of false positive test results for chest radiography is unknown.

 

In most studies including stage I NSCLC patients, only the number of true positive and false positive results could be calculated, because tissues were only assessed histologically after a positive CT or FDG-PET/CT scan.

 

Table 3 diagnostic accuracy of PET CT or CT in detecting recurrence

author

N total

stage NSCLC

TP*

FP

TN

FN

Sensitivity (95%CI)

Specificity (95%CI)

Rate FP

FDG-PET/CT after surgery

 

Gambazzi 2019

50

I-IV

14

11

18

2

0.88 (0.62–0.98)

0.62 (0.42–0.79)

0.38

Ohno 2017

96

I-IIIA

17

15

64

0

1.0 (0.82-1.0)

0.81 (0.71-0.88)

0.19

Onishi 2011**

121

I-IIIB

19

12

83

7

0.73 (0.54- 0.86)

0.87 (0.79- 0.93)

0.13

Takenaka 2010

92

I-IIIA

9

9

72

2

0.82 (0.52- 0.95)

0.89 (0.80- 0.94)

0.11

FDG-PET/CT after radiotherapy

Dunlap 2012

80

I

10

0

 

 

 

 

 

Ebright 2013

35

I

6

4

 

 

 

 

 

Frank 1995

18

I-IIIB

 

 

 

 

1.0

0.89

 

Nakajima 2013

59

I

7

 

 

 

1.0

1.0****

 

Opoka 2013

72

I-IV

45

4

23

3

0.94 (0.83- 0.98)

0.85 (0.68- 0.94)

0.15

Takeda 2013

257

I

 

 

 

 

1.00 (1.00–1.00)

0.98 (0.96–1.00)*****

 

CT alone after surgery

 

Crabtree 2015

232

I

54

9

 

 

 

 

 

Gambazzi 2019

46

I-IV

14

8

21

1

0.93 (0.68–1.00)***

0.72 (0.53–0.87)

0.28

Onishi 2011

121

I-IIIB

19

25

70

7

0.73 (0.54-0.86)

0.74 (0.64- 0.82)

0.26

CT alone after radiotherapy

Dunlap 2012

80

I

10

25

 

 

 

 

 

Ebright 2013

35

I

0

0

 

 

 

 

 

Frank 1995

18

I-IIIB

 

 

 

 

0.67

0.85

 

CT as part of standard radiology after surgery

 

Chiu 2003

43

I-IV

11

 

 

3

0.79 (0.52-0.92)

 

 

Ohno 2017

96

I-IIIA

12

10

69

5

0.71 (0.47- 0.87)

0.87 (0.78- 0.93)

0.13

Takenaka 2010

92

I-IIIA

8

7

74

3

0.73 (0.43- 0.90)

0.91 (0.83- 0.96)

0.09

Chest radiograph after surgery

 

Chiu 2003

43

I-IV

3

 

 

11

0.21 (0.08-0.48)

 

 

Crabtree 2015

322

I

71

1

 

 

 

 

 

*) TP=true positive, FP=false positive, TN=true negative, FN=false negative; rate FP =number FP/ (number FP + number TN)

**) many data reported; here results from: quantitative and qualitative assessed FDG-PECT/CT

***) reported sensitivity and specificity do not match reported numbers FN, FP, TN, TP; these accuracy data fit FN=1, TN = 21 (total n=44)

****) results at 12 months after treatment, SUVmax>4.5

*****) results at late images; SUVmax 4.2

 

Results: overall survival

Crabtree (2015) and Karzijn (2016) found no difference in the median overall survival between CT or chest radiography for surveillance after treatment with curative intent.

 

Crabtree (2015) reported that after surveillance by using CT, the median survival in in patients with stage I lung cancer who underwent surgery was 7.6 years. The median survival was not reached in patients in whom chest radiography was used for surveillance. The 5-year survival rates were 67.8% (CT) and 74.8% (chest radiography). In a multivariate model, the modality of surveillance imaging was not associated with survival (HR=0.988; 95% CI 0.629 to 1.551)

 

Karzijn (2016) found a median overall survival was 27.2 months (interquartile range 18.5 to 53.2 months) in patients who received surveillance with CT-scans with or without chest radiographs and 22.1 months (interquartile range 14.2 to 39.2 months) in patients who received chest radiographs only during surveillance. They concluded that the modality of surveillance imaging was not associated with a better overall survival HR=1.427 (95% CI 0.755 to 2.695) in patients with stage I or II NSCLC, treated with either SBRT or surgical resection.

 

Reddy (2017) compared a surveillance strategy using alternating FDG-PET/CT and CT-scans with surveillance with CT-scans in n= 200 stage III patients, treated with definitive radiation. The authors found no differences in the overall survival between the two patient groups. In both groups, the median survival was 41 months.

 

Level of evidence of the literature

The level of evidence regarding the outcome measure diagnostic accuracy / rate false positive test results was downgraded by three levels because of study limitations (risk of bias: not all patients received an adequate reference test and frequently the selection of patients with respect to initial tumor stage and treatment was unclear); conflicting results (inconsistency) and imprecision (uncertainty: broad confidence intervals).In some studies the study groups were small but very variable, including both different tumor stages and different curative treatments.

 

The level of evidence regarding the outcome measure overall survival was downgraded by three levels because of serious study limitations (risk of bias; retrospective observational studies) and uncertainty (imprecision; confidence intervals included value for clinical relevance) Study groups were either small or included various tumor stages limiting the ability to find an impact on survival. The fact that no effect was seen does not mean that no effect exists.

A systematic review of the literature was performed to answer the following question:

Is a follow up strategy using FDG-PET/CT scan or CT scan alone better in detecting tumor recurrence or improving overall survival as compared to a follow up strategy using Chest X-ray in NSCLC patients treated with radio(chemo)therapy or resection with curative intent?

 

P: NSCLC Patients after treatment with curative intent (radio(chemo)therapy or resection);

I: follow up with CT scan or FDG-PET/CT scan;

C: follow up with radiology (Chest X-ray);

O: diagnosis recurrent cases (sensitivity, specificity); overall survival.

 

Relevant outcome measures

The guideline development group considered sensitivity and false positive test results as an important outcome measure for decision making and overall survival as critical clinical outcome parameter.

 

Search and select (Methods)

The databases Medline (via OVID) and Embase (via Embase.com) were searched with relevant search terms until January 24 2019. The detailed search strategy is depicted under the tab Methods. The systematic literature search resulted in 456 hits. Studies were selected based on the following criteria: randomised controlled trial or observational study, investigating FDG-PET/CT, CT and/or radiological interventions for detecting recurrent cases in patients with NSCLC, treated with curative intent and reporting either overall survival or the diagnostic accuracy of the tests. 26 studies were initially selected based on title and abstract screening. After reading the full text, 12 studies were excluded (see the table with reasons for exclusion under the tab Methods), and 14 studies were included.

  1. 1 - Chiu CH, Chern MS, Wu MH, ey al. Usefulness of low-dose spiral CT of the chest in regular follow-up of postoperative non-small cell lung cancer patients: Preliminary report. J Thorac Cardiovasc Surg. 2003;125(6):1300-5.
  2. 2 - Crabtree TD, Puri V, Chen SB, et al. Does the method of radiologic surveillance affect survival after resection of stage I non-small cell lung cancer? J Thorac Cardiovasc Surg. 2015;149(1):45-52, 53.e1-3. doi: 10.1016/j.jtcvs.2014.07.095.
  3. 3 - Gambazzi F, Frey LD, Bruehlmeier M, et al. Comparing Two Imaging Methods for Follow-Up of Lung Cancer Treatment: A Randomized Pilot Study. Ann Thorac Surg. 2019;107(2):430-435. doi: 10.1016/j.athoracsur.2018.08.015.
  4. 4 - Ebright MI, Russo GA, Gupta A, et al. Positron emission tomography combined with diagnostic chest computed tomography enhances detection of regional recurrence after stereotactic body radiation therapy for early stage non-small cell lung cancer. J Thorac Cardiovasc Surg. 2013;145(3):709-15.
  5. 5 - Frank A, Lefkowitz D, Jaeger S, et al. Decision logic for retreatment of asymptomatic lung cancer recurrence based on positron emission tomography findings. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1995 30;32(5):1495-512.
  6. 6 - Karzijn R, Alberts L, Kelder JC, et al. Post-treatment Surveillance for Stage I and II Non-small Cell Lung Cancer: Impact on Clinical Outcome. Anticancer Res. 2016;36(10):5413-5418. PubMed PMID: 27798908.
  7. 7 - Nakajima N, Sugawara Y, Kataoka M, et al. Differentiation of tumor recurrence from radiation-induced pulmonary fibrosis after stereotactic ablative radiotherapy for lung cancer: characterization of 18F-FDG PET/CT findings. Ann Nucl Med. 2013;27(3):261-70.
  8. 8 - Ohno Y, Yoshikawa T, Kishida Y, et al. Diagnostic performance of different imaging modalities in the assessment of distant metastasis and local recurrence of tumor in patients with non-small cell lung cancer. J Magn Reson Imaging. 2017;46(6):1707-1717. doi: 10.1002/jmri.25726.
  9. 9 - Onishi Y, Ohno Y, Koyama H, et al. Non-small cell carcinoma: comparison of postoperative intra- and extrathoracic recurrence assessment capability of qualitatively and/or quantitatively assessed FDG-PET/CT and standard radiological examinations. Eur J Radiol. 2011;79(3):473-9. doi: 10.1016/j.ejrad.2010.04.027
  10. 10 - Opoka L, Szołkowska M, Podgajny Z, et al. Assessment of recurrence of non-small cell lung cancer after therapy using CT and Integrated PET/CT. Pneumonol Alergol Pol. 2013;81(3):214-20.
  11. 11 - Reddy JP, Tang C, Shih T, et al. Influence of Surveillance PET/CT on Detection of Early Recurrence After Definitive Radiation in Stage III Non-small-cell Lung Cancer. Clin Lung Cancer. 2017 Mar;18(2):141-148. doi: 10.1016/j.cllc.2016.11.003.
  12. 12 - Takeda A, Kunieda E, Fujii H, et al. Evaluation for local failure by 18F-FDG PET/CT in comparison with CT findings after stereotactic body radiotherapy (SBRT) for localized non-small-cell lung cancer. Lung Cancer. 2013;79(3):248-53.
  13. 13 - Takenaka D, Ohno Y, Koyama H, et al. Integrated FDG-PET/CT versus. standard radiological examinations: comparison of capability for assessment of postoperative recurrence in non-small cell lung cancer patients. Eur J Radiol. 2010;74(3):458-64. doi: 10.1016/j.ejrad.2009.03.007.

Research question: Follow up after treatment with curative intent

Study reference

Study characteristics

Patient characteristics

Index test

(test of interest)

Reference test

Follow-up

Outcome measures and effect size

Comments

Chiu 2003

Observational,

part 1 retrospective (the past 5 years)

part 2 prospective (January – October 2000)

patients with NSCLC who underwent complete resection.

 

Part 1, N=30

Male: 80%

Age, median (range): 69 (43-82)

Postoperative

1 yr: 47%

2yr: 30%

5yr:23%

 

T1 N0 M0 n=7

T2 N0 M0 n=15

T2 N1 M0 n=2

T3 N0 M0 n=1

T1 N2 M0 n=1

T2 N2 M0 n=4

 

Part 2, N=43

Male: 91%

Age, median (range): 71/51-80

 

IA n=6

IB n=20

IIA n=0

IIB n=4

IIIA n=9

IIIB n=2

IV n=1

Low-dose computed tomography of chest(LDCT)

 

Part 1: surveillance procedures included physical

examination, chest radiography (frontal and lateral projections), LDCT, and contrast-enhanced standard-dose CT (SDCT) of chest.

 

Part 2: outpatient clinics every

3 months in the first 2 years and every 6 months for the next 3 years. Physical examination, sputum cytology, serum carcinoembryonic

antigen, chest radiography, and LDCT of chest were

performed at each scheduled visit.

 

 

contrast-enhanced standard-dose CT (SDCT) of chest

 

If suspected to have tumor recurrence: brain CT, abdominal sonography, fiberoptic bronchoscopy,

and whole body bone scans. Other diagnostic procedures

as indicated. Tissue or fluid specimens were obtained

for cytopathological diagnosis whenever possible.

 

Cut-off point(s):

 

 

Time between the index test en reference test:

Part 1: simultaneously

Part2: ?

 

For how many participants were no complete outcome data available?

-

 

Part 1:

SDCT detected 7 recurrent cases (23%)

 

LDCT detected 6 recurrent cases; Sensitivity (95%CI) =

0.86 (0.487 to 0.974)

 

chest radiographs detected

2 recurrent cases; Sensitivity = 0.29 (0.082 to 0.641)

 

Part 2

14/38 (37%) recurrent disease

 

LDCT detected 11 recurrent cases; Sensitivity (95%CI)= 0.786 (0.524 to 0.924)

 

chest radiographs detected

3 recurrent cases; Sensitivity = 0.214 (0.076 to 0.476)

Reference test not a gold standard

 

Index and reference tests not assessed independently / blinded

Crabtree 2015

Observational study, retrospective

USA

January 2000–April 2013

patients who underwent resection for stage I lung cancer

 

Excluded if alternated CT and CXR; after induction therapy, or incomplete resection

 

N=554

 

Male gender

CT: 101 (44%)

CXR: 121 (38%)

 

Age (mean ± SD)

CT: 65 ± 11

CXR: 66 ± 11

 

T2a tumor

CT: 94 (41%)

CXR: 103 (32%)

 

Adjuvant therapy

CT: 48 (21%)

CXR: 11 (3%)

All patients chest x-ray, two to four weeks after resection; thereafter 2 options:

 

1. routine postoperative surveillance CT scan (CT); with or without contrast; default was low-dose non-contrast CT;

baseline CT scan approx. 3

months after resection, with follow-up imaging every 6 months for the first 2–3 years; annually thereafter for at least 5 years; n=232

 

2. routine chest radiograph (CXR); n=322

Reference test was unclear.

 

invasive diagnostic procedure

only after positive test results

mean time from surgery to diagnosis of successive malignancy

CT: 1.93 years

CXR: 2.56 years

 

Median duration of follow-up up (years)

CT: 2.5 (range 0.3 – 9.9)

CXR: 3.5 (range 0.1 – 13.1)

Recurrence or new primary lung cancer was found in 24% (135/554)

 

rate of successive malignancy

CT group: 63/232 =27%

CXR group: 72/322 =22%

 

% false positive test results

CT group: 9/232= 4%

CXR group: 1/322= 0.3%

 

Overall survival (from date of resection for index lung cancer)

5-year survival rates

CT group: 67.8%

CXR group: 74.8%

 

median survival

CT group: 7.63 years

CXR group: not reached p=0.603

 

Cox proportional hazard model: modality of surveillance imaging not associated with survival (HR=0.988; 95%CI 0.629 – 1.551), and only age, Charlson comorbidity index, and type of resection

The imaging modality was chosen by the treating physician.

 

Chest x-rays tended to be utilized more in the early period of this study

 

no details on chest radiography

 

“no sign differences between the groups in most baseline characteristics, with the

exception of pathologic T stage of index tumor, type of surgical resection, and adjuvant therapy”

Dunlap 2012

Observational study prospective

USA

Between March 2005 and January 2010

patients treated with 3- to 5-fraction SBRT for stage I NSCLC

 

mean biologic equivalent dose received was 150 Gy (range, 78-180 Gy).

 

minimum follow-up of 12 months

 

n=80

 

median age 73 yrs (range, 54-87)

 

PET CT

 

Follow up with serial CT imaging every 3 months (free

breathing helical CT imaging)

 

PET CT was used as an adjunct test to evaluate progressive changes on CT scans that

were considered worrisome for local failure

 

Tumor progression based on CT imaging was confirmed by PET, as defined by 20% increase in the maximum SUV from the pretreatment value

Biopsy was attempted to confirm tumor recurrence, but most patients were deemed high risk for biopsy.

 

 

The median follow-up

time for the entire cohort from the end of treatment was 24 months (range, 12.0-36.0 months).

Recurrence: 10/80=12.5%

 

Tumor recurrence found in 35 of 44 patients using CT alone. Combined with PET, 10 of the 44 patients had tumor recurrence

 

5/10 recurrences confirmed by biopsy; remaining 5 patients high risk for biopsy; all demonstrate radiographic progressive disease on serial imaging

 

% false positive

PET: 0%

consecutive patients

Ebright 2013

Observational study, retrospective

USA

February 2009 – February 2012

 

35 patients consecutively treated

with SBRT for biopsy-proven early-stage NSCLC (T1a-T3, N0 M0)

Surveillance with PET CT

every 3-month PET/d

chest for the first 2 years.

 

All PET/CT studies were performed on a GE Discovery STE 16 PET/CT scanner

 

scanned from skull base to mid thigh and injected with an average of 11.0 mCi 8FDG.

 

PET images were uncoupled from the diagnostic CT im

ages, and he/she was blinded to the PET result

Pathologic confirmation of mediastinal and/or hilar lymph node recurrence was performed with cervical mediastinoscopy, EBUS, and/or endoscopic oesophageal

 ultrasound.

Median follow-up was 12.8 months

 

Time between index test and reference test not reported

 

 

Number of recurrences found

CT: none

PET CT: n=10 (29%)

 

% false positive test results

CT: –

Pet CT: 4/10=40%

 

One group of patients in whom surveillance with both PET CT and CT

Frank 1995

Observational study

USA

January 1990-Aoril 1994

Patients with biopsy proven lung cancer, underwent radiation therapy

 

Mean age 68.4 yrs

%male: 60%

 

N=20 (NSCLC: N=16)

Stage I, n=4

Stage II, n=5

Stage IIA: n=10

Stage IIIB: n=1

1. PET-CT, at ECAT scanner; DUR>3 treshold for tumor detection

 

2. CT, at standard commercial scanner, nonionic iv contrast

All insterpreted by 1 of 4 staff radiologists (experienced in chest CT)

 

Meta: well-defined, round, or

elliptical, soft tissue density greater than 1.5 cm in largest

diameter

If possible biopsy (only in case of PET-demonstrated recurrent disease)

 

CT and PET studies were compared for anatomic information versus. evidence of viable tumor. Concordant results were considered true positive or negative (whether or not biopsy confirmation.) Discordant results were resolved either by biopsy or subsequent behaviour on serial studies.

 

Number of biopsies: ?

PET at an average of 4.3 months postradiation therapy

 

Follow up: range 2.5 to 40 months

Detecting subclinical lung cancer recurrence

 

40 PET scans (18 patients); 35 CT scans (17 patients)

32 paired comparisons PET – CT, 1 or more discordant findings in 7 patients

 

PET

Sensitivity: 100%

Specificity: 89.3%

 

CT

Sensitivity: 67%

Specificity: 85%

Authors remark PET: some ROIs may have a DUR value in the range of 2-3. Such lesions diagnosed as malignant if examiners considered

Them to be so (qualitative visual analysis).

 

 

Gambazzi 2019

RCT

Switzerland

October 2011 to August 2014

Patients with 18F- FDG–PET–positive tumor, stage of I to III NSCLC and completed a curative-intent treatment

for NSCLC.

 

N=96

 

Median age (IQ range)

PET: 67 (61-74)

CT: 61 (56-70)

 

% male

PET: 66%

CT: 74%

 

Stage I-IV (stage IV: solitary brain metastases that were completely resected)

 

Surgery n= 60

Surgery+chemo: n=27

Radio+chemo: n=3

Other: n=6

 

1. PET-CT; A Biograph MCT

40 PET scanner (siemens)

N=50

 

2. CE-CT; Multidetector CT examinations of the chest performed using a 64 or a 320 detector-row CT scanner

N=46

 

imaging procedure performed

 at 6-month intervals.

In case of recurrence diagnostic workup at least one of the following procedures:

  • nonscheduled PET-CT or CE-CT scan,
  • non-scheduled brain CT, bronchoscopy,
  • therapeutic-intent surgical
  • intervention

 

Cancer recurrence confirmed

histologically unless clear evidence of metastatic

disease

 

A total of 130 surveillance PET-CTs and 138 surveillance

CE-CTs were performed

 

Suspicion recurrence

PET-CT: n=25/50 patients (50%)

CE-CT: n=22/46 patients (48%)

 

Confirmed recurrence: n=14 each group

 

Detecting recurrence

Sensitivity (95%CI)

PET-CT: 0.88 (0.62–0.98)

CE-CT: 0.93 (0.68–1.00)

 

Specificity (95%CI)

PET-CT: 0.62 (0.42–0.79)

CE-CT: 0.72 (0.53–0.87)

 

Subgroup patients after surgery:

Sensitivity

PET-CT: 0.87

CE-CT: 0.92

 

Specificity

PET-CT: 0.67

CE-CT: 0.81

Scheduled surveillance images and the results of

additional investigations performed due to a suspicious radiologic finding or symptoms of recurrence were discussed

 at weekly interdisciplinary board

Nakajima 2013

Observational study, retrospective

Japan

Between June 2006 and June 2009

Patients treated with SABR for stage I non-small cell lung cancer

 

maximum cumulative tumor diameter was < 5 cm and the number of tumors in lung 1-3

 

follow up min 6 months

 

N=59 (66 tumors)

%male: 66%

Median age 75yrs (45-92)

N=50 primary lung cancer; n=16 metastastic lung tumors

PET-CT

 

Dual-modality PET-CT imaging using Aquiduo

 

At least 1 PET-CT performed

 

137 FDG-PET/CT scans from the 59 study patients; 94 PET/CT examinations performed post-SABR because

clinical or imaging concerns for disease progression

Clinical courses and CT images, PET / CT findings, and laboratory data

 

local recurrence: a suspicious mass which showed continuous enlargement on two or more follow-up CT after FDG-PET/CT with or without elevation of tumor marker or appearance of new lesion

 

Biopsy to confirm local recurrence could not be performed except in 1 patient for their poor lung function; In 7 cases, tumor recurrence was pathologically

confirmed by salvage surgery

The post-SABR median follow-up duration was 29 months (range 7–52).

Recurrence: 16/59=27%; outcome of n=9 was uncertain

 

In 7/16 patient local failure: proven tumor recurrence (salvage lung resection); remaining 9 patients no pathological confirmation;

 

At 6–12 months after SABR,

as for local recurrence, the combination of intensity 2 and

mass-like FDG uptake obtained sensitivity of 100 %,

specificity 95 %

 

At 6-12 months after SABR,

Cutoff value of SUVmax = 4.5: sensitivity 88.9 %

specificity 94.5 %,

 

at 12 months after SABR, the two variables, the combination of intensity 2 and mass-like FDG uptake or SUVmax>4.5:

sensitivity 100 %

specificity 100 %

 

WELKE DATA ??

evaluated patterns

of FDG uptake and the maximum standardized uptake value (SUVmax) for differentiating tumor recurrence from radiation fibrosis after SABR.

 

 

Ohno 2017

Observational study, Prospective

Japan

April 2012 and March 2015

consecutive postoperative NSCLC patients

 

n=96

% male: 54%

Mean age 72 yrs

 

stage IA n=57

stage IB n=18

stage IIA n=10

stage IIB n=6

stage IIIA n=5

PET/CT,

septa-less 3D acquisition mode and a commercially available PET/CT scanner

 

routine radiological examinations, including whole-body CE-CT

 

All radiological studies were completed in random order every 6 or 12 months

 

All radiological examinations of a given patient were performed within 1 month

pathological and follow-up examinations

 

Recurrence of NSCLC determined based on results of routine radiological examinations, integrated FDG-PET/CT, whole body MRI, PET/MRI, and tumor markers, and diagnosed by means of physical examination and diagnostic imaging of lesions consistent with the criteria for recurrent NSCLC

 

When clinically feasible, diagnosis was pathologically confirmed

 

Recurrence: n=17/96 (18%)

Biopsies: n=5

Follw up: n=12

 

PET-CT

Sensitivity 1.0 (95%CI (0.816 to 1)

Specificity=0.81 (0.71 to 0.881)

% false negative 0%

% false positive 19%

 

Routine radiological exam.

Sens.: 0.706 (0.469 to 0.867)

Spec.: 0.873 (0.782 to 0.93)

% false negative 29%

% false positive 13%

work was financially and/or technically supported by Toshiba Medical Systems, Bayer Pharma,

and Eizai.

 

NB also data MRI (not PICO)

Onishi 2011

Observational study, Prospective

Japan

January 2004 and April 2009

121 consecutive NSCLC patients, who had undergone complete resection

 

Male: 66%

Mean age: 71 yrs

 

stage IA: n=57

stage IB: n= 33

stage IIA: n=3

stage IIB: n=15

stage IIIA: n=9

stage IIIB: n=4

 

 

whole-body integrated FDG-PET/CT, performed with septa-less 3D acquisition mode

and a commercially available PET/CT scanner; CT: no iodinated contrast media

 

standard radiological examinations (for distant metastasis)

 

all patients underwent a chest MDCT, abdominal MDCT, a neck MDCT performed with 16- and 64-detector CT scanners

 

All conventional radiological images interpreted with

a PACS system (ShadeQuest) all integrated FDG-PET/CT images with a workstation

(GENE Xeleris).

 

probability of the presence of recurrence evaluated with a 5-point scoring system:

1, definitely absent; 2, probably absent; 3, equivocal; 4, probably

present; and 5, definitely present

The presence of recurrent NSCLC determined based on:

standard radiological examinations, integrated FDG

PET/CT and assessment of tumor markers, and diagnosed by means

of physical examination and diagnostic imaging of lesions consistent with the criteria for recurrent NSCLC

 

When clinically feasible,

the diagnosis was histologically confirmed

 

Recurrent disease: n= 26 / 121 (21.5%)

 

Biopsies in 16 of 121 NSCLC patients

 

Using ROC curves, Optimal threshold values:

PET/CT: 3

standard methods: 2

 

The optimal cut-off value of SUVmax for improving the diagnostic capability of qualitatively assessed PET/CT was determined as 2.5.

 

Diagnostic accuracy (95%CI)

Standard radiological

Examinations

sens.: 0.731 (0.539 to 0.863)

spec.: 0.737 (0.64 to 0.815)

 

Qualitatively assessed

integrated FDG-PET/CT

sens.: 0.808 (0.621 to 0.915)

spec.: 0.768 (0.674 to 0.842)

 

Qualitatively and

quantitatively assessed integrated FDG-PET/CT

sens.:0.731 (0.539 to 0.863)

spec.: 0.874 (0.792 to 0.926)

FDG-PET/CT images / standard radiological

Examinations

were prospectively and independently interpreted;

 

readers PET/CT were blinded to the results of standard radiological

 examinations

Opoka 2013

Observational study, retrospective

Poland

January 2008 – January 2012

 

 

72 patients with previously treated NSCLC, admitted to hospital due to suspected disease recurrence; based on clinical picture, brochoscopic investigation, chest X-ray and/or CT

 

NSCLC stage I-IV

 

patients with recurrence:

Mean age 66.5yrs (range 48-86)

Men 70.5%

 

Patients without recurrence

Mean age 64.7 yrs (range 37-82)

Men: 20.8%

PET CT

 

GE discovery STE device (N=69 in centre A) of Siemens Biograph Truepoint64 device (n=3 in centre B)

 

Threshold SUV value for benign lesions ≤ 2.5

 

CT, spiral CT

 

 

Histopathological diagnosis in majority of patients based on surgical specimens and/ or samples transthoracic biopsy

 

N=5: bronchial biopsy specimen

N=2: bronchoalveolar lavage cytology

Interval between CT and PET-CT was 4 weeks

Recurrence

PET: 49/72=68%

 

Diagnostic accuracy (95%CI)

Sensitivity=0.938 (0.832 to 0.979)

Specificity=0.85 (0.675 to 0.941)

 

 

 

Takeda 2013

Observational study

Japan

Between 2005 and 2011

273 NSCLCs in 257 patients were treated with SBRT

Doses: 50 Gy and 40 Gy per 5 fractions for peripheral and central lesions, respectively

 

minimum follow-up posttreatment

FDG PET/CT was 2 months for patients

having no recurrence and was 6 months for patients with suspected

recurrence

 

T1- T4 tumors

FDG PET/CT, one year after SBRT

 

Additionally,18F-FDG PET/CT when recurrences were

suspected.

 

Different thresholds

 

214 18F-FDG PET/CT scans for 164 localized NSCLC tumors in 154 patients.

 

CT (non-contrast-enhanced CT with high resolution CT, unless adjacent to vessels), tri-monthly during first two years, subsequent at 4–6-month intervals

 

Local recurrence was diagnosed by pathological confirmation or

defined as an increase of >25% in the cross-sectional tumor size on successive CT scans at least three times over a 6-month period.

median follow-up period was 24.9 months (range: 6.3–72.1)

local recurrence: 17 tumors ; n=3

proved by biopsy;n= 14 diagnosed based on enlargements on successive CT images; in these 17 patients, 21 scans

 

For SUVmaxs on early and late images, optimal thresholds were identified as 3.2 and 4.2.

 

Diagnostic accuracy (95% CI) for

the optimal threshold on

-early images (SUVmax 3.2)

sens.: 1.00 (1.00–1.00)

spec.: 0.96 (0.93–0.99)

 

-late images (SUVmax 4.2)

sens.:1.00 (1.00–1.00)

spec.: 0.98 (0.96–1.00)

 

Takenaka 2010

Observational study, prospective

Japan

 

Patients with NSCLC, complete resection

 

N=92

 

% male:71%

Mean age 71 yrs

Stage IA, n=41

Stage IB n=30

Stage IIA n=4

Stage IIB n=7

Stage IIIA n=10

1. whole-body integrated FDGPET/CT, performed with the septa-less 3D acquisition mode and a commercially available PET/CT scanner

(Discovery ST; GE Health Care)

 

CT: no iodinated contrast

media

 

2. standard radiologic examinations: brain MR imaging (using contrast), contrast-enhanced whole-body CT and bone scintigraphy; By specialised radiologists with >10 yrs experience

 

every 6 months

 

PET-CT / standard radiology: probability of the presence of recurrence on 5-point score (2 raters): 1, definitely absent; 5, definitely present

 

threshold value for the visual scoring system was set at 4.

presence of recurrent NSCLC: based on standard radiologic examinations, integrated FDGPET/CT and assessment of tumor markers, and diagnosed by means of physical examination and diagnostic imaging of lesions consistent

with the criteria for recurrent NSCLC; histological conformation when feasible.

 

 

> 24 months after treatment

Biopsies performed for 16/ 80 NSCLC

Patients; others diagnosed by follow-up examinations

 

Recurrence: n=12 (13%)

 

Integrated FDG-PET/CT

Sensitivity 0.82 (95%CI 0.523 to 0.949)

Specificity 0.89 (95%CI 0.802 to 0.94)

 

Standard radiological examinations

Sensitivity 0.73 (95%CI 0.434 to 0.903)

Specificity 0.91 (95%CI 0.832 to 0.958)

 

Consecutive patients

 

FDG-PET/CT and standard radiological examination of

all patients were performed within 1 month (mean: 15.6 days;range: 6–28 days).

 

PET-CT images available for radiologists in standard examinations

 

Two chest radiologists and two nuclear medicine physicians not involved in final diagnosis recurrence, analysed standard radiological and PET-CT examinations

Yrs=years Sens=sensitivity; spec=specificity

 

Evidence table for intervention studies

Research question: UV10 Follow up after treatment with curative intent

Study reference

Study characteristics

Patient characteristics 2

Intervention (I)

Comparison / control (C) 3

Follow-up

Outcome measures and effect size 4

Comments

Karzijn 2016

Observational study, retrospective review of medical records

 

The Netherlands, one hospital

 

Between 2008 and 2014

NSCLC patients stage I or II, treatment consisted of either

SBRT or surgical resection

 

N=228 patients treated; 86 patients developed recurrence;

73 patients included in analysis

 

Treatment

SBBRT: n=22

Surgery: n=51

 

%male: 55%

 

Mean age 66.4yrs (sd 10.5)

 

Stage IA n=37

Stage IB n=17

Stage IIa n=14

Stage IIb n=5

Surveillance with receiving CT scans with or without chest radiographs (CT group)

 

N=23

 

Follow up: clinical visit every 3 months during the first 2 years and every 3 to 6 months the years thereafter

Surveillance with only chest radiographs (CR group)

 

N=50

 

-

Overall survival, median (IQR), months

I: 27.2 (18.5-53.2)

C: 22.1 (14.2-39.2)

 

HR=1.427, 95% CI 0.755-2.695, p=0.273) (corrected for ECOG and morphology)

Only patients who developed recurrence were included

 

Recurrence in surgical patients was confirmed either by biopsy or by 18F-FDG-PET scan; Recurrence in SBRT patients was determined by biopsy, by 18F-FDG-PET scan or determined as clinically based on imaging.

 

Authors conclusion “Follow-up with a chest radiography did not result in inferior clinical outcomes compared to follow-up with a CT scan”

Reddy 2017

Observational study, retrospective

 

USA, single tertiary cancer center

 

January 2000 to January 2011

patients with pathologically confirmed NSCLC stage III, treated with definitive radiation therapy to a dose of ≥ 60 Gy

 

at least 2 surveillance scans

 

no events / death < 6 months after treatment

 

n=200

 

median age 65 yrs

 

91.5% concurrent chemo

-PET: 29.5%

-CT:52.5%

 

Adjuvant chemo

-PET: 37.1%

-CT: 16.8%

 

Stage IIIA n=94

Stage IIIB n=106

 

PET/CT

 

Alternating PET/CT and CT scans for 1–2 years (since it is the biggest risk period), reserving PET/CT

for abnormal findings on CT scan.

 

If a PET/CT was performed during one of the initial two scans, the patient was categorized into the PET/CT-group

 

N=105

CT

 

CT scan at every surveillance visit, every 3–6months for the first 5 years and annually thereafter

 

patients that only received CTs as their initial two scans were categorized into the CT-group

 

n=95

Median follow-up for alive patients was 59.4 months (range, 14.5–125.3).

Recurrence in n=102 (51%)

PET:n=50 (47.6%)

CT:n=52 (54.7%)

 

Overall survival, median (months)

CT: 41.2

PET: 41.3

 

(no data on uncertainty)

 

multivariate analysis (corrected for KPS, stage IIIB, squamous histology, concurrent chemo): PET/CT (versus CT) not associated with improved overall survival (HR: 1.2, 95% CI: 0.83–1.7)

the ratio of CT to PET/CT dramatically increases over time reflecting the practice of omitting routine PET/CT in those patients who do not have local or distant failure in the initial 2 years

HR=hazard ratio; IQR =interquartile range

 

Table of excluded studies

Author and year

Reason for exclusion

Acksteiner 2015

Other research question, not relevant for PICO

Bury 1999

Other population

Colt 2013

No details on methodology, results and quality of included studies

Gourcerol 2013

No comparison between interventions; no relevant outcome measures

Haryasi 2015

Other research question, not relevant for PICO; description of findings at CT/PET in patiënts with recurrence

Lee 2010

Other research question, not relevant for PICO; aim: accuracy for the prediction of tumor recurrence

Song 2010

Other research question, not relevant for PICO

Sun 2017A

Other research question, not relevant for PICO

Sun 2017B

Other research question, not relevant for PICO

Surmont 2002

No systematic review relevant for PICO

Van Schil

No clinical study

Younes 1999

Other research question, not relevant for PICO

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld  : 07-07-2020

Laatst geautoriseerd  : 07-07-2020

Bij het opstellen van de modules heeft de werkgroep een inschatting gemaakt over de maximale termijn waarop herbeoordeling moet plaatsvinden en eventuele aandachtspunten geformuleerd die van belang zijn bij een toekomstige herziening (update). De geldigheid van de richtlijnmodule komt eerder te vervallen indien nieuwe ontwikkelingen aanleiding zijn een herzieningstraject te starten. De geldigheid is per module weergegeven.

 

Module

Regiehouder(s)

Jaar van autorisatie

Eerstvolgende beoordeling actualiteit richtlijn

Frequentie van beoordeling op actualiteit

Wie houdt er toezicht op actualiteit

Relevante factoren voor wijzigingen in aanbeveling

Follow up

NVR

2020

2025

5 jaarlijks

NVR

-

Initiatief en autorisatie

Initiatief:
  • Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose
Geautoriseerd door:
  • Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose
  • Nederlandse Vereniging voor Heelkunde
  • Nederlandse Vereniging voor Nucleaire geneeskunde
  • Nederlandse Vereniging voor Pathologie
  • Nederlandse Vereniging voor Radiologie
  • Nederlandse Vereniging voor Radiotherapie en Oncologie
  • Nederlandse Vereniging voor Thoraxchirurgie

Algemene gegevens

De richtlijnontwikkeling werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten en werd gefinancierd uit de Stichting Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS). De financierder heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijn.

Samenstelling werkgroep

Werkgroep

  • Dr. I. Bahce, longarts, Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose
  • Drs. N.J.M Claessens, longarts, Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose
  • Prof. dr. E.F.I. Comans, Nucleaire geneeskundige, Nederlandse Vereniging voor Nucleaire Geneeskunde
  • Dr. W.A. Draaisma, chirurg, Nederlandse Vereniging voor Heelkunde (tot 1 december 2018)
  • Dr. W.H. van Geffen, longarts, Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose
  • Dr. K.J. Hartemink, chirurg, Nederlandse Vereniging voor Heelkunde (vanaf 1 december 2018)
  • Dr. L.E.L. Hendriks, longarts, Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose
  • Prof. dr. D. de Ruysscher, Radiotherapeut, Nederlandse Vereniging voor Radiotherapie en Oncologie
  • Dr. C. Schaefer-Prokop, radioloog, Nederlandse Vereniging voor Radiologie
  • Dr. J.H. Schouwink, longarts, Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose (voorzitter)
  • Prof. dr. E.M.D. Schuuring, Klinisch Moleculair Bioloog in de Pathologie, Nederlandse Vereniging voor Pathologie
  • Dr. E. Thunnissen, patholoog, Nederlandse Vereniging voor Pathologie
  • Dr. J.H. von der Thüsen, patholoog, Nederlandse Vereniging voor Pathologie
  • Prof. A.F.T.M. Verhagen, cardio-thoracaal chirurg Nederlandse Vereniging voor Thoraxchirurgie
  • Dr. A.J. van der Wekken, longarts, Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose (vice-voorzitter)

 

Met ondersteuning van

  • Dr. M. Moret-Hartman, senior adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
  • Dr. S.N. Hofstede, senior adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medische Specialisten

Belangenverklaringen

De KNMG-code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement, kennisvalorisatie) hebben gehad. Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in tabel met gemelde belangen in de bijlage. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

 

Gezien een substantieel aantal van de werkgroepleden functies of werkzaamheden heeft die een mogelijke verstrengeling van belangen met zich meebrengen, zijn een aantal afspraken gemaakt over de werkwijze. Besproken is of het mogelijk was de deelname aan adviesraden voor de farmaceutische industrie stop te zetten gedurende de looptijd van het project. Dit werd echter onhaalbaar geacht, omdat de informatie uit de bijeenkomsten voor hen belangrijk werd geacht voor goede patiëntenzorg waarbij recente ontwikkelingen worden meegenomen. Aangezien een groot aantal werkgroepleden een potentiële verstrengeling van belangen heeft, bleek het onhaalbaar om tijdens het bespreken van aanbevelingen de werkgroepleden met mogelijke belangen te vragen de zaal te verlaten, omdat er dan slechts een klein aantal werkgroepleden zou overblijven. Daarom is besloten om overwegingen en aanbevelingen te formuleren tijdens een vergadering met de gehele werkgroep. De adviseurs hebben kritisch meegekeken bij de definitieve selectie van abstracts. Tot slot is een nieuwe voorzitter gezocht die geen bezwaar had tegen het opschorten van werkzaamheden voor de farmaceutische industrie gedurende de looptijd van het richtlijnproject. De oorspronkelijk beoogde voorzitter is als vice-voorzitter benoemd.

 

Werkgroeplid

Functie

Nevenfuncties

Gemelde belangen

Ondernomen actie

Bahce

longarts

geen

Participeert incidenteel en op uitnodiging in adviesraden en nascholingen bij diverse farmaceutische bedrijven, te weten Boehringer Ingelheim, AstraZeneca, BMS, Roche.

 

voert als hoofdonderzoeker investigator-initiated onderzoek uit met sponsoring van Boehringer Ingeleheim (18F-Afatinib-PET) en AstraZeneca (89Zr-durvalumab-PET)

Aangezien een groot aantal werkgroepleden een potentiële verstrengeling van belangen heeft, is besloten dat het niet werkbaar is het werkgroeplid uit te sluiten als trekker of uit te sluiten bij het formuleren van overwegingen en aanbevelingen. Besloten is aanbevelingen zoveel mogelijk te formuleren tijdens een werkgroepvergadering.

Hendriks

longarts

t/m 31/10/18 postdoc lnstitut Gustave Roussy, Villejuif, Frankrijk

bezig om een studie op te zetten die veranderingen neurocognitie na cerebrale bestraling concurrent met een tyrosine kinase inhibitor bij niet-kleincellig longkanker patiënten onderzoekt. We zijn bezig funding te zoeken, bedoeling is geld vanuit de industrie te krijgen: voor iedere TKI hebben we de betreffende firma benaderd (industrie heeft geen invloed op het studieprotocol of de analyse/publicatie van de resultaten)

 

subsidie bij de industrie aangevraagd om psychische belasting te onderzoeken bij patiënten die weten dat ze (asymptomatische) hersenmetastasen hebben. Roche heeft een grant toegezegd

 

funding gekregen van Roche om vermoeidheid na prophylactische schedelbestraling bij SCLC patiënten te onderzoeken (geen bemoeienis met protocol, analyse of publiceren van de resultaten)

 

neemt af en toe deel aan adviesraad van SMS

(nivolumab) en Soehringer lngelheim (afatinib), betaald (instituut); van meerdere industrieen (Pfizer, Amgen, Soehringer lngelheim) in 2016 financhiele support gekregen voor drukken proefschrift (hersenmetastasen bij longkanker). Voor Astra Zeneca een stukje over mijn proefschrift voor hun website geschreven; voor SMS heb ik een voordracht gehouden. Van Roche, SMS, MSD en AstraZeneca financiele compensatie gekregen voor het houden van lezingen over longkanker

Aangezien een groot aantal werkgroepleden een potentiële verstrengeling van belangen heeft, is besloten dat het niet werkbaar is het werkgroeplid uit te sluiten als trekker of uit te sluiten bij het formuleren van overwegingen en aanbevelingen. Besloten is aanbevelingen zoveel mogelijk te formuleren tijdens een werkgroepvergadering.

Comans

Nucleaire geneeskundige

geen

geen

geen

Draaisma

chirurg

geen

geen

geen

Van Geffen

longarts

Editorial board Cochrane Airways: Onbetaald

 

Commisie Bronkhorst Nvalt: Onbetaald

 

Deelname aan een investigator initiated onderzoek naar COPD firma Novartis. Financiering is overgemaakt aan UMCG; Voor de bedrijven Chiesi, Boehringer en AstraZeneca deelname aan adviesraden. De hiervoor gebruikelijke CGR vergoeding wordt geweigerd. Reiskosten worden wel vergoed.

Aangezien een groot aantal werkgroepleden een potentiële verstrengeling van belangen heeft, is besloten dat het niet werkbaar is het werkgroeplid uit te sluiten als trekker of uit te sluiten bij het formuleren van overwegingen en aanbevelingen. Besloten is aanbevelingen zoveel mogelijk te formuleren tijdens een werkgroepvergadering.

Hartemink

chirurg

"Faculty NVALT cursus oncologie voor de longarts

Bestuurslid tumorwerkgroep thoracale oncologie AvL

commissielid "Kwaliteit" longchirurgijn Nederland

Specialisten adviesraad longkanker Nederland

Commissielid Wetenschap DLCA-S

Bestuurslid PLCRG (research longkanker)"

Diverse studies die de rol van neo adjuvante immunotherapie bij stadium I, II en III NSCLC onderzoeken

Aangezien een groot aantal werkgroepleden een potentiële verstrengeling van belangen heeft, is besloten dat het niet werkbaar is het werkgroeplid uit te sluiten als trekker of uit te sluiten bij het formuleren van overwegingen en aanbevelingen. Besloten is aanbevelingen zoveel mogelijk te formuleren tijdens een werkgroepvergadering.

Claessens

longarts

Lid sectie oncologie NVALT - onbetaald

Incidenteel adviesraad Astra Zeneca - betaald

Gelegenheidsredacteur iPulmonologist - betaald

Bestuurslid Holland-Stellenbosch Medical Foundation - onbetaald

Binnen ons ziekenhuis nemen wij deel en hebben wij deelgenomen aan verscheidende industrie-gedreven klinische trials, onder andere van Astra Zeneca, MSD, BMS, Eli-Lilly en regeneron. Hierbij bestond er onzerzijds geen persoonlijk financieel belang.

Aangezien een groot aantal werkgroepleden een potentiële verstrengeling van belangen heeft, is besloten dat het niet werkbaar is het werkgroeplid uit te sluiten als trekker of uit te sluiten bij het formuleren van overwegingen en aanbevelingen. Besloten is aanbevelingen zoveel mogelijk te formuleren tijdens een werkgroepvergadering.

De Ruysscher

radiotherapeut-oncoloog

Hoogleraar Radiotherapie-Oncologie KU Leuven, België. Betaald.

Onderzoek gefinancierd door Bristol-Myers-Squibb (principal investigator).

 

Advisory board van Bristol-Myers-Squibb, Roche/ Genentech, Merck/ Pfizer, Astra-Zeneca, Celgene. (betaald aan Maastro clinic)

Aangezien een groot aantal werkgroepleden een potentiële verstrengeling van belangen heeft, is besloten dat het niet werkbaar is het werkgroeplid uit te sluiten als trekker of uit te sluiten bij het formuleren van overwegingen en aanbevelingen. Besloten is aanbevelingen zoveel mogelijk te formuleren tijdens een werkgroepvergadering.

Schaefer-Prokop

radioloog

 

geen

geen

Schouwink

longarts

Voorzitter bestuur Emil starkenstein Stichting, onbezoldigd

Hij heeft in het verleden (2015, 2016) tweemaal deelgenomen aan een adviesraad.

Afgesproken om gedurende het project deelname aan adviesraden stop te zetten.

Schuuring

Klinisch Moleculair Bioloog in de Pathologie

"Adviseur/KMBP voor Moleculaire Pathologie voor de Stichting Pathologie Friesland in Leeuwarden (onbetaald)

 

Adviseur/KMBP voor Moleculaire Pathologie voor Martini Ziekenhuis te Groningen en Pathologie SSZOG/OZG in Winschoten (onbetaald)

 

Adviseur/KMBP voor Moleculaire Pathologie voor Treant Zorggroep Bethesda ziekenhuis in Hoogeveen (onbetaald)

 

Adviseur/KMBP voor Moleculaire Pathologie voor Pathologie van Isala in Zwolle (onbetaald)

 

Bestuurslid van de NVVP (Nederlandse Vereniging voor Pathologie) (onbetaald)

 

Bestuurslid/voorzitter van de NVVP-sectie Klinische Moleculaire Experimentele Pathologie (onbetaald)

 

Lid stuurgroep ZONMW-PATH: “Optimising Access to Personalised Cancer Therapy in the Netherlands; from Tissue to Therapy” (www.netwerk-path) (onbetaald)

 

Scientific Advisory Board. ESP-Quality Control committee (onbetaald)"

Adviseur/consultant met betrekking tot (moleculaire) diagnostiek voor longkanker (en andere maligniteiten) voor de firma's AstraZeneca, Roche, Pfizer, Novartis, BMS, BioRad, Amgen, BioCartis (honoraria komen op een rekening op UMCG)

 

Adviseur/scientific expert voor organisatie van (inter)nationale ringstudies voor weefsel en plasma tbv diagnostiek van longkanker (External Quality Assessment) voor de European Society of Pathology (ESP) en overkoepelende IQNPATH

 

lezingen, onderwijs, nascholing op het gebied van de moleculaire pathologie van longkanker deels tegen vergoeding van firma zoals AstraZeneca, Roche, Pfizer, Novartis, BioRad, BioCartis (honoraria komen op een rekening op UMCG)

 

financiële ondersteuning voor onderzoek ontvangen van (als PI verantwoordelijk voor een workpackage (onderdeel) van het project)

-Boehringer Ingelheim FGFR1 study /

The NVALT-17 Study

- Roche, Cobas / BMS (CA209-759)

-

Aangezien een groot aantal werkgroepleden een potentiële verstrengeling van belangen heeft, is besloten dat het niet werkbaar is het werkgroeplid uit te sluiten als trekker of uit te sluiten bij het formuleren van overwegingen en aanbevelingen. Besloten is aanbevelingen zoveel mogelijk te formuleren tijdens een werkgroepvergadering.

Thunnissen

patholoog

histogenex, consultant long pathologie; training onder andere PD-L1. bezoldigd

Investigator initiated research Pfizer naar ALK IHC+ m+ NSCLC (principal investigator)

 

advisory board bij farmaceutische industrie in verleden (MSD, Pfizer, Clovis, BMS, AstraZeneca, Amgen, Diaceutics, Abbvie,) bezoldigd tegen standaard tarief.

 

Adviseur UKNEQAS= organisation for external quality assurance in UK (onbezoldigd)"

Aangezien een groot aantal werkgroepleden een potentiële verstrengeling van belangen heeft, is besloten dat het niet werkbaar is het werkgroeplid uit te sluiten als trekker of uit te sluiten bij het formuleren van overwegingen en aanbevelingen. Besloten is aanbevelingen zoveel mogelijk te formuleren tijdens een werkgroepvergadering.

Von der Thüsen

patholoog

 

deelname advisory boards:

AbbVie

BMS

MSD

Roche"

Aangezien een groot aantal werkgroepleden een potentiële verstrengeling van belangen heeft, is besloten dat het niet werkbaar is het werkgroeplid uit te sluiten als trekker of uit te sluiten bij het formuleren van overwegingen en aanbevelingen. Besloten is aanbevelingen zoveel mogelijk te formuleren tijdens een werkgroepvergadering.

Verhagen

Cardio-thoracaal chirurg

 

geen

geen

van der Wekken

longarts

 

Deelname aan eenmalige adviesraden voor: AstraZeneca, BMS, Roche, MSD, Pfizer, Boehringer-Ingelheim (geld gaat naar UMCG)

 

lectures voor AstraZeneca, Roche, BMS, Novartis, Pfizer, Boehringer-Ingelheim (geld gaat naar UMCG)

 

"Research grant voor investigator initiated study door AstraZeneca voor indicatie die niets met de huidige richtlijn ontwikkeling te maken heeft (geld gaat naar UMCG)

 

De afdeling longoncologie doet mee aan verschillende internationale onderzoeken, die betaald worden aan het UMCG door BMS, MSD, Roche, Novartis, AbbVie, Boehringer-Ingelheim, Pfizer, ARIAD (Takeda)."

In verband met gemelde belangen is gezocht naar een nieuwe voorzitter zonder potentiële verstrengeling van belangen. Van de Wekken is vice-voorzitter die onder andere vergaderingen leidt. Schouwink zal onder andere zorgvuldigheid tijdens proces van formuleren van aanbevelingen bewaken.

Moret-Hartman

adviseur richtlijnontwikkeling

-

getrouwd met praktijkhoudend huisarts

-

Hofstede

adviseur richtlijnontwikkeling

-

 

-

Inbreng patiëntenperspectief

Er is een focusgroepbijeenkomst georganiseerd om knelpunten en aandachtspunten voor goede zorg te inventariseren bij patiënten met niet-kleincellig longcarcinoom. Een verslag hiervan (zie aanverwante producten) is besproken in de werkgroep en de belangrijkste knelpunten zijn verwerkt in de module. De conceptmodules zijn tevens voor commentaar voorgelegd aan de deelnemers van de focusgroep en de patiëntenvereniging Longkanker Nederland.

Methode ontwikkeling

Evidence based

Implementatie

In de verschillende fasen van het ontwikkelproces is rekening gehouden met de implementatie van de richtlijnmodule en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is uitdrukkelijk gelet op factoren die de invoering van de module in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren. De implementatietabel is te vinden bij de aanverwante producten. De werkgroep heeft geen interne kwaliteitsindicatoren ontwikkeld, omdat dit proces reeds is verankerd in de kwaliteitsregistratie longkanker (https://dica.nl/).

Werkwijze

AGREE

Deze module is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010), dat een internationaal breed geaccepteerd instrument is. Voor een stap-voor-stap beschrijving hoe een evidence-based module tot stand komt wordt verwezen naar het stappenplan Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

 

Knelpuntenanalyse

Uit de inventarisatie van de knelpunten door Sectie oncologie van de NVALT (SON) kwam naar voren dat er een noodzaak was voor de herziening van de richtlijn niet-kleincellig longarcinoom. Tijdens een invitational conference zijn er knelpunten aangedragen door Longkanker Nederland, de Inspectie Gezondheidszorg en Jeugd (IGJ), de Nederlandse Associatie Physician Assistants (NAPA), de Vereniging Innovatieve Geneesmiddelen (VIG) en de Nederlandse Vereniging van Ziekenhuisapothekers (NVZA). Een verslag hiervan is opgenomen onder aanverwante producten.

 

Uitgangsvraag en uitkomstmaten

Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse is door de werkgroepleden en de adviseur een uitgangsvraag opgesteld. Vervolgens inventariseerde de werkgroep welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als kritiek, belangrijk (maar niet kritiek) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep tenminste voor de kritieke uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden.

 

Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur

Aan de hand van specifieke zoektermen werd gezocht naar gepubliceerde wetenschappelijke studies in (verschillende) elektronische databases. Tevens werd aanvullend gezocht naar studies aan de hand van de literatuurlijsten van de geselecteerde artikelen. In eerste instantie werd gezocht naar studies met de hoogste mate van bewijs. De werkgroepleden selecteerden de via de zoekactie gevonden artikelen op basis van vooraf opgestelde selectiecriteria. De geselecteerde artikelen werden gebruikt om de uitgangsvraag te beantwoorden. De geselecteerde databases waarin is gezocht en de gehanteerde selectiecriteria zijn te vinden in de module met desbetreffende uitgangsvraag. De zoekstrategie is opvraagbaar bij de Richtlijnendatabase, zie het tabblad ‘Zoekverantwoording’ voor verdere details.

 

Kwaliteitsbeoordeling individuele studies

Individuele studies werden systematisch beoordeeld, op basis van op voorhand opgestelde methodologische kwaliteitscriteria, om zo het risico op vertekende studieresultaten (risk of bias) te kunnen inschatten. Deze beoordelingen kunt u vinden in de Risk of Bias (RoB) tabellen. De gebruikte RoB instrumenten zijn gevalideerde instrumenten die worden aanbevolen door de Cochrane Collaboration:

  • AMSTAR - voor systematische reviews.
  • Cochrane - voor gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek.
  • ACROBAT-NRS - voor observationeel onderzoek.
  • QUADAS II - voor diagnostisch onderzoek.

 

Samenvatten van de literatuur

De relevante onderzoeksgegevens van alle geselecteerde artikelen werden overzichtelijk weergegeven in evidencetabellen. De belangrijkste bevindingen uit de literatuur werden beschreven in de samenvatting van de literatuur. Bij voldoende studies en overeenkomstigheid (homogeniteit) tussen de studies werden de gegevens ook kwantitatief samengevat (meta-analyse) met behulp van Review Manager 5.

 

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs

Voor interventievragen (vragen over therapie of screening)

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/).

 

GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie (Schünemann, 2013).

 

GRADE

Definitie

Hoog

  • er is hoge zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Redelijk

  • er is redelijke zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • het is mogelijk dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Laag

  • er is lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • er is een reële kans dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Zeer laag

  • er is zeer lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • de literatuurconclusie is zeer onzeker.

 

Voor vragen over diagnostische tests, schade of bijwerkingen, etiologie en prognose

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode: GRADE-diagnostiek voor diagnostische vragen (Schünemann, 2008), en een generieke GRADE-methode voor vragen over schade of bijwerkingen, etiologie en prognose. In de gehanteerde generieke GRADE-methode werden de basisprincipes van de GRADE-methodiek toegepast: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van bewijskracht op basis van de vijf GRADE-criteria (startpunt hoog; downgraden voor risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias).

 

Formuleren van de conclusies

Voor elke relevante uitkomstmaat werd het wetenschappelijk bewijs samengevat in een of meerdere literatuurconclusies waarbij het niveau van bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methodiek. De werkgroepleden maakten de balans op van elke interventie (overall conclusie). Bij het opmaken van de balans werden de gunstige en ongunstige effecten voor de patiënt afgewogen. De overall bewijskracht wordt bepaald door de laagste bewijskracht gevonden bij een van de kritieke uitkomstmaten. Bij complexe besluitvorming waarin naast de conclusies uit de systematische literatuuranalyse vele aanvullende argumenten (overwegingen) een rol spelen, werd afgezien van een overall conclusie. In dat geval werden de gunstige en ongunstige effecten van de interventies samen met alle aanvullende argumenten gewogen onder het kopje 'Overwegingen'.

 

Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)

Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals de expertise van de werkgroepleden, de waarden en voorkeuren van de patiënt, kosten, beschikbaarheid van voorzieningen en organisatorische zaken. Deze aspecten worden, voor zover geen onderdeel van de literatuursamenvatting, vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’.

 

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk. De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen.

 

Randvoorwaarden (Organisatie van zorg)

Bij de ontwikkeling van de module is expliciet rekening gehouden met de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, menskracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van een specifieke uitgangsvraag maken onderdeel uit van de overwegingen bij de bewuste uitgangsvraag, randvoorwaarden die van invloed zijn op de implementatie van de aanbeveling zijn opgenomen in de implementatietabel.

 

Kennislacunes

Tijdens de ontwikkeling van deze module is systematisch gezocht naar onderzoek waarvan de resultaten bijdragen aan een antwoord op de uitgangsvraag. Er is nagegaan of (aanvullend) wetenschappelijk onderzoek gewenst is om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden. Mocht dit bij deze module het geval zijn, dan is er een aanbeveling voor het doen van onderzoek opgenomen in de Kennislacunes. Deze zijn te vinden bij de aanverwante producten.

 

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptmodules zijn aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen, instanties en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren zijn de conceptmodules aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve modules zijn aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd. De commentaartabel is op te vragen bij het Kennisinstituut via secretariaat@kennisinstituut.nl

 

Literatuur

Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, et al. AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5. Review. PubMed PMID: 20603348.

Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit. https://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/richtlijnontwikkeling.html

Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.

Schünemann HJ, Oxman AD, Brozek J, et al. Grading quality of evidence and strength of recommendations for diagnostic tests and strategies. BMJ. 2008;336(7653):1106-10. doi: 10.1136/bmj.39500.677199.AE. Erratum in: BMJ. 2008;336(7654). doi: 10.1136/bmj.a139. PubMed PMID: 18483053.

Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen: stappenplan. Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

Zoekverantwoording

Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.

Volgende:
Organisatie van zorg