NGS versus PCR bij testen op mutaties
Uitgangsvraag
| De richtlijnwerkgroep heeft geconstateerd dat deze module niet meer up-to-date is. Naar verwachting zal er medio 2024 een nieuwe diagnostiek module ontwikkeld worden. |
Wat is de waarde van multiplex testen middels Next Generation Sequencing (NGS) voor het gericht op een beperkt aantal genen (‘targeted’) onderzoeken van tumormateriaal (histologisch/cytologisch) uit paraffine blokjes (of plasma) op de aanwezigheid van multipele relevante predictieve genomische veranderingen in gemetastaseerd niet-kleincellig longcarcinoom?
Aanbeveling
Gebruik bij voorkeur multiplex Next Generation Sequencing (NGS) analyse in plaats van meerdere parallelle uniplex testen, omdat er bij gemetastaseerde niet-kleincellig longcarcinoom predictieve analyse van meerdere genen verricht moet worden op een doorgaans beperkte hoeveelheid materiaal:
- Gebruik NGS bij voldoende materiaal (met > 10% tumorcellen (variant allelische frequentie (VAF) > 5%) of met voldoende hoeveelheid DNA (> 10ng input; preferentieel 50 tot 100 ng)).
- In het geval van materiaal met < 10% tumorcellen (VAF < 5%) of met zeer lage hoeveelheid DNA (< 10ng input): (1) overweeg in overleg met longarts verkrijgen van meer materiaal (een nieuw biopt of cytologie); (2) wanneer dat niet mogelijk is, gebruik dan indien beschikbaar single-gen mutatiedetectiemethoden voor de meest voorkomende EGFR-hotspotmutaties met een hogere analytische gevoeligheid en lagere DNA input (zoals ddPCR, biocartis). Definieer in de verslaglegging de beperkingen van deze test met betrekking tot de laagste hoeveelheid input DNA, limit of detection (LOD) en beperktere screening van predictieve genen.
Streef regionale samenwerking na voor het gezamenlijk gebruik van NGS in gemetastaseerde longkanker in verband met de hoge kosten van NGS en benodigde capaciteit voor efficiënte implementatie.
Gebruik geen whole exome sequencing (WES) of whole genome sequencing (WGS) voor routine predictief onderzoek van gemetastaseerde longkanker.
Gebruik geen standaard NGS methodiek voor celvrij DNA testen. De huidige ‘targeted’ NGS methoden, die gebruikt worden voor predictief testen van weefselmateriaal, hebben een betrouwbare sensitiviteit van 5% en zijn daarom niet geschikt voor het predictief testen van celvrij DNA uit plasma waarin mutaties met een VAF van 0,1% tot 1% gedetecteerd dienen te worden. Gebruik voor de analyse van cfDNA uit plama specifieke NGS methoden met hogere analytische sensitiviteit.
Overwegingen
Voor- en nadelen van de interventie en de kwaliteit van het bewijs
De beoordeelde literatuur waarin multiplex testen ten behoeve van targeted therapie in NSCLC wordt vergeleken met sequentiële, uniplex technieken, toont een vergelijkbare sensitiviteit voor de onderzochte mutaties. Hierbij dient echter te worden opgemerkt dat er in de verschillende studies met verschillend hoeveelheden uitgangsmateriaal is getest en dat informatie over tumorcelpercentage niet bij alle studies beschikbaar is. Met behulp van NGS worden naast de veelvoorkomende EGFR en KRAS mutaties echter additionele relevante predictieve mutaties aangetroffen, waaronder BRAF, PIK3CA, ALK, ROS, ERBB2 en ongewone EGFR mutaties.
Met betrekking tot het type en de hoeveelheid materiaal geldt in algemene zin
De grootte van aangeleverde materiaal (aantal en type monsters) voor predictieve testen is gerelateerd aan de kans op een betrouwbare uitslag. Chirurgische excisies en transthoracale naaldbiopten (2 á 3; 1 cm lang) leveren vaak voldoende tumorweefsel op. Daarentegen is bij bronchusbiopten (3 á 4; 1 tot 2 mm groot) het predictieve resultaat afhankelijk van de mate van tumor: bij 1 á 2 biopten vol tumor is er voldoende materiaal (> 10 tot 50 ng DNA) aanwezig voor NGS analyse. In geval van lymfangitis carcinomatosa kan wel een diagnose (gemetastateerd adenocarcinoom) gesteld worden, maar is er waarschijnlijk onvoldoende tumor gerelateerd DNA om een betrouwbare predictieve DNA of RNA gerelateerde uitslag te krijgen.
Bij cytologisch materiaal uit pleuravocht is de kans op een betrouwbare uitslag ook afhankelijk van de tumor celrijkdom. Tumorcelrijke monsters kunnen net zo goed zijn als een transthoracaal biopt. Bij enkele solitaire tumorcellen geldt waarschijnlijk hetzelfde als bij een lymfangitis carcinomatosa.
Bij EBUS/EUS/TBNA is bij cytologie ter plaatse (‘ROSE’) het raadzaam om meer monsters te nemen indien er tumorcellen bij de eerste poging gevonden worden. De informatie over stadiëring is dan mogelijk al bekend, maar om de predictieve analyse kans van slagen te geven zijn meerdere monsters van de positieve klier zeer nuttig.
De bewijslast van de studies is laag, aangezien het uitgangsmateriaal vaak in onvoldoende detail beschreven is, en doorgaans niet is gewerkt met wisselend brede panels en/of beperkende hoeveelheden materiaal. Gezien het feit dat in de studies met name de performance van de vergeleken technieken met betrekking tot afzonderlijke genen wordt weergegeven, kan geen zekere uitspraak worden gedaan over het cumulatieve aantal mutaties dat over een set van verschillende genen zou worden aangetoond dan wel gemist, al is het aannemelijk dat breed testen met behulp van NGS leidt tot de vondst van een groter aantal predictieve mutaties voor targeted therapie.
Het is aannemelijk dat bij een beperkende hoeveelheid materiaal ten aanzien van DNA inhoud en/of tumorcelpercentage de multiplex techniek (NGS) een groter aantal genomische afwijkingen zal kunnen aantonen.
Waarden en voorkeuren van patiënten (en eventueel hun verzorgers)
Multiplex testing is erop gericht, en gebleken in staat, om met zo weinig mogelijk materiaal uit een meestal geringe hoeveelheid materiaal in het biopt (of in cytologie/cfDNA) een zo compleet mogelijke uitslag te generen, en met inmiddels beschikbare technieken en panels alle nu behandelbare targets te omvatten. Bij sequentieel of parallel testen van meerdere afzonderlijke mutatie-hotspots van een beperkt aantal genen kunnen anderzijds wellicht de grenzen van het haalbare met schaars routinemateriaal van NSCLC worden bereikt, wat daarom zal leiden tot incomplete uitslagen en de eventuele noodzaak tot het verkrijgen van aanvullend materiaal.
Kosten (middelenbeslag)
In de budgetimpact analyse (BIA) bij de richtlijn (zie aanverwante producten) is een schatting gemaakt van het verwachte aantal predictieve testen dat jaarlijks uitgevoerd zal worden en de kosten hiervan.
Haalbaarheid en implementatie
Vanwege het testen voor mutaties van een groter aantal predictieve markers, is NGS analyse van tumor DNA bij uitstek de techniek voor deze analyse met het weinig beschikbare materiaal. De implementatie van NGS gaat wel gepaard met relatief hoge implementatiekosten. Op dit moment is het gebruik van whole exome sequencing (WES) of whole genome sequencing (WGS) voor routine predictief onderzoek van gemetastaseerde longkanker nog niet geschikt vanwege de hele hoge kosten (Pasman, 2019), alleen efficient op vriesmateriaal (en niet op routine FFPE materiaal) en slechts 64% van ingestuurde samples (2338/4018) levert een bruikbaar mutatie-profiel op (Priestly, 2019).
Het gebruik van NGS is alleen kosteneffectief bij analyse van een groter aantal monsters en vereist moleculair biologische expertise en bioinformatica ondersteuning. Derhalve is NGS niet haalbaar voor diagnostieklaboratoria met kleine aantallen monsters voor predictieve testen en zal dit derhalve plaatsvinden in laboratoria met voldoende volume en expertise.
Verder ligt het in de lijn der verwachting dat gezien de noodzaak tot het testen van zowel multipele mutaties (bijvoorbeeld EGFR, erbB2/HER2, BRAF en KRAS) als genfusies (bijvoorbeeld ALK, ROS1, RET, NTRK, MET) een combinatie van DNA en RNA gebaseerde NGS haar intrede zal doen. Gezien de vereiste snelle doorlooptijden en vanwege efficiënt gebruik van de vaak geringe hoeveelheid bioptmateriaal voor de moleculair diagnostisch analyse, is het gewenst om zowel IHC, DNA-gebaseerde mutatieanalyse en RNA-gebaseerde fusiegenanalyse gelijktijdig in te zetten zodat de clinicus het complete profiel binnen afzienbare tijd tot zijn beschikking heeft om een optimale behandelkeuze te kunnen maken.
Onderbouwing
Achtergrond
Predictieve bepalingen in niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC) worden gekenmerkt door een toenemend spanningsveld tussen enerzijds de vaak beperkte hoeveelheid uitgangsmateriaal (veelal CT geleide histologische naaldbiopten dan wel endoscopisch verkregen histologisch en/of cytologisch materiaal) en anderzijds het toenemende aantal en de complexiteit van de omtrent therapeutische beslissingen over in te stellen targeted therapie en/of immunotherapie vereiste parameters. Er bestaat aanzienlijke praktijkvariatie tussen pathologielaboratoria met betrekking tot (1) het beschikbare aanbod aan verschillende bepalingen, (2) het percentage waarin de hiervoor in aanmerking komende patiënten daadwerkelijk wordt getest en (3) de toegepaste technieken en het algoritme voor het testen van het beschikbare materiaal.
Conclusies
|
Low GRADE |
In studies comparing multiplex NGS with single gene PCR techniques for detecting mutations in patients with non-small cell lung cancer using tissue samples, the percentage of false negative test results for NGS ranged from 0% to 16%.
Sources: (D’Haene, 2015; Froyen, 2016; Gao, 2016; Hinrichs, 2015; Jing, 2018; Legras, 2018; Mehrad, 2018; Tuononen, 2013; Xu, 2016) |
|
Low GRADE |
In studies comparing multiplex NGS with single gene PCR analysis for detecting mutations in patients with non-small cell lung cancer using tissue samples, the percentage of additional mutations found (PCR negative and NGS positive) ranged from 0% to 23%
Sources: (D’Haene, 2015; Froyen, 2016; Gao, 2016; Hinrichs, 2015; Jing, 2018; Legras, 2018; Tuononen, 2013; Xu, 2016) |
|
Low GRADE |
In studies comparing multiplex NGS with single gene PCR analysis for detecting mutations in patients with non-small cell lung cancer using tissue samples, the percentage of failed tests ranged from 0% to 5.5% for NGS and 3.7 % to 10% for PCR.
Sources: (D’Haene, 2015; Legras, 2018; Tuononen, 2013) |
|
Low GRADE |
Comparing multiplex NGS with single gene PCR analysis for detecting mutations in patients with non-small cell lung cancer using specimens from bronchoalveolar lavage (BAL) and pleural fluids, the percentage of false negative test results for NGS was 0%. The number of additional patients in whom EGFR mutations were found (PCR negative and NGS positive) was five (42%).
Sources: (Buttitta, 2013) |
|
Low GRADE |
Comparing multiplex NGS with single gene PCR analysis for detecting EGFR mutations in circulating cell-free DNA from liquid biopsy in patients with non-small cell lung cancer, the number of false negative test results for NGS (PCR positive and NGS negative) was four (% false negative=15%). The number of additional patients in whom EGFR mutations were found in circulating cell-free DNA (PCR negative and NGS positive) was one.
Sources: (Iwama, 2017) |
Samenvatting literatuur
Description of studies
Ten studies reported on NGS performed on lung tissue samples from surgical resections or biopsies. Nine of these studies reported on diagnostic accuracy of NGS versus non-multiplex tests in detecting mutations (D’Haene, 2015; Froyen, 2016; Gao, 2016; Hinrichs, 2015; Jing, 2018; Legras, 2018; Mehrad, 2018; Tuononen, 2013; Xu, 2016). Zugazagoitia (2018) also compared NGS with PCR, but only reported the number of failed tests.
D'Haene (2015) reported on a retrospective study in which the tumor samples from 90 patients, including 39 patients with NSCLC, were analysed with NGS mutation testing of tumor samples from surgical resections (n=13) or biopsies (n=16) using the Ion Ampliseq™ Library kit 2.0 Lung Cancer panel (Ampliseq™, Life Technologies). 10 ng of DNA was used. The EGFR mutational status in NSCLC had been previously assessed by PCR in the context of daily practice.
In the observational study by Froyen (2016), targeted NGS screening using the TruSeq Amplicon was compared to standard assays, Therascreen PCR kits for KRAS, BRAF, EGFR, and NRAS. For the NGS screening, the total amount of input DNA ranged from < 10 ng to 250 ng. Both validation samples (n=40, of which 11 NSCLC samples) and clinical samples (n=150, of which 99 NSCLC samples) were included. The results on the diagnostic accuracy of NGS were only reported for the validation samples.
Gao (2016) tested 138 FFPE samples obtained from surgical resection in NSCLC patients. The NextDaySeq-Lung panel on Ion Torrent System (EGFR, KRAS, PIK3Ca, BRAF) was compared to Quantitative PCR and Sanger PCR for testing on mutations in EGFR, KRAS, PIK3Ca, BRAF. For NGS analysis, the DNA concentration was measured and adjusted to 20-50 ng/µL.
Hinrichs (2015) reported on the results of NGS in 25 NSCLC samples selected from a Dutch biobank. Samples with KRAS and EGFR mutations detected in routine diagnostics were selected for analysis. In routine practice mutation status was determined by HRM prescreening in combination with Sanger sequencing. They reported the results of two NGS platforms: Roche 454 and ThermoFisher Ion Torrent. The results reported the percentage of failed tests and the diagnostic accuracy for identifying EGFR and KRAS mutations.
In the study by Jing (2018), the results of the Lung panel (including BRAF, EGFR, KRAS, NRAS, PIK3CA, Her-2 and TP53) on an IonTorrent system were compared to the results of Sanger sequencing and ddPCR for detecting EGFR mutations. Non-small cell lung tumor tissues from 112 patients were used. Outcome measures were the diagnostic accuracy and the number of failed tests.
Legras (2018) reported the prospectively registered data of 2 years of experience in routine molecular testing; results of NGS using a dedicated panel of 92 amplicons (Ion AmpliSeq Colon-Lung Cancer Research Panel version 2) covering > 500 hotspot mutations were compared to the results of PCR using TaqMan mutation assays for EGFR and TaqMan probes for KRAS. For the analysis, 1343 FFPE samples of NSCLC patients submitted to the laboratory for molecular diagnosis; IIIB or IV NSCLC with treatment intent were used.
In the study by Mehrad (2018), tissues from 46 adenocarcinomas and not specified NSCLCs were subjected to a 50-gene Ion AmpliSeq Cancer Panel. These tissues had been initially tested for the 8-gene panel composed of DNA Sanger sequencing for EGFR, KRAS, PIK3CA, and BRAF and fluorescence in situ hybridization for ALK, ROS1, MET, and RET. The data on the diagnostic accuracy were reported for the subset of patients with mutations found using Sanger sequencing (n=17).
In the study by Tuononen (2013), the result of Agilent Capture NGS (on Illumina platform) for screening of EGFR, KRAS and BRAF mutations was compared to the results of real time PCR, using TheraScreen EGFR PCR Kit, TheraScreen KRAS PCR Kit, and the AmoyDx BRAF V600E Mutation detection kit in 81 samples from NSLC tumors.
In the study by Xu (2016) lung tumor tissue samples from 188 consecutive patients who underwent radical surgical resection of primary lung cancer were used for molecular testing. Mutation status of EGFR, KRAS, PIK3CA and BRAF was determined using qPCR techniques and compared to the results of NGS using NextDaySeq Lung panel on Ion TorrentTM PGM. The comparison between the NGS lung cancer panel and qPCR assays was blinded.
Zugazagoitia (2018) compared next-generation DNA sequencing with the Ion Ampliseq Colon and Lung Cancer Research Panel v2 with single-gene testing for EGFR, ALK or ROS1 mutations using PCR (EGFR) or immunohistochemistry (ALK/ ROS1). Tissues from consecutive advanced-stage NSCLC patients were used. Most samples were obtained from tumor biopsies.
One study reported on the results of NGS using specimens from bronchoalveolar lavage (BAL) and pleural fluids (Buttita, 2013). 95 BAL and pleural fluids with a documented EGFR mutation were selected from patients with lung adenocarcinoma who underwent surgical resection or biopsy. 48 cases with low percentages or absence of tumor cells were selected for Sanger sequencing and next-generation sequencing (NGS). The first series consisted of 36 cases with 0.3% to 9% of neoplastic cells (series A). The second series included 12 cytologic samples, judged to be negative for neoplastic cells by morphologic examination (series B). NGS consisted of PCR amplification and deep sequencing by the 454 GS Junior System. Results were compared to the outcome of Sanger sequencing analysis of EGFR mutations (in exons 19 and 21). The EGFR mutation status was tested in two series.
Iwama (2017) investigated the usefulness of circulating cell free DNA from liquid biopsy testing during treatment of lung adenocarcinoma. In patients with advanced lung adenocarcinoma positive for EGFR activating mutations plasma samples were collected before and during afatinib treatment as well as at disease progression. Tumor and plasma DNA were available for 32 patients. The ability to detect EGFR activating mutations with NGS using the Ion AmpliSeq Colon and Lung Cancer Panel v2 was compared to ability to detect EGFR activating mutations by PCR.
One study compared diagnostic performance of pleural effusion specimens with biopsy specimens (Liu, 2018). NGS, using Ion Proton sequencers (Thermo Fisher, Waltham, MA, USA), was used to detect clinically relevant genomic alterations in 9 genes (EGFR, KRAS, PIK3CA, BRAF, MET, RBB2, ALK, ROS1, and RET). Mutations of EML4-ALK, EGFR, and KRAS were also analysed using commercially available kits from Amoy Diagnostics, based on the ARMS real time PCR technology. A total of 30 malignant pleural effusion and matched-biopsy specimens with a documented EGFR/KRAS/ALK mutation were used for mutation testing.
Results concerning testing in lung tissue samples
Ten studies reported the percentage of false negative test results or data that could be used to calculate the percentage of false negative test results. The main results per study are summarized in Table 1
Table 1 Percentage of false negative test results for NGS in included studies
|
Study |
NGS |
Amount of DNA |
Reference test |
Tested mutation (s) |
N samples |
Prevalence mutations (using reference test) |
Sensitivity of NGS (PCR as reference test) |
% false negative NGS |
% additional samples positive for mutations, with NGS (type)*) |
other mutations found with NGS |
|
D’Haene 2015 |
Ion Ampliseq |
10 ng |
quantitative PCR |
EGFR |
38 |
in n=3 cases 8.6% |
100% |
0% |
1/35=3% (EGFR)
|
TP53 (n=15),STK11 (3), BRAF (1), PIK3CA (1), CTNNB1 (1) |
|
Froyen 2016 |
TruSeq Amplicon |
ranged from <10 ng to 250 ng |
Therascreen PCR kits |
EGFR, NRAS |
11 |
in n=3 samples 27% |
100% |
0% |
0% |
- |
|
|
|
|
|
|
99 |
- |
|
- |
|
|
|
Gao 2016 |
NextDaySeq-Lung panel on Ion Torrent System |
DNA concentration measured and adjusted to 20-50 ng/µL |
1. Sanger PCR
|
EGFR, KRAS, PIK3Ca, BRAF |
138 |
in n=68 samples 49% |
100% |
0%
|
17.8%
|
- |
|
2. QPCR
|
EGFR, KRAS, PIK3Ca, BRAF |
138 |
n=68 49% |
93.8% |
6,2%
|
3.8% |
|
|||
|
Hinrichs 2015 |
1. NGS-454 2. NGS-IonT |
? |
PCR |
KRAS, EGFR |
25 |
KRAS: n=14, 56% EGFR: n=6, 24% |
100% |
KRAS:0% EGFR: 0% |
1/11=9% (KRAS) |
NGS-IonT: 15 additional mutations in APC (n=1), BRAF (1), JAK3 (1), KIT (2), MET (2), PIK3CA (3), and TP53 (5). |
|
Jing 2018 |
The Lung panel on Iontorrent system |
15 ng |
Sanger
|
EGFR |
112 |
n=42 37.5 % |
95.2% |
4.8% |
16/70=23% |
NGS: mutations detected in EGFR (in n=58 tumors), KRAS (10), BRAF (2), NRAS (2), Her‑2 (2), PIK3CA (6) and TP53 (31). |
|
ddPCR
|
EGFR |
101 |
n=48 47.5% |
96% |
4% |
1/53=2% |
|
|||
|
Legras 2018 |
Ion AmpliSeq Colon-Lung Cancer Research Panel v2 |
30 ng whenever possible
% OF TUMOR CELLS 0: n= 7 (0.5%) <20: n= 123 (9%) 20-50: n=457 (34%) >50: n= 486 (36%) Unknown: n=270 (20%) |
PCR (Taqman) |
EGFR, KRAS |
1175 |
KRAS: n=302, 25% |
100% |
0% |
7.7 % KRAS (incl 58 rare KRAS mutations) |
- |
|
1166 |
EGFR: n=190 16% |
100% |
0% |
4.4% EGFR (incl 40 rare EGFR mutations) |
|
|||||
|
Mehrad 2018 |
Ion AmpliSeq Cancer Panel |
10 ng |
DNA Sanger sequencing and fluorescence in situ hybridization |
EGFR, KRAS, PIK3CA, BRAF, ALK, ROS1, MET, and RET |
46 |
n=17 patients 37% |
100% |
0% |
|
- |
|
Tuononen 2013 |
Illumina HISeq2000 sequencer |
2–3 µg |
Real time PCR; Threascreen / AmoyDx |
EGFR, KRAS, BRAF V600E |
81 |
EGFR: 22% KRAS: 32% BRAF: 0% |
EGFR 83.3% KRAS 96% BRAF (could not be calculated) |
EGFR 16.7% KRAS 4% BRAF - |
0% |
|
|
0% |
|
|||||||||
|
0% |
|
|||||||||
|
Xu 2016 |
NextDaySeq Lung panel on Ion Torrent TM PGM |
slides with ≥10% tumor tissue were used for molecular testing |
qPCR |
EGFR, KRAS, PIK3CA and BRAF
|
179 |
n=109 patients (58%) carried alterations: EGFR (n=93) KRAS (17) BRAF (4) PIK3CA (6) |
90% |
10.% |
2/80=2,5% |
- |
* derived from the percentage of ‘false positive tests’ (= PCR negative and NGS positive); 100%-specificity; counted only the additional mutations of the same type
Number of false negative test results
Most studies reported a sensitivity of 100% for NGS for detecting mutations in NSCLC patients, using PCR as a reference method. Only four studies reported a sensitivity lower than 100% (Gao, 2016; Jing, 2018; Tuononen, 2013; Xu, 2016). The percentages of false negative tests in these studies ranged from 4% to 16%.
Table 2 Percentage of failed test results for NGS and PCR
|
Study |
NGS |
Amount of DNA (NGS) |
Reference test |
Tested mutation (s) |
N samples (both tests) |
% failed tests (NGS) |
% failed tests (PCR) |
|
D’Haene 2015 |
Ion Ampliseq |
10 ng |
quantitative PCR |
EGFR |
39 |
3% |
10% |
|
Froyen 2016 |
TruSeq Amplicon |
ranged from <10 ng to 250 ng |
Therascreen PCR kits |
KRAS, BRAF, EGFR, NRAS |
11 |
- |
|
|
|
|
|
|
|
99 |
16% |
- |
|
Hinrichs 2015 |
1. NGS-454 2. NGS-IonT |
|
PCR |
KRAS, EGFR |
25 |
KRAS: 20% EGFR: 16% |
- |
|
Jing 2018 |
The Lung panel on Iontorrent system |
15 ng |
ddPCR / Sanger |
EGFR |
112 |
17/129=13% |
- |
|
Legras 2018 |
Ion AmpliSeq Colon-Lung Cancer Research Panel v2 |
30 ng whenever possible
% OF TUMOR CELLS 0: n= 7 (0.5%) <20: n= 123 (9%) 20-50: n=457 (34%) >50: n= 486 (36%) Unknown: n=270 (20%) |
PCR (Taqman) |
EGFR, KRAS |
1279 |
5.5% |
EGFR: 5.3% KRAS: 5.9% |
|
Tuononen 2013 |
Illumina HISeq2000 sequencer |
2–3 µg |
Real time PCR; Theraascreen / AmoyDx |
EGFR, KRAS, BRAF V600E |
81 |
0% |
3.7% |
|
Zugazagoitia 2018
|
Ion Ampliseq Lung Cancer Research Panel v2 |
10 ng ; in cases <10 ng and/or <1.67 ng/mL, DNA samples were not further concentrated, and were also subjected to NGS |
PCR (EGFR) and IHC (ALK, ROS1) |
EGFR ALK ROS1 |
109 |
13% |
- |
Number of failed tests
Seven studies reported on the number of failed tests (Table 2). In these studies, the percentages of failed NGS tests ranged from 0 to 20%. Main reasons for failed test results were the amount of DNA obtained after extraction was too low, insufficient number of reads, insufficient data DNA and poor DNA quality of the NGS analysis. Only three studies also reported the number of failed reference tests (D’Haene, 2015; Legras, 2018; Tuononen, 2013). The percentages of failed PCR tests ranged from 3.7% to 10%. In these studies, the percentages of failed NGS tests ranged from 0 to 5.5%. D’Haene (2015) and Tuononen (2013) reported lower percentages of failed test results for NGS as compared to PCR. In the study by Legras (2018), the percentages of failed test results were comparable for both methods. In this study different tumor cell percentages per samples were included, ranging from 0% to > 50 % of tumor cells. The authors reported that low DNA concentration was related to a low tumor cell content. Low DNA concentration was related to NGS failure. In dilutions of 5 and 1 ng aberrations with < 5% allelic frequency were not detected.
Results concerning testing in pleural effusions specimens
Buttitta (2013) compared NGS with PCR in specimens from BAL and pleural fluids. In series A with concentrations between 0.3% and 9% of neoplastic cells, EGFR mutations were detected in 5 (14%) of cases using specimens from BAL and pleural fluids by Sanger sequencing (gDNA) and in 29 (81%) of cases by NGS. The sensitivity of NGS using PCR as a reference method was 100%, resulting in a percentage of false negative test results of 0%. In series B with cytologic samples judged to be negative for neoplastic cells by morphologic examination, all samples were negative for EGFR mutation by Sanger sequencing, whereas 5 (42%) of them were positive by NGS (=percentage of additional found mutations). No data on the number of failed tests were reported.
Liu (2018) reported the diagnostic performance of pleural effusion specimens (NGS), in detecting EGFR/KRAS/ALK mutations, using the thoracic biopsy specimens (ARMS PCR) as a reference. The sensitivity of NGS using PCR as a reference was 92.3%, the specificity 50.0%,
Iwama (2017) compared the results of NGS with PCR using circulating cell-free DNA (cfDNA). Tumor and plasma DNA were available for 32 patients with an EGFR mutation in tumor DNA. At baseline 26 patients had an EGFR activating mutations in cfDNA samples measured with dPCR (81.3%). Using NSG, in 23 (=71.9%) of the patients an EGFR mutation was found. In 27 (84.4%) of 32 patients, dPCR and NGS yielded concordant results. Thus, the sensitivity of NGS for detecting EGFR mutation in plasma DNA, using PCR as reference is 22/26=85%. A total of 45 somatic mutations was identified in baseline tumor DNA (mutations in EGFR, TP53, CTNNB1), and 30 (66.7%) of these mutations were identified in cfDNA by NGS.
Level of evidence of the literature
In most studies, the selection of patients was unclear. Although in most studies the index test results were not interpreted without knowledge of the results of the reference standard, the risk of bias concerning this aspect is considered low, because with NGS the data are automatically analyzed.
The level of evidence regarding both outcome measures of testing mutations in tissue samples (number of false negative test results and number of failed tests) was downgraded with two levels because of study limitations (risk of bias) and conflicting results (inconsistency).
The level of evidence regarding the outcome measures of testing mutations in specimens from BAL and pleural fluids was downgraded with two levels because of study limitations (risk of bias) and imprecision (low number of samples tested).
Zoeken en selecteren
A systematic review of the literature was performed to answer the following question:
What is the chance of false positive test results and the percentage of failed tests in NGS versus PCR in detecting mutations at DNA level in specimens from patients with NSCLC?
P: patients (specimens from) patients with metastatic NSCLC with (possible) driver aberrations;
I: intervention multiplex testing, Next Generation Sequencing (NGS);
C: control non-multiplex (single marker) testing, (sequential) targeted PCR;
O: outcome measure diagnostic accuracy/ chance of false negative test results; percentage of failed tests.
Relevant outcome measures
The guideline development group considered the chance of false negative test results as a critical outcome measure for decision making and the percentage of failed tests as an important outcome measure for decision making.
Search and select (Methods)
The databases Medline (via OVID) and Embase (via Embase.com) were searched with relevant search terms from January 2012 until 17 September 2018. The detailed search strategy is depicted under the tab Methods. The systematic literature search resulted in 236 hits. Studies were selected based on the following criteria: including specimens from the relevant population, comparing multiplex with non-multiplex tests for detecting mutations, and reporting relevant outcome measures. Twenty-two studies were initially selected based on title and abstract. After reading the full text, nine studies were excluded (see the table with reasons for exclusion under the tab Methods), and thirteen studies were included.
Results
Fourteen studies were included in the analysis of the literature. Important study characteristics and results are depicted in the evidence tables. The assessment of the risk of bias is depicted in the risk of bias tables.
Referenties
- 1 - Buttitta F, Felicioni L, Del Grammastro M, et al. Effective assessment of egfr mutation status in bronchoalveolar lavage and pleural fluids by next-generation sequencing. Clin Cancer Res. 2013;19(3):691-8. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-12-1958.
- 2 - D'Haene N, Le Mercier M, De Nève N, et al. Clinical Validation of Targeted Next Generation Sequencing for Colon and Lung Cancers. PLoS One. 2015;10(9):e0138245. doi: 10.1371/journal.pone.0138245.
- 3 - Froyen G, Broekmans A, Hillen F, et al. Validation and Application of a Custom-Designed Targeted Next-Generation Sequencing Panel for the Diagnostic Mutational Profiling of Solid Tumors. PLoS One. 2016;11(4):e0154038. doi: 10.1371/journal.pone.0154038.
- 4 - Gao J, Wu H, Shi X, et al. Comparison of Next-Generation Sequencing, Quantitative PCR, and Sanger Sequencing for Mutation Profiling of EGFR, KRAS, PIK3CA and BRAF in Clinical Lung Tumors. Clin Lab. 2016;62(4):689-96.
- 5 - Hinrichs JW, van Blokland WT, Moons MJ, et al. Comparison of next-generation sequencing and mutation-specific platforms in clinical practice. Am J Clin Pathol. 2015;143(4):573-8. doi:10.1309/AJCP40XETVYAMJPY.
- 6 - Iwama E, Sakai K, Azuma K, et al. Monitoring of somatic mutations in circulating cell-free DNA by digital PCR and next-generation sequencing during afatinib treatment in patients with lung adenocarcinoma positive for EGFR activating mutations. Ann Oncol. 2017 Jan 1;28(1):136-141. doi: 10.1093/annonc/mdw531.
- 7 - Jing C, Mao X, Wang Z, et al. Next‑generation sequencing‑based detection of EGFR, KRAS, BRAF, NRAS, PIK3CA, Her‑2 and TP53 mutations in patients with non‑small cell lung cancer. Mol Med Rep. 2018;18(2):2191-2197. doi: 10.3892/mmr.2018.9210.
- 8 - Legras A, Barritault M, Tallet A, et al. Validity of Targeted Next-Generation Sequencing in Routine Care for Identifying Clinically Relevant Molecular Profiles in Non-Small-Cell Lung Cancer: Results of a 2-Year Experience on 1343 Samples. J Mol Diagn. 2018 Jul;20(4):550-564. doi:10.1016/j.jmoldx.2018.04.002.
- 9 - Liu L, Shao D, Deng Q, et al. Next generation sequencing-based molecular profiling of lung adenocarcinoma using pleural effusion specimens. J Thorac Dis. 2018;10(5):2631-2637. doi: 10.21037/jtd.2018.04.125.
- 10 - Mehrad M, Roy S, Bittar HT, Dacic S. Next-Generation Sequencing Approach to Non-Small Cell Lung Carcinoma Yields More Actionable Alterations. Arch Pathol Lab Med. 2018;142(3):353-357. doi: 10.5858/arpa.2017-0046-OA.
- 11 - Newman AM, Lovejoy AF, Klass DM, Kurtz DM, Chabon JJ, Scherer F, Stehr H, Liu CL, Bratman SV, Say C, Zhou L, Carter JN, West RB, Sledge GW, Shrager JB, Loo BW Jr, Neal JW, Wakelee HA, Diehn M, Alizadeh AA. Integrated digital error suppression for improved detection of circulating tumor DNA. Nat Biotechnol. 2016;34(5):547-555. doi: 10.1038/nbt.3520.
- 12 - Pasman CTB, Tops BBJ, Steegs EMP, et al. 2019. Micro-costing Diagnostics in Oncology: From Single-Gene Testing to Whole Genome Sequencing. doi: https://doi.org/10.1101/19009969.
- 13 - Priestley P, Baber J, Lolkema MP, et al. Pan-cancer whole-genome analyses of metastatic solid tumours. Nature. 2019;575(7781):210-216.Tuononen K, Mäki-Nevala S, Sarhadi VK, et al. Comparison of targeted next-generation sequencing (NGS) and real-time PCR in the detection of EGFR, KRAS, and BRAF mutations on formalin-fixed, paraffin-embedded tumor material of non-small cell lung carcinoma-superiority of NGS. Genes Chromosomes Cancer. 2013;52(5):503-11. doi: 10.1002/gcc.22047.
- 14 - Xu X, Yang Y, Li H, et al. Assessment of the clinical application of detecting EGFR, KRAS, PIK3CA and BRAF mutations in patients with non-small cell lung cancer using next-generation sequencing. Scand J Clin Lab Invest. 2016;76(5):386-92. doi: 10.1080/00365513.2016.1183813.
- 15 - Zugazagoitia J, Rueda D, Carrizo N, et al. Prospective Clinical Integration of an Amplicon-Based Next-Generation Sequencing Method to Select Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer Patients for Genotype-Tailored Treatments. Clin Lung Cancer. 2018;19(1):65-73.e7. doi: 10.1016/j.cllc.2017.06.008.
Evidence tabellen
Evidence table NGS or non-multiplex testing for mutations in NSCLC
Research question: what are the chance of false positive test results and percentage of failed tests in NGS versus PCR in detecting mutations in tissues from patients with NSCLC
Tabel Exclusie na het lezen van het volledige artikel
|
Auteur en jaartal |
Redenen van exclusie |
|
Barlesi 2016 |
Not relevant for PICO |
|
Carter 2017 |
Not relevant for PICO |
|
Hagemann 2015 |
No comparison with non-multiplex testing |
|
Li 2018 |
Not relevant for PICO |
|
McCourt 2013 |
No relevant outcome measures; results were qualitative reported |
|
Moore 2018 |
No comparison with non-multiplex testing |
|
Tafe 2016 |
No comparison with non-multiplex testing |
|
Vanni 2015 |
Not relevant for PICO |
|
Velizheva 2018 |
Not relevant for PICO |
Verantwoording
Autorisatiedatum en geldigheid
Laatst beoordeeld : 07-07-2020
Laatst geautoriseerd : 07-07-2020
Geplande herbeoordeling :
Bij het opstellen van de modules heeft de werkgroep een inschatting gemaakt over de maximale termijn waarop herbeoordeling moet plaatsvinden en eventuele aandachtspunten geformuleerd die van belang zijn bij een toekomstige herziening (update). De geldigheid van de richtlijnmodule komt eerder te vervallen indien nieuwe ontwikkelingen aanleiding zijn een herzieningstraject te starten. De geldigheid is per module weergegeven.
|
Module |
Regiehouder(s) |
Jaar van autorisatie |
Eerstvolgende beoordeling actualiteit richtlijn |
Frequentie van beoordeling op actualiteit |
Wie houdt er toezicht op actualiteit |
Relevante factoren voor wijzigingen in aanbeveling |
|
Predictief testen |
NVVP |
2020 |
2021 |
jaarlijks |
NVVP |
nieuwe technologie |
Algemene gegevens
De richtlijnontwikkeling werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten en werd gefinancierd uit de Stichting Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS). De financierder heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijn.
Samenstelling werkgroep
Werkgroep
- Dr. I. Bahce, longarts, Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose
- Drs. N.J.M Claessens, longarts, Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose
- Prof. dr. E.F.I. Comans, Nucleaire geneeskundige, Nederlandse Vereniging voor Nucleaire Geneeskunde
- Dr. W.A. Draaisma, chirurg, Nederlandse Vereniging voor Heelkunde (tot 1 december 2018)
- Dr. W.H. van Geffen, longarts, Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose
- Dr. K.J. Hartemink, chirurg, Nederlandse Vereniging voor Heelkunde (vanaf 1 december 2018)
- Dr. L.E.L. Hendriks, longarts, Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose
- Prof. dr. D. de Ruysscher, Radiotherapeut, Nederlandse Vereniging voor Radiotherapie en Oncologie
- Dr. C. Schaefer-Prokop, radioloog, Nederlandse Vereniging voor Radiologie
- Dr. J.H. Schouwink, longarts, Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose (voorzitter)
- Prof. dr. E.M.D. Schuuring, Klinisch Moleculair Bioloog in de Pathologie, Nederlandse Vereniging voor Pathologie
- Dr. E. Thunnissen, patholoog, Nederlandse Vereniging voor Pathologie
- Dr. J.H. von der Thüsen, patholoog, Nederlandse Vereniging voor Pathologie
- Prof. A.F.T.M. Verhagen, cardio-thoracaal chirurg Nederlandse Vereniging voor Thoraxchirurgie
- Dr. A.J. van der Wekken, longarts, Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose (vice-voorzitter)
Met ondersteuning van
- Dr. M. Moret-Hartman, senior adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
- Dr. S.N. Hofstede, senior adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medische Specialisten
Belangenverklaringen
De KNMG-code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement, kennisvalorisatie) hebben gehad. Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in tabel met gemelde belangen in de bijlage. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.
Gezien een substantieel aantal van de werkgroepleden functies of werkzaamheden heeft die een mogelijke verstrengeling van belangen met zich meebrengen, zijn een aantal afspraken gemaakt over de werkwijze. Besproken is of het mogelijk was de deelname aan adviesraden voor de farmaceutische industrie stop te zetten gedurende de looptijd van het project. Dit werd echter onhaalbaar geacht, omdat de informatie uit de bijeenkomsten voor hen belangrijk werd geacht voor goede patiëntenzorg waarbij recente ontwikkelingen worden meegenomen. Aangezien een groot aantal werkgroepleden een potentiële verstrengeling van belangen heeft, bleek het onhaalbaar om tijdens het bespreken van aanbevelingen de werkgroepleden met mogelijke belangen te vragen de zaal te verlaten, omdat er dan slechts een klein aantal werkgroepleden zou overblijven. Daarom is besloten om overwegingen en aanbevelingen te formuleren tijdens een vergadering met de gehele werkgroep. De adviseurs hebben kritisch meegekeken bij de definitieve selectie van abstracts. Tot slot is een nieuwe voorzitter gezocht die geen bezwaar had tegen het opschorten van werkzaamheden voor de farmaceutische industrie gedurende de looptijd van het richtlijnproject. De oorspronkelijk beoogde voorzitter is als vice-voorzitter benoemd.
|
Werkgroeplid |
Functie |
Nevenfuncties |
Gemelde belangen |
Ondernomen actie |
|
Bahce |
longarts |
geen |
Participeert incidenteel en op uitnodiging in adviesraden en nascholingen bij diverse farmaceutische bedrijven, te weten Boehringer Ingelheim, AstraZeneca, BMS, Roche.
voert als hoofdonderzoeker investigator-initiated onderzoek uit met sponsoring van Boehringer Ingeleheim (18F-Afatinib-PET) en AstraZeneca (89Zr-durvalumab-PET) |
Aangezien een groot aantal werkgroepleden een potentiële verstrengeling van belangen heeft, is besloten dat het niet werkbaar is het werkgroeplid uit te sluiten als trekker of uit te sluiten bij het formuleren van overwegingen en aanbevelingen. Besloten is aanbevelingen zoveel mogelijk te formuleren tijdens een werkgroepvergadering. |
|
Hendriks |
longarts |
t/m 31/10/18 postdoc lnstitut Gustave Roussy, Villejuif, Frankrijk |
bezig om een studie op te zetten die veranderingen neurocognitie na cerebrale bestraling concurrent met een tyrosine kinase inhibitor bij niet-kleincellig longkanker patiënten onderzoekt. We zijn bezig funding te zoeken, bedoeling is geld vanuit de industrie te krijgen: voor iedere TKI hebben we de betreffende firma benaderd (industrie heeft geen invloed op het studieprotocol of de analyse/publicatie van de resultaten)
subsidie bij de industrie aangevraagd om psychische belasting te onderzoeken bij patiënten die weten dat ze (asymptomatische) hersenmetastasen hebben. Roche heeft een grant toegezegd
funding gekregen van Roche om vermoeidheid na prophylactische schedelbestraling bij SCLC patiënten te onderzoeken (geen bemoeienis met protocol, analyse of publiceren van de resultaten)
neemt af en toe deel aan adviesraad van SMS (nivolumab) en Soehringer lngelheim (afatinib), betaald (instituut); van meerdere industrieen (Pfizer, Amgen, Soehringer lngelheim) in 2016 financhiele support gekregen voor drukken proefschrift (hersenmetastasen bij longkanker). Voor Astra Zeneca een stukje over mijn proefschrift voor hun website geschreven; voor SMS heb ik een voordracht gehouden. Van Roche, SMS, MSD en AstraZeneca financiele compensatie gekregen voor het houden van lezingen over longkanker |
Aangezien een groot aantal werkgroepleden een potentiële verstrengeling van belangen heeft, is besloten dat het niet werkbaar is het werkgroeplid uit te sluiten als trekker of uit te sluiten bij het formuleren van overwegingen en aanbevelingen. Besloten is aanbevelingen zoveel mogelijk te formuleren tijdens een werkgroepvergadering. |
|
Comans |
Nucleaire geneeskundige |
geen |
geen |
geen |
|
Draaisma |
chirurg |
geen |
geen |
geen |
|
Van Geffen |
longarts |
Editorial board Cochrane Airways: Onbetaald
Commisie Bronkhorst Nvalt: Onbetaald
|
Deelname aan een investigator initiated onderzoek naar COPD firma Novartis. Financiering is overgemaakt aan UMCG; Voor de bedrijven Chiesi, Boehringer en AstraZeneca deelname aan adviesraden. De hiervoor gebruikelijke CGR vergoeding wordt geweigerd. Reiskosten worden wel vergoed. |
Aangezien een groot aantal werkgroepleden een potentiële verstrengeling van belangen heeft, is besloten dat het niet werkbaar is het werkgroeplid uit te sluiten als trekker of uit te sluiten bij het formuleren van overwegingen en aanbevelingen. Besloten is aanbevelingen zoveel mogelijk te formuleren tijdens een werkgroepvergadering. |
|
Hartemink |
chirurg |
"Faculty NVALT cursus oncologie voor de longarts Bestuurslid tumorwerkgroep thoracale oncologie AvL commissielid "Kwaliteit" longchirurgijn Nederland Specialisten adviesraad longkanker Nederland Commissielid Wetenschap DLCA-S Bestuurslid PLCRG (research longkanker)" |
Diverse studies die de rol van neo adjuvante immunotherapie bij stadium I, II en III NSCLC onderzoeken |
Aangezien een groot aantal werkgroepleden een potentiële verstrengeling van belangen heeft, is besloten dat het niet werkbaar is het werkgroeplid uit te sluiten als trekker of uit te sluiten bij het formuleren van overwegingen en aanbevelingen. Besloten is aanbevelingen zoveel mogelijk te formuleren tijdens een werkgroepvergadering. |
|
Claessens |
longarts |
Lid sectie oncologie NVALT - onbetaald Incidenteel adviesraad Astra Zeneca - betaald Gelegenheidsredacteur iPulmonologist - betaald Bestuurslid Holland-Stellenbosch Medical Foundation - onbetaald |
Binnen ons ziekenhuis nemen wij deel en hebben wij deelgenomen aan verscheidende industrie-gedreven klinische trials, onder andere van Astra Zeneca, MSD, BMS, Eli-Lilly en regeneron. Hierbij bestond er onzerzijds geen persoonlijk financieel belang. |
Aangezien een groot aantal werkgroepleden een potentiële verstrengeling van belangen heeft, is besloten dat het niet werkbaar is het werkgroeplid uit te sluiten als trekker of uit te sluiten bij het formuleren van overwegingen en aanbevelingen. Besloten is aanbevelingen zoveel mogelijk te formuleren tijdens een werkgroepvergadering. |
|
De Ruysscher |
radiotherapeut-oncoloog |
Hoogleraar Radiotherapie-Oncologie KU Leuven, België. Betaald. |
Onderzoek gefinancierd door Bristol-Myers-Squibb (principal investigator).
Advisory board van Bristol-Myers-Squibb, Roche/ Genentech, Merck/ Pfizer, Astra-Zeneca, Celgene. (betaald aan Maastro clinic) |
Aangezien een groot aantal werkgroepleden een potentiële verstrengeling van belangen heeft, is besloten dat het niet werkbaar is het werkgroeplid uit te sluiten als trekker of uit te sluiten bij het formuleren van overwegingen en aanbevelingen. Besloten is aanbevelingen zoveel mogelijk te formuleren tijdens een werkgroepvergadering. |
|
Schaefer-Prokop |
radioloog |
|
geen |
geen |
|
Schouwink |
longarts |
Voorzitter bestuur Emil starkenstein Stichting, onbezoldigd |
Hij heeft in het verleden (2015, 2016) tweemaal deelgenomen aan een adviesraad. |
Afgesproken om gedurende het project deelname aan adviesraden stop te zetten. |
|
Schuuring |
Klinisch Moleculair Bioloog in de Pathologie |
"Adviseur/KMBP voor Moleculaire Pathologie voor de Stichting Pathologie Friesland in Leeuwarden (onbetaald)
Adviseur/KMBP voor Moleculaire Pathologie voor Martini Ziekenhuis te Groningen en Pathologie SSZOG/OZG in Winschoten (onbetaald)
Adviseur/KMBP voor Moleculaire Pathologie voor Treant Zorggroep Bethesda ziekenhuis in Hoogeveen (onbetaald)
Adviseur/KMBP voor Moleculaire Pathologie voor Pathologie van Isala in Zwolle (onbetaald)
Bestuurslid van de NVVP (Nederlandse Vereniging voor Pathologie) (onbetaald)
Bestuurslid/voorzitter van de NVVP-sectie Klinische Moleculaire Experimentele Pathologie (onbetaald)
Lid stuurgroep ZONMW-PATH: “Optimising Access to Personalised Cancer Therapy in the Netherlands; from Tissue to Therapy” (www.netwerk-path) (onbetaald)
Scientific Advisory Board. ESP-Quality Control committee (onbetaald)" |
Adviseur/consultant met betrekking tot (moleculaire) diagnostiek voor longkanker (en andere maligniteiten) voor de firma's AstraZeneca, Roche, Pfizer, Novartis, BMS, BioRad, Amgen, BioCartis (honoraria komen op een rekening op UMCG)
Adviseur/scientific expert voor organisatie van (inter)nationale ringstudies voor weefsel en plasma tbv diagnostiek van longkanker (External Quality Assessment) voor de European Society of Pathology (ESP) en overkoepelende IQNPATH
lezingen, onderwijs, nascholing op het gebied van de moleculaire pathologie van longkanker deels tegen vergoeding van firma zoals AstraZeneca, Roche, Pfizer, Novartis, BioRad, BioCartis (honoraria komen op een rekening op UMCG)
financiële ondersteuning voor onderzoek ontvangen van (als PI verantwoordelijk voor een workpackage (onderdeel) van het project) -Boehringer Ingelheim FGFR1 study / The NVALT-17 Study - Roche, Cobas / BMS (CA209-759) - |
Aangezien een groot aantal werkgroepleden een potentiële verstrengeling van belangen heeft, is besloten dat het niet werkbaar is het werkgroeplid uit te sluiten als trekker of uit te sluiten bij het formuleren van overwegingen en aanbevelingen. Besloten is aanbevelingen zoveel mogelijk te formuleren tijdens een werkgroepvergadering. |
|
Thunnissen |
patholoog |
histogenex, consultant long pathologie; training onder andere PD-L1. bezoldigd |
Investigator initiated research Pfizer naar ALK IHC+ m+ NSCLC (principal investigator)
advisory board bij farmaceutische industrie in verleden (MSD, Pfizer, Clovis, BMS, AstraZeneca, Amgen, Diaceutics, Abbvie,) bezoldigd tegen standaard tarief.
Adviseur UKNEQAS= organisation for external quality assurance in UK (onbezoldigd)" |
Aangezien een groot aantal werkgroepleden een potentiële verstrengeling van belangen heeft, is besloten dat het niet werkbaar is het werkgroeplid uit te sluiten als trekker of uit te sluiten bij het formuleren van overwegingen en aanbevelingen. Besloten is aanbevelingen zoveel mogelijk te formuleren tijdens een werkgroepvergadering. |
|
Von der Thüsen |
patholoog |
|
deelname advisory boards: AbbVie BMS MSD Roche" |
Aangezien een groot aantal werkgroepleden een potentiële verstrengeling van belangen heeft, is besloten dat het niet werkbaar is het werkgroeplid uit te sluiten als trekker of uit te sluiten bij het formuleren van overwegingen en aanbevelingen. Besloten is aanbevelingen zoveel mogelijk te formuleren tijdens een werkgroepvergadering. |
|
Verhagen |
Cardio-thoracaal chirurg |
|
geen |
geen |
|
van der Wekken |
longarts |
|
Deelname aan eenmalige adviesraden voor: AstraZeneca, BMS, Roche, MSD, Pfizer, Boehringer-Ingelheim (geld gaat naar UMCG)
lectures voor AstraZeneca, Roche, BMS, Novartis, Pfizer, Boehringer-Ingelheim (geld gaat naar UMCG)
"Research grant voor investigator initiated study door AstraZeneca voor indicatie die niets met de huidige richtlijn ontwikkeling te maken heeft (geld gaat naar UMCG)
De afdeling longoncologie doet mee aan verschillende internationale onderzoeken, die betaald worden aan het UMCG door BMS, MSD, Roche, Novartis, AbbVie, Boehringer-Ingelheim, Pfizer, ARIAD (Takeda)." |
In verband met gemelde belangen is gezocht naar een nieuwe voorzitter zonder potentiële verstrengeling van belangen. Van de Wekken is vice-voorzitter die onder andere vergaderingen leidt. Schouwink zal onder andere zorgvuldigheid tijdens proces van formuleren van aanbevelingen bewaken. |
|
Moret-Hartman |
adviseur richtlijnontwikkeling |
- |
getrouwd met praktijkhoudend huisarts |
- |
|
Hofstede |
adviseur richtlijnontwikkeling |
- |
|
- |
Inbreng patiëntenperspectief
Er is een focusgroepbijeenkomst georganiseerd om knelpunten en aandachtspunten voor goede zorg te inventariseren bij patiënten met niet-kleincellig longcarcinoom. Een verslag hiervan (zie aanverwante producten) is besproken in de werkgroep en de belangrijkste knelpunten zijn verwerkt in de module. De conceptmodules zijn tevens voor commentaar voorgelegd aan de deelnemers van de focusgroep en de patiëntenvereniging Longkanker Nederland.
Methode ontwikkeling
Consensus based
Implementatie
In de verschillende fasen van het ontwikkelproces is rekening gehouden met de implementatie van de richtlijnmodule en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is uitdrukkelijk gelet op factoren die de invoering van de module in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren. De implementatietabel is te vinden bij de aanverwante producten. De werkgroep heeft geen interne kwaliteitsindicatoren ontwikkeld, omdat dit proces reeds is verankerd in de kwaliteitsregistratie longkanker (https://dica.nl/).
Werkwijze
AGREE
Deze module is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010), dat een internationaal breed geaccepteerd instrument is. Voor een stap-voor-stap beschrijving hoe een evidence-based module tot stand komt wordt verwezen naar het stappenplan Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.
Knelpuntenanalyse
Uit de inventarisatie van de knelpunten door Sectie oncologie van de NVALT (SON) kwam naar voren dat er een noodzaak was voor de herziening van de richtlijn niet-kleincellig longarcinoom. Tijdens een invitational conference zijn er knelpunten aangedragen door Longkanker Nederland, de Inspectie Gezondheidszorg en Jeugd (IGJ), de Nederlandse Associatie Physician Assistants (NAPA), de Vereniging Innovatieve Geneesmiddelen (VIG) en de Nederlandse Vereniging van Ziekenhuisapothekers (NVZA). Een verslag hiervan is opgenomen onder aanverwante producten.
Uitgangsvraag en uitkomstmaten
Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse is door de werkgroepleden en de adviseur een uitgangsvraag opgesteld. Vervolgens inventariseerde de werkgroep welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als kritiek, belangrijk (maar niet kritiek) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep tenminste voor de kritieke uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden.
Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur
Aan de hand van specifieke zoektermen werd gezocht naar gepubliceerde wetenschappelijke studies in (verschillende) elektronische databases. Tevens werd aanvullend gezocht naar studies aan de hand van de literatuurlijsten van de geselecteerde artikelen. In eerste instantie werd gezocht naar studies met de hoogste mate van bewijs. De werkgroepleden selecteerden de via de zoekactie gevonden artikelen op basis van vooraf opgestelde selectiecriteria. De geselecteerde artikelen werden gebruikt om de uitgangsvraag te beantwoorden. De geselecteerde databases waarin is gezocht en de gehanteerde selectiecriteria zijn te vinden in de module met desbetreffende uitgangsvraag. De zoekstrategie is opvraagbaar bij de Richtlijnendatabase, zie het tabblad ‘Zoekverantwoording’ voor verdere details.
Kwaliteitsbeoordeling individuele studies
Individuele studies werden systematisch beoordeeld, op basis van op voorhand opgestelde methodologische kwaliteitscriteria, om zo het risico op vertekende studieresultaten (risk of bias) te kunnen inschatten. Deze beoordelingen kunt u vinden in de Risk of Bias (RoB) tabellen. De gebruikte RoB instrumenten zijn gevalideerde instrumenten die worden aanbevolen door de Cochrane Collaboration:
- AMSTAR - voor systematische reviews.
- Cochrane - voor gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek.
- ACROBAT-NRS - voor observationeel onderzoek.
- QUADAS II - voor diagnostisch onderzoek.
Samenvatten van de literatuur
De relevante onderzoeksgegevens van alle geselecteerde artikelen werden overzichtelijk weergegeven in evidencetabellen. De belangrijkste bevindingen uit de literatuur werden beschreven in de samenvatting van de literatuur. Bij voldoende studies en overeenkomstigheid (homogeniteit) tussen de studies werden de gegevens ook kwantitatief samengevat (meta-analyse) met behulp van Review Manager 5.
Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs
Voor interventievragen (vragen over therapie of screening)
De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/).
GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie (Schünemann, 2013).
|
GRADE |
Definitie |
|
Hoog |
|
|
Redelijk |
|
|
Laag |
|
|
Zeer laag |
|
Voor vragen over diagnostische tests, schade of bijwerkingen, etiologie en prognose
De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode: GRADE-diagnostiek voor diagnostische vragen (Schünemann, 2008), en een generieke GRADE-methode voor vragen over schade of bijwerkingen, etiologie en prognose. In de gehanteerde generieke GRADE-methode werden de basisprincipes van de GRADE-methodiek toegepast: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van bewijskracht op basis van de vijf GRADE-criteria (startpunt hoog; downgraden voor risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias).
Formuleren van de conclusies
Voor elke relevante uitkomstmaat werd het wetenschappelijk bewijs samengevat in een of meerdere literatuurconclusies waarbij het niveau van bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methodiek. De werkgroepleden maakten de balans op van elke interventie (overall conclusie). Bij het opmaken van de balans werden de gunstige en ongunstige effecten voor de patiënt afgewogen. De overall bewijskracht wordt bepaald door de laagste bewijskracht gevonden bij een van de kritieke uitkomstmaten. Bij complexe besluitvorming waarin naast de conclusies uit de systematische literatuuranalyse vele aanvullende argumenten (overwegingen) een rol spelen, werd afgezien van een overall conclusie. In dat geval werden de gunstige en ongunstige effecten van de interventies samen met alle aanvullende argumenten gewogen onder het kopje 'Overwegingen'.
Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)
Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals de expertise van de werkgroepleden, de waarden en voorkeuren van de patiënt, kosten, beschikbaarheid van voorzieningen en organisatorische zaken. Deze aspecten worden, voor zover geen onderdeel van de literatuursamenvatting, vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’.
Formuleren van aanbevelingen
De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk. De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen.
Randvoorwaarden (Organisatie van zorg)
Bij de ontwikkeling van de module is expliciet rekening gehouden met de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, menskracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van een specifieke uitgangsvraag maken onderdeel uit van de overwegingen bij de bewuste uitgangsvraag, randvoorwaarden die van invloed zijn op de implementatie van de aanbeveling zijn opgenomen in de implementatietabel.
Kennislacunes
Tijdens de ontwikkeling van deze module is systematisch gezocht naar onderzoek waarvan de resultaten bijdragen aan een antwoord op de uitgangsvraag. Er is nagegaan of (aanvullend) wetenschappelijk onderzoek gewenst is om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden. Mocht dit bij deze module het geval zijn, dan is er een aanbeveling voor het doen van onderzoek opgenomen in de Kennislacunes. Deze zijn te vinden bij de aanverwante producten.
Commentaar- en autorisatiefase
De conceptmodules zijn aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen, instanties en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren zijn de conceptmodules aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve modules zijn aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd. De commentaartabel is op te vragen bij het Kennisinstituut via secretariaat@kennisinstituut.nl
Literatuur
Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, et al. AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5. Review. PubMed PMID: 20603348.
Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit. https://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site.html
Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.
Schünemann HJ, Oxman AD, Brozek J, et al. Grading quality of evidence and strength of recommendations for diagnostic tests and strategies. BMJ. 2008;336(7653):1106-10. doi: 10.1136/bmj.39500.677199.AE. Erratum in: BMJ. 2008;336(7654). doi: 10.1136/bmj.a139. PubMed PMID: 18483053.
Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen: stappenplan. Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.
Zoekverantwoording
Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.
Bijlagen
- Achtergrond en definities
- Toepassen
- Onderzoek
- Overige