Prognostische moleculaire markers in sex cord-stromale tumoren van het ovarium

Publicatiedatum: 14-04-2026

Beoordeeld op geldigheid: 14-04-2026

Uitgangsvraag

Wat is de prognostische waarde van moleculaire diagnostiek bij patiënten met sex cord-stromale tumoren (SCST) van het ovarium?

Aanbeveling

Bepaal geen somatische FOXL2 mutatie status om de prognose te bepalen bij patiënten met een adult granulosacel tumor.

Overweeg om in de tumor de TERT promotor mutatie te bepalen bij patiënten met een adult granulosacel tumor omdat er aanwijzingen zijn dat de aanwezigheid van de mutatie gerelateerd is aan een verkorte overleving.

Overweeg om in de tumor de TP53 mutatie te bepalen bij patiënten met een adult granulosacel tumor patiënten omdat er aanwijzingen zijn dat de aanwezigheid van de mutatie gerelateerd is aan een agressiever beloop bij adult granulosacel tumor patiënten.

Bepaal geen somatische mutatie bij patiënten met adult granulosacel tumor van KMT2D, HER2-4, VEGF, VEGFR-1, VEGFR-2, PLVAP, ASS1, PLIN4, AMHRII, CDKN2D, CDK1, CDH12, DKK3, miR-184, SNV. Bepaal voor juveniele Granulosaceltumoren geen expressie van FOXL2. Bepaal bij Sertoli-Leydig cel tumoren geen somatische mutatie van DICER1.

Overwegingen

Omdat sex cord-stromale tumoren zo zeldzaam zijn, zijn er geen grote goede studies gedaan naar de impact van moleculaire diagnostiek op overleving, recidief risico en prevalentie. Bovendien is de overleving relatief goed, zodat voor prospectieve studies lange follow-up nodig is.

Aan de andere kant blijven vrouwen met sex cord-stromatumoren vaak lang onder controle: selectie van vrouwen met laag (of hoog) risico op recidief zou in potentie de follow-up frequentie of intensiteit kunnen beïnvloeden.

Moleculaire diagnostiek is kostbaar hetgeen in het kader van betaalbaar houden van de zorg in ogenschouw genomen moet worden.

Onderbouwing

Ovariumtumoren zijn een zeer dodelijke ziekte. Een subgroep van deze tumoren, de sex cord-stromale tumoren, zijn aanvankelijk goed behandelbaar, maar kennen een hoog recidief risico waarbij de behandelopties verminderen. Van tevoren is niet goed in te schatten bij welke patiënten een recidief voor gaat komen.

Analyse van het DNA van tumorweefsel op de aanwezigheid van mutaties of chromosomale veranderingen kan het gedrag van de tumor weerspiegelen. Telomerase reversed transcriptase (TERT), tumoreiwit p53 (TP53), oncogen HER2, FOXL2, SMAD3, GATA4 en PNCA zijn bekende gemuteerde genen in maligniteiten, daarom kunnen deze fungeren als ‘moleculaire marker’. Met het detecteren van deze of andere moleculaire markers is het mogelijk om tumorgedrag te voorspellen en te correleren aan tumorgroei. Het identificeren van deze moleculaire markers, relevant voor sex cord-stromale tumoren, kan mogelijk helpen in het voorspellen van het recidiefrisico en het beloop van de ziekte, daarom is het waardevol deze moleculaire markers te onderzoeken.

Zeer laag

GRADE

Voor patiënten met een sex cord-stromale tumor van het ovarium met een FOXL2 mutatie is het bewijs van zeer lage kwaliteit dat er geen verschil is voor de algemene overleving.

Bron: (d‘Angelo, 2011)

Zeer laag

GRADE

Voor patiënten met een sex cord-stromale tumor van het ovarium met een FOXL2 mutatie is het bewijs van zeer lage kwaliteit dat de ziektevrije overleving slechter is dan bij patiënten met een laag mRNA FOXL2, FOXL2 wildtype of een heterozygoot FOXL2 genotype.

Bronnen: (d‘Angelo, 2011; Kraus, 2020)

Zeer laag

GRADE

Voor patiënten met een sex cord-stromale tumor van het ovarium met een TERT promotor mutatie is het bewijs van zeer lage kwaliteit dat de algemene overleving slechter is dan bij patiënten met een wild-type TERT promotor mutatie.

Bron: (Pilsworth, 2018)

Zeer laag

GRADE

Voor patiënten met een sex cord-stromale tumor van het ovarium met een TERT promotor mutatie is het bewijs van zeer lage kwaliteit dat de ziektevrije overleving gelijk is als bij patiënten met een wild-type TERT promotor mutatie.

Bron: (Pilsworth, 2018)

Zeer laag

GRADE

Voor patiënten met een histologisch bevestigde sex cord-stromale tumor van het ovarium met een TERT promotor mutatie is het bewijs van zeer lage kwaliteit dat de ziektespecifieke overleving gelijk is als bij patiënten met een wild-type TERT promotor mutatie.

Bron: (Pilsworth, 2018)

Zeer laag

GRADE

Voor patiënten met een sex cord-stromale tumor van het ovarium met een TP53 mutatie is het bewijs van zeer lage kwaliteit dat de algemene overleving verlaagd is wanneer de TP53 mutatie aanwezig is.

Bron: (Pilsworth, 2018)

Zeer laag

GRADE

Voor patiënten met een sex cord-stromale tumor van het ovarium met een FOXL2 mutatie is het bewijs van zeer lage kwaliteit dat hogere expressie en het homozygoot gemuteerd zijn van de mutatie een hogere kans geeft op een recidief.

Bronnen: (Anttonen, 2014; Rosario, 2013)

Zeer laag

GRADE

Voor patiënten met een sex cord-stromale tumor van het ovarium met een FOXL2 mutatie is het bewijs van zeer lage kwaliteit dat het hebben van de mutatie en de methylering van de mutatie geen invloed heeft op de kans op een recidief.

Bronnen: (Kim, 2010; Xu, 2016)

Zeer laag

GRADE

Voor patiënten met een sex cord-stromale tumor van het ovarium met een FOXL2 mutatie is het bewijs van zeer lage kwaliteit dat de methylering van de FOXL2 mutatie verhoogd voorkomt in recidieven.

Bron: (Xu, 2016)

Zeer laag

GRADE

Voor patiënten met een sex cord-stromale tumor van het ovarium met een FOXL2 mutatie is het bewijs van zeer lage kwaliteit dat het heterozygote genotype gelijk blijft bij recidieven.

Bron: (Rosario, 2013)

Zeer laag

GRADE

Voor patiënten met een sex cord-stromale tumor van het ovarium met een TERT promotor mutatie is het bewijs van zeer lage kwaliteit dat het voorkomen van de mutatie verhoogd is in recidieven dan in primaire tumoren.

Bronnen: (Alexiadis, 2019; Da Cruz Paula, 2020; Pilsworth, 2021; Pilsworth, 2018; Roze, 2020)

Zeer laag

GRADE

Voor patiënten met een sex cord-stromale tumor van het ovarium met een TP53 mutatie is het bewijs van zeer lage kwaliteit dat het voorkomen van de mutatie verhoogd is in recidieven dan in primaire tumoren.

Bronnen: (Da Cruz Paula, 2020; Pilsworth, 2021)

Zeer laag

GRADE

Voor patiënten met een sex cord-stromale tumor van het ovarium met een KMT2D mutatie is het bewijs van zeer lage kwaliteit dat het voorkomen van de mutatie verhoogd is in recidieven ten opzichte van primaire tumoren.

Bronnen: (Da Cruz Paula, 2020; Hillman, 2018; Pilsworth, 2021)

Beschrijving studies

De 21 geïncludeerde artikelen hebben samen 19 verschillende markers onderzocht in associatie met overleving. De FOXL2 mutatie, de TERT promotor mutatie en TP53 zijn het vaakst onderzocht als mogelijke prognostische marker. Daarbij zijn KMT2D en DICER1 ook door resp. drie en twee artikelen onderzocht en zijn de overige markers enkel in één studie onderzocht.

De 21 studies samen hebben 1863 patiënten onderzocht met een sex cord-stromale tumoren. Het type tumor dat werd onderzocht was voor het grootste gedeelte adult type granulosacel tumor, de sertoli leydig cell tumor is twee keer onderzocht en één onderzoek is naar het juveniele type van de granulosaceltumor.

Resultaten

Overleving

Er zijn twee studies die rapporteren over de invloed van FOXL2 mutatie op de overleving bij adult granulosacel tumor patiënten (D'Angelo, 2011; Kraus, 2020). In beide studies wordt een slechtere ziektevrije overleving gerapporteerd. In de studie van d’Angelo (2011) wordt daarnaast beschreven dat de algemene overleving niet beïnvloed wordt.

Er is één studie die rapporteert over de invloed van de TERT promotor mutatie op de overleving bij adult granulosacel tumor patiënten: de algemene overleving is slechter bij adult granulosacel tumor patiënten met een TERT promotor mutatie en de ziektevrije overleving wordt hierdoor niet beïnvloed (Pilsworth, 2018).

Er is één studie die rapporteert over de invloed van de TP53 mutatie op de overleving bij adult granulosacel tumor patiënten Yanagida, 2017).

In deze studie wordt er over één patiënt gerapporteerd dat zij abnormaal sterke expressie had van TP53 mutatie en daarbij een zeer korte ziektevrije overleving.

Er zijn geen studies die rapporteren over de invloed van de KMT2D mutatie op de overleving bij adult granulosacel tumor patiënten.

Er zijn twee studies die rapporteren over de invloed van mutaties op de overleving bij juveniele granulosacel tumor patiënten (D'Angelo, Cheng, 2017). d’Angelo (2011) rapporteert dat een hogere FOXL2 mRNA expressie significante slechtere ziektevrije overleving en algemene overleving liet zien dan bij lagere expressie bij juveniele granulosacel tumor patiënten. Cheng (2017) rapporteert geen verschil van de expressie van miR-184 op de algemene overleving bij juveniele granulosacel tumor patiënten.

Er zijn geen studies die rapporteren over de invloed van andere mutaties op de overleving bij de overige sex cord-stromale cel tumoren.

Recidief risico

Vier studies onderzoeken of de aanwezigheid van de FOXL2 mutatie van invloed is op het risico van het ontwikkelen van een recidief bij adult granulosacel tumor patiënten (Anttonen, 2014; Rosario, 2013; Kim, 2010; Xu, 2016). Anttonen (2014) rapporteert een vergroot risico op het ontwikkelen van een recidief binnen 5 jaar bij een verhoogde expressie van de FOXL2 mutatie. Rosario (2013) vindt een hogere recidiefkans bij patiënten met een homozygote FOXL2 mutatie ten opzichte van een heterozygote FOXL2 mutatie. Kim (2010) en Xu (2016) vinden geen associatie tussen de aanwezigheid van de FOXL2 mutatie op het risico van het ontwikkelen van een recidief.

Vijf studies onderzoeken of de aanwezigheid van de volgende mutaties van invloed is op het risico van het ontwikkelen van een recidief bij adult granulosacel tumor patiënten: HER2-4, VEGF, VEGFR-1, VEGFR-2, PLVAP, ASS1, PLIN4, AMHRII, CDKN2D and CDK1 Andersson, 2022; Anntonen, 2011; Färkkilä, 2011; Färkkilä, 2015; Pilsworth, 2021). Alle studies rapporteren geen significante associatie met de aanwezigheid van de mutatie en het risico op het ontwikkelen van een recidief bij adult granulosacel tumor patiënten. Cheng (2017) rapporteert dat er een significante associatie is bij hogere expressie van miR-184 en het ontwikkelen van een recidief bij adult granulosacel tumor patiënten.

Er zijn geen studies die onderzoeken hoe de aanwezigheid van de TERT promotor mutatie, de TP53 mutatie, de KMT2D mutatie of de overige mutaties van invloed zijn op het risico van het ontwikkelen van een recidief bij adult granulosacel tumor patiënten.

Er zijn twee studies die rapporteren of de aanwezigheid van de DICER1 mutatie van invloed zijn op het risico van het ontwikkelen van een recidief bij Sertoli Leydig cel tumoren (Goulvent, 2016; Karnezis, 2019). Goulvent (2016) vindt een hogere recidiefkans bij patiënten met Sertoli Leydig cel tumoren, dan bij patiënten zonder de mutatie. Karnezis (2019) rapporteert het voorkomen van recidieven bij 2 Sertoli Leydig cel tumor patiënten met een DICER1 mutatie. Echter was de statistische power vanwege de lage aantallen patiënten onvoldoende om te kunnen onderzoeken of de mutatiestatus van invloed was op de klinische uitkomst.

Er zijn geen studies die rapporteren over de aanwezigheid van deze of andere mutaties van invloed zijn op het risico van het ontwikkelen van een recidief bij de overige sex cord-stromale cel tumoren.

Prevalentie

Er zijn twee studies die rapporteren of er een verschil is in de prevalentie van de mutatie bij recidieven ten opzichte van de primaire ziekte bij adult granulosacel tumor patiënten (Xu, 2016; Yanagida, 2017). Xu (2016) rapporteert dat de FOXL2 mutatie bij alle recidief tumoren voorkomt, en bij een derde van de primaire tumoren. Dit verschil is echter niet statistisch aan te tonen op basis van deze studies. Yanagida (2017) rapporteert dat de FOXL2 mutatie zowel bij alle primaire tumoren als bij alle recidieven voorkomt.

Er zijn vijf studies die rapporteren of er een verschil is in de prevalentie van de TERT promotor mutatie bij recidieven ten opzichte van de primaire ziekte bij adult granulosacel tumor patiënten (Alexiadis, 2019; Da Cruz Paula, 2020; Pilsworth, 2021; Pilsworth, 2018; Roze, 2020). Alexiadis (2019) rapporteert dat de TERT promotor mutatie bij 29% van de primaire tumoren aanwezig is en bij 67% van de recidieven. Da Cruz Paula (2020) rapporteert dat de TERT promotor mutatie bij 27% van de primaire tumoren aanwezig is en bij 64% van de recidieven. Pilsworth (2021) rapporteert dat de TERT promotor mutatie bij 50% van de primaire tumoren aanwezig is en bij 50% van de recidieven. Pilsworth (2018) rapporteert dat de TERT promotor mutatie bij 22% van de primaire tumoren aanwezig is en bij 41% van de recidieven. Roze (2020) rapporteert dat de TERT promotor mutatie bij 18% van de primaire tumoren aanwezig is en bij 41% van de recidieven.

Er zijn twee studies die rapporteren of er een verschil is in de prevalentie van de TP53 mutatie bij recidieven ten opzichte van de primaire ziekte bij adult granulosacel tumor patiënten (Da Cruz Paula, 2020; Pilsworth, 2020). Da Cruz Paula (2020) rapporteert dat de TP53 mutatie bij geen van de primaire tumoren aanwezig is en bij 16% van de recidieven. Pilsworth (2021) rapporteert dat de TP53 mutatie bij 4.3% van de primaire tumoren aanwezig is en bij 4.2% van de recidieven.

Er zijn drie studies die rapporteren of er een verschil is in de prevalentie van de KMT2D mutatie bij recidieven ten opzichte van de primaire ziekte bij adult granulosacel tumor patiënten. Da Cruz Paula, 2020; Hillman, 2018; Pilsworth, 2021). Da Cruz Paula (2020) rapporteert dat de KMT2D mutatie bij 6.3% van de primaire tumoren aanwezig is en bij geen van de recidieven. Hillman (2018) rapporteert dat de KMT2D mutatie bij 3% van de primaire tumoren aanwezig is en bij 23% van de recidieven. Pilsworth (2021) rapporteert dat de KMT2D mutatie bij 11.5% van de primaire tumoren aanwezig is en bij 8.32% van de recidieven.

Er zijn geen studies die rapporteren over de prevalentie van deze of andere mutaties bij de overige sex cord-stromale cel tumoren.

Bewijskracht van de literatuur

Voor alle drie de uitkomstmaten is de bewijskracht afgeschaald met tenminste 1 niveau (van laag naar zeer laag) vanwege onder andere imprecisie.

Om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden is er een systematische literatuuranalyse verricht naar de volgende zoekvraag (vragen):

P:	Patiënten met een histologisch bevestigde sex cord-stromale tumor (SCST) van het ovarium
I:	Aanvullende moleculaire weefseldiagnostiek
C:	Geen aanvullende diagnostiek
O:	Overleving, recidief risico en prevalentie van de gevonden mutatie

Relevante uitkomstmaten

De werkgroep achtte (recidiefvrije) overleving en recidiefrisico voor de besluitvorming cruciale uitkomstmaten.

De werkgroep definieerde de uitkomstmaten als volgt:

Algemene overleving: de tijd in jaren dat patiënten nog leefden na diagnose.
Recidiefvrije overleving: de tijd in jaren tussen de diagnose en vaststelling van recidief op beeldvorming.
Recidiefrisico: de kans dat een patiënt een recidief ontwikkelt.
Prevalentie: het voorkomen van de mutatie.

Per uitkomstmaat:

Algemene overleving: de werkgroep definieerde 1 jaar als een klinisch (patiënt) relevant verschil.
Recidiefvrije overleving: de werkgroep definieerde ve5 jaar als een klinisch (patiënt) relevant verschil.
Recidiefrisico: de werkgroep definieerde 25% als een klinisch (patiënt) relevant verschil.
Prevalentie: de werkgroep definieerde 25% als een klinisch (patiënt) relevant verschil.

Zoeken en selecteren (Methode)

In de databases Medline (via Pubmed.com), Embase (via Embase.com) en de Cochrane Library (via Wiley) is op 8 februari 2023 met relevante zoektermen gezocht naar prognostische moleculaire markers in sex cord-stromale tumoren van het ovarium die geassocieerd zijn met de overleving. De zoekverantwoording is weergegeven onder het tabblad Verantwoording. De literatuurzoekactie leverde 1249 treffers op. Studies werden geselecteerd op grond van de volgende selectiecriteria: sex cord-stromale tumoren van het ovarium, moleculaire markers, (recidiefvrije) overleving. Op basis van titel en abstract werden in eerste instantie 62 studies voorgeselecteerd. Na raadpleging van de volledige tekst werden vervolgens 41 studies geëxcludeerd (zie exclusietabel onder het tabblad Verantwoording) en 21 studies definitief geselecteerd.

Resultaten

Er zijn 21 onderzoeken opgenomen in de literatuuranalyse. De belangrijkste studiekarakteristieken en resultaten zijn opgenomen in de evidencetabellen. De beoordeling van de individuele studieopzet (risk of bias) is opgenomen in de risk-of-biastabellen.

1 - Alexiadis M, Chu S, Leung D, Gould JA, Jobling T, Fuller PJ. Transcriptomic analysis of stage 1 versus advanced adult granulosa cell tumors. Oncotarget. 2016 Mar 22;7(12):14207-19. doi: 10.18632/oncotarget.7422. PMID: 26893359; PMCID: PMC4924709.
2 - Alexiadis M, Rowley SM, Chu S, Leung DTH, Stewart CJR, Amarasinghe KC, Campbell IG, Fuller PJ. Mutational Landscape of Ovarian Adult Granulosa Cell Tumors from Whole Exome and Targeted TERT Promoter Sequencing. Mol Cancer Res. 2019 Jan;17(1):177-185. doi: 10.1158/1541-7786.MCR-18-0359. Epub 2018 Aug 30. PMID: 30166312.
3 - Andersson N, Haltia UM, Färkkilä A, Wong SC, Eloranta K, Wilson DB, Unkila-Kallio L, Pihlajoki M, Kyrönlahti A, Heikinheimo M. Analysis of Non-Relapsed and Relapsed Adult Type Granulosa Cell Tumors Suggests Stable Transcriptomes during Tumor Progression. Curr Issues Mol Biol. 2022 Jan 28;44(2):686-698. doi: 10.3390/cimb44020048. PMID: 35723333; PMCID: PMC8928977.
4 - Anttonen M, Färkkilä A, Tauriala H, Kauppinen M, Maclaughlin DT, Unkila-Kallio L, Bützow R, Heikinheimo M. Anti-Müllerian hormone inhibits growth of AMH type II receptor-positive human ovarian granulosa cell tumor cells by activating apoptosis. Lab Invest. 2011 Nov;91(11):1605-14. doi: 10.1038/labinvest.2011.116. Epub 2011 Aug 1. PMID: 21808236.
5 - Anttonen M, Pihlajoki M, Andersson N, Georges A, L'hôte D, Vattulainen S, Färkkilä A, Unkila-Kallio L, Veitia RA, Heikinheimo M. FOXL2, GATA4, and SMAD3 co-operatively modulate gene expression, cell viability and apoptosis in ovarian granulosa cell tumor cells. PLoS One. 2014 Jan 9;9(1):e85545. doi: 10.1371/journal.pone.0085545. PMID: 24416423; PMCID: PMC3887065.
6 - Cheng WT, Rosario R, Muthukaruppan A, Wilson MK, Payne K, Fong PC, Shelling AN, Blenkiron C. MicroRNA profiling of ovarian granulosa cell tumours reveals novel diagnostic and prognostic markers. Clin Epigenetics. 2017 Jul 21;9:72. doi: 10.1186/s13148-017-0372-0. PMID: 28736583; PMCID: PMC5521084.
7 - D'Angelo E, Mozos A, Nakayama D, Espinosa I, Catasus L, Muñoz J, Prat J. Prognostic significance of FOXL2 mutation and mRNA expression in adult and juvenile granulosa cell tumors of the ovary. Mod Pathol. 2011 Oct;24(10):1360-7. doi: 10.1038/modpathol.2011.95. Epub 2011 May 27. PMID: 21623383.
8 - Da Cruz Paula A, da Silva EM, Segura SE, Pareja F, Bi R, Selenica P, Kim SH, Ferrando L, Vahdatinia M, Soslow RA, Vidal A, Gatius S, Przybycin CG, Abu-Rustum NR, Matias-Guiu X, Rubin BP, Reis-Filho JS, DeLair DF, Weigelt B. Genomic profiling of primary and recurrent adult granulosa cell tumors of the ovary. Mod Pathol. 2020 Aug;33(8):1606-1617. doi: 10.1038/s41379-020-0514-3. Epub 2020 Mar 12. PMID: 32203090; PMCID: PMC7390666.
9 - Färkkilä A, Anttonen M, Pociuviene J, Leminen A, Butzow R, Heikinheimo M, Unkila-Kallio L. Vascular endothelial growth factor (VEGF) and its receptor VEGFR-2 are highly expressed in ovarian granulosa cell tumors. Eur J Endocrinol. 2011 Jan;164(1):115-22. doi: 10.1530/EJE-10-0849. Epub 2010 Nov 1. PMID: 21041381.
10 - Färkkilä A, Andersson N, Bützow R, Leminen A, Heikinheimo M, Anttonen M, Unkila-Kallio L. HER2 and GATA4 are new prognostic factors for early-stage ovarian granulosa cell tumor-a long-term follow-up study. Cancer Med. 2014 Jun;3(3):526-36. doi: 10.1002/cam4.230. Epub 2014 Mar 29. PMID: 24687970; PMCID: PMC4101743.
11 - Goulvent T, Ray-Coquard I, Borel S, Haddad V, Devouassoux-Shisheboran M, Vacher-Lavenu MC, Pujade-Laurraine E, Savina A, Maillet D, Gillet G, Treilleux I, Rimokh R. DICER1 and FOXL2 mutations in ovarian sex cord-stromal tumours: a GINECO Group study. Histopathology. 2016 Jan;68(2):279-85. doi: 10.1111/his.12747. Epub 2015 Jul 21. PMID: 26033501.
12 - Hillman RT, Celestino J, Terranova C, Beird HC, Gumbs C, Little L, Nguyen T, Thornton R, Tippen S, Zhang J, Lu KH, Gershenson DM, Rai K, Broaddus RR, Futreal PA. KMT2D/MLL2 inactivation is associated with recurrence in adult-type granulosa cell tumors of the ovary. Nat Commun. 2018 Jun 27;9(1):2496. doi: 10.1038/s41467-018-04950-x. PMID: 29950560; PMCID: PMC6021426.
13 - Karnezis AN, Wang Y, Keul J, Tessier-Cloutier B, Magrill J, Kommoss S, Senz J, Yang W, Proctor L, Schmidt D, Clement PB, Gilks CB, Huntsman DG, Kommoss F. DICER1 and FOXL2 Mutation Status Correlates With Clinicopathologic Features in Ovarian Sertoli-Leydig Cell Tumors. Am J Surg Pathol. 2019 May;43(5):628-638. doi: 10.1097/PAS.0000000000001232. PMID: 30986800.
14 - Kim MS, Hur SY, Yoo NJ, Lee SH. Mutational analysis of FOXL2 codon 134 in granulosa cell tumour of ovary and other human cancers. J Pathol. 2010 Jun;221(2):147-52. doi: 10.1002/path.2688. PMID: 20198651.
15 - Kraus F, Dremaux J, Altakfi W, Goux M, Pontois L, Sevestre H, Trudel S. FOXL2 homozygous genotype and chromosome instability are associated with recurrence in adult granulosa cell tumors of the ovary. Oncotarget. 2020 Jan 28;11(4):419-428. doi: 10.18632/oncotarget.27447. PMID: 32064045; PMCID: PMC6996913.
16 - Pilsworth JA, Cochrane DR, Xia Z, Aubert G, Färkkilä AEM, Horlings HM, Yanagida S, Yang W, Lim JLP, Wang YK, Bashashati A, Keul J, Wong A, Norris K, Brucker SY, Taran FA, Krämer B, Staebler A, van Meurs H, Oliva E, Shah SP, Kommoss S, Kommoss F, Gilks CB, Baird DM, Huntsman DG. TERT promoter mutation in adult granulosa cell tumor of the ovary. Mod Pathol. 2018 Jul;31(7):1107-1115. doi: 10.1038/s41379-018-0007-9. Epub 2018 Feb 15. Erratum in: Mod Pathol. 2018 Jul 3;: PMID: 29449679.
17 - Pilsworth JA, Cochrane DR, Neilson SJ, Moussavi BH, Lai D, Munzur AD, Senz J, Wang YK, Zareian S, Bashashati A, Wong A, Keul J, Staebler A, van Meurs HS, Horlings HM, Kommoss S, Kommoss F, Oliva E, Färkkilä AE, Gilks B, Huntsman DG. Adult-type granulosa cell tumor of the ovary: a FOXL2-centric disease. J Pathol Clin Res. 2021 May;7(3):243-252. doi: 10.1002/cjp2.198. Epub 2021 Jan 11. PMID: 33428330; PMCID: PMC8072996.
18 - Rosario R, Wilson M, Cheng WT, Payne K, Cohen PA, Fong P, Shelling AN. Adult granulosa cell tumours (GCT): clinicopathological outcomes including FOXL2 mutational status and expression. Gynecol Oncol. 2013 Nov;131(2):325-9. doi: 10.1016/j.ygyno.2013.08.031. Epub 2013 Sep 2. PMID: 24007948.
19 - Roze J, Monroe G, Kutzera J, Groeneweg J, Stelloo E, Paijens S, Nijman H, Meurs HV, Lonkhuijzen LV, Piek J, Lok C, Jonges G, Witteveen P, Verheijen R, Haaften GV, Zweemer R. Whole Genome Analysis of Ovarian Granulosa Cell Tumors Reveals Tumor Heterogeneity and a High-Grade TP53-Specific Subgroup. Cancers (Basel). 2020 May 21;12(5):1308. doi: 10.3390/cancers12051308. PMID: 32455687; PMCID: PMC7281495.
20 - Xu Y, Li X, Wang H, Xie P, Yan X, Bai Y, Zhang T. Hypermethylation of CDH13, DKK3 and FOXL2 promoters and the expression of EZH2 in ovary granulosa cell tumors. Mol Med Rep. 2016 Sep;14(3):2739-45. doi: 10.3892/mmr.2016.5521. Epub 2016 Jul 18. PMID: 27431680.
21 - Yanagida S, Anglesio MS, Nazeran TM, Lum A, Inoue M, Iida Y, Takano H, Nikaido T, Okamoto A, Huntsman DG. Clinical and genetic analysis of recurrent adult-type granulosa cell tumor of the ovary: Persistent preservation of heterozygous c.402C>G FOXL2 mutation. PLoS One. 2017 Jun 8;12(6):e0178989. doi: 10.1371/journal.pone.0178989. PMID: 28594898; PMCID: PMC5464638.

Adult GCT

FOXL2 survival

Study reference

Study characteristics

Patient characteristics

Molecular analysis

Intervention

Comparison

Follow up (years)

Survival

I vs C

Type of study

Funding

Conflicts of interest

Included patients

N total at baseline

Important prognostic factors

Length of FU

Lost to FU

d'Angelo, 2011

Descriptive cross sectional cohort

unknown

The authors declare no conflict of interest.

Ovarian granulosa cell tumors diagnosed from 1984 to 2009 were retrieved from the Surgical Pathology database of the Hospital de la Santa Creu i Sant Pau, Barcelona (eight cases) and the consultation files of one of the authors (JP, 46 cases).

All patients were stratified into recurrent vs non-recurrent groups and no statistical differences were observed when compared by age at diagnosis, tumor size, tumor stage, histologic type, presence of a separate sex-cord component, and mitotic index.

IHC + PCR

High mRNA (>72RU)

Low mRNA

(<72RU)

median 9 years (2–26 years)

5/34

worse disease-free survival (p=0.01)

overall survival not affected (p=ns)

I: 19

C: 8

FOXL2 mutation

FOXL2 wildtype

worse disease-free survival (p=0.046)

overall survival not affected (p=ns)

Kraus, 2020

Descriptive cross sectional cohort

This work was funded by Amiens-Picardie University Hospital (Amiens, France; reference: GRACE-2016) and the Picardie Regional Council.

The authors have no conflicts to disclose.

Clinical data from 27 patients having undergone surgical excision of aGCTs at Amiens-Picardie University Medical Center and other hospitals (CH Beauvais, CHU Reims, and CH St-Quentin) between 1999 and 2017 were included in the present analysis.

I: 4

C: 34

When comparing the histology of recurrent primary tumors with that of non-recurrent tumors, we did not observe any major differences.

TaqMan SNP Genotyping assay

Homozygous FOXL2 genotype

Heterozygous FOXL2 genotype

shorter disease-free survival

_{C: comparison; FU: follow-up; I: intervention; IHC: immunohistochemistry; mRNA: messenger ribonucleic acid; N: number; NA: not applicable; ns: not significant; PCR: polymerase chain reaction; SNP: single-nucleotide polymorphism.}

FOXL2 recurrence

Study reference

Study characteristics

Patient characteristics

Molecular analysis

Intervention

Comparison

Follow up (years)

Significant association with risk of recurrence of intervention

Significant association with risk of recurrence in comparison

Type of study

Funding

Conflicts of interest

Included patients

N total at baseline

Important prognostic factors

Length of FU

Lost to FU

Anttonen, 2014

Descriptive cross sectional cohort

Financial support: Academy of Finland, Helsinki University Central Hospital Research Funds, Sigrid Juselius Foundation, Institut Universitaire de France, La Ligue Nationale Contre le Cancer (Comite´ ’ de Paris), Groupement d’Entreprises Francaises dans la Lutte contre le Cancer (GEFLUC), CNRS and Universite’ Paris VII. The funders had no role in study design, data collection and analysis, decision to publish, or preparation of the manuscript.

One of the co-authors, Reiner Veitia, is a PLOS ONE Editorial Board member. This does not alter the authors’ adherence to all the PLOS ONE policies on sharing data and materials.

Female patients diagnosed as having GCT at Helsinki University Central Hospital between 1971 and 2003 were identified in the hospital archives. Available paraffin-embedded tissue samples were critically reevaluated by a gynecologic pathologist (R.B.) with the help of immunohistochemical markers to fulfill diagnostic criteria (28).

The protein expression patterns of these four factors did not correlate with any analyzed clinicopathological parameters of the primary tumors, i.e., age and menopause status of the patient at diagnosis, clinical stage, size of the tumor, tumor subtype, nuclear atypia, and mitotic index [2,25

CIP + Immunoblot

High levels of expression

Low levels of expression

Treatment and follow-up of GCT patients in the district is centralized to our tertiary university hospital, thus facilitating the detection of late recurrences; survival was additionally confirmed with the Central Statistical Office of Finland.

Of the 80 patients, 14 (17.5%) had a recurrence, and nine of these 14 patients had multiple recurrences. Among the 50 patients being followed up for at least 10 yr, 13 (26%) had one or multiple recurrences. In the present patient series, every fourth patient had a recurrence during a follow-up for at least 10 yr; the latest was detected 27.5 yr from the diagnosis, and 61% of these patients subsequently died of GCT.

increased 5 years risk of recurrence
(RR 8.7,
95%CI 1.4–167.0, p=0.018)

low risk for tumor recurrence in 5 years
(RR 0.12,
95%CI 0.006–0.71, p=0.018)

Kim, 2010

Descriptive cross sectional cohort

This work was supported by the Korea Science and Engineering Foundation (KOSEF) (R01-2008-00010014-0).

No conflicts ofinterest were declared.

One thousand three hundred and fifty-three tumour tissues from Korean patients from the ovary (adult GCT, juvenile GCT, thecoma, fibrothecoma, fibroma, Sertoli–Leydig tumour, sex cord tumour with annular tubules, sclerosing stromal tumour, serous carcinoma, mucinous carcinoma, and endometrioid carcinoma) and non-ovarian tissues were used in this study.

I: 53
C: 3

SSCP

FOXL2 mutation

no FOXL2 mutation

no significant association (χ2 test, p> 0.05)

Rosario, 2013

Descriptive cross sectional cohort

unknown

The authors declare no conflict of interest.

Fifty-seven adult-type ovarian GCTs diagnosed between 1955 and 2011 were retrieved retrospectively from the Auckland Regional Gynaecology Multidisciplinary Team database and cross referenced with a histology database. Clinical and pathologic information were recorded until 31st December 2012.

I: 3
C: 15

There was no correlation between the presence of the FOXL2 mutation and the clinicopathological variables studied including disease stage and tumour size.

(RT-)PCR

Homozygous FOXL2 mutation

Heterozygous FOXL2 mutation

median 9.3 years (0.2–41.4 years)

higher relapse rates (OR 17.9, p=0.04)

Xu, 2016

Descriptive cross sectional cohort

unknown

Patients were recruited from Shandong University Qilu Hospital (Jinan, China) and Shanxian Central Hospital (Heze, China) between 2010 and 2013. All patients were diagnosed histologically with GCT, and all tissue specimens were reconfirmed by pathologists in the Department of Pathology, Qilu Hospital, which resulted in 30 cases being available for use in the study.

I: 3 R
C: 18 P

The associations between gene methylation and clinicopathological parameters, including age, tumor size, FIGO stage, were also analyzed (Table III), however, no significant associations were observed.

MSP

FOXL2 methylation R

FOXL2 methylation P

no assocation (p=0.53)

_{C: comparison; CIP: co-immunoprecipitation; FU: follow-up; I: intervention; IHC: immunohistochemistry; mRNA: messenger ribonucleic acid; MSP: methylation-specific polymerase chain reaction; N: number; NA: not applicable; ns: not significant; P: primary; PCR: polymerase chain reaction; R: recurrence; RT: reverse transcription; SNP: single-nucleotide polymorphism; SSCP: single strand conformation polymorpism.}

Adult GCT

FOXL2 prevalence

Study reference

Study characteristics

Patient characteristics

Molecular analysis

Intervention

Comparison

Follow up (years)

Marker in recurrent tumor (%)

Marker in primary tumor (%)

Type of study

Funding

Conflicts of interest

Included patients

N total at baseline

Important prognostic factors

Xu, 2016

Descriptive cross sectional cohort

unknown

All patients were diagnosed histologically with GCT, and all tissue specimens were reconfirmed by pathologists in the Department of Pathology, Qilu Hospital, which resulted in 30 cases being available for use in the study.

I: 3 R
C: 18 P

MSP

FOXL2 methylation R

FOXL2 methylation P

100%

66.7%

Yanagida, 2017

Descriptive cross sectional cohort

This study was supported in part by the Terry Fox Research Institute (Grant #1021 http:// www.tfri.ca/). The funder had no role in study design, data collection and analysis, decision to publish, or preparation of the manuscript.

The authors have declared that no competing interests exist.

For patients with recurrent tumors, we obtained available formalin-fixed paraffin-embedded(FFPE) tumor tissues from cytoreductive surgeries for both primary and recurrent tumors at the Department of Pathology, Jikei University Hospital. The hematoxylin and eosin-stained sections of all recurrent patients were independently reviewed by two specialist gynecologic pathologists (TMN, TN) before mutational analysis. Pathologists were blinded to genomic data.

I: 14 paired R
C: 5 P

Age, stage, residual tumor, type of surgery, adjuvant chemotherapy, and tumor size were examined as prognostic markers ofrecurrence. Multivariate analysis also showed residual tumor was the only predictive marker for the recurrence

TaqMan RT-PCR

FOXL2 heterozygous paired R

FOXL2 heterozygous
P

median 86.9 months (1.2–285 months)

100%

_{C: comparison; FU: follow-up; I: intervention; MSP: methylation-specific polymerase chain reaction; N: number; NA: not applicable; ns: not significant; P: primary; PCR: polymerase chain reaction; R: recurrence; RT: reverse transcription.}

Adult GCT

TERT promotor mutation - survival

Study reference

Study characteristics

Patient characteristics

Molecular analysis

Intervention

Comparison

Follow up (years)

Survival
I vs C

Type of study

Funding

Conflicts of interest

Included patients

N total at baseline

Important prognostic factors

Length of FU

Lost to FU

Pilsworth, 2018

Descriptive cross sectional cohort

This work is supported by the Terry Fox Research Institute Program Project grant #1021, the British Columbia Cancer Foundation, Vancouver General Hospital – University of British Columbia Hospital Foundation (to the OvCaRe ovarian cancer research team, Vancouver) and Cancer Research UK (C17199/A18246). JAP is supported by the University of British Columbia Four-Year Doctoral Fellowship.

The authors declare that they have no conflict of interest.

Adult granulosa cell tumors (n = 303) were collected from Helsinki University Hospital (Helsinki, Finland; n = 142), Tübingen University Hospital (Tübingen, Germany; n = 49), Massachusetts General Hospital (Boston, USA; n = 41), Netherlands Cancer Institute (Amsterdam, Netherlands; n = 30), OvCaRe Gynecological Tumor Bank, (Vancouver, Canada; n = 20), the Jikei University School of Medicine (Tokyo, Japan; n = 14), and Referral Center for Gynecopathology (Mannheim, Germany; n = 7). All cases were reviewed by at least one of the following expert pathologists (CBG, FK, HMH, ANK, RB, HL-C, BTC, and LH) to confirm the diagnosis of the sex cord-stromal tumor. A FOXL2 C402G allelic discrimination assay was used to validate adult granulosa cell tumor diagnosis.

I: 58 R
C: 229 P

unknown

TaqMan SNP Genotyping assay

Mutation % of recurrence

Mutation % of primary

disease-specific survival not affected (p=0.0754)
disease-free survival not affected (p=0.0705)
overall survival worse (p=0.00253)

_{C: comparison; FU: follow-up; I: intervention; MSP: methylation-specific polymerase chain reaction; N: number; NA: not applicable; P: primary; P R: recurrence.}

Adult GCT

TERT promotor mutation - prevalence

Study reference

Study characteristics

Patient characteristics

Molecular analysis

Intervention

Comparison

Follow up (years)

Marker in recurrent tumor (%)

Marker in primary tumor (%)

Type of study

Funding

Conflicts of interest

Included patients

N total at baseline

Important prognostic factors

Alexiadis, 2019

Descriptive cross sectional cohort

The costs of publication of this article were defrayed in part by the payment of page charges. This article must therefore be hereby marked advertisement in accordance with 18 U.S.C. Section 1734 solely to indicate this fact.

No potential conflicts of interest were disclosed.

All GCT samples were collected at our institution, DNA for WES was extracted from 22 fresh frozen aGCTs from 21 patients (14 stage 1 aGCTs and 8 recurrent aGCTs) collected sequentially and predominantly at our institution (Hudson Institute of Medical Research and Monash University Department of Molecular Translational Science, Clayton, Victoria, Australia).

I: 9 R
C: 17 P

I: mean age 48.1 years
C: mean age 59.2 years

WES + MA

Mutation % of recurrence

Mutation % of primary

67%

29%

Da Cruz Paula, 2020

Descriptive cross sectional cohort

Cancer Center Support Grant of the National Institutes of Health/ National Cancer Institute (grant no. P30CA008748). JSR-F is partially funded by a Breast Cancer Research Foundation grant. BW is partially funded by Breast Cancer Research Foundation, Cycle for Survival, and Stand Up To Cancer grants

The authors declare that they have no conflict of interest.

We retrieved representative hematoxylin and eosin and unstained tissue sections from formalin-fixed paraffin embedded aGCTs from Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC, NY, USA), Fudan University Cancer Center (Shanghai, China), Hospital Universitario de Bellvitge (Barcelona, Spain), Hospital Universitario Arnau de Vilanova (Lleida, Spain), and Cleveland Clinic (OH, USA). Samples from 40 cases were reviewed by eight pathologists (RB, SES, MV, CGP, XM-G, BPR, JSRF, and DFD) following the criteria put forward by the World Health Organization [17]. Only cases where a consensus diagnosis of aGCT was achieved were included in this study.

I: 28 R
C: 19 P

No significant differences in age at diagnosis were observed between primary non-recurrent aGCTs and primary aGCTs that recurred (p=0.74, Student’s t test). No significant differences in stage were observed between primary non-recurrent aGCTs and primary aGCTs that recurred (p=0.087, Fisher’sexact test), or other clinic-pathologic factors assessed.

Mutation % of recurrence

Mutation % of primary

64%

26.3%

Pilsworth, 2021

Descriptive cross sectional cohort

This work is supported by the Terry Fox Research Institute New Frontiers Program Project Grant #1082, the Canadian Institutes of Health Research Foundation Grant #154290, the BC Cancer Foundation, and the Vancouver General Hospital (VGH) & University of British Columbia (UBC) Hospital Foundation (to OVCARE: BC’s Ovarian Cancer Research Team, Vancouver). JAP is supported by the University of British Columbia Four-Year Doctoral Fellowship. DGH is supported by the Dr. Chew Wei Memorial Professorship in Gynecologic Oncology and the Canada Research Chairs Program (Research Chair in Molecular and Genomic Pathology).

DGH is a cofounder and shareholder ofContextual Genomics Inc. The other authors declare no conflicts of interest.

Ten representative fresh-frozen aGCTs were selected from OVCARE’s Gynecological Tissue Bank, these slides were reviewed by two of the following gynecologic pathologists: HMH, ANK, HLC, and BG, and the final cases with >80% tumor cellularity were selected by BG.

I: 2 R
C: 8 P

I: mean age 69.5 years
C: mean age 57.9 years

WGS

Mutation % of recurrence

Mutation % of primary

50%

Pilsworth, 2018

Descriptive cross sectional cohort

The authors declare that they have no conflict of interest.

I: 58 R
C: 229 P

unknown

TaqMan SNP Genotyping assay

Mutation % of recurrence

Mutation % of primary

41%

22%

Roze, 2020

Descriptive cross sectional cohort

This research was carried out with financial support of the Granulosa Foundation Philine van Esch

The authors declare no conflict of interest.

Hematoxylin and eosin (H&E) staining slides were made and reviewed by a pathologist (GNJ) to confirm AGCT diagnosis and assess tumor percentage. Minimal tumor percentage for study inclusion was 40%, with the majority of tissues having a tumor percentage of 80–90% (31/48 samples).

I: 22 R
C: 11 P

I: mean age 43.2 years
C: mean age 52.5 years

WGS

Mutation % of recurrence

Mutation % of primary

41%

18%

_{C: comparison; FU: follow-up; I: intervention; MA: microarrays; MSP: methylation-specific polymerase chain reaction; N: number; NA: not applicable; P: primary; PCR: polymerase chain reaction; R: recurrence; RT: reverse transcription; SS: sanger sequencing; WES: whole exome sequencing; WGS: whole genome sequencing.}

Adult GCT
TP53 mutation - survival
Study reference	Study characteristics			Patient characteristics			Molecular analysis	Intervention	Comparison	Follow up (years)	Significant association with risk of recurrence of intervention
Study reference	Type of study	Funding	Conflicts of interest	Included patients	N total at baseline	Important prognostic factors	Molecular analysis	Intervention	Comparison	Follow up (years)
Roze, 2020	Descriptive cross sectional cohort	This research was carried out with financial support of the Granulosa Foundation Philine van Esch	The authors declare no conflict of interest.	A Dutch national prospective study was performed to obtain patient-derived fresh frozen tumor tissue and corresponding germline DNA (blood or saliva). Patients were included consecutively during their hospital consultation in 5 hospitals between 2018–2019. In addition, patients with fresh frozen tumor material available in the hospital’s pathology archive were asked for consent. Hematoxylin and eosin (H&E) staining slides were made and reviewed by a pathologist (GNJ) to confirm AGCT diagnosis and assess tumor percentage. Minimal tumor percentage for study inclusion was 40%, with the majority of tissues having a tumor percentage of 80–90% (31/48 samples).	I: 3 TP53+ C: 2 TP53+ of highest mutational load	Out of tumors harbored numerous copy number alterations, and increased mitotic activity was seen on hematoxylin and eosin (H&E) slides from two patients	WGS	TP53 mutation	No TP53 mutation	NA	Association between the occurrence of a TP53 mutation, high mutational burden, copy number alterations and mitotic activity. These characteristics define a subgroup of high-grade AGCTs with a potentially more aggressive tumor behavior.
Yanagida, 2017	Descriptive cross sectional cohort	This study was supported in part by the Terry Fox Research Institute (Grant #1021 http:// www.tfri.ca/). The funder had no role in study design, data collection and analysis, decision to publish, or preparation of the manuscript.	The authors have declared that no competing interests exist.	For patients with recurrent tumors, we obtained available formalin-fixed paraffin-embedded(FFPE) tumor tissues from cytoreductive surgeries for both primary and recurrent tumors at the Department of Pathology, Jikei University Hospital. The hematoxylin and eosin-stained sections of all recurrent patients were independently reviewed by two specialist gynecologic pathologists (TMN, TN) before mutational analysis. Pathologists were blinded to genomic data.	I: 14 paired R C: 5 P	Age, stage, residual tumor, type of surgery, adjuvant chemotherapy, and tumor size were examined as prognostic markers ofrecurrence. Multivariate analysis also showed residual tumor was the only predictive marker for the recurrence	TaqMan RT-PCR	Abnormal/strong expression p53	Normal p53 staining	median 86.9 months (1.2–285 months)	Abnormal/strong expression p53 staining in a patient with exceptionally short time to recurrence (3 months), despite being apparently low stage Ia.

Adult GCT
TP53 mutation - survival
Study reference	Study characteristics			Patient characteristics			Molecular analysis	Intervention	Comparison	Follow up (years)	Significant association with risk of recurrence of intervention
Study reference	Type of study	Funding	Conflicts of interest	Included patients	N total at baseline	Important prognostic factors	Molecular analysis	Intervention	Comparison	Follow up (years)
Roze, 2020	Descriptive cross sectional cohort	This research was carried out with financial support of the Granulosa Foundation Philine van Esch	The authors declare no conflict of interest.	A Dutch national prospective study was performed to obtain patient-derived fresh frozen tumor tissue and corresponding germline DNA (blood or saliva). Patients were included consecutively during their hospital consultation in 5 hospitals between 2018–2019. In addition, patients with fresh frozen tumor material available in the hospital’s pathology archive were asked for consent. Hematoxylin and eosin (H&E) staining slides were made and reviewed by a pathologist (GNJ) to confirm AGCT diagnosis and assess tumor percentage. Minimal tumor percentage for study inclusion was 40%, with the majority of tissues having a tumor percentage of 80–90% (31/48 samples).	I: 3 TP53+ C: 2 TP53+ of highest mutational load	Out of tumors harbored numerous copy number alterations, and increased mitotic activity was seen on hematoxylin and eosin (H&E) slides from two patients	WGS	TP53 mutation	No TP53 mutation	NA	Association between the occurrence of a TP53 mutation, high mutational burden, copy number alterations and mitotic activity. These characteristics define a subgroup of high-grade AGCTs with a potentially more aggressive tumor behavior.
Yanagida, 2017	Descriptive cross sectional cohort	This study was supported in part by the Terry Fox Research Institute (Grant #1021 http:// www.tfri.ca/). The funder had no role in study design, data collection and analysis, decision to publish, or preparation of the manuscript.	The authors have declared that no competing interests exist.	For patients with recurrent tumors, we obtained available formalin-fixed paraffin-embedded(FFPE) tumor tissues from cytoreductive surgeries for both primary and recurrent tumors at the Department of Pathology, Jikei University Hospital. The hematoxylin and eosin-stained sections of all recurrent patients were independently reviewed by two specialist gynecologic pathologists (TMN, TN) before mutational analysis. Pathologists were blinded to genomic data.	I: 14 paired R C: 5 P	Age, stage, residual tumor, type of surgery, adjuvant chemotherapy, and tumor size were examined as prognostic markers ofrecurrence. Multivariate analysis also showed residual tumor was the only predictive marker for the recurrence	TaqMan RT-PCR	Abnormal/strong expression p53	Normal p53 staining	median 86.9 months (1.2–285 months)	Abnormal/strong expression p53 staining in a patient with exceptionally short time to recurrence (3 months), despite being apparently low stage Ia.

_{C: comparison; FU: follow-up; I: intervention; IHC: immunohistochemistry; mRNA: messenger ribonucleic acid; MSK-IMPACT: Memorial Sloan Kettering-Integrated Mutation Profiling of Actionable Cancer Targets; N: number; NA: not applicable; ns: not significant; PCR: polymerase chain reaction; SNP: single-nucleotide polymorphism.}

Adult GCT

KMT2D - prevalence

Study reference

Study characteristics

Patient characteristics

Molecular analysis

Intervention

Comparison

Follow up (years)

Marker in recurrent tumor (%)

Marker in primary tumor (%)

Type of study

Funding

Conflicts of interest

Included patients

N total at baseline

Important prognostic factors

Da Cruz Paula, 2020

Descriptive cross sectional cohort

The authors declare that they have no conflict of interest.

I: 19 R
C: 7 P

No significant differences in age at diagnosis were observed between primary non-recurrent aGCTs and primary aGCTs that recurred (p = 0.74, Student’s t test, Table 1, Supplementary Table S1). No significant differences in stage were observed between primary non-recurrent aGCTs and primary aGCTs that recurred (p = 0.087, Fisher’sexact test), or other clinic-pathologic factors assessed (Table 1, Supplementary Table S1).

MSK-IMPACT sequencing

Mutation % of R

Mutation % of P

6.3%

Hillman, 2018

Descriptive cross sectional cohort

This work was supported by a Judy’s Mission Ovarian Cancer Foundation grant (to R.T.H.), a Cancer Prevention and Research Institute of Texas (CIPRIT) grant (R1205; to P.A.F.), a T32 training grant for gynecologic oncology (CA101642; to K.H.L.), and by The MD Anderson Cancer Center Support Grant (CA016672) that supports the Flow Cytometry and Cellular Imaging Facility and Sequencing and Microarray Core Facility. R.R.B. and The University of Texas MD Anderson Cancer Center Multidisciplinary Gynecologic Cancer Tumor Bank are supported in part by NIH P50CA83639 SPORE in Ovarian Cancer.

The authors declare no competing interests.

We identified an exploratory cohort comprised of cryopreserved aGCT surgical biopsies from 24 patients (primary, n= 8; recurrent, n = 16). We performed a focused genomic analysis on an independent validation cohort comprised of 55 (primary, n = 27; recurrent, n = 28) formalin-fixed paraffinembedded (FFPE) tumor samples and matched normal samples.

I: 44
C: 35

unknown

WES + cancer gene panel sequencing

Mutation % of R

Mutation % of P

23%

Pilsworth, 2021

Descriptive cross sectional cohort

DGH is a cofounder and shareholder ofContextual Genomics Inc. The other authors declare no conflicts of interest.

Formalin-fixed paraffin-embedded (FFPE) aGCTs (n = 83) were collected from Helsinki University Hospital (Helsinki, Finland; n = 39), Massachusetts General Hospital (Boston, MA, USA; n = 27), Tübingen University Hospital (Tübingen, Germany; n = 13), and Netherlands Cancer Institute (Amsterdam, The Netherlands; n = 4). FOXL2 C402G mutation was confirmed in all available cases (n = 190) using an SNP genotyping assay. Two libraries were constructed for each case. Cases where both libraries were successful were sequenced, and variants were called (n = 129). The final cohort consisted of cases with two libraries and where FOXL2 C402G mutation was detected using the targeted sequencing variant analysis pipeline (n = 83).

I: 24 R
C: 69 P

For the 58 patients with age data, the median age at diagnosis was 52 years (range: 26–94 years).

Targeted sequencing

Mutation % of R

Mutation % of P

8.3%

11.5%

Article (year)	Patients (n)	Controls	Molecular analysis	Marker in recurrent tumor (%)	Marker in primary tumor (%)	Significant association with risk of recurrence	Follow up (years)	comments
Adult granulosaceltumor
Her2-4
Färkkilä (2014)	31	M- vs M+	RT-PCR			No	16.8	The RNA expression levels did not correlate to clinical parameters (e.g., primary tumor size, stage) or probability of recurrence (data not shown)
VEGF, VEGFR-1, and VEGFR-2 protein or mRNA expressions
Färkkilä (2011)	30		RT-PCR	No difference		No	13.7
PLVAP
Andersson (2022)	29	M- vs M+	3' mRNA sequencing	Upregulated		No	18.5
ASS1
Andersson (2022)	29	M- vs M+	3' mRNA sequencing	Downregulated		No	18.5
PLIN4
Andersson (2022)	29	M- vs M+	3' mRNA sequencing	Downregulated		No	18.5
AMHRII
Anttonen (2011)	83	M- vs M+	Microarray analysis	58%	57%	No	NA
CDKN2D, CDK1
Pilsworth (2021)	93		Targeted sequencing	1 CDKN2D mutated	1 CDKN2D and CDK1 mutated	Not possible		Frequency of mutations in cell cycle-related genes is low in our cohort; thus, it is difficult to draw conclusions regarding their association with recurrence. From these data, we conclude that aGCTs are comparatively a homogeneous group of tumors that arise from a limited set of genetic events and are characterized by the FOXL2 C402G mutation. Secondary mutations occur in a subset of patients but do not explain the diverse clinical behavior of this disease.
Differential methylation status of CDH13, DKK3
Xu (2016)	30		MSP			No	NA
miRNA: miR-184
Cheng (2017)	22	Low levels of expression	MA+ RT qPCR			Yes	6.2
SNV
Roze (2020)	33	P vs R	WGS	4279 SNVs per sample	2199 SNVs			Recurrences, also when stratified for prior chemotherapy treatment, harbor significantly more variants than primary tumors
Hillman (2018)	24	P vs R	WES	2.1 mutations per megabase (Mb)	1.2 mutations per Mb	Yes		The observed difference in somatic mutation frequency between primary and recurrent aGCTs may reflect a combination of factors, including the time interval between diagnosis and sample collection, as well as prior exposure to cytotoxic chemotherapy.
Article (year)	Patients (n)	Controls	Molecular analysis	Marker in recurrent tumor (%)	Marker in primary tumor (%)	Associated with overall survival	Follow up (years)
Juvenile granulosaceltumor
High FOXL2 mRNA expression
d'Angelo (2011)	20	High levels of expression	IHC + PCR			Yes	9
miRNA: miR-184
Cheng (2017)	6	Low levels of expression	MA+ RT qPCR			No	6.2
Sertoli-Leydig cell tumor
DICER-1
Goulvent (2016)	14	M- vs M+	PCR	40%	0%	More agressive	1.8	R: stage I, age <50
Karnezis (2019)	31	M- vs M+	SS + targeted amplicon sequencing on the MiSeq platform	75%		Not possible	NA	It is unclear at this time if the SLCT molecular subtypes are prognostic, as our analysis lacked statistical power to determine whether clinical outcome correlated with mutation status.

Risk of Bias

Bias scored based on the NOS tool

Wells, G., et al., Newcastle-Ottawa quality assessment scale cohort studies. University of Ottawa, 2014

Domains

Leading explanatory questions

Alexiadis (2016)

Alexiadis (2019)

Andersson (2022)

Anttonen (2011)

Anttonen (2014)

Cheng (2017)

D'Angelo (2011)

Da cruz Paula (2020)

Färkkilä (2014)

Färkkilä (2011)

Goulvent (2016)

Hillman (2018)

Karnezis (2019)

Kim (2010)

Kraus (2020)

Pilsworth (2021)

Pilsworth (2018)

Rosario (2013)

Roze (2020)

Xu (2016)

Yanagida (2017)

Selection

1) Representativeness of the exposed cohort

2) Selection of the non exposed cohort

3) Ascertainment of exposure **

4) Demonstration that outcome of interest was not present at start of study

Comparability

1) Comparability of cohorts on the basis of the design or analysis

Outcome

1) Assessment of outcome **

2) Was follow-up long enough for outcomes to occur

3) Adequacy of follow up of cohorts

Overall quality

AB:

Consensus

≥6 = good quality

≥ 4 = low

≤2 = very low

Exclusietabel

Referentie	Reden voor exclusie
Buza N, Wong S, Hui P. FOXL2 Mutation Analysis of Ovarian Sex Cord-Stromal Tumors: Genotype-Phenotype Correlation With Diagnostic Considerations. Int J Gynecol Pathol. 2018 Jul;37(4):305-315. doi: 10.1097/PGP.0000000000000426. PMID: 28700438.	Andere uitkomstmaat
Caburet S, Anttonen M, Todeschini AL, Unkila-Kallio L, Mestivier D, Butzow R, Veitia RA. Combined comparative genomic hybridization and transcriptomic analyses of ovarian granulosa cell tumors point to novel candidate driver genes. BMC Cancer. 2015 Apr 10;15:251. doi: 10.1186/s12885-015-1283-0. PMID: 25884336; PMCID: PMC4407711.	Andere uitkomstmaat
Chen H, Crosley P, Azad AK, Gupta N, Gokul N, Xu Z, Weinfeld M, Postovit LM, Pangas SA, Hitt MM, Fu Y. RUNX3 Promotes the Tumorigenic Phenotype in KGN, a Human Granulosa Cell Tumor-Derived Cell Line. Int J Mol Sci. 2019 Jul 15;20(14):3471. doi: 10.3390/ijms20143471. PMID: 31311113; PMCID: PMC6678151.	Andere uitkomstmaat
Higgins PA, Brady A, Dobbs SP, Salto-Tellez M, Maxwell P, McCluggage WG. Epidermal growth factor receptor (EGFR), HER2 and insulin-like growth factor-1 receptor (IGF-1R) status in ovarian adult granulosa cell tumours. Histopathology. 2014 Apr;64(5):633-8. doi: 10.1111/his.12322. Epub 2013 Dec 26. PMID: 24206174.	Andere uitkomstmaat
Jamieson S, Fuller PJ. Characterization of the inhibitor of kappaB kinase (IKK) complex in granulosa cell tumors of the ovary and granulosa cell tumor-derived cell lines. Horm Cancer. 2013 Oct;4(5):277-92. doi: 10.1007/s12672-013-0146-x. Epub 2013 May 15. PMID: 23674259; PMCID: PMC10358106.	Andere uitkomstmaat
Kyrönlahti A, Kauppinen M, Lind E, Unkila-Kallio L, Butzow R, Klefström J, Wilson DB, Anttonen M, Heikinheimo M. GATA4 protects granulosa cell tumors from TRAIL-induced apoptosis. Endocr Relat Cancer. 2010 Jul 28;17(3):709-17. doi: 10.1677/ERC-10-0041. PMID: 20554787.	Andere uitkomstmaat
Mansouri-Attia N, Tripurani SK, Gokul N, Piard H, Anderson ML, Eldin K, Pangas SA. TGFβ signaling promotes juvenile granulosa cell tumorigenesis by suppressing apoptosis. Mol Endocrinol. 2014 Nov;28(11):1887-98. doi: 10.1210/me.2014-1217. Epub 2014 Sep 22. PMID: 25243859; PMCID: PMC4213364.	Andere uitkomstmaat
McCluggage WG, Singh N, Kommoss S, Huntsman DG, Gilks CB. Ovarian cellular fibromas lack FOXL2 mutations: a useful diagnostic adjunct in the distinction from diffuse adult granulosa cell tumor. Am J Surg Pathol. 2013 Sep;37(9):1450-5. doi: 10.1097/PAS.0b013e31828e4f55. PMID: 23774170.	Andere uitkomstmaat
Peng M, Zhang H, Jaafar L, Risinger JI, Huang S, Mivechi NF, Ko L. Human ovarian cancer stroma contains luteinized theca cells harboring tumor suppressor gene GT198 mutations. J Biol Chem. 2013 Nov 15;288(46):33387-97. doi: 10.1074/jbc.M113.485581. Epub 2013 Oct 4. PMID: 24097974; PMCID: PMC3829185.	Andere uitkomstmaat
Singh R, Stockard CR, Grizzle WE, Lillard JW Jr, Singh S. Expression and histopathological correlation of CCR9 and CCL25 in ovarian cancer. Int J Oncol. 2011 Aug;39(2):373-81. doi: 10.3892/ijo.2011.1059. Epub 2011 May 31. PMID: 21637913; PMCID: PMC3760589.	Andere uitkomstmaat
Vougiouklakis T, Zhu K, Vasudevaraja V, Serrano J, Shen G, Linn RL, Feng X, Chiang S, Barroeta JE, Thomas KM, Schwartz LE, Shukla PS, Malpica A, Oliva E, Cotzia P, DeLair DF, Snuderl M, Jour G. Integrated Analysis of Ovarian Juvenile Granulosa Cell Tumors Reveals Distinct Epigenetic Signatures and Recurrent TERT Rearrangements. Clin Cancer Res. 2022 Apr 14;28(8):1724-1733. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-21-3394. PMID: 35031544.	Andere uitkomstmaat
Wang WC, Lee YT, Lai YC. PMS2 gene mutation results in DNA mismatch repair system failure in a case of adult granulosa cell tumor. J Ovarian Res. 2017 Mar 27;10(1):22. doi: 10.1186/s13048-017-0317-4. PMID: 28347324; PMCID: PMC5369012.	Andere uitkomstmaat
Wang YK, Bashashati A, Anglesio MS, Cochrane DR, Grewal DS, Ha G, McPherson A, Horlings HM, Senz J, Prentice LM, Karnezis AN, Lai D, Aniba MR, Zhang AW, Shumansky K, Siu C, Wan A, McConechy MK, Li-Chang H, Tone A, Provencher D, de Ladurantaye M, Fleury H, Okamoto A, Yanagida S, Yanaihara N, Saito M, Mungall AJ, Moore R, Marra MA, Gilks CB, Mes-Masson AM, McAlpine JN, Aparicio S, Huntsman DG, Shah SP. Genomic consequences of aberrant DNA repair mechanisms stratify ovarian cancer histotypes. Nat Genet. 2017 Jun;49(6):856-865. doi: 10.1038/ng.3849. Epub 2017 Apr 24. PMID: 28436987.	Andere uitkomstmaat
Bryk S, Färkkilä A, Bützow R, Leminen A, Tapper J, Heikinheimo M, Unkila-Kallio L, Riska A. Characteristics and outcome of recurrence in molecularly defined adult-type ovarian granulosa cell tumors. Gynecol Oncol. 2016 Dec;143(3):571-577. doi: 10.1016/j.ygyno.2016.10.002. Epub 2016 Oct 10. PMID: 27729108.	Andere determinant
Färkkilä A, McConechy MK, Yang W, Talhouk A, Ng Y, Lum A, Morin RD, Bushell K, Riska A, McAlpine JN, Gilks CB, Unkila-Kallio L, Anttonen M, Huntsman DG. FOXL2 402C>G Mutation Can Be Identified in the Circulating Tumor DNA of Patients with Adult-Type Granulosa Cell Tumor. J Mol Diagn. 2017 Jan;19(1):126-136. doi: 10.1016/j.jmoldx.2016.08.005. Epub 2016 Nov 1. PMID: 27810330.	Andere determinant
Groeneweg JW, Roze JF, Peters EDJ, Sereno F, Brink AGJ, Paijens ST, Nijman HW, van Meurs HS, van Lonkhuijzen LRCW, Piek JMJ, Lok CAR, Monroe GR, van Haaften GW, Zweemer RP. FOXL2 and TERT promoter mutation detection in circulating tumor DNA of adult granulosa cell tumors as biomarker for disease monitoring. Gynecol Oncol. 2021 Aug;162(2):413-420. doi: 10.1016/j.ygyno.2021.05.027. Epub 2021 Jun 1. PMID: 34083028.	Andere determinant
Heublein S, Mayr D, Friese K, Jarrin-Franco MC, Lenhard M, Mayerhofer A, Jeschke U. The G-protein-coupled estrogen receptor (GPER/GPR30) in ovarian granulosa cell tumors. Int J Mol Sci. 2014 Aug 27;15(9):15161-72. doi: 10.3390/ijms150915161. PMID: 25167139; PMCID: PMC4200831.	Andere determinant
Jamieson S, Fuller PJ. Management of granulosa cell tumour of the ovary. Curr Opin Oncol. 2008 Sep;20(5):560-4. doi: 10.1097/CCO.0b013e328306316f. PMID: 19106661.	Andere determinant
Na K, Sung JY, Kim HS. Stromal p16 Overexpression in Adult Granulosa Cell Tumors of the Ovary. Anticancer Res. 2017 May;37(5):2437-2444. doi: 10.21873/anticanres.11583. PMID: 28476811.	Andere determinant
Schmid N, Dietrich KG, Forne I, Burges A, Szymanska M, Meidan R, Mayr D, Mayerhofer A. Sirtuin 1 and Sirtuin 3 in Granulosa Cell Tumors. Int J Mol Sci. 2021 Feb 19;22(4):2047. doi: 10.3390/ijms22042047. PMID: 33669567; PMCID: PMC7923107.	Andere determinant
Villella J, Herrmann FR, Kaul S, Lele S, Marchetti D, Natiella J, Odunsi K, Mhawech-Fauceglia P. Clinical and pathological predictive factors in women with adult-type granulosa cell tumor of the ovary. Int J Gynecol Pathol. 2007 Apr;26(2):154-9. doi: 10.1097/01.pgp.0000228143.52054.46. PMID: 17413982.	Andere determinant
Zhang X, Han QY, Li JB, Ruan YY, Yan WH, Lin A. Lesion HLA-G5/-G6 isoforms expression in patients with ovarian cancer. Hum Immunol. 2016 Sep;77(9):780-4. doi: 10.1016/j.humimm.2015.12.003. Epub 2015 Dec 11. PMID: 26687271.	Andere determinant
Andreu-Vieyra C, Chen R, Matzuk MM. Effects of granulosa cell-specific deletion of Rb in Inha-alpha null female mice. Endocrinology. 2007 Aug;148(8):3837-49. doi: 10.1210/en.2006-1590. Epub 2007 May 17. PMID: 17510234.	Ander cohort (tumor)
Bennett JA, Young RH, Howitt BE, Croce S, Wanjari P, Zhen C, Da Cruz Paula A, Meserve E, Schoolmeester JK, Westbom-Fremer S, Benzi E, Patil NM, Kooreman L, El-Bahrawy M, Zannoni GF, Krausz T, McCluggage WG, Weigelt B, Ritterhouse LL, Oliva E. A Distinctive Adnexal (Usually Paratubal) Neoplasm Often Associated With Peutz-Jeghers Syndrome and Characterized by STK11 Alterations (STK11 Adnexal Tumor): A Report of 22 Cases. Am J Surg Pathol. 2021 Aug 1;45(8):1061-1074. doi: 10.1097/PAS.0000000000001677. PMID: 33534223; PMCID: PMC8277663.	Ander cohort (tumor)
Cluzet V, Devillers MM, Petit F, Chauvin S, François CM, Giton F, Genestie C, di Clemente N, Cohen-Tannoudji J, Guigon CJ. Aberrant granulosa cell-fate related to inactivated p53/Rb signaling contributes to granulosa cell tumors and to FOXL2 downregulation in the mouse ovary. Oncogene. 2020 Feb;39(9):1875-1890. doi: 10.1038/s41388-019-1109-7. Epub 2019 Nov 19. PMID: 31745296.	Ander cohort (tumor)
El Sherbini MA, Mansour AA, Sallam MM, Shaban EA, Shehab ElDin ZA, El-Shalakany AH. KLK10 exon 3 unmethylated PCR product concentration: a new potential early diagnostic marker in ovarian cancer? - A pilot study. J Ovarian Res. 2018 Apr 24;11(1):32. doi: 10.1186/s13048-018-0407-y. PMID: 29690914; PMCID: PMC5913797.	Ander cohort (tumor)
Färkkilä A, Zauli G, Haltia UM, Pihlajoki M, Unkila-Kallio L, Secchiero P, Heikinheimo M. Circulating levels of TNF-related apoptosis inducing-ligand are decreased in patients with large adult-type granulosa cell tumors-implications for therapeutic potential. Tumour Biol. 2016 Sep;37(9):11909-11916. doi: 10.1007/s13277-016-5042-x. Epub 2016 Apr 11. PMID: 27067438.	Ander cohort (tumor)
Irusta G, Pazos MC, Abramovich D, De Zúñiga I, Parborell F, Tesone M. Effects of an inhibitor of the γ-secretase complex on proliferation and apoptotic parameters in a FOXL2-mutated granulosa tumor cell line (KGN). Biol Reprod. 2013 Jul 11;89(1):9. doi: 10.1095/biolreprod.113.108100. Erratum in: Biol Reprod. 2014 Dec;91(6):138. Maidana, Camila Pazos [corrected to Pazos, Maria Camila]. PMID: 23699387.	Ander cohort (tumor)
Manousakidi S, Guillaume A, Pirou C, Bouleau S, Mignotte B, Renaud F, Le Floch N. FGF1 induces resistance to chemotherapy in ovarian granulosa tumor cells through regulation of p53 mitochondrial localization. Oncogenesis. 2018 Feb 21;7(2):18. doi: 10.1038/s41389-018-0033-y. PMID: 29467390; PMCID: PMC5833868.	Ander cohort (tumor)
Al Harbi R, McNeish IA, El-Bahrawy M. Ovarian sex cord-stromal tumors: an update on clinical features, molecular changes, and management. Int J Gynecol Cancer. 2021 Feb;31(2):161-168. doi: 10.1136/ijgc-2020-002018. Epub 2021 Jan 7. PMID: 33414107.	Andere studieopzet (literatuurreview)
Boussios S, Moschetta M, Zarkavelis G, Papadaki A, Kefas A, Tatsi K. Ovarian sex-cord stromal tumours and small cell tumours: Pathological, genetic and management aspects. Crit Rev Oncol Hematol. 2017 Dec;120:43-51. doi: 10.1016/j.critrevonc.2017.10.007. Epub 2017 Oct 16. PMID: 29198337.	Andere studieopzet (literatuurreview)
Boussios S, Zarkavelis G, Seraj E, Zerdes I, Tatsi K, Pentheroudakis G. Non-epithelial Ovarian Cancer: Elucidating Uncommon Gynaecological Malignancies. Anticancer Res. 2016 Oct;36(10):5031-5042. doi: 10.21873/anticanres.11072. PMID: 27798862.	Andere studieopzet (literatuurreview)
Elsherif S, Bourne M, Soule E, Lall C, Bhosale P. Multimodality imaging and genomics of granulosa cell tumors. Abdom Radiol (NY). 2020 Mar;45(3):812-827. doi: 10.1007/s00261-019-02172-3. PMID: 31410505.	Andere studieopzet (literatuurreview)
Färkkilä A, Haltia UM, Tapper J, McConechy MK, Huntsman DG, Heikinheimo M. Pathogenesis and treatment of adult-type granulosa cell tumor of the ovary. Ann Med. 2017 Aug;49(5):435-447. doi: 10.1080/07853890.2017.1294760. Epub 2017 Mar 6. PMID: 28276867.	Andere studieopzet (literatuurreview)
Fuller PJ, Leung D, Chu S. Genetics and genomics of ovarian sex cord-stromal tumors. Clin Genet. 2017 Feb;91(2):285-291. doi: 10.1111/cge.12917. PMID: 27813081.	Andere studieopzet (literatuurreview)
Zhang Y, Ren M, Hong Y, Zhong Y, Cong X, Chen C, Liu Z, Man Y, Yang L. Sertoli-Leydig cell tumor in two siblings with DICER1 syndrome: A case report and literature review. Medicine (Baltimore). 2020 Jul 2;99(27):e20806. doi: 10.1097/MD.0000000000020806. PMID: 32629665; PMCID: PMC7337485.	Andere studieopzet (literatuurreview)
Stewart CJ. Comparison of primary and recurrent adult granulosa cell tumors. Int J Gynecol Pathol. 2012 Nov;31(6):541. doi: 10.1097/PGP.0b013e31824fe2f4. PMID: 23018218.	Andere studieopzet (letter to editor)
Cluzet V, Devillers MM, Petit F, Pierre A, Giton F, Airaud E, L'Hôte D, Leary A, Genestie C, Treilleux I, Mayeur A, Katzenellenbogen JA, Kim SH, Cohen-Tannoudji J, Chauvin S, Guigon CJ. Estradiol promotes cell survival and induces Greb1 expression in granulosa cell tumors of the ovary through an ERα-dependent mechanism. J Pathol. 2022 Mar;256(3):335-348. doi: 10.1002/path.5843. Epub 2022 Jan 4. PMID: 34860414.	Populatiegrootte te klein
Fashedemi Y, Coutts M, Wise O, Bonhomme B, Baker G, Kelly PJ, Soubeyran I, Catherwood MA, Croce S, McCluggage WG. Adult Granulosa Cell Tumor With High-grade Transformation: Report of a Series With FOXL2 Mutation Analysis. Am J Surg Pathol. 2019 Sep;43(9):1229-1238. doi: 10.1097/PAS.0000000000001296. PMID: 31162286.	Populatiegrootte te klein
Zhang X, Shen D, Wang Y. Detection of the DICER1 hotspot mutation alongside immunohistochemical analysis may provide a better diagnostic measure for ovarian Sertoli-Leydig cell tumors. Pathol Res Pract. 2018 Sep;214(9):1370-1375. doi: 10.1016/j.prp.2018.02.018. Epub 2018 Feb 21. PMID: 30072170.	Populatiegrootte te klein
Ray-Coquard I, Pautier P, Pujade-Lauraine E, Méeus P, Morice P, Treilleux I, Duvillard P, Alexandre J, Lhommé C, Selle F, Guastalla J. Les tumeurs rares de l'ovaire: stratégies thérapeutiques en 2010, Observatoire francophone des tumeurs rares de l'ovaire et émergence des centres de références [Rare ovarian tumours: therapeutic strategies in 2010, national website observatory for rare ovarian cancers and delineation of referent centers in France]. Bull Cancer. 2010 Jan;97(1):123-35. French. doi: 10.1684/bdc.2010.1017. PMID: 20007069.	Geen Engelse full tekst

Beoordelingsdatum en geldigheid

Publicatiedatum : 14-04-2026

Beoordeeld op geldigheid : 14-04-2026

Voor het beoordelen van de actualiteit van deze richtlijnmodules is een gynaecologische centrum verantwoordelijk. Voor de richtlijn niet epitheliale ovarium tumoren is Radboudumc verantwoordelijk (rapport revisie gynaecologische oncologische richtlijnen april, 2018).

Radboudumc zal minimaal tweejaarlijks de richtlijn toetsen aan de hand van nieuwe ontwikkelingen. Mochten er nieuwe ontwikkelingen zijn die vragen om revisie van de richtlijn zal dit eerst worden getoetst bij de CRGO (Commissie Richtlijnen Gynaecologische Oncologie), commissie kwaliteitsdocumenten en de pijler oncologie van de NVOG.

Initiatief en autorisatie

Initiatief:

Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie

Geautoriseerd door:

Nederlandse Vereniging voor Nucleaire geneeskunde
Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie
Nederlandse Vereniging voor Radiotherapie en Oncologie
Nederlandse Vereniging voor Pathologie
Stichting Olijf
Verpleegkundigen en Verzorgenden Nederland

Algemene gegevens

De richtlijnontwikkeling werd ondersteund door IKNL (Integraal Kankercentrum Nederland) en werd gefinancierd uit de Stichting Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS).

Doel en doelgroep

Doelstelling
Een richtlijn is een aanbeveling ter ondersteuning van de belangrijkste knelpunten uit de dagelijkse praktijk.

Doelgroep
Deze richtlijn is bestemd voor alle professionals die betrokken zijn bij de diagnostiek, behandeling en begeleiding van patiënten met een niet epitheliale ovarium tumor.

Samenstelling werkgroep

A.M. van Altena	gynaecoloog-oncoloog	Radboudumc, Nijmegen
I.A. Boere	internist-oncoloog	Erasmus MC, Rotterdam
F.H. Groenendijk (tot dec 2023)	patholoog	ErasmusMC, Rotterdam
G.N. Jonges	patholoog	UMC Utrecht
S. Kelderman	gynaecoloog	Radboudumc, Nijmegen
C.A.R. Lok	gynaecoloog-oncoloog	AvL/NKI, Amsterdam
L.J.M. van der Putten	AIOS gynaecologie	Catharina ziekenhuis, Eindhoven
M.A. Rijlaarsdam (tot aug 2023)	internist-oncoloog	AvL/NKI, Amsterdam
E.M. Roes	gynaecoloog-oncoloog	Erasmus MC, Rotterdam
A. Stiekema	gynaecoloog	AvL/NKI, Amsterdam
J.M. Tromp	internist-oncoloog	Amsterdam UMC
J.T. Wolswinkel	gynaecoloog	Radboudumc, Nijmegen
R.P. Zweemer	gynaecoloog-oncoloog	UMC Utrecht

De richtlijnontwikkeling werd ondersteund door Olga van der Hel (adviseur methodologie) en Hella Hamelers (secretaresse) en Linda van der Heijden (secretaresse), namens IKNL.

Belangenverklaringen

De KNMG-code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement, kennisvalorisatie) hebben gehad.

Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van IKNL. De belangenformulieren zijn besproken binnen de betreffende werkgroep en de NVOG cie Kwaliteitsdocumenten, indien van toepassing. Geen van de belangen heeft tot een eventuele actie geleid.

Werkgroeplid	Functie	Nevenfuncties	Gemelde belangen	Ondernomen acties
A.M. van Altena	gynaecoloog(-oncoloog)	geen	geen	X
I.A. Boere	internist-oncoloog	adviesraad MSD, geen persoonlijke vergoeding	Extern gefinancierd onderzoek: Biobank/translationeel onderzoek - GSK	X
F.H. Groenendijk (tot dec 2023)	Klinisch patholoog en klinisch moleculair bioloog in de pathologie	lid vaste commissie Beoordeling Diagnostiek (cieBOD), NVVP	Spreker (betaald) Masterclass Biomarker ER+HER2-mammacarcinoom, mei 2022 (Novartis)	X
G.N. Jonges	Patholoog	geen	geen	X
H. Hamelers-Paulus	secretaresse IKNL	geen	geen	X
O.L. van der Hel	adviseur IKNL	geen	geen	X
L. van der Heijden	secretaresse IKNL	geen	geen	X
S. Kelderman	gynaecoloog	Lid NVOG, lid WOG	geen	X
C.A.R. Lok	gynaecoloog-oncoloog	geen	geen	X
L.J.M. van der Putten	Aios gynaecologie	geen	geen	X
M.A. Rijlaarsdam (tot aug 2023)	internist-oncoloog	geen	PI ARTISTRY-7 PI RAINBO echter dit betreft epitheliale ovariumca en endometriumca	X
E.M. Roes	gynaecoloog-oncoloog	- commissielid richtlijncommissie voor epitheliaal ovariumcarcinoom – onbetaald - commissielid richtlijncommissie voor premaligniteiten van de vulva – onbetaald - secretaris werkgroep trofoblast tumoren – onbetaald	Geen	X
A. Stiekema	gynaecoloog
J.M. Tromp	internist-oncoloog	geen	Geen	X
J.T. Wolswinkel	gynaecoloog	Geen	Geen	X
R.P. Zweemer	gynaecoloog-oncoloog	- implementatieCie KWF, onbetaald - proctor Intuitive Surgical, onkostenvergoeding	Extern gefinancierd onderzoek: Stichting Granulosafonds Philine van Esch, onderzoekssubsidie	X

Inbreng patiëntenperspectief

Met Stichting Olijf heeft gedurende het ontwikkelproces contact plaatsgevonden over het patiëntperspectief. De conceptrichtlijn is voor commentaar voorgelegd aan Stichting Olijf en Patiëntenfederatie Nederland.

Implementatie

In de verschillende fasen van de richtlijnontwikkeling is rekening gehouden met de implementatie van de modules en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is uitdrukkelijk gelet op factoren die de invoering van de richtlijn in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren.

Werkwijze

Deze richtlijn is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit.

Knelpuntenanalyse

Het gynaecologisch centrum (Radboudumc) inventariseerde de knelpunten bij de leden van de expertgroep. Deze knelpunten zijn allemaal uitgezocht door de leden van de expertgroep.

Uitgangsvragen en uitkomstmaten

Op basis van de uitkomsten van de knelpunten zijn door de expertgroep de definitieve uitgangsvragen vastgesteld. Vervolgens inventariseerde de expertgroep per uitgangsvraag welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken.

Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur

Er werd voor de afzonderlijke uitgangsvragen aan de hand van specifieke zoektermen gezocht naar gepubliceerde wetenschappelijke studies in (verschillende) elektronische databases. Tevens werd aanvullend gezocht naar studies aan de hand van de literatuurlijsten van de geselecteerde artikelen. In eerste instantie werd gezocht naar studies met de hoogste mate van bewijs. De leden van de expertgroep selecteerden de via de zoekactie gevonden artikelen op basis van vooraf opgestelde selectiecriteria. De geselecteerde artikelen werden gebruikt om de uitgangsvraag te beantwoorden. De databases waarin is gezocht, de zoekstrategie en de gehanteerde selectiecriteria zijn opvraagbaar.

Kwaliteitsbeoordeling individuele studies

Individuele studies werden systematisch beoordeeld, op basis van op voorhand opgestelde methodologische kwaliteitscriteria, om zo het risico op vertekende studieresultaten (risk of bias) te kunnen inschatten. Deze beoordelingen kunt u vinden in de Risk of Bias (RoB) -tabellen. De Cochrane ROB-tool werd gebruikt, dit is een gevalideerd instrument dat wordt aanbevolen door de Cochrane Collaboration.

Samenvatten van de literatuur

De relevante onderzoeksgegevens van alle geselecteerde artikelen werden overzichtelijk weergegeven in evidencetabellen. De belangrijkste bevindingen uit de literatuur werden beschreven in de samenvatting van de literatuur.

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs voor interventievragen (vragen over therapie of screening)

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/).

GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie (Schünemann, 2013).

GRADE	Definitie
Hoog	er is hoge zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie; het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Redelijk	er is redelijke zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie; het is mogelijk dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Laag	er is lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie; er is een reële kans dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Zeer laag	er is zeer lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie; de literatuurconclusie is zeer onzeker.

Formuleren van de conclusies

Voor elke relevante uitkomstmaat werd het wetenschappelijk bewijs samengevat in een of meerdere literatuurconclusies waarbij het niveau van bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methodiek. De leden van de expertgroep maakten de balans op van elke interventie (overall conclusie). Bij het opmaken van de balans werden de gunstige en ongunstige effecten voor de patiënt afgewogen.

De overall bewijskracht wordt bepaald door de laagste bewijskracht gevonden bij een van de kritieke uitkomstmaten. Bij complexe besluitvorming waarin naast de conclusies uit de systematische literatuuranalyse vele aanvullende argumenten (overwegingen) een rol spelen, werd afgezien van een overall conclusie. In dat geval werden de gunstige en ongunstige effecten van de interventies samen met alle aanvullende argumenten gewogen onder het kopje 'Overwegingen'.

Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)

Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals aanvullende argumenten uit bijvoorbeeld de biomechanica of fysiologie, waarden en voorkeuren van patiënten, kosten (middelenbeslag), aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie. Deze aspecten zijn systematisch vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’ en kunnen (mede) gebaseerd zijn op expert opinion.

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk. De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen.

Randvoorwaarden (Organisatie van zorg)

In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijn is expliciet rekening gehouden met de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, menskracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van een specifieke uitgangsvraag maken onderdeel uit van de overwegingen bij de bewuste uitgangsvraag.

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijn werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt)organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijn aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijn werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt)-organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.

Zoekverantwoording

Zoekstrategie

Pubmed - 8 februari 2023

("Sex Cord-Gonadal Stromal Tumors"[MeSH Terms] OR "sex cord stromal tumor*"[Title/Abstract] OR "sex cord stromal tumour*"[Title/Abstract] OR "sexcord stromal tumor*"[Title/Abstract] OR "sex cord stromal cancer*"[Title/Abstract] OR "sex cord stromal neoplasm*"[Title/Abstract] OR "sex cord tumor*"[Title/Abstract] OR "sex cord tumour*"[Title/Abstract] OR "sex cord gonadal stromal tumor*"[Title/Abstract] OR "sex cord gonadal stromal tumor*"[Title/Abstract] OR "scst*"[Title/Abstract] OR "oscst*"[Title/Abstract] OR "sex cord neoplasm*"[Title/Abstract] OR "gynandroblastoma*"[Title/Abstract] OR "Granulosa Cell Tumor"[MeSH Terms] OR "granulosa cell tumor*"[Title/Abstract] OR "granulosa cell tumour*"[Title/Abstract] OR "granulosa cell cancer*"[Title/Abstract] OR "granulosa cell neoplasm*"[Title/Abstract] OR "granulosa theca cell tumor*"[Title/Abstract] OR "granulosa theca cell tumour*"[Title/Abstract] OR "GCT"[Title/Abstract] OR "GCTs"[Title/Abstract] OR "Sertoli-Leydig Cell Tumor"[MeSH Terms] OR "sertoli leydig cell tumor*"[Title/Abstract] OR "sertoli leydig cell tumour*"[Title/Abstract] OR "arrhenoblastoma*"[Title/Abstract] OR "androblastoma*"[Title/Abstract] OR "sertoli cell tumor*"[Title/Abstract] OR "sertoli cell tumour*"[Title/Abstract] OR "sertoli cell neoplasm*"[Title/Abstract] OR "leydig cell tumor*"[Title/Abstract] OR "leydig cell tumour*"[Title/Abstract] OR "leydig cell neoplasm*"[Title/Abstract] OR "leydig cell cancer*"[Title/Abstract] OR "interstitial cell tumor*"[Title/Abstract] OR "interstitial cell tumour*"[Title/Abstract] OR "interstitial cell neoplasm*"[Title/Abstract] OR "Thecoma"[MeSH Terms] OR "thecoma*"[Title/Abstract] OR "theca cell tumor*"[Title/Abstract] OR "theca cell tumour*"[Title/Abstract] OR (("Ovary"[MeSH Terms] OR "ovar*"[Title/Abstract] OR "gonad*"[Title/Abstract]) AND ("stromal tumour*"[Title/Abstract] OR "stromal tumor*"[Title/Abstract] OR "stromal neoplasm*"[Title/Abstract] OR "fibroma NOS"[Title/Abstract] OR "cellular fibroma"[Title/Abstract] OR "Fibroma"[MeSH Terms] OR "Fibrosarcoma"[Title/Abstract] OR "Fibrosarcoma"[MeSH Terms] OR "steroid cell tumour*"[Title/Abstract] OR "steroid cell tumor*"[Title/Abstract] OR "steroid cell neoplasm*"[Title/Abstract]))) AND ((("pathology, molecular"[MeSH Terms] OR "molecular*"[Title/Abstract] OR "immunohistochemical*"[Title/Abstract] OR "histolog*"[Title/Abstract] OR "tissue*"[Title/Abstract] OR "patholog*"[Title/Abstract] OR "histopatholog*"[Title/Abstract]) AND ("marker*"[Title/Abstract] OR "biomarker*"[Title/Abstract] OR "factor*"[Title/Abstract] OR "featur*"[Title/Abstract] OR "stain*"[Title/Abstract])) OR "tert protein human"[Supplementary Concept] OR "Telomerase"[MeSH Terms] OR "telomerase reverse transcriptase*"[Title/Abstract] OR "telomerase reversed transcriptase*"[Title/Abstract] OR "telomerase catalytic subunit*"[Title/Abstract] OR "tert*"[Title/Abstract] OR "Tumor Suppressor Protein p53"[MeSH Terms] OR "p53"[Title/Abstract] OR "TP53"[Title/Abstract] OR "TRP53"[Title/Abstract] OR "biomarkers, tumor"[MeSH Terms]) AND ("Recurrence"[MeSH Terms] OR "recurrenc*"[Title/Abstract] OR "recurrent*"[Title/Abstract] OR "relaps*"[Title/Abstract] OR "recrudescenc*"[Title/Abstract] OR "recidiv*"[Title/Abstract] OR "Survival"[MeSH Terms] OR "Survival Rate"[MeSH Terms] OR "surviv*"[Title/Abstract] OR "Disease-Free Survival"[MeSH Terms])

797 hits

Embase.com ((Embase (+ Medline), article + article in press)) - 8 februari 2023

((('gonad*':ti,ab,kw OR 'ovar*':ti,ab,kw OR 'ovary'/exp) AND ('stromal tumour*':ti,ab,kw OR 'stromal tumor*':ti,ab,kw OR 'stromal neoplasm*':ti,ab,kw OR 'fibroma nos*':ti,ab,kw OR 'cellular fibroma*':ti,ab,kw OR 'fibrosarcoma*':ti,ab,kw OR 'steroid cell tumour*':ti,ab,kw OR 'steroid cell tumor*':ti,ab,kw OR 'steroid cell neoplasm*':ti,ab,kw)) OR 'sex cord stromal tumor*':ti,ab,kw OR 'sex cord stromal tumour*':ti,ab,kw OR 'sexcord stromal tumor*':ti,ab,kw OR 'sex cord stromal cancer*':ti,ab,kw OR 'sexcord stromal cancer*':ti,ab,kw OR 'sex cord stromal neoplasm*':ti,ab,kw OR 'sexcord stromal neoplasm*':ti,ab,kw OR 'sex cord tumor*':ti,ab,kw OR 'sexcord tumor*':ti,ab,kw OR 'sex cord tumour*':ti,ab,kw OR 'sexcord tumour*':ti,ab,kw OR 'sexcord gonadal stromal tumor*':ti,ab,kw OR 'sex cord gonadal stromal tumor*':ti,ab,kw OR 'scst*':ti,ab,kw OR 'oscst*':ti,ab,kw OR 'sex cord neoplasm*':ti,ab,kw OR 'sexcord neoplasm*':ti,ab,kw OR 'gynandroblastoma*':ti,ab,kw OR 'granulosa cell tumor*':ti,ab,kw OR 'granulosa cell tumour*':ti,ab,kw OR 'granulosa cell cancer*':ti,ab,kw OR 'granulosa cell neoplasm*':ti,ab,kw OR 'granulosa theca cell tumor*':ti,ab,kw OR 'granulosa theca cell tumour*':ti,ab,kw OR 'gct*':ti,ab,kw OR 'sertoli leydig cell tumor*':ti,ab,kw OR 'sertoli leydig cell tumour*':ti,ab,kw OR 'arrhenoblastoma*':ti,ab,kw OR 'androblastoma*':ti,ab,kw OR 'sertoli cell tumor*':ti,ab,kw OR 'sertoli cell tumour*':ti,ab,kw OR 'sertoli cell cancer*':ti,ab,kw OR 'sertoli cell neoplasm*':ti,ab,kw OR 'leydig cell tumor*':ti,ab,kw OR 'leydig cell tumour*':ti,ab,kw OR 'leydig cell neoplasm*':ti,ab,kw OR 'leydig cell cancer*':ti,ab,kw OR 'interstitial cell cancer*':ti,ab,kw OR 'interstitial cell tumor*':ti,ab,kw OR 'interstitial cell tumour*':ti,ab,kw OR 'interstitial cell neoplasm*':ti,ab,kw OR 'thecoma*':ti,ab,kw OR 'theca cell tumor*':ti,ab,kw OR 'theca cell tumour*':ti,ab,kw OR 'theca cell cancer*':ti,ab,kw OR 'theca cell neoplasm*':ti,ab,kw OR 'ovarian sex cord stromal tumor'/exp OR 'ovarian sex cord stromal tumor' OR 'ovarian fibroma'/exp OR 'ovarian fibroma') AND ((('molecular pathology'/exp OR 'molecular*':ti,ab,kw OR 'immunohistochemical*':ti,ab,kw OR 'histolog*':ti,ab,kw OR 'tissue*':ti,ab,kw OR 'patholog*':ti,ab,kw OR 'histopatholog*':ti,ab,kw) AND ('marker*':ti,ab,kw OR 'biomarker*':ti,ab,kw OR 'factor*':ti,ab,kw OR 'featur*':ti,ab,kw OR 'stain*':ti,ab,kw)) OR 'telomerase reverse transcriptase'/exp OR 'telomerase reverse transcriptase' OR 'telomerase reverse transcriptase*':ti,ab,kw OR 'telomerase reversed transcriptase*':ti,ab,kw OR 'telomerase catalytic subunit*':ti,ab,kw OR 'tert*':ti,ab,kw OR 'protein p53'/exp OR 'protein p53' OR 'p53*':ti,ab,kw OR 'tp53*':ti,ab,kw OR 'trp53*':ti,ab,kw OR ‘SMAD3':ti,ab,kw OR ‘HER2':ti,ab,kw OR ‘GATA4':ti,ab,kw OR ‘PNCA':ti,ab,kw OR ‘FOXL2':ti,ab,kw OR 'tumor marker'/exp OR 'tumor marker') AND ('recurrenc*':ti,ab,kw OR 'recurrent*':ti,ab,kw OR 'relaps*':ti,ab,kw OR 'recrudescenc*':ti,ab,kw OR 'recidiv*':ti,ab,kw OR 'recurrent disease'/exp OR 'survival'/exp OR 'surviv*':ti,ab,kw OR 'recurrent disease*':ti,ab,kw OR 'recurrence free survival'/exp)

946 hits

Cochrane - 8 februari 2023

(“sex cord stromal” NEXT tumor*:ti,ab,kw OR “sex cord stromal” NEXT tumour*:ti,ab,kw OR “Sexcord stromal” NEXT tumor*:ti,ab,kw OR “sex cord stromal” NEXT cancer*:ti,ab,kw OR “sexcord stromal” NEXT cancer*:ti,ab,kw OR “sex cord stromal” NEXT neoplasm*:ti,ab,kw OR “sexcord stromal” NEXT neoplasm*:ti,ab,kw OR “sex cord” NEXT tumor*:ti,ab,kw OR “sexcord” NEXT tumor*:ti,ab,kw OR “sex cord” NEXT tumour*:ti,ab,kw OR “sexcord” NEXT tumour*:ti,ab,kw OR “sex cord gonadal stromal” NEXT tumor*:ti,ab,kw OR “sexcord gonadal stromal” NEXT tumor*:ti,ab,kw OR “sex cord gonadal stromal” NEXT tumor*:ti,ab,kw OR scst*:ti,ab,kw OR oscst*:ti,ab,kw OR “sex cord” NEXT neoplasm*:ti,ab,kw OR “sexcord” NEXT neoplasm*:ti,ab,kw OR gynandroblastoma*:ti,ab,kw OR “granulosa cell” NEXT tumor*:ti,ab,kw OR “granulosa cell” NEXT tumour*:ti,ab,kw OR “granulosa cell” NEXT cancer*:ti,ab,kw OR “granulosa cell” NEXT neoplasm*:ti,ab,kw OR “granulosa theca cell” NEXT tumor*:ti,ab,kw OR “granulosa theca cell” NEXT tumour*:ti,ab,kw OR GCT:ti,ab,kw OR GCTs:ti,ab,kw OR “sertoli leydig cell” NEXT tumor*:ti,ab,kw OR “sertoli leydig cell” NEXT tumour*:ti,ab,kw OR arrhenoblastoma*:ti,ab,kw OR androblastoma*:ti,ab,kw OR “sertoli cell” NEXT tumor*:ti,ab,kw OR “sertoli cell” NEXT tumour*:ti,ab,kw OR “sertoli cell” NEXT cancer*:ti,ab,kw OR “sertoli cell” NEXT neoplasm*:ti,ab,kw OR “leydig cell” NEXT tumor*:ti,ab,kw OR “leydig cell” NEXT tumour*:ti,ab,kw OR “leydig cell” NEXT neoplasm*:ti,ab,kw OR “leydig cell” NEXT cancer*:ti,ab,kw OR “interstitial cell” NEXT cancer*ti,ab,kw OR “interstitial cell” NEXT tumor*:ti,ab,kw OR “interstitial cell” NEXT tumour*:ti,ab,kw OR “interstitial cell” NEXT neoplasm*:ti,ab,kw OR thecoma*:ti,ab,kw OR “theca cell” NEXT tumor*:ti,ab,kw OR “theca cell” NEXT tumour*:ti,ab,kw OR “theca cell” NEXT cancer*:ti,ab,kw OR “theca cell” NEXT neoplasm*:ti,ab,kw OR ((ovar*:ti,ab,kw OR gonad*:ti,ab,kw) AND (“stromal” NEXT tumour*:ti,ab,kw OR “stromal” NEXT tumor*:ti,ab,kw OR “stromal” NEXT neoplasm*:ti,ab,kw OR “fibroma NOS”:ti,ab,kw OR “cellular fibroma”:ti,ab,kw OR fibrosarcoma:ti,ab,kw OR “steroid cell” NEXT tumour*:ti,ab,kw OR “steroid cell” NEXT tumor*:ti,ab,kw OR “steroid cell” NEXT neoplasm*:ti,ab,kw))) AND (((molecular*:ti,ab,kw OR immunohistochemical*:ti,ab,kw OR histolog*:ti,ab,kw OR tissue*:ti,ab,kw OR patholog*:ti,ab,kw OR histopatholog*:ti,ab,kw) AND (marker*:ti,ab,kw OR biomarker*:ti,ab,kw OR factor*:ti,ab,kw OR featur*:ti,ab,kw OR stain*:ti,ab,kw)) OR “Telomerase Reverse” NEXT Transcriptase*:ti,ab,kw OR “Telomerase Reversed” NEXT Transcriptase*:ti,ab,kw OR “Telomerase Catalytic” NEXT Subunit*:ti,ab,kw OR TERT*:ti,ab,kw OR p53:ti,ab,kw OR TP53:ti,ab,kw OR TRP53:ti,ab,kw OR SMAD3:ti,ab,kw OR HER2:ti,ab,kw OR GATA4:ti,ab,kw OR PNCA:ti,ab,kw OR FOXL2:ti,ab,kw) AND (recurrenc*:ti,ab,kw OR recurrent*:ti,ab,kw OR relaps*:ti,ab,kw OR Recrudescenc*:ti,ab,kw OR recidiv*:ti,ab,kw OR surviv*:ti,ab,kw)

24 hits

Richtlijnendatabase

Niet epitheliale maligniteiten van het ovarium

Niet epitheliale maligniteiten van het ovarium

Prognostische moleculaire markers in sex cord-stromale tumoren van het ovarium

Uitgangsvraag

Aanbeveling

Overwegingen

Onderbouwing

Beoordelingsdatum en geldigheid

Initiatief en autorisatie

Algemene gegevens

Doel en doelgroep

Samenstelling werkgroep

Belangenverklaringen

Inbreng patiëntenperspectief

Implementatie

Werkwijze

Zoekverantwoording

Niet epitheliale maligniteiten van het ovarium

Niet epitheliale maligniteiten van het ovarium

Uitgangsvraag

Aanbeveling

Overwegingen

Onderbouwing

Achtergrond

Conclusies / Summary of Findings

Samenvatting literatuur

Zoeken en selecteren

Referenties

Evidence tabellen

Verantwoording

Beoordelingsdatum en geldigheid

Initiatief en autorisatie

Algemene gegevens

Doel en doelgroep

Samenstelling werkgroep

Belangenverklaringen

Inbreng patiëntenperspectief

Implementatie

Werkwijze

Zoekverantwoording

Bijlagen

De Federatie Medisch Specialisten maakt gebruik van cookies