Esketamine

Beoordeeld: 09-09-2024

Uitgangsvraag

Wat is de plaats van esketamine als anestheticum of analgeticum als aanvulling op de reguliere anesthesiemiddelen bij zwangere patiënten die een niet-obstetrische ingreep ondergaan?

Aanbeveling

Overweeg esketamine te gebruiken wanneer met andere middelen onvoldoende of minder adequate anesthesie of analgesie bereikt kan worden.

Overwegingen

Voor- en nadelen van de interventie en de kwaliteit van het bewijs

De werkgroep heeft een literatuurstudie verricht naar de plaats van esketamine als aanvulling op de reguliere anesthesiemiddelen bij zwangere patiënten die een niet-obstetrische ingreep ondergaan. Er werden geen studies gevonden die voldeden aan de PICO. Er konden daardoor geen conclusies getrokken worden over de (on)veiligheid van het gebruik van esketamine als anestheticum of analgeticum tijdens de zwangerschap. Er bestaat dan ook een kennislacune over dit onderwerp.

Anesthesie bij zwangeren en kleine kinderen

Over de (on)veiligheid van anesthesie voor de zich ontwikkelende foetus, neonaat en zuigeling bestaat al langer discussie. Uit meerdere dierstudies, met name bij knaagdieren maar ook bij primaten, komt naar voren dat anesthetica die werken via antagonisme van de NMDA-receptor of agonisme van de GABA-receptor, een neurotoxisch effect kunnen hebben en daarmee de ontwikkeling van het brein van de foetus kunnen beïnvloeden (Cheung, 2019; Dabin, 2022). Het beschreven effect is met name neuro-apoptose (bij hogere dosering) en beïnvloeding van synaptogenese. Dit vormde de basis voor FDA waarschuwing in 2016 en 2017 (FDA, 2016) dat herhaald of langdurig gebruik – langer dan 3 uur – van algeheel anesthetica en sedativa tijdens chirurgie of andere procedures bij kinderen jonger dan 3 jaar of bij zwangere vrouwen in het derde trimester, de ontwikkeling van het kinderbrein zou kunnen beïnvloeden. De neurotoxiciteit van deze middelen op het zich ontwikkelende brein kunnen resulteren in problemen met leren en gedrag op latere leeftijd. In de FDA waarschuwing worden zwangere vrouwen in het derde trimester en neonaten dus tezamen genomen en gaat het niet alleen om esketamine, maar om algehele anesthesie in het algemeen (Dabin, 2022; FDA, 2016).

Esketamine gebruik bij zwangeren en de gevolgen voor de foetus

Er zijn geen humane studies gepubliceerd over anesthesie met esketamine tijdens de zwangerschap die kijken naar de kritieke uitkomstmaten zoals vroeggeboorte en mortaliteit bij moeder of kind. Wel is er literatuur beschikbaar, met name dierstudies (bij knaagdieren en enkele bij primaten), over neurotoxiciteit van esketamine voor het zich ontwikkelende brein van foetus en neonaat. Een beperkt aantal dierstudies laat zien dat het langdurig en veelvuldig gebruik van ketamine neuroapoptose kan induceren in het zich ontwikkelende foetale brein. Bij lagere concentraties esketamine lijkt het erop dat geen celdood wordt geïnduceerd, maar wel schade ontstaat door veranderingen in proliferatie en differentiatie van neuronale stamcellen, oftewel neurogenese en door oxidatieve stress (Cheung, 2019; Zhao, 2016; Sun, 2020; Li, 2017). Deze resultaten zijn echter niet direct te vertalen naar de mens, omdat de ontwikkelingsfasen van het brein verschillen tussen verschillende diersoorten en de mens (Wu, 2018; Olney, 2000; Zhao, 2018).

Ook bleek uit de dierstudies dat esketamine minder of niet neurotoxisch was wanneer er een pijnlijke stressor op volgde, dan wanneer er geen stressfactor in het spel was. Het zou dus goed kunnen dat medicatie die nociceptie blokkeert, ook een neurodegeneratief effect (van inflammatie) kan dempen (Cheung, 2019, Chang, 2016). Pijn, stress of inflammatie op zich kunnen ook neurotoxisch zijn. Dit suggereert dat esketamine kortdurend en in lage dosering wel kan worden gebruikt bij een niet-obstetrische ingreep onder algehele anesthesie.

Er kunnen zich specifieke situaties doen waarbij het gebruik van esketamine significante voordelen heeft boven het gebruik van andere anesthetica. Hierbij kan men denken aan behoud van hemodynamische stabiliteit bij inductie van anesthesie van een hemodynamisch instabiele zwangere (stabiele hemodynamiek is immers essentieel voor uteriene doorbloeding), benutten van de bronchodilatoire effecten of behoud van luchtwegreflexen bij gebruik van esketamine. Hierbij zal het veelal gaan om spoedsituaties waarin de anesthesioloog een individuele afweging maakt hoe de patiënte – en daarmee de foetus – het beste te behandelen.

Esketamine gebruik bij obstetrische ingrepen

Deze richtlijn betreft anesthesie voor niet-obstetrische chirurgie tijdens de zwangerschap. Betreffende anesthesie voor obstetrische ingrepen is veel meer gepubliceerd, ook over het gebruik van esketamine. Dit betreft met name sectio caesarea ’s en in mindere mate gebruik als analgeticum bij kunstverlossingen. Uit klinische ervaring komt naar voren dat eenmalig gebruik van esketamine in de obstetrische setting veilig is voor moeder en foetus/neonaat, aldus review artikel over gebruik van esketamine in obstetrische setting in de afgelopen decennia. Eenmalig minder dan 2 mg/kg intraveneus aan de moeder wordt hierin als veilige dosering genoemd (Tang, 2017).

Aansluitend hierbij wordt beschreven dat esketamine als adjuvant analgeticum bij een algehele narcose tijdens de zwangerschap mogelijk wel adequate analgesie bewerkstelligt zonder foetale hypoxie, neonatale depressie of maternale complicaties te veroorzaken (Anand, 2007; Wang, 2016; Joel, 2014).

Samenvattend zijn er aanwijzingen dat een eenmalige, laag gedoseerde gift van esketamine veilig toegepast zou kunnen worden bij algehele anesthesie tijdens de zwangerschap. Ook zijn er specifieke situaties zoals hemodynamische instabiliteit bij trauma of sepsis waarbij behoud van hemodynamiek essentieel is en het gebruik van esketamine geoorloofd kan zijn. Indien het gebruik van esketamine voor andere indicaties, zoals behandeling van chronische pijn, tijdens de zwangerschap overwogen wordt, adviseren wij zo mogelijk multidisciplinaire besluitvorming.

Waarden en voorkeuren van patiënten (en evt. hun verzorgers)

Voor de patiënte is het belangrijk dat zij zo goed mogelijk behandeld wordt (dus adequate anesthesie en analgesie) en dat de anesthesie die zij krijgt veilig is voor haar ongeboren kind. Het valt te verwachten dat de meeste zwangeren daarom de voorkeur zullen geven aan anesthesie en analgesie met medicamenten waarmee de meeste ervaring is opgedaan tijdens de zwangerschap en die de foetus zo min mogelijk zullen beïnvloeden.

Vanwege de kennislacunes zal de zwangere patiënte er de voorkeur aan geven om mee te kunnen beslissen over de medicamenten waarmee zij behandeld wordt. In acute situaties, zoals een hemodynamisch instabiele patiënte ten gevolge van een ernstig trauma of bij sepsis, is geen overleg met patiënte mogelijk en zal het behandelteam best clinical practice toepassen voor de moeder, waarbij de gezondheid van de moeder voorop staat.

Kosten (middelenbeslag)

Het gebruik van esketamine kent lage kosten. Het kostenaspect is van ondergeschikt belang gezien de specifieke toepassingen van esketamine in de zwangere patiënt die een niet-obstetrische ingreep ondergaat onder algehele anesthesie.

Aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie

Het gebruik van esketamine is in specifieke situaties, zoals als anestheticum bij een hemodynamisch instabiele patiënte of als analgeticum bij moeilijk behandelbare pijn aanvaardbaar. Voor wat betreft de haalbaarheid en implementatie voorziet de werkgroep geen problemen.

Rationale van de aanbeveling: weging van argumenten voor en tegen de interventies

Er is onvoldoende wetenschappelijke onderbouwing om esketamine gebruik tijdens de zwangerschap voor niet-obstetrische ingrepen aan dan wel af te raden. Indirect bewijs vanuit dierstudies noopt tot terughoudendheid vanwege aanwijzingen voor neurotoxiciteit voor het zich ontwikkelende brein van de foetus, maar direct bewijs uit humane studies ontbreekt. Indien met andere – in de zwangerschap beter onderzochte – middelen in adequate anesthesie kan worden voorzien, lijkt dit de voorkeur te hebben boven gebruik van esketamine. Vernoemenswaardig is nog dat in de obstetrische setting een eenmalige dosering esketamine veilig lijkt te zijn voor moeder en foetus. Daarnaast laten verschillende studies zien dat esketamine kan bijdragen aan adequate behandeling van pijn, stress of inflammatie en daarmee juist neuroprotectief lijkt te werken. Er zijn indicaties, zoals in de trauma setting, waarbij esketamine de voorkeur geniet boven andere anesthetica vanwege de hemodynamische en respiratoire eigenschappen.

Onderbouwing

Achtergrond

Sinds 1970 wordt esketamine veelvuldig gebruikt als (co-)anestheticum en analgeticum tijdens sedatie en algehele anesthesie bij zowel volwassenen als kinderen.

Voordelen van het gebruik van esketamine ten opzichte van andere anesthetica zoals propofol, thiopental of dampvormig anesthetica zijn het behoud van hemodynamische stabiliteit bij inductie van anesthesie (denk aan trauma- of septisch zieke patiënten) en behoud van spontane ademhaling en luchtwegreflexen, alsmede een bronchodilatatoir effect.

Er is nog weinig bekend over het gebruik van esketamine tijdens de zwangerschap en eventuele foetale effecten bij de mens. Esketamine is uitgebreid onderzocht in diermodellen waarbij er aanwijzingen zijn voor neurotoxiciteit. Tegelijkertijd is er jarenlange positieve ervaring met het gebruik ervan in de obstetrische setting, veelal in een eenmalige of lagere analgetische dosis (Tang, 2016).

Conclusies

GRADE

No evidence was found regarding the effect of regular anesthesia with esketamine on maternal and fetal mortality, severe complications, miscarriage, premature birth, and duration of IC admission when compared with regular anesthesia without ketamine in pregnant women undergoing non-obstetric surgery.

Zoeken en selecteren

A systematic review of the literature was performed to answer the following question:

What is the effect of ketamine as a supplement to regular anesthetics in pregnant women undergoing non-obstetric surgery?

P: patients Pregnant women undergoing non-obstetric surgery

I: intervention Regular anesthesia and esketamine

C: control Regular anesthesia without esketamine

O: outcomes measures Maternal: mortality, severe complications, duration of

ICU admission; Fetal: miscarriage, mortality, premature birth

Relevant outcome measures

The guideline development group considered maternal and fetal mortality, severe complications, miscarriage, and premature birth as critical outcome measures for decision making; and duration of ICU admission as an important outcome measure for decision making.

A priori, the working group did not define the outcome measures listed above but used the definitions used in the studies.

The guideline development group defined a relative risk <0.95 or >1.05 as a minimal clinically (patient) important difference for all outcomes.

Search and select (Methods)

The databases Medline (via OVID) and Embase (via Embase.com) were searched with relevant search terms until June, 26^th 2022. The detailed search strategy is depicted under the tab Methods. The systematic literature search resulted in 496 hits. Studies were selected based on the following criteria: Systematic review, randomized controlled trial or observational research comparing regular anesthesia and ketamine with regular anesthesia without ketamine in pregnant women undergoing non-obstetric surgery.

Three studies were initially selected based on title and abstract screening. After reading the full text, three studies were excluded (see the table with reasons for exclusion under the tab Methods), and no studies were included.

Results

None of the initially selected studies were included in the analysis of the literature because they did not match with the PICO or research type. No conclusions can be drawn on the role of ketamine as a supplement to regular anesthetics in pregnant women undergoing non-obstetric surgery.

Referenties

Anand KJ, Garg S, Rovnaghi CR, Narsinghani U, Bhutta AT, Hall RW: Ketamine reduces the cell death following inflammatory pain in newborn rat brain. Pediatric research 2007, 62(3):283-290.
Chang EI, Zárate MA, Rabaglino MB, Richards EM, Arndt TJ, Keller-Wood M, Wood CE. Ketamine decreases inflammatory and immune pathways after transient hypoxia in late gestation fetal cerebral cortex. Physiol Rep. 2016 Mar;4(6):e12741. doi: 10.14814/phy2.12741. Epub 2016 Mar 31. PMID: 27033443; PMCID: PMC4814891.
Cheung HM., Yew D. Effects of Perinatal Exposure to Ketamine on the Developing Brain. Front Neurosci., 2019 Feb 22; 13: 138.
Dabin J., Karlik J. Neurotoxic Impact of Individual Anaesthetic Agents on the Developing Brain. Children (Basel) 2022 Nov 19;9(11):1779. doi: 10.3390/children9111779.
FDA (2016). FDA review results in new warnings about using general anesthetics and sedation drugs in young children and pregnant women. FDA Drug Safety Communication. 2016 Dec 14. Accessed 02-08-2023: https://www.fda.gov/media/101937/download
Joel S, Joselyn A, Cherian VT, Nandhakumar A, Raju N, Kaliaperumal I: Low-dose ketamine infusion for labor analgesia: A double-blind, randomized, placebo controlled clinical trial. Saudi journal of anaesthesia 2014, 8(1):6-10.
Li X., Li X., Guo C., Wang Y., Chen Y., Liu W., Gao Li. Long-term neurocognitive dysfunction in offspring via NGF/ERK/CREB signaling pathyway caused by ketamine exposure during the second trimester of pregnancy in rats. Oncotarget. 2017 May 9; 8(19): 30956–30970.
Olney JW, Farber NB, Wozniak DF, Jevtovic-Todorovic V, Ikonomidou C. Environmental agents that have the potential to trigger massive apoptotic neurodegeneration in the developing brain. Environ Health Perspect. 2000 Jun;108 Suppl 3(Suppl 3):383-8. doi: 10.1289/ehp.00108s3383. PMID: 10852832; PMCID: PMC1637813.Li X, Li
Sun J., Lin J., Feng X., Lu Z., Liu T., Chen Y., Hu Y., Li Y., Xi S . (2020). Prenatal Exposure to Ketamine Leads to Anxiety-Like Behaviors and Dysfunction in Bed Nucleus of Stria Terminalis. International Journal of Neuropsychopharmacology, Volume 23, Issue 3, March 2020, Pages 181– 191, https://doi.org/10.1093/ijnp/pyaa002.
Tang Y, Liu R, Zhao P. Ketamine: An Update for Obstetric Anesthesia. Transl Perioper & Pain Med 2017; 4(4):1-1.
Wang CQ, Ye Y, Chen F, Han WC, Sun JM, Lu X, Guo R, Cao K, Zheng MJ, Liao LC: Posttraumatic administration of a sub-anesthetic dose of ketamine exerts neuroprotection via attenuating inflammation and autophagy. Neuroscience 2016, 343:30-38.
Wu, C., Wang, J., Guo, X. et al. Ketamine exacerbates cortical neuroapoptosis under hyperoxic conditions by upregulating expression of the N-methyl-D-aspartate receptor subunit NR1 in the developing rat brain. BMC Anesthesiol 18, 52 (2018). https://doi.org/10.1186/s12871-018-0511-y.
Zhao J, Li L, Wang Y, Zhang Y, Li Y, Chen Y, Liu W, Gao L. Administration of Ketamine Causes Autophagy and Apoptosis in the Rat Fetal Hippocampus and in PC12 Cells. Front Cell Neurosci. 2018 Feb 2;12:21. doi: 10.3389/fncel.2018.00021. PMID: 29456493; PMCID: PMC5801406.
Zhao T., Li C., Wei W., Zhang H., Ma D., Song X., Zhou L. (2016). Prenatal Ketamine Exposure causes abnormale development of Prefrontal Cortex in Rats. Sci Rep 6, 26865 (2016). https://doi.org/10.1038/srep26865.

Evidence tabellen

Table of excluded studies

Reference	Reason for exclusion
Magbagbeola JA. Experience with CI-581 (Ketamine). Value as an induction agent and analgesic supplementation of light general anaesthesia. West Afr Med J Niger Pract. 1971 Dec;20(6):354-7. PMID: 5160383.	Wrong population: no pregnant women
Bovill JG, Coppel DL, Dundee JW, Moore J. Current status of ketamine anaesthesia. Lancet. 1971 Jun 19;1(7712):1285-8. doi: 10.1016/s0140-6736(71)91794-6. PMID: 4104731.	Wrong study design: narrative review
Oduntan SA, Gool RY. Clinical trial of ketamine (CI-581): a preliminary report. Can Anaesth Soc J. 1970 Jul;17(4):411-6. doi: 10.1007/BF03004705. PMID: 5429682.	Wrong comparison: no comparison of regular anesthesia with and without ketamine

Verantwoording

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 09-09-2024

Laatst geautoriseerd : 09-09-2024

Geplande herbeoordeling : 09-09-2029

In onderstaande tabellen is de geldigheid te zien per richtlijnmodule. Tevens zijn de aandachtspunten vermeld die van belang zijn voor een herziening.

Module (richtlijn 2024)	Geautoriseerd in	Laatst beoordeeld in	Geplande herbeoordeling	Wijzigingen meest recente versie
1, Operatietechniek (open vs. invasief)	Datum volgt	Datum volgt	2029	Nieuwe module
2, Foetale bewaking	Datum volgt	Datum volgt	2029	Nieuwe module
3, Aspiratieprofylaxe	Datum volgt	Datum volgt	2029	Nieuwe module
4, Anesthesietechniek (algehele anesthesie vs. locoregionale of neuraxiale anesthesie)	Datum volgt	Datum volgt	2029	Nieuwe module
5, Anesthesietechniek (sedatie vs. algeheel)	Datum volgt	Datum volgt	2029	Nieuwe module
6, Timing van de operatie	Datum volgt	Datum volgt	2029	Nieuwe module
7, Tocolytica	Datum volgt	Datum volgt	2029	Nieuwe module
8, Dexamethason	Datum volgt	Datum volgt	2029	Nieuwe module
9, Esketamine	Datum volgt	Datum volgt	2029	Nieuwe module
10 Vasopressoren	Datum volgt	Datum volgt	2029	Nieuwe module
11, Postoperatieve pijn	Datum volgt	Datum volgt	2029	Nieuwe module
12 Uteruscontracties	Datum volgt	Datum volgt	2029	Nieuwe module
13 Organisatie van zorg: Wie heeft de regie? Wie zit er in het MDO?	Datum volgt	Datum volgt	2029	Nieuwe module

Initiatief en autorisatie

Initiatief:

Nederlandse Vereniging voor Anesthesiologie

Geautoriseerd door:

Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose
Nederlandse Vereniging voor Anesthesiologie
Nederlandse Vereniging voor Heelkunde
Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde
Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie
Nederlandse Vereniging van Ziekenhuisapothekers
Nederlandse Vereniging voor Intensive Care
Patiëntenfederatie Nederland

Algemene gegevens

De ontwikkeling/herziening van deze richtlijnmodule werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten (www.demedischspecialist.nl/kennisinstituut) en werd gefinancierd uit de Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS).

De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijnmodule.

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van de richtlijnmodule is in 2021 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen (zie hiervoor de Samenstelling van de werkgroep) die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met postoperatieve pijn.

Werkgroep

dr. F.A. (Floris) Klerk, anesthesioloog (voorzitter), NVA

drs. R.P.M. (Renske) Aarts, anesthesioloog, NVA

dr. M. (Martine) Depmann, gynaecoloog, NVOG

drs. M. (Martijn) Groenendijk, intensivist, NVALT

drs. A.L.M.J. (Anouk) van der Knijff-van Dortmont, anesthesioloog, NVA

dr. R. (Robin) van der Lee, kinderarts-neonatoloog, NVK

drs. A.J. (Annefleur) Petri, anesthesioloog, NVA

drs. E.M.C. (Elizabeth) van der Stroom, anesthesioloog-pijnspecialist, NVA

Prof. dr. G.H. (Gabrielle) van Ramshorst, gastrointestinaal en oncologisch chirurg, NVvH

dr. K.C. (Karlijn) Vollebregt, gynaecoloog, NVOG

Klankbordgroep

I. (Ilse) van Ee, PFNL

P.S. (Pleun) van Egmond, ziekenhuisapotheker, NVZA

drs. I. (Ilse) van Stijn, NVIC

Met ondersteuning van

Dr. J.C. (José) Maas, adviseur, Kennisinstituut van Medisch Specialisten

Dr. L.M. (Lisette) van Leeuwen, adviseur, Kennisinstituut van Medisch Specialisten (vanaf oktober 2022)

Dr. L. (Laura) Viester, senior adviseur, Kennisinstituut van Medisch Specialisten (t/m juli 2022)

Belangenverklaringen

De Code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement) hebben gehad. Gedurende de ontwikkeling of herziening van een module worden wijzigingen in belangen aan de voorzitter doorgegeven. De belangenverklaring wordt opnieuw bevestigd tijdens de commentaarfase.

Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

Werkgroeplid	Functie	Nevenfuncties	Gemelde belangen	Ondernomen actie
Klerk (voorzitter)	* Anesthesioloog Diakonessenhuis Utrecht * Voorzitter Sectie Bestuur Obstetrische Anesthesiologie (NVA)"	Werkgroeplid SKMS Fluxus	Geen	Geen actie
Aarts	Anesthesioloog te Bernhoven ziekenhuis Uden tot 01-03-2022. Anesthesioloog te Maasstadzieken-huis Rotterdam van 01-04-2022 tot 01-01-2023. Per 01-01-2023 Anesthesioloog te Rivas Beatrixziekenhuis Gorinchem.	Aanpassing per 24-10-2023: Algemeen Bestuurslid Sectie Obstetrische Anesthesiologie van de Nederlandse Vereniging voor Anesthesiologie (NVA) (onbetaald).	Geen	Geen actie
van der Knijff-van Dortmont	Anesthesioloog, ErasmusMC, locatie Sophia, te Rotterdam	* Bestuurslid en instructeur MOET, ALSG (onbetaald) Aanpassing per 19-10-2023: vervallen functies: * Vrijwilliger St. Elisabeth parochie, grafadministratie kern Dussen (onbetaald) * Lid oudercommissie kinderdagverblijf de Boei, Kober, Breda (onbetaald)	Aanpassing per 19-10-2023: vervallen belang: Lid NVA - organisator AIOS dag obstetrische anesthesie via NVA.	Geen actie
van der Stroom	Anesthesioloog pijnspecialist, Alrijne Ziekenhuis Anesthesioloog pijnspecialist, Eisenhower Clinics Den Haag Eigenaar EM2Care B.V. te Amsterdam	Lid Benoemings Advies Commissie BAC Alrijne Ziekenhuis Per 1 oktober 2022: Medisch Manager afdeling Pijngeneeskunde Alrijne ziekenhuis	Geen	Geen actie
Petri	AIOS Anesthesiologie - Amsterdam UMC locatie VUmc tot 24-06-2022. Per 01-07-2022 Anesthesioloog in het Erasmus MC – Sophia Kinderziekenhuis.	APLS instructeur Stichting SHK - vrijwilligersvergoeding.	Geen	Geen actie
van Ramshorst	* UZ Gent - Kliniekhoofd 0,5 fte * Ugent - professor 0,5 fte"	* Associate editor Colorectal Disease - onbetaald * Presentatie webinar Covid Surg, (maart 2021), betaald door Medtronic. Aanpassing per 15-11-2023: vervallen functie: * GGD Haaglanden medisch supervisor – betaald.	Geen	Geen actie
Vollebregt	Gynaecoloog in het Spaarne Gasthuis, lid van de Medische Specialisten Cooperatie Kennemerland	Docent Amstelacademie bij de opleiding tot obstetrieverpleegkundige 8-12 uur per jaar, dit is betaald	Geen	Geen actie
Depmann	Gynaecoloog Wilhelmina Kinderziekenhuis Utrecht.	Lid werkgroep zwangerschapscholestase Aanpassing per 23-10-2023: Schrijver richtlijn zwangerschapscholestase + richtlijn ursochol bij zwangerschapscholestase	Aanpassing per 23-10-2023: Extern gefinancieerd onderzoek: Fonds SGS, Achmea: Veiligheid en effectiviteit van orale antihypertensiva in de zwangerschap. Geen rol als projectleider.	Geen actie
van der Lee	Kinderarts-neonatoloog, Amalia kinderziekenhuis Radboudumc, Nijmegen	Aanpassing per 07-11-2023: Instructeur POCUS bij kinderen. Organisatie: DEUS. Betaald.	Geen	Geen actie
Groenendijk	Longarts-Intensivist Leiderdorp Alrijne ziekenhuis. NAVLT Sectie IC voorzitter	Waarnemend Intensivist diverse ziekenhuizen in Nederland	Geen	Geen actie
Van Stijn	Intensivist OLVG	Lid raad van toezicht Qualicor, bezoldigd Lid raad van commissarissen ADRZ, bezoldigd	Geen	Geen actie
Van Egmond	Ziekenhuisapotheker, lsala	Lid Commissie Onderwijs NVZA, onbetaald Lid SIG IC en Anesthesiologie NVZA, onbetaald	Geen	Geen actie
Van Ee	Adviseur Patientenbelang, Patientenfederatie	Vrijwilliger Psoriasispatienten Nederland - coordinator patientenparticipatie en onderzoek en redactie lid centrale redactie - onbetaalde werkzaamheden	Geen	Geen actie
Maas	Adviseur Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten	Geen	Geen	Geen actie
Van Leeuwen	Adviseur Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten	Geen	Geen	Geen actie
Viester	Adviseur Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten	Geen	Geen	Geen actie

Inbreng patiëntenperspectief

Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door zitting van een afgevaardigde van de Patiëntenfederatie Nederland in de klankbordgroep. De Patiëntenfederatie Nederland werd uitgenodigd voor de schriftelijke knelpunteninventarisatie. Het overzicht van de reacties [zie bijlagen: ‘Knelpunteninventarisatie’] is besproken in de werkgroep. De verkregen input is meegenomen bij het opstellen van de uitgangsvragen, de keuze voor de uitkomstmaten en bij het opstellen van de overwegingen. De conceptrichtlijn is tevens voor commentaar voorgelegd aan de Patiëntenfederatie Nederland en de eventueel aangeleverde commentaren zijn bekeken en verwerkt.

Wkkgz & Kwalitatieve raming van mogelijke substantiële financiële gevolgen

Kwalitatieve raming van mogelijke financiële gevolgen in het kader van de Wkkgz

Bij de richtlijn is conform de Wet kwaliteit, klachten en geschillen zorg (Wkkgz) een kwalitatieve raming uitgevoerd of de aanbevelingen mogelijk leiden tot substantiële financiële gevolgen. Bij het uitvoeren van deze beoordeling zijn richtlijnmodules op verschillende domeinen getoetst (zie het stroomschema op de Richtlijnendatabase).

Uit de kwalitatieve raming blijkt dat er waarschijnlijk geen substantiële financiële gevolgen zijn, zie onderstaande tabel.

Module	Uitkomst raming	Toelichting
Esketamine	Geen substantiële financiële gevolgen	Uit de toetsing volgt dat de aanbeveling(en) niet breed toepasbaar zijn (<5.000 patiënten) en zal daarom naar verwachting geen substantiële financiële gevolgen hebben voor de collectieve uitgaven.

Werkwijze

AGREE
Deze richtlijnmodule is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010).

Knelpuntenanalyse en uitgangsvragen
Tijdens de voorbereidende fase inventariseerde de werkgroep de knelpunten in de zorg voor vrouwen die een niet-obstetrische operatieve ingreep moeten ondergaan. Er zijn knelpunten aangedragen door relevante partijen middels een invitational conference. Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de werkgroep concept-uitgangsvragen opgesteld en definitief vastgesteld.

Uitkomstmaten
Na het opstellen van de zoekvraag behorende bij de uitgangsvraag inventariseerde de werkgroep welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. Hierbij werd een maximum van acht uitkomstmaten gehanteerd. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als cruciaal (kritiek voor de besluitvorming), belangrijk (maar niet cruciaal) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep tenminste voor de cruciale uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden.

Methode literatuursamenvatting

Een uitgebreide beschrijving van de strategie voor zoeken en selecteren van literatuur is te vinden onder ‘Zoeken en selecteren’ onder Onderbouwing. Indien mogelijk werd de data uit verschillende studies gepoold in een random-effects model. Review Manager 5.4.1 werd gebruikt voor de statistische analyses. De beoordeling van de kracht van het wetenschappelijke bewijs wordt hieronder toegelicht.

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/). De basisprincipes van de GRADE-methodiek zijn: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van de bewijskracht per uitkomstmaat op basis van de acht GRADE-domeinen (domeinen voor downgraden: risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias; domeinen voor upgraden: dosis-effect relatie, groot effect, en residuele plausibele confounding).

GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie, in het bijzonder de mate van zekerheid dat de literatuurconclusie de aanbeveling adequaat ondersteunt (Schünemann, 2013; Hultcrantz, 2017).

GRADE	Definitie
Hoog	er is hoge zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt; het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Redelijk	er is redelijke zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt; het is mogelijk dat de conclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Laag	er is lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt; er is een reële kans dat de conclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Zeer laag	er is zeer lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt; de literatuurconclusie is zeer onzeker.

Bij het beoordelen (graderen) van de kracht van het wetenschappelijk bewijs in richtlijnen volgens de GRADE-methodiek spelen grenzen voor klinische besluitvorming een belangrijke rol (Hultcrantz, 2017). Dit zijn de grenzen die bij overschrijding aanleiding zouden geven tot een aanpassing van de aanbeveling. Om de grenzen voor klinische besluitvorming te bepalen moeten alle relevante uitkomstmaten en overwegingen worden meegewogen. De grenzen voor klinische besluitvorming zijn daarmee niet één op één vergelijkbaar met het minimaal klinisch relevant verschil (Minimal Clinically Important Difference, MCID). Met name in situaties waarin een interventie geen belangrijke nadelen heeft en de kosten relatief laag zijn, kan de grens voor klinische besluitvorming met betrekking tot de effectiviteit van de interventie bij een lagere waarde (dichter bij het nuleffect) liggen dan de MCID (Hultcrantz, 2017).

De beoordelingen van de literatuur en de conclusies zijn gedaan op basis van de GRADE systematiek.

Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)
Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals aanvullende argumenten uit bijvoorbeeld de biomechanica of fysiologie, waarden en voorkeuren van patiënten, kosten (middelenbeslag), aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie. Deze aspecten zijn systematisch vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’ en kunnen (mede) gebaseerd zijn op expert opinion. Hierbij is gebruik gemaakt van een gestructureerd format gebaseerd op het evidence-to-decision framework van de internationale GRADE Working Group (Alonso-Coello, 2016a; Alonso-Coello 2016b). Dit evidence-to-decision framework is een integraal onderdeel van de GRADE methodiek.

Formuleren van aanbevelingen
De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk (Agoritsas, 2017; Neumann, 2016). De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen. De werkgroep heeft bij elke aanbeveling opgenomen hoe zij tot de richting en sterkte van de aanbeveling zijn gekomen.

In de GRADE-methodiek wordt onderscheid gemaakt tussen sterke en zwakke (of conditionele) aanbevelingen. De sterkte van een aanbeveling verwijst naar de mate van zekerheid dat de voordelen van de interventie opwegen tegen de nadelen (of vice versa), gezien over het hele spectrum van patiënten waarvoor de aanbeveling is bedoeld. De sterkte van een aanbeveling heeft duidelijke implicaties voor patiënten, behandelaars en beleidsmakers (zie onderstaande tabel). Een aanbeveling is geen dictaat, zelfs een sterke aanbeveling gebaseerd op bewijs van hoge kwaliteit (GRADE gradering HOOG) zal niet altijd van toepassing zijn, onder alle mogelijke omstandigheden en voor elke individuele patiënt.

Implicaties van sterke en zwakke aanbevelingen voor verschillende richtlijngebruikers

	Sterke aanbeveling	Zwakke (conditionele) aanbeveling
Voor patiënten	De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen en slechts een klein aantal niet.	Een aanzienlijk deel van de patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen, maar veel patiënten ook niet.
Voor behandelaars	De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak moeten ontvangen.	Er zijn meerdere geschikte interventies of aanpakken. De patiënt moet worden ondersteund bij de keuze voor de interventie of aanpak die het beste aansluit bij zijn of haar waarden en voorkeuren.
Voor beleidsmakers	De aanbevolen interventie of aanpak kan worden gezien als standaardbeleid.	Beleidsbepaling vereist uitvoerige discussie met betrokkenheid van veel stakeholders. Er is een grotere kans op lokale beleidsverschillen.

Organisatie van zorg
In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijnmodule is expliciet aandacht geweest voor de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, mankracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van deze specifieke uitgangsvraag zijn genoemd bij de overwegingen. Meer algemene, overkoepelende, of bijkomende aspecten van de organisatie van zorg worden behandeld in de module Organisatie van zorg.

Commentaar- en autorisatiefase
De conceptrichtlijnmodule werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijnmodule aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijnmodule werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.

Literatuur

Agoritsas T, Merglen A, Heen AF, Kristiansen A, Neumann I, Brito JP, Brignardello-Petersen R, Alexander PE, Rind DM, Vandvik PO, Guyatt GH. UpToDate adherence to GRADE criteria for strong recommendations: an analytical survey. BMJ Open. 2017 Nov 16;7(11):e018593. doi: 10.1136/bmjopen-2017-018593. PubMed PMID: 29150475; PubMed Central PMCID: PMC5701989.

Alonso-Coello P, Schünemann HJ, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Rada G, Rosenbaum S, Morelli A, Guyatt GH, Oxman AD; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 1: Introduction. BMJ. 2016 Jun 28;353:i2016. doi: 10.1136/bmj.i2016. PubMed PMID: 27353417.

Alonso-Coello P, Oxman AD, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Vandvik PO, Meerpohl J, Guyatt GH, Schünemann HJ; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 2: Clinical practice guidelines. BMJ. 2016 Jun 30;353:i2089. doi: 10.1136/bmj.i2089. PubMed PMID: 27365494.

Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, Burgers JS, Cluzeau F, Feder G, Fervers B, Graham ID, Grimshaw J, Hanna SE, Littlejohns P, Makarski J, Zitzelsberger L; AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010 Dec 14;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5. Review. PubMed PMID: 20603348; PubMed Central PMCID: PMC3001530.

Hultcrantz M, Rind D, Akl EA, Treweek S, Mustafa RA, Iorio A, Alper BS, Meerpohl JJ, Murad MH, Ansari MT, Katikireddi SV, Östlund P, Tranæus S, Christensen R, Gartlehner G, Brozek J, Izcovich A, Schünemann H, Guyatt G. The GRADE Working Group clarifies the construct of certainty of evidence. J Clin Epidemiol. 2017 Jul;87:4-13. doi: 10.1016/j.jclinepi.2017.05.006. Epub 2017 May 18. PubMed PMID: 28529184; PubMed Central PMCID: PMC6542664.

Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit. http://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/over_richtlijnontwikkeling.html

Neumann I, Santesso N, Akl EA, Rind DM, Vandvik PO, Alonso-Coello P, Agoritsas T, Mustafa RA, Alexander PE, Schünemann H, Guyatt GH. A guide for health professionals to interpret and use recommendations in guidelines developed with the GRADE approach. J Clin Epidemiol. 2016 Apr;72:45-55. doi: 10.1016/j.jclinepi.2015.11.017. Epub 2016 Jan 6. Review. PubMed PMID: 26772609.

Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.

Zoekverantwoording

Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.

Richtlijnendatabase

Niet-obstetrische perioperatieve zorg bij zwangeren