Geoxygeneerde machineperfusie versus niet-geoxygeneerde machineperfusie
Uitgangsvraag
Wat is de waarde van hypotherme, geoxygeneerde machineperfusie van postmortale donornieren?
Aanbeveling
Overweeg het toepassen van actieve oxygenatie tijdens hypotherme machineperfusie gedurende de gehele orgaanpreservatieperiode voor alle nieren afkomstig van orgaandonoren na hartdood van 50 jaar en ouder.
Overwegingen
Voor- en nadelen van de interventie en de kwaliteit van het bewijs
Er is een literatuuronderzoek verricht naar het effect van hypotherme geoxygeneerde machineperfusie vergeleken met hypotherme niet-geoxygeneerde machineperfusie op delayed graft function, transplantaatoverleving en nierfunctie 6 en 12 maanden na transplantatie in ontvangers van postmortale donornieren. Daarbij bleek slechts één studie aan de PICO te voldoen (Jochmans, 2020). Deze studie onderzocht hypotherme, geoxygeneerde machineperfusie in nieren afkomstig van DCD donoren van 50 jaar en ouder. Voor de cruciale uitkomstmaat delayed graft function werd geen klinisch relevant verschil gevonden. Voor de belangrijke uitkomstmaten transplantaatoverleving en nierfunctie na 12 maanden werd een klinisch relevant verschil gevonden in het voordeel van patiënten die een donornier na hypotherme geoxygeneerde machineperfusie ontvingen. De totale bewijskracht is echter slechts als ‘laag’ te classificeren, door het relatief kleine aantal patiënten in de studie en doordat het betrouwbaarheidsinterval rondom de puntschatter voor alle drie de bovengenoemde uitkomstmaten de onderste en/of de bovenste grens van klinische relevantie overschrijdt.
Belangrijke randvoorwaarden die in ogenschouw genomen dienen te worden zijn:
- Bij deze PICO is uitdrukkelijk alleen maar gekeken naar het effect van actieve oxygenatie, dat wil zeggen het continu toedienen van zuurstof via een holle membraan oxygenator in het perfusiecircuit tijdens hypotherme machineperfusie. Passieve oxygenatiemethoden, zoals het kortdurend borrelen van zuurstof door de perfusievloeistof voorafgaand aan de perfusie, dan wel het blazen van zuurstof over de nier in de orgaankamer zijn niet onderzocht en kunnen dus niet zondermeer als adequate vervanging voor actieve oxygenatie worden gezien.
- In met name de Amerikaanse literatuur is er veel data beschikbaar over het effect van hypotherme machineperfusie van postmortale donornieren die slechts enkele uren, direct voorafgaand aan transplantatie (‘eind-ischemisch’), op de pomp hebben gestaan en dus het grootste deel van de preservatieperiode statisch koud zijn bewaard. Hoewel in die studies meestal ook een significante vermindering van de incidentie van DGF wordt beschreven, hebben we deze data bewust buiten beschouwing gelaten, omdat het de typische Nederlandse praktijk is om nieren koud te pompen gedurende de gehele preservatieperiode. Daarom zijn in deze PICO alleen studies opgenomen waarin nieren van orgaanuitname tot transplantatie koud werden gepompt.
Waarden en voorkeuren van patiënten (en evt. hun verzorgers)
Voor patiënten is het belangrijk dat zij een donornier krijgen die zo lang mogelijk overleeft met een goede functie. Voor hen is het daarom van belang dat een preservatie techniek gebruikt wordt, waarvan is aangetoond dat deze voor de beste postoperatieve transplantaatfunctie en -overleving zorgt.
De werkgroep is van mening dat patiënten niet betrokken moeten worden bij de keuze voor een nierpreservatiemethode, omdat het op het moment dat die keuze gemaakt dient te worden (nog vóór orgaanuitname) vaak nog niet helemaal zeker is naar wie het orgaan gaat.
Belangrijkste doel van hypotherme geoxygeneerde machineperfusie is om te zorgen voor een betere postoperatieve transplantaatfunctie en -overleving, hetgeen de algehele gezondheid, levensverwachting en kwaliteit van leven van de patiënt ten goede komt. Voor patiënten zijn er geen duidelijke nadelen van hypotherme geoxygeneerde machineperfusie te verwachten.
Vooralsnog valt het niet te verwachten dat bij de keuze voor het wel of niet inzetten van hypotherme machineperfusie gedifferentieerd zou moeten worden naar bepaalde categorieën ontvangers (nierpatiënten).
Kosten (middelenbeslag)
Gezien het waarschijnlijk positieve effect van actieve oxygenatie tijdens hypotherme machineperfusie op twee van de drie de in de PICO gedefinieerde uitkomstmaten bij nieren afkomstig van 50+ DCD donoren, acht de werkgroep deze interventie gerechtvaardigd bij deze groep postmortale donornieren, mits de daarmee geassocieerde extra kosten beperkt zijn. Gezien het volledig ontbreken van betrouwbaar wetenschappelijk bewijs voor actieve oxygenatie tijdens HMP van postmortale donornieren afkomstig van DCD donoren jonger dan 50 jaar en van DBD donoren, acht de werkgroep de extra kosten van oxygenatie bij deze typen donornieren minder goed te rechtvaardigen.
Aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie
Aangezien de aanbevelingen niet afwijken van de huidige praktijk, is implementatie niet van toepassing. Het overwegen van het toepassen van hypotherme geoxygeneerde machineperfusie bij postmortale donornieren afkomstig van 50+ DCD donoren is aanvaardbaar en haalbaar.
Rationale van de aanbeveling: weging van argumenten voor en tegen de interventies
De zeer beperkte huidige wetenschappelijke literatuur suggereert een voordeel van het toevoegen van actieve oxygenatie tijdens hypotherme machineperfusie ten opzichte van niet-geoxygeneerde hypotherme machineperfusie. Aangezien dit tot nu toe alleen is onderzocht voor postmortale nieren afkomstig van 50+ donoren na hartdood, kan er alleen voor deze groep donornieren een aanbeveling worden gedaan.
Hoewel de bewijskracht op dit moment laag is, zijn de additionele kosten van het toevoegen van zuurstof aan HMP, alsmede het ingeschatte risico daarvan zeer laag.
Daarom adviseert de werkgroep om wel actieve oxygenatie toe te voegen tijdens hypotherme machineperfusie van postmortale donornieren. Dit advies geldt in ieder geval voor nieren afkomstig van 50+ donoren na hartdood, omdat dit de studiepopulatie van de RCT van Jochmans et al. betreft. Voor nieren afkomstig van DCD donoren jonger dan 50 jaar en voor DBD donornieren is er op dit moment geen bewijs voor de eventuele meerwaarde van actieve oxygenatie tijdens HMP. Hiernaar dient nog adequaat vergelijkend onderzoek te worden gedaan.
Onderbouwing
Achtergrond
There now appears to be a considerable amount of clinical evidence for the added value of hypothermic machine perfusion (HMP) over static cold storage (SCS) of deceased donor kidneys. In animal studies it was often suggested that HMP is even better when oxygen is continuously added during perfusion, so-called hypothermic oxygenated machine perfusion. The additional costs of adding oxygen are relatively low, but not all cold perfusion machine manufacturers offer this option. It is important to know whether adding oxygen to HMP also leads to better kidney transplant outcomes in the clinical, human setting than using HMP without oxygen.
Conclusies / Summary of Findings
Delayed graft function (DGF) (critical)
|
Low GRADE |
Kidney transplantation following oxygenated machine perfusion may result in little to no difference in delayed graft function when compared with kidney transplantation following non-oxygenated machine perfusion in recipients of deceased donor kidneys.
Source: Jochmans, 2020 |
Graft survival censored for death with functioning graft (important)
|
Low GRADE |
Kidney transplantation following oxygenated machine perfusion may increase graft survival when compared with kidney transplantation following non-oxygenated machine perfusion in recipients of deceased donor kidneys.
Source: Jochmans, 2020 |
Renal function (12 months post-transplant in terms of eGFR) (important)
|
Low GRADE |
Kidney transplantation following oxygenated machine perfusion may increase renal function when compared with kidney transplantation following non-oxygenated machine perfusion in recipients of deceased donor kidneys.
Source: Jochmans, 2020 |
Samenvatting literatuur
Description of studies
Jochmans (2020) performed a randomized, double-blind, paired, phase 3 trial to investigate whether supplemental oxygen during hypothermic machine perfusion (HMP) could improve the outcome of kidneys donated after circulatory death (DCD). DCD kidney pairs from donors aged 50 years or older, when both kidneys were deemed transplantable by donor surgeon were eligible for inclusion. Recipients were eligible if they were 18 years or older and listed for only a kidney transplant in one of the participating centres. Exclusion criteria were not reported in the study. In total, 197 kidneys were included in the intervention group and 197 kidneys were included in the control group, but 91 pairs of kidneys were lost-to-follow-up. The final sample was composed of 106 kidneys in the intervention group and 106 kidneys in the control group. The kidneys undergoing intervention were perfused and actively oxygenated during the entire preservation period. The kidneys in the control group were perfused without oxygen during the entire preservation period. The length of follow-up of the study was twelve months. The following relevant outcome measures were reported: delayed graft function (DGF), graft survival, and renal function (eGFR).
Results
Delayed graft function (DGF) (critical)
One study reported the outcome measure delayed graft function at twelve months posttransplant (Jochmans, 2020). In total, 38 (36%) of the patients who received kidney transplantation following oxygenated machine perfusion (n=106) had delayed graft function, and 38 (36%) of the patients who received kidney transplantation following non-oxygenated machine perfusion (n=106) had delayed graft function. The risk difference was 0 (95% CI -14 to 14). This means that there was no difference between the two groups of patients.
Graft survival censored for death with functioning graft (important)
One study reported graft failure at twelve months posttransplant (Jochmans, 2020). In total, three (3%) of the patients who received kidney transplantation following oxygenated machine perfusion (n=106) had graft failure, and eleven (10%) of the patients who received kidney transplantation following non-oxygenated machine perfusion (n=106) had graft failure. The hazard ratio (HR) was 0.27 (95% CI 0.07 to 0.95), in favour of the patients who received kidney transplantation following oxygenated machine perfusion. This difference is considered clinically relevant.
Renal function (6- and 12-months post-transplant in terms of eGFR) (important)
One study reported the outcome measure renal function in terms of eGFR at twelve months posttransplant (Jochmans, 2020). Patients who received kidney transplantation following oxygenated machine perfusion (n=83) had a mean eGFR of 50.5 ml/min/1.73m2 (SD ± 19.3), compared with an eGFR of 46.7 ml/min/1.73m2 (SD ± 17.1) in patients who received kidney transplantation following non-oxygenated machine perfusion (n=83). The mean difference was 3.7 ml/min/1.73m2 (95% CI -1.0 to 8.4), in favour of the patients who received kidney transplantation following oxygenated machine perfusion. This difference is not considered clinically relevant.
Jochmans (2020) reported a sensitivity analysis for the outcome measure renal function in terms of eGFR at twelve months posttransplant. Patients who received kidney transplantation following oxygenated machine perfusion (n=106) had a mean eGFR of 47.6 ml/min/1.73m2 (SD ± 20.1), compared with an eGFR of 42.6 ml/min/1.73m2 (SD ± 20.3) in patients who received kidney transplantation following non-oxygenated machine perfusion (n=106). The mean difference was 5.0 (95% CI 0.4 to 9.7), in favour of the patients who received kidney transplantation following oxygenated machine perfusion. This difference is considered clinically relevant.
Level of evidence of the literature
The level of evidence of the outcome measures was based on an RCT and therefore starts high.
Delayed graft function (DGF) (critical)
The level of evidence regarding the outcome measure delayed graft function was downgraded by two levels because the confidence interval exceeds the lower and upper limits of clinical relevance (imprecision, -2). The level of evidence is therefore graded as low.
Graft survival censored for death with functioning graft (important)
The level of evidence regarding the outcome measure graft survival censored for death with functioning graft was downgraded by two levels because the confidence interval exceeds the lower limit of clinical relevance and because of the small sample size (imprecision, -1). The level of evidence is therefore graded as low.
Renal function (6- and 12-months post-transplant in terms of eGFR) (important)
The level of evidence regarding the outcome measure renal function was downgraded by two levels because of study limitations (risk of bias, -1), and because the confidence interval exceeds the upper limit of clinical relevance (imprecision, -1). The level of evidence is therefore graded as low.
Zoeken en selecteren
A systematic review of the literature was performed to answer the following question:
What are the (un)beneficial effects of oxygenated kidney preservation in recipients of deceased-donor kidneys, compared with non-oxygenated kidney preservation?
| P: | Recipients of deceased-donor kidneys, subdivided into 1) all types of deceased-donor kidneys together, 2) DBD kidneys, 3) DCD kidneys, 4) DBD ECD kidneys, 5) DCD ECD kidneys, 6) ESP kidneys (=DBD and DCD 65+) |
| I: | Kidney transplantation following hypothermic, oxygenated machine perfusion throughout the entire pathway between organ retrieval and transplantation |
| C: | Kidney transplantation following hypothermic, non-oxygenated machine perfusion throughout the entire pathway between organ retrieval and transplantation |
| O: | Delayed graft function (DGF), graft survival censored for death with functioning graft, renal function 6- and 12-months post-transplant in terms of eGFR |
Relevant outcome measures
The guideline development group considered delayed graft function (DGF) as a critical outcome measure for decision making; and graft survival censored for death with functioning graft, renal function 6- and 12-months post-transplant in terms of eGFR as an important outcome measure for decision making.
A priori, the working group did not define the outcome measures listed above but used the definitions in the studies.
The working group used the GRADE standard limits of 25% for dichotomous outcomes and 10% for continuous variables as minimal clinically (patient) important differences. For the outcome measure eGFR a minimal clinically relevant difference of 4-5 mL/min was used.
Search and select (Methods)
The databases Medline (via OVID) and Embase (via Embase.com) were searched with relevant search terms from 1990 until 5 October 2023. The detailed search strategy is depicted under the tab Methods. The systematic literature search resulted in 119 hits. Studies were selected based on the following criteria: systematic reviews, RCTs and observational studies about machine preservation of postmortem donor kidneys. Four studies were initially selected based on title and abstract screening. After reading the full text, three studies were excluded (see the table with reasons for exclusion under the tab Methods), and one study was included.
Results
One study was included in the analysis of the literature. Important study characteristics and results are summarized in the evidence tables. The assessment of the risk of bias is summarized in the risk of bias tables.
Referenties
- Jochmans I, Brat A, Davies L, Hofker HS, van de Leemkolk FEM, Leuvenink HGD, Knight SR, Pirenne J, Ploeg RJ; COMPARE Trial Collaboration and Consortium for Organ Preservation in Europe (COPE). Oxygenated versus standard cold perfusion preservation in kidney transplantation (COMPARE): a randomised, double-blind, paired, phase 3 trial. Lancet. 2020 Nov 21;396(10263):1653-1662. doi: 10.1016/S0140-6736(20)32411-9. Erratum in: Lancet. 2021 Dec 19;396(10267):1978. PMID: 33220737.
Evidence tabellen
Evidence table for intervention studies (randomized controlled trials and non-randomized observational studies (cohort studies, case-control studies, case series))
|
Study reference |
Study characteristics |
Patient characteristics |
Intervention (I) |
Comparison / control (C) |
Follow-up |
Outcome measures and effect size |
Comments |
|
Jochmans, 2020 |
Randomised doubleblind controlled trial (RCT)
Setting and country: Hospitals in Belgium, the Netherlands, and the south of the United Kingdom.
Funding: The EUfunded Consortium for Organ Preservation in Europe (COPE) set up and coordinated the trial.
Conflicts of interest: Not reported. |
Inclusion criteria: Kidney pairs produced by controlled donation after circulatory death from donors aged 50 years or older, when both kidneys were deemed transplantable by donor surgeon. Recipients were eligible if they were 18 years or older and listed for only a kidney transplant in one of the participating centres.
Exclusion criteria: Not reported.
N total at baseline: Intervention: 197 kidneys Control: 197 kidneys
Important prognostic factors: Donor characteristics Age, median (IQR) I: 58.0 (54.0-63.0) C: 58.0 (54.0-63.0)
Gender, female: I: 40 (38%) C: 40 (38%)
Condition leading to death (trauma/ cerebrovascular event/ hypoxia/ other): I: 16/42/39/9 C: 16/42/39/9
Cytomegalovirus status (positive/ negative/ unknown: I: 44/61/1 C: 44/61/1
Recipient characteristics Age, median (IQR) I: 60 (53-68) C: 61 (51-65)
Gender, female: I: 37 (35%) C: 39 (37%)
Previous transplant: I: 4 (4%) C: 4 (4%)
Cytomegalovirus status (positive/ negative/ unknown/ missing: I: 61/42/2/1 C: 64/36/1/5 |
Intervention: HMPO2 The kidney was perfused during the entire preservation period, until the kidney was removed from the device to be prepared for transplant, using University of Wisconsin Machine Preservation Solution that was actively oxygenated at 1-4 degrees Celsius with a fixed mean perfusion pressure of 25 mm Hg. Oxygen (100%) was given at 100 mL/min, resulting in perfusate partial oxygen tension of around 600 mm Hg. |
Control: HMP The kidney was perfused during the entire preservation period, until the kidney was removed from the device to be prepared for transplant, using University of Wisconsin Machine Preservation Solution that was nonactively oxygenated at 1-4 degrees Celsius with a fixed mean perfusion pressure of 25 mm Hg. |
Length of follow-up: 12 months
Loss-to-follow-up: Intervention: N=91 (46.2%) Reasons: -Kidneys not transplantable (n=16) -Without suitable recipient (n=13) -Transplanted at non-project site (n=6) -Combined transplants (n=2) -Recipients did not consent (n=19) -Because the partner kidney was excluded (n=35)
Control: N=91 (46.2%) Reasons: -Kidneys not transplantable (n=12) -Without suitable recipient (n=19) -Transplanted at non-project site (n=7) -Combined transplants (n=3) -Recipients did not consent (n=23) -Because the partner kidney was excluded (n=27)
Incomplete outcome data: Intervention: N=23 (21.7%) Reasons: -Recipients died with functioning graft (n=5) -Kidney grafts failed (n=3) -Consent withdrawal (n=1) -Because the partner kidney was excluded (n=14)
Control: N=23 (21.7%) Reasons: -Recipients died with functioning graft (n=5) -Kidney grafts failed (n=11) -Because the partner kidney was excluded (n=7) |
Delayed graft function (DGF): Delayed graft function I: 38 (36%) C: 38 (36%) n=106 Risk difference: 0 (95% CI -14 to 14)
Functional delayed graft function I: 76 (72%) C: 76 (72%) n=106 Risk difference 0 (95% CI -13 to 11)
Graft survival (censored for death with functioning graft): Survival probability -7 days I: 0.98 (95% CI 0.93 to 0.99) C: 0.95 (95% CI 0.89 to 0.98)
-3 months I: 0.97 (95% CI 0.91 to 0.99) C: 0.92 (95% CI 0.85 to 0.96)
-6 months I: 0.97 (95% CI 0.91 to 0.99) C: 0.91 (95% CI 0.83 to 0.95)
-12 months I: 0.97 (95% CI 0.91 to 0.99) C: 0.89 (0.82 to 0.94)
Renal function (6 and 12 months post-transplant in terms of eGFR): eGFR at 12 months: I: 50.5 ± 19.3 C: 46.7 ± 17.1 MD 3.7 (95% CI -1.0 to 8.4)
|
|
Risk of bias table for intervention studies (randomized controlled trials; based on Cochrane risk of bias tool and suggestions by the CLARITY Group at McMaster University)
|
Study reference
(first author, publication year) |
Was the allocation sequence adequately generated?
Definitely yes Probably yes Probably no Definitely no |
Was the allocation adequately concealed?
Definitely yes Probably yes Probably no Definitely no |
Blinding: Was knowledge of the allocated interventions adequately prevented?
Were patients blinded?
Were healthcare providers blinded?
Were data collectors blinded?
Were outcome assessors blinded?
Were data analysts blinded?
Definitely yes Probably yes Probably no Definitely no |
Was loss to follow-up (missing outcome data) infrequent?
Definitely yes Probably yes Probably no Definitely no |
Are reports of the study free of selective outcome reporting?
Definitely yes Probably yes Probably no Definitely no |
Was the study apparently free of other problems that could put it at a risk of bias?
Definitely yes Probably yes Probably no Definitely no |
Overall risk of bias If applicable/necessary, per outcome measure
LOW Some concerns HIGH
|
|
Jochmans, 2020 |
Definitely yes
Reason: Computer-generated randomisation scheme with permuted blocks. |
Probably yes
Reason: Patients receiving kidney transplant were masked. |
Definitely yes
Reason: Clinicians were masked to treatment allocation by use of empty dummy oxygen bottles. All healthcare professionals and patients receiving a kidney transplant were masked to any perfusion characteristics. |
Definitely no
Reason: Loss to follow-up was not infrequent (46.2%) in both groups. |
Definitely yes
Reason: All relevant outcomes were reported. |
Probably no
Reason: The use of eGFR as primary endpoint in kidney transplantation requires careful consideration because of exclusion of informative dropouts. Reporting eGFR only in pairs of donated kidneys in which both transplanted kidneys were functioning at 12 months posttransplant excludes informative dropouts, which could be relevant and associated with the trial intervention. |
LOW (DGF, graft survival) Some concerns (Renal function (eGFR))
Reason: additional limitations (informative dropouts) |
Table of excluded studies
|
Reference |
Reason for exclusion |
|
Artiles Medina A, Burgos Revilla FJ, Álvarez Nadal M, Muriel García A, Álvarez Díaz N, Gómez Dos Santos V. Comparison of in situ preservation techniques for kidneys from donors after circulatory death: a systematic review and meta-analysis. Transl Androl Urol. 2021 Aug;10(8):3286-3299. doi: 10.21037/tau-21-236. PMID: 34532253; PMCID: PMC8421834. |
Not conform PICO: wrong comparison (different in situ preservation techniques) |
|
Ghoneima AS, Sousa Da Silva RX, Gosteli MA, Barlow AD, Kron P. Outcomes of Kidney Perfusion Techniques in Transplantation from Deceased Donors: A Systematic Review and Meta-Analysis. J Clin Med. 2023 Jun 6;12(12):3871. doi: 10.3390/jcm12123871. PMID: 37373568; PMCID: PMC10298857. |
Not conform PICO: wrong comparison (static cold) |
|
Shabunin, A. V. and Minina, M. G. and Drozdov, P. V. and Nesterenko, I. V. and Makeev, D. A. and Zhuravel, O. S. and Karapetyan, L. R. and Astapovich, S. A. 2022. Early experiments with hypothermic oxygenated machine perfusion of kidney grafts from extended criteria donors |
Not conform PICO: wrong comparison (static cold) |
Verantwoording
Beoordelingsdatum en geldigheid
Laatst beoordeeld : 01-05-2025
Algemene gegevens
De ontwikkeling/herziening van deze richtlijnmodule werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten (www.demedischspecialist.nl/kennisinstituut) en werd gefinancierd uit de Stichting Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS). De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijnmodule.
Samenstelling werkgroep
Voor het ontwikkelen van de richtlijnmodule is in 2023 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen (zie hiervoor de Samenstelling van de werkgroep) die betrokken zijn bij de zorg met betrekking tot nierpreservatie bij postmortale nierdonatie.
Werkgroep
- Dr. C. (Cyril) Moers (voorzitter), NVvH, transplantatiechirurg, UMC Groningen
- Dr. D.K. (Dorottya) de Vries, NVvH, transplantatiechirurg, Leids Universitair Medisch Centrum
- Dr. A.D. (Arjan) van Zuilen, NTS, internist-nefroloog, UMC Utrecht
- Dr. J.D. (Jeroen) Langereis, HLA-WN, medisch-immunoloog, Radboud UMC
Met ondersteuning van
- Drs. B.L. (Babette) Gal-de Geest, adviseur Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten (tot mei 2024)
- Dr. A.C. (Anniek) van Westing, adviseur Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten (vanaf mei 2024)
- Drs. E.R.L. (Evie) Verweg, junior adviseur Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten (vanaf mei 2024)
Belangenverklaringen
De Code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement) hebben gehad. Gedurende de ontwikkeling of herziening van een module worden wijzigingen in belangen aan de voorzitter doorgegeven. De belangenverklaring wordt opnieuw bevestigd tijdens de commentaarfase.
Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.
|
Werkgroeplid |
Functie |
Nevenfuncties |
Gemelde belangen |
Ondernomen actie |
|
Moers |
Transplantatiechirurg, UMCG |
Geen |
Extern gefinancierd onderzoek: ERC Starting GrantResearch grant Nukem Isotopes GmBH. Studie naar metabole activiteit na toevoeging van specifiek zuurstofisotoop tijdens normotherme machineperfusie in varkensnieren. PI van de studie. Onderwerp komt niet voor in de richtlijn.
Overige belangen: Eenmalige vergoeding als spreker bij Transplantatie Symposium van Astellas Pharma. |
Geen actie |
|
de Vries |
Transplantatiechirurg, LUMC |
Geen |
Extern gefinancierd onderzoek: PROPER studie naar normotherme perfusie (NMP) gefinancierd door Nierstichting, lokale onderzoeker. NMP komt niet voor in de richtlijn. |
Geen actie |
|
van Zuilen |
Internist-nefroloog, UMC Utrecht |
Geen |
Geen |
Geen actie |
|
Langereis |
Laboratorium Medische Immunologie, Radboud UMC |
Geen |
Geen |
Geen actie |
Inbreng patiëntenperspectief
Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door het uitnodigen van Nierpatiënten Vereniging Nederland voor de schriftelijke knelpuntenanalyse. De conceptrichtlijn is tevens ter commentaar voorgelegd aan Nierpatiënten Vereniging Nederland en de aangeleverde commentaren zijn bekeken en verwerkt.
Kwalitatieve raming van mogelijke financiële gevolgen in het kader van de Wkkgz
Bij de richtlijnmodule is conform de Wet kwaliteit, klachten en geschillen zorg (Wkkgz) een kwalitatieve raming uitgevoerd om te beoordelen of de aanbevelingen mogelijk leiden tot substantiële financiële gevolgen. Bij het uitvoeren van deze beoordeling is de richtlijnmodule op verschillende domeinen getoetst (zie het stroomschema op de Richtlijnendatabase).
Module |
Uitkomst raming |
Toelichting |
|
Module Preservatiemethode - Geoxygeneerde machineperfusie versus niet-geoxygeneerde machineperfusie |
Geen financiële gevolgen |
Uit de toetsing volgt dat de aanbeveling niet breed toepasbaar is (<5000 patiënten) en daarom naar verwachting geen substantiële financiële gevolgen zal hebben voor de collectieve uitgaven. |
Werkwijze
AGREE
Deze richtlijnmodule is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010).
Knelpuntenanalyse en uitgangsvragen
Tijdens de voorbereidende fase inventariseerde de werkgroep de knelpunten in de zorg met betrekking tot nierpreservatie bij postmortale nierdonatie.
Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de werkgroep concept-uitgangsvragen opgesteld en definitief vastgesteld.
Uitkomstmaten
Na het opstellen van de zoekvraag behorende bij de uitgangsvraag inventariseerde de werkgroep welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. Hierbij werd een maximum van acht uitkomstmaten gehanteerd. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als cruciaal (kritiek voor de besluitvorming), belangrijk (maar niet cruciaal) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep tenminste voor de cruciale uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden.
Methode literatuursamenvatting
Een uitgebreide beschrijving van de strategie voor zoeken en selecteren van literatuur is te vinden onder ‘Zoeken en selecteren’ onder Onderbouwing. Indien mogelijk werd de data uit verschillende studies gepoold in een random-effects model. Review Manager 5.4 werd gebruikt voor de statistische analyses. De beoordeling van de kracht van het wetenschappelijke bewijs wordt hieronder toegelicht.
Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs
De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/). De basisprincipes van de GRADE-methodiek zijn: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van de bewijskracht per uitkomstmaat op basis van de acht GRADE-domeinen (domeinen voor downgraden: risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias; domeinen voor upgraden: dosis-effect relatie, groot effect, en residuele plausibele confounding).
GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie, in het bijzonder de mate van zekerheid dat de literatuurconclusie de aanbeveling adequaat ondersteunt (Schünemann, 2013; Hultcrantz, 2017).
|
GRADE |
Definitie |
|
Hoog |
|
|
Redelijk |
|
|
Laag |
|
|
Zeer laag |
|
Bij het beoordelen (graderen) van de kracht van het wetenschappelijk bewijs in richtlijnen volgens de GRADE-methodiek spelen grenzen voor klinische besluitvorming een belangrijke rol (Hultcrantz, 2017). Dit zijn de grenzen die bij overschrijding aanleiding zouden geven tot een aanpassing van de aanbeveling. Om de grenzen voor klinische besluitvorming te bepalen moeten alle relevante uitkomstmaten en overwegingen worden meegewogen. De grenzen voor klinische besluitvorming zijn daarmee niet één op één vergelijkbaar met het minimaal klinisch relevant verschil (Minimal Clinically Important Difference, MCID). Met name in situaties waarin een interventie geen belangrijke nadelen heeft en de kosten relatief laag zijn, kan de grens voor klinische besluitvorming met betrekking tot de effectiviteit van de interventie bij een lagere waarde (dichter bij het nuleffect) liggen dan de MCID (Hultcrantz, 2017).
Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)
Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals aanvullende argumenten uit bijvoorbeeld de biomechanica of fysiologie, waarden en voorkeuren van patiënten, kosten (middelenbeslag), aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie. Deze aspecten zijn systematisch vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’ en kunnen (mede) gebaseerd zijn op expert opinion. Hierbij is gebruik gemaakt van een gestructureerd format gebaseerd op het evidence-to-decision framework van de internationale GRADE Working Group (Alonso-Coello, 2016a; Alonso-Coello 2016b). Dit evidence-to-decision framework is een integraal onderdeel van de GRADE methodiek.
Formuleren van aanbevelingen
De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk (Agoritsas, 2017; Neumann, 2016). De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen. De werkgroep heeft bij elke aanbeveling opgenomen hoe zij tot de richting en sterkte van de aanbeveling zijn gekomen.
In de GRADE-methodiek wordt onderscheid gemaakt tussen sterke en zwakke (of conditionele) aanbevelingen. De sterkte van een aanbeveling verwijst naar de mate van zekerheid dat de voordelen van de interventie opwegen tegen de nadelen (of vice versa), gezien over het hele spectrum van patiënten waarvoor de aanbeveling is bedoeld. De sterkte van een aanbeveling heeft duidelijke implicaties voor patiënten, behandelaars en beleidsmakers (zie onderstaande tabel). Een aanbeveling is geen dictaat, zelfs een sterke aanbeveling gebaseerd op bewijs van hoge kwaliteit (GRADE gradering HOOG) zal niet altijd van toepassing zijn, onder alle mogelijke omstandigheden en voor elke individuele patiënt.
|
Implicaties van sterke en zwakke aanbevelingen voor verschillende richtlijngebruikers |
||
|
|
||
|
|
Sterke aanbeveling |
Zwakke (conditionele) aanbeveling |
|
Voor patiënten |
De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen en slechts een klein aantal niet. |
Een aanzienlijk deel van de patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen, maar veel patiënten ook niet. |
|
Voor behandelaars |
De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak moeten ontvangen. |
Er zijn meerdere geschikte interventies of aanpakken. De patiënt moet worden ondersteund bij de keuze voor de interventie of aanpak die het beste aansluit bij zijn of haar waarden en voorkeuren. |
|
Voor beleidsmakers |
De aanbevolen interventie of aanpak kan worden gezien als standaardbeleid. |
Beleidsbepaling vereist uitvoerige discussie met betrokkenheid van veel stakeholders. Er is een grotere kans op lokale beleidsverschillen. |
Organisatie van zorg
In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijnmodule is expliciet aandacht geweest voor de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, mankracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van deze specifieke uitgangsvraag zijn genoemd bij de overwegingen.
Commentaar- en autorisatiefase
De conceptrichtlijnmodule werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijnmodule aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijnmodule werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.
Literatuur
Agoritsas T, Merglen A, Heen AF, Kristiansen A, Neumann I, Brito JP, Brignardello-Petersen R, Alexander PE, Rind DM, Vandvik PO, Guyatt GH. UpToDate adherence to GRADE criteria for strong recommendations: an analytical survey. BMJ Open. 2017 Nov 16;7(11):e018593. doi: 10.1136/bmjopen-2017-018593. PubMed PMID: 29150475; PubMed Central PMCID: PMC5701989.
Alonso-Coello P, Schünemann HJ, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Rada G, Rosenbaum S, Morelli A, Guyatt GH, Oxman AD; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 1: Introduction. BMJ. 2016 Jun 28;353:i2016. doi: 10.1136/bmj.i2016. PubMed PMID: 27353417.
Alonso-Coello P, Oxman AD, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Vandvik PO, Meerpohl J, Guyatt GH, Schünemann HJ; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 2: Clinical practice guidelines. BMJ. 2016 Jun 30;353:i2089. doi: 10.1136/bmj.i2089. PubMed PMID: 27365494.
Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, Burgers JS, Cluzeau F, Feder G, Fervers B, Graham ID, Grimshaw J, Hanna SE, Littlejohns P, Makarski J, Zitzelsberger L; AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010 Dec 14;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5. Review. PubMed PMID: 20603348; PubMed Central PMCID: PMC3001530.
Hultcrantz M, Rind D, Akl EA, Treweek S, Mustafa RA, Iorio A, Alper BS, Meerpohl JJ, Murad MH, Ansari MT, Katikireddi SV, Östlund P, Tranæus S, Christensen R, Gartlehner G, Brozek J, Izcovich A, Schünemann H, Guyatt G. The GRADE Working Group clarifies the construct of certainty of evidence. J Clin Epidemiol. 2017 Jul;87:4-13. doi: 10.1016/j.jclinepi.2017.05.006. Epub 2017 May 18. PubMed PMID: 28529184; PubMed Central PMCID: PMC6542664.
Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit. http://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/over_richtlijnontwikkeling.html
Neumann I, Santesso N, Akl EA, Rind DM, Vandvik PO, Alonso-Coello P, Agoritsas T, Mustafa RA, Alexander PE, Schünemann H, Guyatt GH. A guide for health professionals to interpret and use recommendations in guidelines developed with the GRADE approach. J Clin Epidemiol. 2016 Apr;72:45-55. doi: 10.1016/j.jclinepi.2015.11.017. Epub 2016 Jan 6. Review. PubMed PMID: 26772609.
Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.
Zoekverantwoording
Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.