Wat is de optimale timing om te beginnen met nierfunctie-vervangende therapie bij kritisch zieke patiënten met acute nierinsufficiëntie op de intensive care?

Voor- en nadelen van de interventie en de kwaliteit van het bewijs

Nierfunctievervangende therapie (renal replacement therapy, RRT) kan op een aantal manieren worden uitgevoerd en tot op heden is niet duidelijk wat de optimale criteria zijn om te beginnen met behandeling. Er is daarom literatuuronderzoek verricht naar de optimale timing om te beginnen met RRT bij kritisch zieke patiënten op de intensive care (IC). Er is één systematische review geïncludeerd die de vergelijking tussen vroege en late start van RRT heeft onderzocht.

Uit de literatuuranalyse werd geconcludeerd dat vroeg beginnen met RRT mogelijk niet resulteert in een verschil in 90-daagse mortaliteit en mortaliteit op de IC (lage bewijskracht), en waarschijnlijk ook niet resulteert in een verschil in 28-daagse mortaliteit en mortaliteit in het ziekenhuis (redelijke bewijskracht), vergeleken met laat starten van RRT. Laat starten met RRT zorgt er waarschijnlijk voor dat het aantal patiënten dat RRT ontvangt, daalt (redelijke bewijskracht). Voor herstel van nierfunctie op 28 en 90 dagen was de bewijskracht te laag en kan geen uitspraak worden gedaan over een richting van effect. De duur van RRT werd niet gerapporteerd. De totale bewijskracht van de cruciale uitkomstmaten komt daarmee uit op zeer laag (de laagste bewijskracht voor de cruciale uitkomstmaten). Er is geen duidelijke richting te zien bij de cruciale uitkomstmaten in de effecten tussen vroege en late start van RRT, behalve voor het wel of niet ontvangen van RRT. Deze uitkomstmaat geeft aan dat laat starten met RRT de voorkeur zou hebben.

De belangrijke uitkomstmaten kunnen in beperkte mate richting geven aan de besluitvorming. Allereerst was de bewijskracht voor de duur van ziekenhuisopname en duur van opname op de IC te laag en kon er geen uitspraak worden gedaan. Voor kwaliteit van leven zijn geen studies gevonden. De uitkomstmaat complicaties kan wel nog verdere richting geven aan de besluitvorming. Er werd gevonden dat laat starten met RRT het risico op hypotensie waarschijnlijk verlaagt, vergeleken met vroeg starten met RRT. De bewijskracht hiervoor was redelijk. Ook werd gevonden dat laat starten met RRT mogelijk het aantal infecties verlaagt (lage bewijskracht). Verlate start met RRT resulteert mogelijk in geen tot een klein verschil in aritmie (lage bewijskracht). De bewijskracht voor bloedingen was te laag om een uitspraak over te kunnen doen.

De studies in Li (2021) hadden een laag risico op vertekening. De redelijke tot zeer lage bewijskracht werd dan ook veelal veroorzaakt door imprecisie rondom de puntschatter door het overschrijden van de klinisch relevante grenzen of door tegenstrijdige resultaten. Daarnaast bestond er veel heterogeniteit tussen de studies voor zowel de patiëntpopulaties als de definiëring van vroege en late RRT startcriteria.

Acute indicatie voor RRT is een exclusiecriterium

Het eenduidige advies van de KDIGO AKI-richtlijn (KDIGO, 2012) is om bij acute nierinsufficiëntie (acute kidney injury, AKI) direct te starten met RRT wanneer hyperkaliëmie, metabole acidose of overvulling niet reagerend op conservatieve maatregelen een gevaar vormen voor de patiënt (KDIGO, 2012).

In de timing studies werden patiënten met deze criteria dan ook geëxcludeerd van randomisatie (Bagshaw 2020; Barbar, 2018; Bouman 2002; Gaudry, 2016; Lumbertgul 2016; Srisawat 2017; Wald 2015; Zarbock 2016). De studies hebben dus onderzocht of in afwezigheid van levensbedreigende RRT startcriteria een vroege behandeling beter is dan een late behandeling.

Heterogeniteit in de ernst van AKI bij inclusie

Patiënten moesten AKI hebben om geïncludeerd te kunnen worden in de timing studies. In geen van de acht geincludeerde studies was de ernst van AKI bij inclusie gelijk, ondanks het toepassen van AKI consensus classificatie definities in 7 studies (zie Tabel 2 in de literatuursamenvatting). Bouman (2002) en Lumlertgul (2016) includeerden patiënten alleen bij oligurie ondanks furosemide. In de late groep werd geen RRT gestart in 16% van de patiënten in Bouman (2002) en in 25% van de patiënten in Lumlertgul (2016), omdat nooit voldaan werd aan de conventionele startcriteria door overlijden of spontaan herstel van nierfunctie.

In de studie van Lumlertgul (2016) ontvingen slechts zes patiënten (13,6%) RRT van de in totaal 44 patiënten die geëxcludeerd werden o.b.v. furosemide respons. Uit de literatuur is gebleken dat het uitblijven van diurese op furosemide een simpele methode is voor het identificeren van de AKI patiënten met een grote kans op AKI progressie en RRT behoefte. De diagnostische waarde van furosemide is groter in de vroege AKI populatie (Chen, 2020). De studies van Srisawat (2016), Wald (2015) en Zarbock (2016) gebruiken naast de AKI consensus definitie ook nog een verhoogde concentratie neutrofiel gelatinase-geassocieerd lipocaline (NGAL). Ook een hoge NGAL-waarde blijkt een voorspeller van meer ernstige AKI (Klein, 2018). Furosemide respons en misschien in de toekomst ook serum NGAL (of andere biomarkers) zijn parameters die meegenomen zouden kunnen worden bij de beslissing voor het starten van RRT.

In de STARRT-AKI trial (Bagshaw, 2020) werden AKI patiënten gerandomiseerd indien er sprake was van ‘equipoise’ bij het behandelend team. Equipoise betekent dat wanneer er verschillende therapeutische opties worden vergeleken in een RCT, er onzekerheid dient te bestaan over welke optie de voorkeur verdient bij het afwegen van de risico’s, en onzekerheid over het therapeutisch nut van elke studiearm (Rodrigues, 2011). De haalbaarheid van een dergelijk studie is eerder aangetoond in een pilotstudie (Wald, 2015). In de STARRT-AKI studie (Bagshaw, 2020) voldeden 11.852 patiënten aan de AKI inclusiecriteria. Echter werden 7.886 (67%) patiënten alsnog geëxcludeerd op basis van een gebrek aan onzekerheid over de timing van RRT bij het behandelend team: 2.196 patiënten moesten volgens de arts direct starten met RRT en bij 5.690 patiënten was er de overtuiging dat RRT uitgesteld kon worden. Data van deze patiënten zijn retrospectief verzameld en gepubliceerd (Bagshaw 2021). Data waren beschikbaar bij 48,9% van de uitgestelde groep en 32,1% van de directe start groep. De uitgestelde groep was minder ziek dan de gerandomiseerde groep en uiteindelijk kreeg 11% RRT. De mortaliteit lag lager dan in de gerandomiseerde populatie (24,7%). De directe groep was zieker dan de gerandomiseerde populatie. 91,1% van de patiënten kreeg RRT en de mortaliteit was 46,9%. Dit was hoger dan de mortaliteit in de studiepatiënten (37,5%). Deze uitkomsten suggereren dat de clinici een goede inschatting konden maken wanneer uitstel van RRT gerechtvaardigd was.

Definitie van vroege en late RRT

Het voldoen aan een AKI ernst stadium is het uitgangspunt om te differentiëren tussen vroeg en laat. Bij een vroege behandeling moest zo snel mogelijk gestart worden, maar in ieder geval binnen 6 tot 12 uur (dit varieert per studie). Bij een late behandeling werd gestart bij het optreden van refractaire hyperkaliëmie, metabole acidose of pulmonale overvulling, maar sowieso na 48 tot 72 uur (ook hier was er weer variatie per studie), tenzij er herstel van nierfunctie optrad. De afgelopen jaren zijn er meerdere studies gepubliceerd die een negatieve associatie laten zien tussen positieve vochtbalans en mortaliteit. In theorie zou het vroeg starten met RRT een ernstig cumulatief positieve vochtbalans kunnen voorkomen bij patiënten met oligurie. Slechts enkele studies vermelden data over de vochtbalans. In de studie van Barbar (2018) was de cumulatieve vochtbalans op dag 2 en dag 7 na randomisatie niet verschillend tussen vroege en late start van RRT. In een post-hoc analyse van de AKIKI 1 studie (Gaudry, 2018) werd ook geen verschil aangetoond tussen vroege en late behandeling in de cumulatieve vochtbalans op dag 2 en 7. Dit gold voor zowel de subgroep analyse in ARDS-patiënten als ook de patiënten met sepsis. Het lijkt er dus op dat in de vroege fase van ernstige ziekte er nog geen ruimte is om vocht te onttrekken, ook niet door het vroeg starten van RRT.

In alle studies werd RRT in een deel van de patiënten nooit gestart in de late behandelstrategie, omdat de startcriteria niet werden bereikt als gevolg van voortijdig overlijden of als gevolg van spontaan herstel van de nierfunctie (Tabel 1). Met de late behandelstrategie wordt dus minder vaak RRT gestart zonder nadelige gevolgen op mortaliteit, ligduur en van herstel nierfunctie. Dat laat starten met RRT ervoor zorgt dat minder patiënten uiteindelijk RRT ontvangen, komt ook uit de literatuuranalyse naar voren. Verder viel op dat hoe later de startcriteria in de late behandelgroep gedefinieerd werden, hoe meer patiënten nooit met RRT behandeld werden. Het langste uitstel van behandeling was in de AKIKI 1 studie (Gaudry, 2016). In 157 (51%) patiënten werd in de late groep RRT gestart 57 uur (IQR 25-83) na randomisatie. Persisterende oligurie > 72 uur en serum ureum > 40 mmol/L waren de twee belangrijkste redenen voor RRT. De duur waarmee RRT veilig uitgesteld kan worden in afwezigheid van acute levensbedreigende indicaties blijft echter onduidelijk.

Tabel 1. RRT behandelingen in de late RRT behandelgroepen.

Afkortingen: RRT, renal replacement therapy; N.R., not reported.

De AKIKI 2 trial (Gaudry, 2021) heeft gekeken of een nog meer verlate initiatie van RRT nog veilig was en heeft daarvoor de interventiegroep uit de AKIKI 1 trial (late RRT initiatie) gebruikt als controlegroep. Het nog langer uitstellen van de startcriteria werd bereikt doordat in de meer verlate strategie groep oligurie geen indicatie meer was voor het starten met RRT en de ureum concentratie werd verhoogd van 40 naar 50 mmol/L. De studie is uitgevoerd op 39 IC-units in Frankrijk. Patiënten werden geïncludeerd in de studie als ze opgenomen waren op de ICU met AKI stadium 3 en tevens invasieve mechanische ventilatie, catecholamine of beide ontvingen. De belangrijkste bevinding van deze trial was dat uitstellen van RRT geen voordeel opleverde maar wel geassocieerd was met mogelijke schade. Intention-to-treat analysis toonde geen verschil in het primare eindpunt (RRT-vrije dagen op dag 28 na randomisatie bedroeg 12 [0-25] in de verlate groep versus 10 [0-24] in de meer verlate groep, p=0.93). RRT werd niet gestart in 21% van de patienten in de verlate groep versus 2% in de meer-verlate groep (p<0.0001). Overleving op dag 28 en dag 60 was niet verschillend tussen beide groepen, echter multivariabele analyse toonde dat de mortaliteit op dag 60 hoger was in de meer verlate strategie groep. De conclusie die uit deze studie werd getrokken, is dat in patiënten met AKI stadium 3 met oliguria ≥ 72 uur of ureum concentratie > 40 mmol/L en afwezigheid van levensbedreigende criteria met indicatie voor acute RRT, verder uitstel van start RRT geen additionele voordelen heeft en wel geassocieerd is met potentiële schade.

Heterogeniteit in de AKI populatie

De pathofysiologie van septische AKI en niet-septische AKI verschillen (Bellomo, 2017) en dientengevolge misschien ook het effect van de timing van RRT. De studies waarbij specifiek gekeken is naar septische AKI lieten geen verschil zien tussen vroeg en laat starten van RRT (Barbar, 2018; Gaudry, 2018). Verder heeft de co-morbiditeit (hypertensie, diabetes mellitus, vaatlijden, etc.) een effect op de renale reserve en dus ook op de ernst van AKI en de kans op herstel. Bij RCT’s zullen deze factoren evenredig verdeeld zijn over de behandelgroepen. Op individuele basis zal comorbiditeit en verwachte functionele reserve van nieren (en andere orgaansystemen) meegenomen kunnen worden in de beslissing om te starten met RRT.

Heterogeniteit in RRT behandelingen

Op de Nederlandse IC’s wordt hoofdzakelijk continue RRT (CRRT) toegepast. Slechts twee van de acht timing studies passen alleen CRRT toe. In de overige zes studies werd naast CRRT ook intermitterende hemodialyse (IHD), sustained low-efficiency dialysis (SLED) en prolonged intermittent RRT (PIRRT) toegepast. Er zijn echter binnen de vroege en late behandelgroepen geen statistische verschillen in de toegepaste RRT-technieken.

Waarden en voorkeuren van patiënten (en evt. hun verzorgers)

De voorkeur van de patiënt voor deze interventies is niet onderzocht en onbekend. Goede voorlichting en communicatie over de behandeldoelen, voor- en nadelen, risico’s en het verwachte resultaat is belangrijk om een goede afweging te maken voor patiënten en naasten. RRT is niet een ‘baat het niet dan schaadt het niet behandeling’, maar is een invasieve behandeling die de patiënt blootstelt aan een hoger risico op bloedingen, onderdoseren van antibiotica, verlies van nutriënten en katheter gerelateerde infectieuze en niet-infectieuze complicaties. Tevens wordt het mobiliseren van de patiënt vaak bemoeilijkt.

Bij een vroege behandelstrategie bestaat de mogelijkheid dat een patiënt onnodig wordt blootgesteld aan de risico’s van RRT. Het is dus aannemelijk dat patiënten bij afwezig voordeel op morbiditeit en mortaliteit niet de voorkeur geven aan vroege behandeling.

Kosten (middelenbeslag)

RRT is een kostbare behandeling. Bij de late behandelstrategie blijkt een aanzienlijk deel van de patiënten spontaan te herstellen zonder dat dit resulteert in een langere verblijfsduur of hogere mortaliteit. Hoewel er in de studies geen kosten-batenanalyse gedaan is, lijkt het aannemelijk dat een vroege behandeling leidt tot hogere kosten.

Aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie

Late behandeling geeft tijd om het klinisch beloop te evalueren en om indien nodig in een meer electieve setting een dialysekatheter in te brengen. Tevens resulteert late behandeling in minder RRT-behandelingen, waardoor er minder RRT materiaal en personeel noodzakelijk is. Personeelsbesparing zal met name belangrijk zijn in ziekenhuizen waarbij de RRT door de dialyseafdeling wordt uitgevoerd.

In kritisch zieke patiënten met AKI op de intensive care, waarbij geen sprake was van een levensbedreigende diureticaresistente overvulling, ernstige hyperkaliëmie (> 6,0 mmol/L)(Zarbock, 2016, Gaudry, 2016, Investigators S-A, 2020) of ernstige metabole acidose (pH < 7,15)(Zarbock, 2016; Gaudry, 2016; Barbar, 2018; Investigators S-A, 2020), werd in acht gerandomiseerde studies geen voordeel gezien van vroeg starten (binnen 6 tot 12 uur) ten opzichte van laat starten (binnen 48 tot 72 uur) na het voldoen aan AKI stadium 2 tot 3. Bij een deel van de patiënten in de late groep was RRT uiteindelijk niet noodzakelijk (9 tot 60% afhankelijk van de startcriteria in de late groep). Het lijkt dus dat vroege behandeling kan resulteren in “overbehandeling” bij een deel van de patiënten, terwijl RRT invasief, niet zonder risico’s en bovendien een dure behandeling is.

De KDIGO Clinical Practice Guideline for Acute Kidney Injury (2012) beschrijft dat het breed geaccepteerd is om bij uremische complicaties te starten met nierfunctievervangende therapie. De werkgroep sluit zich hierbij aan, maar merkt op dat uremische complicaties in het kader van AKI op de IC zeer zeldzaam zijn.

De criteria om RRT te stoppen zijn onduidelijk. De beschikbare studies die stopcriteria hebben onderzocht zijn zeer beperkt en van matige kwaliteit (Katulka, 2020; Li, 2023). Bovenal ontbreekt prospectieve validatie van de bevindingen. Urine produktie (met name in afwezigheid van diuretica) voorafgaand aan het staken van RRT is de meest onderzochte en robuuste predictor.  In de praktijk zal men een inschatting moeten maken of de herstellende nierfuctie voldoende is voor de beoogde behandeldoelen in vochtbalans, elektolythuishouding en zuur-base evenwicht.

Rationale van de aanbeveling: weging van argumenten voor en tegen de interventies.

De literatuuranalyse laat zien dat er waarschijnlijk geen verschil in mortaliteit is tussen vroeg of laat starten met RRT. In afwezigheid van levensbedreigende RRT startcriteria, leidt laat starten met RRT waarschijnlijk tot een lager aantal patiënten dat RRT ontvangt. Daarnaast is bij laat starten het risico op hypotensie waarschijnlijk lager en het aantal infecties mogelijk ook.

Furosemide lijkt een simpele methode om de renale functionele reserve in te schatten, maar is onvoldoende belicht bij de indicatiestelling voor RRT.

Er is slechts één studie die rekening heeft gehouden met ‘clinical equipose’, waaruit blijkt dat de behandelend artsen over het algemeen goed kunnen inschatten wanneer RRT veilig uitgesteld kan worden.

Slechts 4 van de 8 studies hebben ureum concentratie meegenomen als startcriterium voor de late start RRT. Een ureumafkappunt van 40 mmol/L resulteerde niet in slechtere uitkomsten. Het toepassen van een ureum van 50 mmol/L was geassocieerd met een slechtere uitkomst in een studie.

Een belangrijk aspect voor timing van RRT welke niet in de studies wordt meegenomen, is het betrekken van de ernst van overige orgaanschade, comorbiditeit en beoogde behandeldoelen. Dit vraagt om een meer individuele benadering van timing van RRT (demand-capacity assesment). In sommige situaties (bijvoorbeeld hoge frailty index of wens van de patiënt) kan er juist afgezien worden afgezien van starten van RRT.

Door de relatief lage dosis t.o.v. intermitterende hemodialyse zijn ernstige intoxicaties geen indicatie voor continue RRT. In deze situaties dient primair overleg plaats te vinden met de dienstdoend nefroloog. In voorkomende gevallen kan wel alvast gestart worden met plaatsen van de dialysekatheter en/of CRRT met maximaal haalbare dosis in afwachting van starten van IHD. Zie ook module dosering voor een uitgebreidere beschrijving m.b.t. de inzet van RRT bij intoxicaties.