Palliatieve zorg bij eindstadium nierfalen - Restless legs

Uitgangsvraag

Bij patiënten met eindstadium nierfalen en restless legs (P): wat is het effect van medicamenteuze behandeling (I en C) op symptomen van restless legs en kwaliteit van leven (O)?

P

Patiënten met eindstadium nierfalen en restless legs

I

Medicamenteuze behandeling: Ropinirol, clonazepam, morfine, gabapentine, levodopa, pramipexol

C

Andere medicamenteuze behandeling

O

Symptomen t.g.v. restless legs, kwaliteit van leven


Methodiek: Evidence based (GRADE)

Aanbeveling

Bij patiënten met eindstadium nierfalen met restless legs:

  • Adviseer in eerste instantie leefstijladviezen. Deze adviezen (indien haalbaar) bestaan uit een goede slaaphygiëne, beperken van gebruik van cafeïne en alcohol, stoppen met roken, veel bewegen (maar niet ’s avonds) en koude of warme voetbaden. Oefentherapie tijdens dialyse kan hierbij een optie zijn.
  • Geef bij onvoldoende effect een proefbehandeling met ropinirol in een dosis van 1dd 0,25 mg. Hoog bij onvoldoende effectiviteit eventueel wekelijks met 0,25 mg op naar maximaal 1dd 1,5 mg voor de nacht. Na maximaal 12 weken wordt de effectiviteit beoordeeld. Als het effect onvoldoende is, dan dient de medicatie te worden gestopt.
  • Overweeg bij onvoldoende effect behandeling met gabapentine in een dosering van 3 x per week 200-300 mg. In verband met praktische overwegingen kan ook gekozen worden voor een dosering van 1 dd 100 mg. Dit geldt zowel voor patiënten die dialyseren, als patiënten die niet dialyseren. In het algemeen kan de dosis het beste voor de nacht worden ingenomen. Bij hemodialysepatiënten moet gabapentine worden toegediend na dialyse. Indien noodzakelijk kan de dosering na 4 weken worden opgehoogd tot een maximum dosis van 300 mg 3x per week. Na maximaal 12 weken dient de effectiviteit te worden beoordeeld.
  • De toepassing van hydrokinine bij restless legs moet worden afgeraden, aangezien dit middel niet bewezen effectief is bij deze indicatie.

Overwegingen

Niet-medicamenteuze adviezen, zoals die ook in de algemene populatie bij restless legs worden gegeven, zijn een goede slaaphygiëne, beperken van gebruik van cafeïne en alcohol, stoppen met roken, veel bewegen (maar niet ’s avonds) en koude of warme voetbaden. Deze adviezen (indien haalbaar, gelet op algemene toestand en levensverwachting) gelden ook voor patiënten met eindstadium nierfalen.

De kwaliteit van bewijs voor de medicamenteuze behandeling van restless legs bij patiënten met eindstadium nierfalen is laag tot matig, waarbij behandeling met ropinirol het best onderbouwd is.

Zowel in de literatuur als in de praktijk is weinig ervaring met dopamine-agonisten (ropinirol en pramipexol) bij patiënten met eindstadium nierfalen. Veel voorkomende bijwerkingen bij de behandeling met dopamine-agonisten van restless legs zijn misselijkheid en braken.
Pramipexol wordt in de algemene populatie regelmatig gebruikt bij de behandeling van restless legs. Het bewijs voor effectiviteit van pramipexol bij patiënten met eindstadium nierfalen is zeer beperkt. Pramipexol is bij tien patiënten onderzocht in een niet-gerandomiseerde studie [Miranda 2004 (7)]. Hierbij bleek een dagelijkse dosis van 0,125-0,75 mg (als zoutvorm, dit komt overeen met 0,088-0,54 mg base) effectief in het verminderen van de klachten, maar de slaapkwaliteit verbeterde niet. Bij de keuze voor een dopamine-agonist bij deze populatie gaat, gezien het gebrek aan bewijs voor effectiviteit van pramipexol, de voorkeur uit naar ropinirol.

Het bewijs voor gabapentine is van lage kwaliteit, maar lijkt te wijzen op een positief effect. In studies is een dosering van 3 x per week 200-300 mg toegepast. I.v.m. praktische overwegingen kan ook gekozen worden voor een dosering van 1 dd 100 mg, voor de nacht toegediend. De praktische ervaring met gabapentine (bij neuropathische pijn) bij patiënten met eindstadium nierfalen is ruim. Indien de dosering is aangepast aan de nierfunctie, is het een middel met een acceptabele balans tussen effectiviteit en veiligheid. Daarnaast is het goedkoop en overal beschikbaar.

In de praktijk wordt hydrokinine nog met enige regelmaat toegepast bij restless legs bij eindstadium nierfalen. Hydrokinine is echter niet bewezen effectief bij deze indicatie.

In een vergelijkend onderzoek van lage kwaliteit (Giannaki 2013 (3)) werd gevonden dat oefentherapie tijdens dialyse en behandeling met een lage dosis ropinirol (1dd 0,25 mg ropinirol) vergelijkbaar effectief zijn. Gezien de ruime ervaring in de totale populatie met restless legs, beperkte kosten en de afwezigheid van negatieve effecten, verdient in eerste instantie behandeling door middel van leefstijladviezen de voorkeur.

Inleiding

De diagnose restless legs wordt gesteld op basis van 4 essentiële symptomen [Aurora 2012 (1)]:

  • Bewegingsdrang die gepaard gaat met paresthesie of dysesthesie
  • Symptomen beginnen of worden erger in rust
  • Er is sprake van (enige) verlichting bij lichamelijke activiteit
  • Verergering van de symptomen ’s avonds of ’s nachts


In de differentiaaldiagnose van restless legs bij patiënten met eindstadium nierfalen staan spierkrampen (al dan niet ten gevolge van ondervulling), perifeer vaatlijden, jeukklachten en bijwerkingen van medicatie (bijvoorbeeld spierkrampen bij statines en calciumantagonisten). Restless legs komen veel voor bij patiënten met eindstadium nierfalen. Schattingen van de prevalentie bij hemodialysepatiënten variëren tussen 20% en 30% [Anand 2013 (2), Giannaki 2013 (3)]. De aanwezigheid van restless legs is geassocieerd met een slechtere slaapkwaliteit [Kawauchi 2006]. De pathofysiologie van restless legs bij patiënten met eindstadium nierfalen is niet bekend. Behandeling van restless legs bij patiënten zonder nierfalen bestaat uit leefregels (vast slaap-waakritme, beperken van alcohol en cafeïne, stoppen met roken, fysiotherapie/training) en eventueel dopamine-agonisten [Aurora 2012 (1)]. Deze therapieën kunnen mogelijk ook van waarde zijn bij patiënten met eindstadium nierfalen.

Conclusies

Er is bewijs van lage kwaliteit dat ropinirol een significant effect heeft op symptomen van restless legs in vergelijking met placebo bij dialysepatiënten met restless legs.
Giannaki 2013 (3)

Er is bewijs van lage tot matige kwaliteit dat ropinirol een significant effect heeft op fysiek functioneren en mentale gezondheid in vergelijking met placebo bij dialysepatiënten met restless legs.
Giannaki 2013 (3)

Er is bewijs van lage kwaliteit dat gabapentine een significant effect heeft op symptomen van restless legs in vergelijking met placebo bij dialysepatiënten met restless legs.
De Oliveira 2010 (4)

Er is bewijs van lage kwaliteit dat gabapentine meer effect heeft op symptomen van restless legs dan levodopa bij dialysepatiënten met restless legs.
Razazian 2015 (6)

Algehele kwaliteit van bewijs = matig tot laag.

Samenvatting literatuur

Literatuurbeschrijving

Beschrijving van de studies

Systematische reviews
De search identificeerde drie systematische reviews die het effect bestudeerden van diverse medicamenteuze behandelingen bij patiënten met restless legs. Eén review gaat specifiek over dialysepatiënten [De Oliveira 2010 (4)], twee reviews gaan over patiënten met restless legs in het algemeen [Aurora 2012 (1), Trenkwalder 2008 (5)].
De review van Trenkwalder includeerde geen extra studies ten opzichte van de andere reviews en wordt daarom verder niet besproken [Trenkwalder 2008 (5)].

RCT’s en controlled clinical trials
De search identificeerde aanvullend nog twee RCT’s die niet in één van de eerder vermelde reviews geïncludeerd werden [Giannaki 2013 (3), Razazian 2015 (6)]. Eén RCT vergeleek oefentherapie gedurende 6 maanden met ropinirol 0,25 mg/dag gedurende 6 maanden of placebo bij 32 patiënten met een uremisch restless legs syndroom die gedurende minstens 3 maanden met dialyse behandeld werden [Giannaki 2013 (3)]. De tweede RCT vergeleek gabapentine 200 mg 3x/week met levodopa-c 110 mg/dag bij 82 patiënten met een uremisch restless legs syndroom die gedurende minstens 3 maanden met dialyse behandeld werden [Razazian 2015 (6)].

Kwaliteit van het bewijs
Eén review was van goede kwaliteit en deed een uitgebreide search naar studies, met expliciete rapportering van de gebruikte methodologie en resultaten [De Oliveira 2012 (4)]. De twee andere reviews waren van slechte kwaliteit, onder andere door het ontbreken van een kwaliteitsbeoordeling van de geïncludeerde studies [Aurora 2012 (1), Trenkwalder 2008 (5)].
Beide RCT’s hadden een onduidelijk risico op bias door het ontbreken van een beschrijving van de randomisatiemethode en allocation concealment [Giannaki 2013 (3), Razazian 2015 (6)].

Effect op symptomen van restless legs: kritische uitkomstmaat.

A. Ropinirol
Aurora et al. vonden geen studies die specifiek patiënten met een uremisch restless legs syndroom includeerden [Aurora 2012 (1)].
Giannaki et al. randomiseerden 32 dialysepatiënten met een uremisch restless legs syndroom naar oefentherapie gedurende 6 maanden, ropinirol 0,25 mg/dag gedurende 6 maanden of placebo [Giannaki 2013 (3)]. Een significante verbetering van de IRLS score werd gezien met ropinirol (-12,57 t.o.v. baseline, p=0,001), maar niet met placebo (-1,14 t.o.v. baseline, p=0,732), en het verschil tussen beide groepen was significant.

B. Clonazepam
Aurora et al. vonden geen studies die specifiek patiënten met een uremisch restless legs syndroom includeerden [Aurora 2012 (1)].
Aanvullend werden geen nieuwe vergelijkende studies gevonden.

C. Morfine
Aurora et al. vonden geen studies die specifiek patiënten met een uremisch restless legs syndroom includeerden [Aurora 2012 (1)].
Aanvullend werden geen nieuwe vergelijkende studies gevonden.

D. Gabapentine
Aurora et al. vonden geen studies die specifiek patiënten met een uremisch restless legs syndroom includeerden [Aurora 2012 (1)].
De Oliveira et al. includeerden een cross-over RCT (Thorp 2001) die gabapentine vergeleek met placebo in 16 dialysepatiënten met een uremisch restless legs syndroom [De Oliveira 2010 (4)]. De IRLS score verbeterde tot 3,0 (SD 2,2) met gabapentine en tot 5,8 (SD 2,3) met placebo. Het verschil tussen beide groepen was significant (p<0,01).
Aanvullend werd nog één RCT geïncludeerd. Razazian et al. randomiseerden 82 patiënten met een uremisch restless legs syndroom tussen gabapentine 200 mg 3x/week of levodopa-c 110 mg/dag [Razazian 2015 (6)]. In vergelijking met levodopa-c verbeterde gabapentine de IRLS score significant (gabapentine 10,4 versus levodopa-c 14,2; p=0,016).

E. Levodopa
De Oliveira et al. includeerden twee RCT’s die elk een combinatiepreparaat met levodopa evalueerden [De Oliveira 2010 (4)]. Walker [Walker 1996] vergeleken levodopa/carbidopa met placebo bij acht patiënten met een uremisch restless legs syndroom in een cross-over RCT. Er werd geen significant effect gevonden op symptomen van restless legs. Het percentage periodische ledemaatbewegingen tijdens de slaap verminderde wel significant ten opzichte van placebo (8,6% versus 15,1%; p=0,014). Trenkwalder [Trenkwalder 1995 (5)] vergeleken levodopa/benserazide met placebo bij elf patiënten met een uremisch restless legs syndroom in een cross-over RCT. Het aantal periodische ledemaatbewegingen tijdens de slaap verminderde niet significant in vergelijking met placebo (p=0,094). De ernst van de restless legs symptomen tijdens de nacht verminderde tot gemiddeld 4,6 (SD 4,3) met placebo en tot 3,7 (SD 3,4) met levodopa/benserazide (geen p-waarde).
Aanvullend werd nog één RCT geïncludeerd. Razazian et al. randomiseerden 82 patiënten met een uremisch restless legs syndroom tussen gabapentine 200 mg 3x/week of levodopa-c 110 mg/dag [Razazian 2015 (6)]. De resultaten van deze studie werden hogerop besproken. 

F. Pramipexol
Aurora et al. vonden geen studies die specifiek patiënten met een uremisch restless legs syndroom includeerden [Aurora 2012 (1)].
Aanvullend werden geen nieuwe vergelijkende studies gevonden.

Effect op kwaliteit van leven: kritische uitkomstmaat.

Giannaki et al. randomiseerden 32 patiënten met een uremisch restless legs syndroom tussen oefentherapie gedurende 6 maanden, ropinirol 0,25 mg/dag gedurende 6 maanden of placebo [Giannaki 2013 (3)]. Een significante verbetering van het fysiek functioneren (gemeten met de SF-36) werd gezien met ropinirol (+20,1 t.o.v. baseline, p=0,0001), maar niet met placebo (+6,1 t.o.v. baseline, geen p-waarde gerapporteerd). Het verschil tussen beide groepen was significant (geen p-waarde gerapporteerd). Een significante verbetering van de mentale gezondheid werd ook gezien met ropinirol (+23,8 t.o.v. baseline, p=0,004), maar niet met placebo (+3,1 t.o.v. baseline, geen p-waarde gerapporteerd), en ook dit verschil tussen beide groepen was significant.
De Oliveira et al. includeerden één cross-over RCT die levodopa/benzerazide vergeleek met placebo bij elf patiënten met een uremisch restless legs syndroom. Trenkwalder [Trenkwalder 1995 (5)] rapporteerden een verbetering in algemene toestand tot gemiddeld 4,2 (SD 1,7) met placebo tot 5,1 (SD 1,5) met levodopa/benserazide (geen p-waarde). De tevredenheid met het leven (VAS) verbeterde significant tot gemiddeld 17,4 (SD 9,3) met placebo tot 24,2 (SD 10,1) met levodopa/benserazide (p=0,016).
Voor de overige medicamenteuze behandelingen werden geen resultaten voor kwaliteit van leven gerapporteerd.

Zoeken en selecteren

Search strings Question symptoms

 

medline (ovid)

1     Renal Insufficiency/ (11555)

2     exp Renal Insufficiency, Chronic/ (90941)

3     (end-stage renal or end-stage kidney or endstage kidney or endstage renal or end stage kidney or end stage renal).tw. (27388)

4     ((kidney$ or renal) adj2 (disease$ or failure$ or sufficien$ or insufficien$)).tw. (165726)

5     CRF.tw. (11540)

6     (ESKD or ESKF or ESRD or ESRF).tw. (11391)

7     Renal Replacement Therapy/ (3837)

8     renal replacement therapy.tw. (6861)

9     exp Renal Dialysis/ (99139)

10     Hemodialysis, Home/ (1728)

11     exp Hemofiltration/ (5895)

12     (HDF or HF or AFB or RRT).tw. (26977)

13     kidney, artificial/ (4310)

14     ultrafiltration/ (8943)

15     dialysis/ (12303)

16     ((kidney$ or renal) adj2 (replac$ or artificial or extracorporeal)).tw. (9583)

17     biofilt$.tw. (1408)

18     (hemodia$ or haemodia$ or hemofilt$ or haemofilt$ or diafilt$).tw. (65027)

19     or/1-18 (317068)

20     exp Sleep/ (64156)

21     sleep*.ti,ab. (116235)

22     "Sleep Initiation and Maintenance Disorders"/ or exp Sleep Disorders, Circadian Rhythm/ (11223)

23     sleep disorders/ or dyssomnias/ or sleep deprivation/ or "disorders of excessive somnolence"/ (26426)

24     insomnia.mp. (12360)

25     20 or 21 or 22 or 23 or 24 (143884)

26     (adinazolam or alprazolam or bentazepam or bromazepam or brotizolam or chlordiazepoxide or cinolazepam or clobazam or clonazepam or clorazepate or clotiazepam or cloxazolam or delorazepam or demoxepam or desmethyldiazepam or diazepam or estazolam or etizolam or etozolam or fludiazepam or flunitrazepam or flurazepam or flutoprazepam or halazepam or haloxazolam or ketazolam or loprazolam or lorazepam or lormetazepam or medazepam or metaclazepam or mexazolam or midazolam or nimetazepam or nitrazepam or nordazepam or oxazepam or oxazolam or pinazepam or prazepam or quazepam or temazepam or tetrazepam or tofisopam or triazolam).mp. (51887)

27     benzodiazepine*.mp. (37912)

28     exp Benzodiazepines/ (60244)

29     Melatonin/ (16066)

30     melatonin.mp. (19272)

31     zolpidem.mp. (1850)

32     zopiclon*.mp. (874)

33     26 or 27 or 28 or 29 or 30 or 31 or 32 (99462)

34     19 and 25 and 33 (70)

35     limit 34 to yr="2005 - 2015" (40)

36     exp pain/ (326063)

37     pain$.ti,ab. (447215)

38     (Chronic or intractable or refractory or persistent).ti,ab. (1029001)

39     Pain, intractable.de. (5665)

40     36 or 37 or 38 or 39 (1526813)

41     Narcotics/ (14997)

42     "Analgesics, Opioid"/ (30887)

43     (opioid$ or morphine or morfine or hydromorphine or buprenorphine or codeine or dextromoramide or diphenoxylate or dipipanone or dextropropoxyphene or propoxyphene or diamorphine or dihydrocodeine or alfentanil or fentanyl or remifentanil or meptazinol or methadone or nalbuphine or oxycodone or papaveretum or pentazocine or meperidine or pethidine or phenazocine or hydrocodone or hydromorphone or levorphanol or oxymorphone or butorphanol or dezocine or sufentanil or ketobemidone).mp. (143989)

44     amitriptyline/ or nortriptyline/ (7607)

45     Antidepressive Agents, Tricyclic/ (9864)

46     gamma-Aminobutyric Acid/ (34651)

47     gabapentin$.mp. (4590)

48     pregabalin$.mp. (1815)

49     (amitriptylin$ or nortriptylin$).mp. [mp=title, abstract, original title, name of substance word, subject heading word, keyword heading word, protocol supplementary concept word, rare disease supplementary concept word, unique identifier] (9895)

50     41 or 42 or 43 or 44 or 45 or 46 or 47 or 48 or 49 (200065)

51     19 and 40 and 50 (675)

52     limit 51 to yr="2005 - 2015" (340)

53     exp DYSPNEA/ (16567)

54     (dyspnoe$ or dyspne$).mp. (39788)

55     breathless$.mp. (3368)

56     (breathing adj3 labored).mp. (174)

57     (breathing adj3 laboured).mp. (39)

58     (breathing adj3 difficult$).mp. (1419)

59     53 or 54 or 55 or 56 or 57 or 58 (43327)

60     26 or 27 or 28 or 41 or 42 or 43 (218614)

61     19 and 59 and 60 (8)

62     limit 61 to yr="2005 - 2015" (6)

63     pruritis.mp. (131)

64     pruritus.mp. (16223)

65     pruritic.mp. (2951)

66     itch*.mp. (9217)

67     Pruritus/ (9296)

68     63 or 64 or 65 or 66 or 67 (24478)

69     19 and 68 (954)

70     limit 69 to yr="2005 - 2015" (384)

71     Restless Legs Syndrome/ (2811)

72     restless leg$.mp. (3504)

73     Ekbom$ syndrome.mp. (70)

74     periodic leg movement$.mp. (506)

75     periodic limb movement$.mp. (738)

76     (PLM or PLMS).mp. (1240)

77     (ur?emic polyneuropath$ or ur?emic neuropath$).mp. (263)

78     peripheral polyneuropath$.mp. (368)

79     (nocturnal movement$ or nocturnal leg movement$ or nocturnal limb movement$).mp. (48)

80     71 or 72 or 73 or 74 or 75 or 76 or 77 or 78 or 79 (5449)

81     19 and 80 (525)

82     limit 81 to yr="2005 - 2015" (255)

83     Delirium/ (6364)

84     deliri*.mp. (19941)

85     confusion/ or consciousness disorders/ (6051)

86     acute confusion.mp. (284)

87     acute brain failure.mp. (9)

88     acute organic psychosyndrome.mp. (5)

89     acute brain syndrome.mp. (42)

90     metabolic encephalopathy.mp. (338)

91     acute psycho-organic syndrome.mp. (5)

92     clouded state.mp. (2)

93     clouding of consciousness.mp. (162)

94     exogenous psychosis.mp. (30)

95     toxic psychosis.mp. (139)

96     toxic confusion.mp. (5)

97     83 or 84 or 85 or 86 or 87 or 88 or 89 or 90 or 91 or 92 or 93 or 94 or 95 or 96 (26199)

98     19 and 97 (455)

99     limit 98 to yr="2005 - 2015" (185)

100     depression/ (84165)

101     exp depressive disorder/ (86046)

102     adjustment disorders/ (3948)

103     exp ADAPTATION, PSYCHOLOGICAL/ (106051)

104     Stress, Psychological/ (93528)

105     psychological tests/ (34314)

106     psycholog$.mp. (569344)

107     depressi$.mp. (324023)

108     100 or 101 or 102 or 103 or 104 or 105 or 106 or 107 (850203)

109     exp Antidepressive Agents/ (125518)

110     antidepress$.mp. (70088)

111     exp Cognitive Therapy/ (18187)

112     CBT.mp. (5218)

113     exercise$.mp. (255976)

114     exp Exercise Therapy/ (33339)

115     physical therapy modalities/ or exercise movement techniques/ (29708)

116     109 or 110 or 111 or 112 or 113 or 114 or 115 (437181)

117     19 and 108 and 116 (732)

118     limit 117 to yr="2005 - 2015" (464)

119     35 or 52 or 62 or 70 or 82 or 99 or 118 (1563)

120     symptom management.mp. (2421)

121     supportive care.mp. (8928)

122     120 or 121 (11257)

123     19 and 122 (510)

124     limit 123 to yr="2005 - 2015" (299)

125     119 or 124 (1846)

 

EMBASE (via embase.com) 

#1

'kidney failure'/de OR 'chronic kidney failure'/exp OR 'renal replacement therapy'/exp OR 'renal replacement therapy-dependent renal disease'/exp OR 'dialysis'/de OR 'ultrafiltration'/exp OR 'artificial kidney'/exp

299825

#2

'end-stage renal':ab,ti OR 'end-stage kidney':ab,ti OR 'endstage kidney':ab,ti OR 'endstage renal':ab,ti OR 'end stage kidney':ab,ti OR 'end stage renal':ab,ti

38532

#3

((kidney* OR renal) NEAR/2 (disease* OR failure* OR sufficien* OR insufficien*)):ab,ti

234268

#4

crf:ab,ti

14919

#5

eskd:ab,ti OR eskf:ab,ti OR esrd:ab,ti OR esrf:ab,ti

17866

#6

'renal replacement therapy':ab,ti

11447

#7

hdf:ab,ti OR hf:ab,ti OR afb:ab,ti OR rrt:ab,ti

54347

#8

ultrafiltrat*:ab,ti OR dialy*:ab,ti

140731

#9

((kidney* OR renal) NEAR/2 (replac* OR artificial OR extracorporeal)):ab,ti

14939

#10

biofilt*:ab,ti

2232

#11

hemodia*:ab,ti OR haemodia*:ab,ti OR hemofilt*:ab,ti OR haemofilt*:ab,ti OR diafilt*:ab,ti

87695

#12

#1 OR #2 OR #3 OR #4 OR #5 OR #6 OR #7 OR #8 OR #9 OR #10 OR #11

516795

#13

'sleep'/de OR 'circadian rhythm sleep disorder'/de OR 'insomnia'/de OR 'primary insomnia'/de OR 'parasomnia'/de OR 'sleep

     disorder'/de

153193

#14

'narcotic agent'/exp

220481

#15

'narcotic analgesic agent'/exp

256282

#16

opioid*:ab,ti OR morphine:ab,ti OR morfine:ab,ti OR hydromorphine:ab,ti OR buprenorphine:ab,ti OR codeine:ab,ti OR dextromoramide:ab,ti OR diphenoxylate:ab,ti OR dipipanone:ab,ti OR dextropropoxyphene:ab,ti OR propoxyphene:ab,ti OR diamorphine:ab,ti OR dihydrocodeine:ab,ti OR alfentanil:ab,ti OR fentanyl:ab,ti OR remifentanil:ab,ti OR meptazinol:ab,ti OR methadone:ab,ti OR nalbuphine:ab,ti OR oxycodone:ab,ti OR papaveretum:ab,ti OR pentazocine:ab,ti OR meperidine:ab,ti OR pethidine:ab,ti OR phenazocine:ab,ti OR hydrocodone:ab,ti OR hydromorphone:ab,ti OR levorphanol:ab,ti OR oxymorphone:ab,ti OR butorphanol:ab,ti OR dezocine:ab,ti OR sufentanil:ab,ti OR ketobemidone:ab,ti

153622

#17

'benzodiazepine derivative'/exp

154619

#18

benzodiazepine*:ab,ti

37861

#19

adinazolam:ab,ti OR alprazolam:ab,ti OR bentazepam:ab,ti OR bromazepam:ab,ti OR brotizolam:ab,ti OR chlordiazepoxide:ab,ti OR cinolazepam:ab,ti OR clobazam:ab,ti OR clonazepam:ab,ti OR clorazepate:ab,ti OR clotiazepam:ab,ti OR cloxazolam:ab,ti OR delorazepam:ab,ti OR demoxepam:ab,ti OR desmethyldiazepam:ab,ti OR diazepam:ab,ti OR estazolam:ab,ti OR etizolam:ab,ti OR etozolam:ab,ti OR fludiazepam:ab,ti OR flunitrazepam:ab,ti OR flurazepam:ab,ti OR flutoprazepam:ab,ti OR halazepam:ab,ti OR haloxazolam:ab,ti OR ketazolam:ab,ti OR loprazolam:ab,ti OR lorazepam:ab,ti OR lormetazepam:ab,ti OR medazepam:ab,ti OR metaclazepam:ab,ti OR mexazolam:ab,ti OR midazolam:ab,ti OR nimetazepam:ab,ti OR nitrazepam:ab,ti OR nordazepam:ab,ti OR oxazepam:ab,ti OR oxazolam:ab,ti OR pinazepam:ab,ti OR prazepam:ab,ti OR quazepam:ab,ti OR temazepam:ab,ti OR tetrazepam:ab,ti OR tofisopam:ab,ti OR triazolam:ab,ti

57244

#20

'melatonin'/exp

25895

#21

melatonin:ab,ti

22595

#22

'zolpidem'/exp OR 'zopiclone'/exp

8145

#23

#14 OR #15 OR #16 OR #17 OR #18 OR #19 OR #20 OR #21

211991

#24

#12 AND #13 AND #23

294

#25

'pain'/exp

920909

#26

'amitriptyline'/exp OR 'nortriptyline'/exp

40541

#27

'tricyclic antidepressant agent'/de

30155

#28

'gabapentin'/exp OR 'pregabalin'/exp

26266

#29

#14 OR #15 OR #16 OR #26 OR #27 OR #28

373972

#30

#12 AND #25 AND #29

2370

#31

'dyspnea'/de

92600

#32

dyspnoe*:ab,ti OR dyspne*:ab,ti

48955

#33

breathless*:ab,ti

4954

#34

(breathing NEAR/3 labored):ab,ti

237

#35

(breathing NEAR/3 laboured):ab,ti

52

#36

(breathing NEAR/3 difficult*):ab,ti

2344

#37

#31 OR #32 OR #33 OR #34 OR #35 OR #36

120087

#38

#14 OR #15 OR #16 OR #17 OR #18 OR #19

451060

#39

#12 AND #37 AND #38

278

#40

'pruritus'/exp

65890

#41

prurit*:ab,ti OR itch*:ab,ti

37107

#42

#40 OR #41

78678

#43

#12 AND #42

3278

#44

'restless legs syndrome'/exp

7137

#45

ekbom*:ab,ti OR (periodic:ab,ti AND leg:ab,ti AND movement*:ab,ti) OR (periodic:ab,ti AND limb:ab,ti AND movement*:ab,ti) OR plm:ab,ti OR plms:ab,ti

3629

#46

#44 OR #45

9595

#47

#12 AND #46

639

#48

'delirium'/de OR 'confusion'/exp

39245

#49

deliri*:ab,ti

15101

#50

#48 OR #49

43346

#51

#12 AND #50

2219

#52

'depression'/exp OR 'adjustment disorder'/exp

350668

#53

depressi*:ab,ti

365233

#54

#52 OR #53

500792

#55

'antidepressant agent'/exp OR 'cognitive therapy'/exp OR 'exercise'/exp OR 'kinesiotherapy'/exp

626344

#56

antidepress*:ab,ti OR cbt:ab,ti OR exercise*:ab,ti

352931

#57

#55 OR #56

745292

#58

#12 AND #54 AND #57

1949

#59

#24 OR #30 OR #39 OR #43 OR #47 OR #51 OR #58

9546

#60

#59 AND ([article]/lim OR [article in press]/lim OR [review]/lim) AND ([dutch]/lim OR [english]/lim) AND [2005-2015]/py

4773

 

cochrane library (via wiley)

#1        MeSH descriptor: [Renal Insufficiency] 1 tree(s) exploded

#2        MeSH descriptor: [Renal Insufficiency, Chronic] 1 tree(s) exploded

#3        ("end-stage renal" or "end-stage kidney" or "endstage kidney" or "endstage renal" or "end stage kidney" or "end stage renal"):ti,ab

#4        ((kidney* or renal) and (disease* or failure* or sufficien* or insufficien*)):ti,ab

#5        CRF:ti,ab

#6        (ESKD or ESKF or ESRD or ESRF):ti,ab

#7        MeSH descriptor: [Renal Replacement Therapy] 1 tree(s) exploded

#8        renal replacement therapy:ti,ab

#9        MeSH descriptor: [Renal Dialysis] 1 tree(s) exploded

#10       MeSH descriptor: [Hemodialysis, Home] 1 tree(s) exploded

#11       MeSH descriptor: [Hemofiltration] 1 tree(s) exploded

#12       (HDF or HF or AFB or RRT):ti,ab

#13       MeSH descriptor: [Kidneys, Artificial] 1 tree(s) exploded

#14       MeSH descriptor: [Ultrafiltration] 1 tree(s) exploded

#15       MeSH descriptor: [Dialysis] 1 tree(s) exploded

#16       (ultrafiltrat* or dialy*):ti,ab

#17       ((kidney* or renal) and (replac* or artificial or extracorporeal)):ti,ab

#18       biofilt*:ti,ab

#19       (hemodia* or haemodia* or hemofilt* or haemofilt* or diafilt*):ti,ab

#20       #1 or #2 or #3 or #4 or #5 or #6 or #7 or #8 or #9 or #10 or #11 or #12 or #13 or #14 or #15 or #16 or #17 or #18 or #19

#21       sleep:kw,ti,ab

#22       insomnia:kw,ti,ab

#23       pain:ti,ab

#24       dyspnea or dyspnoea or breathless*:ti,ab

#25       prurit* or itch*:ti,ab

#26       restless leg*:ti,ab

#27       deliri*:ti,ab

#28       depressi*:ti,ab

#29       symptom management:ti,ab

#30       supportive care:ti,ab

#31       #21 or #22 or #23 or #24 or #25 or #26 or #27 or #28 or #29 or #30

#32       #20 and #31

Referenties

  1. 1 - Aurora RN, Kristo DA, Bista SR, Rowley JA, Zak RS, Casey KR, et al. The treatment of restless legs syndrome and periodic limb movement disorder in adults--an update for 2012: practice parameters with an evidence-based systematic review and meta-analyses: an American Academy of Sleep Medicine Clinical Practice Guideline. Sleep. 2012;35(8):1039-62. [link]
  2. 2 - Anand S, Johansen KL, Grimes B, Kaysen GA, Dalrymple LS, Kutner NG, Chertow GM. Physical activity and self-reported symptoms of insomnia, restless legs syndrome, and depression: the comprehensive dialysis study. Hemodial Int 2013;17:50-8. [link]
  3. 3 - Giannaki CD, Sakkas GK, Karatzaferi C, Hadjigeorgiou GM, Lavdas E, Kyriakides T, Koutedakis Y, Stefanidis I. Effect of exercise training and dopamine agonists in patients with uremic restless legs syndrome: a six-month randomized, partially double-blind, placebo-controlled comparative study. BMC Nephrology 2013;14;194-204. [link]
  4. 4 - De Oliveira M.M, Conti C.F, Valbuza J.S, De Carvalho L.B.C, Do Prado G.F. The pharmacological treatment for uremic restless legs syndrome: Evidence-based review. Mov. Disord. 2010;25(10):1335-42. [link]
  5. 5 - Trenkwalder C, Hening WA, Montagna P, Oertel WH, Allen RP, Walters AS, et al. Treatment of restless legs syndrome: an evidence-based review and implications for clinical practice. Mov Disord. 2008;23(16):2267-302. [link]
  6. 6 - Razazian N, Azimi H, Heidarnejadian J, Afshari D, Ghadami MR. Gabapentin versus levodopa-c for the treatment of restless legs syndrome in hemodialysis patients: a randomized clinical trial. Saudi J Kidney Dis Transpl. 2015;26(2):271-8. [link]
  7. 7 - Miranda M, Kagi M, Fabres L, Aguilera L, Alvo M, Elgueta L, Erazo S, Venegas P. Pramipexole for the treatment of uremic restless legs in patients undergoing hemodialysis. Neurology 2004;9;62:831-2. [link]

Evidence tabellen

Evidence tabel restless legs, zie aanverwant.

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld :

Laatst geautoriseerd : 01-03-2017

Actualisatie
Deze richtlijn is goedgekeurd op 1 maart 2017. IKNL en PAZORI bewaken samen met betrokken verenigingen de houdbaarheid van deze en andere onderdelen van de richtlijn. Zo nodig zal de richtlijn tussentijds op onderdelen worden bijgesteld. De geldigheidstermijn van de richtlijn is maximaal 5 jaar na vaststelling. Indien de richtlijn dan nog actueel wordt bevonden, wordt de geldigheidsduur van de richtlijn verlengd.

Houderschap richtlijn
De houder van de richtlijn moet kunnen aantonen dat de richtlijn zorgvuldig en met de vereiste deskundigheid tot stand is gekomen. Onder houder wordt verstaan de verenigingen van beroepsbeoefenaren die de richtlijn autoriseren.
IIKNL draagt zorg voor het beheer en de ontsluiting van de richtlijn.

Juridische betekenis van richtlijnen
De richtlijn bevat aanbevelingen van algemene aard. Het is mogelijk dat deze aanbevelingen in een individueel geval niet van toepassing zijn. Er kunnen zich feiten of omstandigheden voordoen waardoor het wenselijk is dat in het belang van de patiënt van de richtlijn wordt afgeweken. Wanneer van de richtlijn wordt afgeweken, dient dit beargumenteerd gedocumenteerd te worden. De toepassing van de richtlijnen in de praktijk is de verantwoordelijkheid van de behandelende arts.

Initiatief en autorisatie

Initiatief:
  • Integraal Kankercentrum Nederland
Geautoriseerd door:
  • Nederlands Huisartsen Genootschap
  • Nederlandse Internisten Vereniging
  • Vereniging van Specialisten Ouderengeneeskunde
  • Verpleegkundigen en Verzorgenden Nederland
  • Nederlandse Vereniging van Ziekenhuisapothekers
  • Nederlandse vereniging voor professionele palliatieve zorg
  • Patiëntenfederatie Nederland

Algemene gegevens

Initiatief
Platform PAZORI (Palliatieve Zorg Richtlijnen)
IKNL (Integraal Kankercentrum Nederland)

Autoriserende en betrokken verenigingen
Patiëntenfederatie Nederland*

Nierpatiënten Vereniging Nederland (NVN)*
Nederlands Huisartsen Genootschap (NHG)*
Nederlandse Internisten Vereniging/Nederlandse Federatie voor Nefrologie (NIV/NfN)
Vereniging Maatschappelijk Werk Nefrologie (VMWN)
Nederlandse Vereniging van Ziekenhuisapothekers (NVZA)
Palliactief
Specialisten ouderengeneeskunde (Verenso)
Verpleegkundigen en Verzorgenden Nederland (V&VN) Palliatieve zorg
Verpleegkundigen en Verzorgenden Nederland (V&VN) Dialyse & Nefrologie

*Deze verenigingen autoriseren niet, maar stemmen in met de inhoud.

Financiering
Deze richtlijn c.q. module is gefinancierd door IKNL. De inhoud van de richtlijn c.q. module is niet beïnvloed door de financierende instantie.
Een richtlijn is een kwaliteitsstandaard. Een kwaliteitsstandaard beschrijft wat goede zorg is, ongeacht de financieringsbron (Zorgverzekeringswet (Zvw), Wet langdurige zorg (Wlz), Wet maatschappelijke ondersteuning (Wmo), aanvullende verzekering of eigen betaling door de cliënt/patiënt). Opname van een kwaliteitsstandaard in het Register betekent dus niet noodzakelijkerwijs dat de in de kwaliteitsstandaard beschreven zorg verzekerde zorg is.

Procesbegeleiding en verantwoording
IKNL (Integraal Kankercentrum Nederland) is het kennis- en kwaliteitsinstituut voor professionals en bestuurders in de oncologische en palliatieve zorg dat zich richt op het continu verbeteren van de oncologische en palliatieve zorg.
IKNL benadert preventie, diagnose, behandeling, nazorg en palliatieve zorg als een keten waarin de patiënt centraal staat. Om kwalitatief goede zorg te waarborgen ontwikkelt IKNL producten en diensten ter verbetering van de oncologische zorg, de nazorg en de palliatieve zorg, zowel voor de inhoud als de organisatie van de zorg binnen en tussen instellingen. Daarnaast draagt IKNL nationaal en internationaal bij aan de beleidsvorming op het gebied van oncologische en palliatieve zorg.

IKNL rekent het (begeleiden van) ontwikkelen, implementeren en evalueren van multidisciplinaire, evidence based richtlijnen voor de oncologische en palliatieve zorg tot een van haar primaire taken. IKNL werkt hierbij conform de daarvoor geldende (inter)nationale kwaliteitscriteria. Bij ontwikkeling gaat het in toenemende mate om onderhoud (modulaire revisies) van reeds bestaande richtlijnen.

Doel en doelgroep

Doel
Een richtlijn is een aanbeveling ter ondersteuning van de belangrijkste knelpunten uit de dagelijkse praktijk. Deze richtlijn is zoveel mogelijk gebaseerd op wetenschappelijk onderzoek en consensus. De richtlijn palliatieve zorg bij eindstadium nierfalen geeft aanbevelingen over begeleiding en behandeling van patiënten met eindstadium nierfalen en beoogt hiermee de kwaliteit van de zorgverlening te verbeteren.

Doelpopulatie
Door de werkgroep is besloten dat de huidige richtlijn van toepassing is op alle volwassen patiënten (> 18 jaar) die stadium V nierfalen (eGFR < 15 ml/min) hebben.

Doelgroep
Deze richtlijn is bestemd voor alle professionals die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met nierfalen in de palliatieve fase zoals huisartsen, specialisten ouderengeneeskunde, medisch specialisten (vooral nefrologen), apothekers, verpleegkundigen, verpleegkundig specialisten, physician assistants, medisch maatschappelijk werkers, diëtisten, geestelijk verzorgers, GZ- en klinisch psychologen. 
Indien in de richtlijn wordt gesproken over zorgverleners rondom de patiënt met nierfalen, worden afhankelijk van de specifieke situatie van de patiënt alle bovengenoemde professionals bedoeld.

Samenstelling werkgroep

Alle werkgroepleden zijn afgevaardigd namens wetenschappelijke en beroepsverenigingen en hebben daarmee het mandaat voor hun inbreng. Bij de samenstelling van de werkgroep is geprobeerd rekening te houden met landelijke spreiding, inbreng van betrokkenen uit zowel academische als algemene ziekenhuizen/instellingen en vertegenwoordiging van de verschillende verenigingen/ disciplines. Het patiëntenperspectief is vertegenwoordigd door middel van afvaardiging van een ervaringsdeskundige (nierpatiënt) en een beleidsmedewerker van de Nierpatiënten Vereniging Nederland (NVN). Bij de uitvoer van het literatuuronderzoek is een methodoloog/epidemioloog/literatuuronderzoeker betrokken.

Naam

Rol

Functie

Vereniging

 

Werkgroepleden

Mw. dr. M. van Buren

Voorzitter

Internist-nefroloog

NIV/NfN

Mw. I. Beckers

Lid

Medisch maatschappelijk werker

VMWN

Dhr. dr. A. de Graeff

Lid

Internist-oncoloog en hospice-arts

Palliactief

Mw. A. van Heuvelen

Lid

Ervaringsdeskundige

NVN

Mw. dr. J.M.H. Joosten

Lid

Nefroloog en internist-ouderengeneeskunde

NIV/NfN

Mw. P. Lansink

Lid

Dialyseverpleegkundige

V&VN

Dhr. drs. D.J. van Maare

Lid

Huisarts

NHG

Mw. drs. C. van den Oever

Lid

Ziekenhuisapotheker

NVZA

Mw. dr. M. Oolbekkink

Lid

Specialist Ouderengeneeskunde

Verenso

Mw. drs. K. Prantl

Lid

Medewerker kwaliteitsbeleid

NVN

 

 

 

 

Ondersteuning

Mw. drs. M.G. Gilsing

adviseur (richtlijnen) palliatieve zorg

IKNL

Mw. T.T.M. Bluemink-Holkenborg

secretaresse

IKNL

Mw. drs. Y. Smit

literatuuronderzoeker

Freelance

Dhr. dr. J. Vlayen

literatuuronderzoeker

ME-TA

 

Belangenverklaringen

Om de beïnvloeding van de richtlijnontwikkeling of formulering van de aanbevelingen door conflicterende belangen te minimaliseren zijn de leden van werkgroep gemandateerd door de wetenschappelijke en beroepsverenigingen. Alle leden van de richtlijnwerkgroep hebben verklaard onafhankelijk gehandeld te hebben bij het opstellen van de richtlijn. Een onafhankelijkheidsverklaring ‘Code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling' zoals vastgesteld door onder meer de KNAW, KNMG, Gezondheidsraad, CBO, NHG en Orde van Medisch Specialisten is door de werkgroepleden bij aanvang en bij afronding van het traject ingevuld. De bevindingen zijn schriftelijk vastgelegd in de belangenverklaring en opvraagbaar via info@iknl.nl.

Inbreng patiëntenperspectief

Twee patiëntvertegenwoordigers namen (via de NPCF en NVN) zitting in de richtlijnwerkgroep: een ervaringsdeskundige (nierpatiënt) en een beleidsmedewerker van de Nierpatiënten Vereniging Nederland (NVN). De input van patiëntvertegenwoordigers is nodig voor de ontwikkeling van kwalitatief goede richtlijnen. Goede zorg voldoet immers aan de wensen en eisen van zowel zorgverlener als patiënt. Door middel van onderstaande werkwijze is informatie verkregen en zijn de belangen van de patiënt meegenomen:

  • Bij aanvang van het richtlijntraject hebben de patiëntvertegenwoordigers knelpunten aangeleverd.
  • Via de NPCF en haar organisatielid de Nierpatiënten Vereniging Nederland is een enquête gehouden voor het inventariseren van de knelpunten.
  • De patiëntvertegenwoordigers waren aanwezig bij de vergaderingen van de richtlijnwerkgroep.
  • De patiëntvertegenwoordigers hebben de conceptteksten beoordeeld om het patiëntenperspectief in de formulering van de definitieve tekst te optimaliseren.
  • De NPCF (met organisatielid Nierpatiënten Vereniging Nederland) is geconsulteerd in de externe commentaarronde.
  • De NPCF (en daarmee de NVN) heeft ingestemd met de inhoud van de richtlijn.

Patiënteninformatie/een patiëntensamenvatting wordt opgesteld en gepubliceerd op de daarvoor relevante sites.

Methode ontwikkeling

Evidence based

Implementatie

Bevorderen van het toepassen van de richtlijn in de praktijk begint met een brede bekendmaking en verspreiding van de richtlijn. Bij verdere implementatie gaat het om gerichte interventies om te bevorderen dat professionals de nieuwe kennis en kunde opnemen in hun routines van de palliatieve zorgpraktijk, inclusief borging daarvan. Als onderdeel van elke richtlijn stelt IKNL samen met de richtlijnwerkgroep een implementatieplan op. Activiteiten en interventies voor verspreiding en implementatie vinden zowel op landelijk als regionaal niveau plaats. Deze kunnen eventueel ook op maat gemaakt worden per instelling of specialisme. Informatie hierover is te vinden op www.iknl.nl. Het implementatieplan bij deze richtlijn is een belangrijk hulpmiddel om effectief de aanbevelingen uit deze richtlijn te implementeren voor de verschillende disciplines.

Werkwijze

De werkgroep is op 11 februari 2015 voor de eerste maal bijeengekomen. Op basis van een door de werkgroepleden opgestelde enquête heeft een knelpuntenanalyse plaatsgevonden onder professionals en patiënten(vertegenwoordigers). Na het versturen van de enquête hebben 275 professionals en 7 patiënten gereageerd en knelpunten geprioriteerd en/of ingebracht. De meest relevante knelpunten  zijn uitgewerkt tot 4 uitgangsvragen.
Op basis van de uitkomsten van de enquête zijn de onderwerpen communicatie- en conflicttechnieken, advance care planning en medicamenteuze en niet-medicamenteuze behandeling van symptomen bij patiënten met nierfalen uitgewerkt volgens de evidence based methodiek GRADE in respectievelijk hoofdstukken Conflicten/Communicatie, Advance Care Planning en Symptomen. Voor iedere uitgangsvraag werd uit de richtlijnwerkgroep een subgroep geformeerd. Bij de beantwoording van deze uitgangsvragen verzorgde een externe methodoloog het literatuuronderzoek. Dit betrof het uitvoeren van een systematische literatuursearch, het kritisch beoordelen van de literatuur en het verwerken van de literatuur in evidence tabellen. Daarnaast werd door de methodoloog een concept literatuurbespreking met bijbehorende conclusies aangeleverd voor deze uitgangsvragen. Vervolgens pasten de subgroepleden, na interne discussie met de methodoloog, de concept literatuurbespreking en conclusies aan en stelden overwegingen en aanbevelingen op.
De werkgroepleden raadpleegden de door hen zelf verzamelde relevante literatuur. Op basis hiervan hebben de werkgroepleden de conclusies, overige overwegingen en aanbevelingen herzien. Voor de uitgangsvraag die betrekking heeft op de definiëring en vormgeving van palliatieve zorg bij patiënten met eindstadium nierfalen (hoofdstuk Organisatie van zorg) werd geen systematisch literatuur onderzoek gedaan, omdat er verwacht werd dat er geen studies te vinden waren die antwoord geven op deze vraag, specifiek voor de Nederlandse situatie. Er worden dan ook geen conclusies vermeld. De aanbevelingen bij deze uitgangsvragen zijn uitsluitend gebaseerd op overwegingen die zijn opgesteld door de werkgroepleden op basis van kennis uit de praktijk en waar mogelijk onderbouwd door (niet-systematisch) literatuuronderzoek.

De werkgroep heeft gedurende 14 maanden gewerkt aan de tekst van de conceptrichtlijn. Alle teksten zijn tijdens plenaire vergaderingen besproken en na verwerking van de commentaren door de werkgroep geaccordeerd. De conceptrichtlijn is eind mei 2016 ter becommentariëring aangeboden op http://pallialine.nl/ en aan alle voor de knelpuntenanalyse benaderde wetenschappelijke, beroeps- en patiëntenverenigingen en de landelijke en regionale werkgroepen. Het commentaar geeft input vanuit het veld om de kwaliteit en de toepasbaarheid van de conceptrichtlijn te optimaliseren en landelijk draagvlak voor de richtlijn te genereren. Alle commentaren worden vervolgens beoordeeld en verwerkt door de richtlijnwerkgroep. Aan de commentatoren is teruggekoppeld wat met de reacties is gedaan.
Waarna de richtlijn inhoudelijk is vastgesteld.  Tenslotte is de richtlijn ter autorisatie/accordering gestuurd naar de betrokken verenigingen/instanties.

 

Knelpunteninventarisatie

De uitkomsten van de knelpunteninventarisatie ziet u via onderstaande drie hyperlinken:

Methode ontwikkeling

Elk hoofdstuk van de richtlijn bestaat uit een richtlijntekst. De teksten naar aanleiding van de uitgangsvragen zijn opgebouwd volgens het volgende vaste stramien: uitgangsvraag en aanbevelingen, literatuurbespreking, conclusies en overwegingen. De referenties zijn aangeleverd per hoofdstuk (of paragraaf) en de evidence tabellen staan in bijlage 9. De antwoorden op de uitgangsvragen (derhalve de aanbevelingen in deze richtlijn) zijn voor zover mogelijk gebaseerd op gepubliceerd wetenschappelijk onderzoek.
De hoofdstukken zijn via de evidence based systematische methodiek uitgewerkt (hoofdstuk 2, 3 en 4). Alleen hoofdstuk 1 (organisatie van zorg) is zonder systematisch literatuuronderzoek uitgewerkt omdat de werkgroep verwachtte geen studies te vinden die antwoord geven op de vraag, specifiek voor de Nederlandse situatie.

De GRADE-methodiek

Hoofdstukken 2, 3 en 4 zijn via de evidence based GRADE methodiek uitgewerkt.

Selectie
Naast de selectie op relevantie werd tevens geselecteerd op bewijskracht. Hiervoor werd gebruik gemaakt van de volgende hiërarchische indeling van studiedesigns gebaseerd op bewijskracht:

  1. Gerandomiseerde gecontroleerde studies (RCT's)
  2. Niet gerandomiseerde gecontroleerde studies (CCT's)

Waar deze niet voorhanden waren, werd verder gezocht naar vergelijkend cohortonderzoek.

Critical appraisal
De kwaliteit van bewijs wordt weergegeven in vier categorieën: hoog, matig, laag en zeer laag. RCT's starten hoog en observationele studies starten laag. Vijf factoren verlagen de kwaliteit van de evidentie (beperkingen in onderzoeksopzet, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, publicatie bias) en drie factoren kunnen de kwaliteit van de evidentie verhogen (sterke associatie, dosis-respons relatie, plausibele (residuele) confounding) (zie tabel 1).


Tabel 1. GRADE-methodiek voor het graderen van bewijs 

Quality of evidence

Study design

Lower if *

Higher if *

High (4)

Randomized trial

Study limitations

-1 Serious

-2 Very serious

Inconsistency

-1 Serious

-2 Very serious

Indirectness

-1 Serious

-2 Very serious

Imprecision

-1 Serious

-2 Very serious

Publication bias

-1 Likely

-2 Very likely

Large effect

+ 1 Large

+ 2 Very large

Dose response

+ 1 Evidence of a gradient

All plausible confounding

+ 1 Would reduce a demonstrated effect, or

+ 1 Would suggest a spurious effect when results show no effect

Moderate (3)

 

Low (2)

 

Observational study

Very low (1)

 

 

Algehele kwaliteit van bewijs

Omdat het beoordelen van de kwaliteit van bewijs in de GRADE-benadering per uitkomstmaat geschiedt, is er behoefte aan het bepalen van de algehele kwaliteit van bewijs. Zowel voor als na het literatuuronderzoek wordt door de richtlijnwerkgroep bepaald welke uitkomstmaten cruciaal, belangrijk en niet belangrijk zijn.
Het niveau van de algehele kwaliteit van bewijs wordt in principe bepaald door de cruciale uitkomstmaat met de laagste kwaliteit van bewijs. Als echter de kwaliteit van het bewijs verschilt tussen de verschillende cruciale uitkomstmaten zijn er twee opties:

  • De uitkomstmaten wijzen in verschillende richtingen (zowel gewenst als ongewenste effecten) of de balans tussen gewenste en ongewenste effecten is onduidelijk, dan bepaalt de laagste kwaliteit van bewijs van de cruciale uitkomstmaten de algehele kwaliteit van bewijs;
  • De uitkomstmaten in dezelfde richting wijzen (richting gewenst of richting ongewenst effecten), dan bepaalt de hoogste kwaliteit van bewijs van de cruciale uitkomstmaat dat op zichzelf voldoende is om de interventie aan te bevelen de algehele kwaliteit van bewijs. 

Tabel 2. Formulering conclusies op basis van kwaliteit van bewijs per uitkomstmaat

Kwaliteit van bewijs

Interpretatie

Formulering conclusie

Hoog

Er is veel vertrouwen dat het werkelijk effect dicht in de buurt ligt van de schatting van het effect.

Er is bewijs van hoge kwaliteit dat...

 

(Referenties)

Matig

Er is matig vertrouwen in de schatting van het effect: het werkelijk effect ligt waarschijnlijk dicht bij de schatting van het effect, maar er is een mogelijkheid dat het hier substantieel van afwijkt.

Er is bewijs van matige kwaliteit dat...

 

(Referenties)

Laag

Er is beperkt vertrouwen in de schatting van het effect: het werkelijke effect kan substantieel verschillend zijn van de schatting van het effect.

Er is bewijs van lage kwaliteit dat....

 

(Referenties)

Zeer laag

Er is weinig vertrouwen in de schatting van het effect: het werkelijke effect wijkt waarschijnlijk substantieel af van de schatting van het effect.

Er is bewijs van zeer lage kwaliteit dat....

 

(Referenties)

Formulering algehele kwaliteit van bewijs: hoog/matig/laag/zeer laag

 

Methode voor het formuleren van ‘Overwegingen’
Naast de evidence uit de literatuur (conclusies) zijn er andere overwegingen die meespelen bij het formuleren van de aanbeveling. Deze aspecten worden besproken onder het kopje ‘Overwegingen' in de richtlijntekst. Hierin worden de conclusies (op basis van de literatuur) geplaatst in de context van de dagelijkse praktijk en vindt een afweging plaats van de voor- en nadelen van de verschillende beleidsopties. De uiteindelijk geformuleerde aanbeveling is het resultaat van de conclusie(s) in combinatie met deze overwegingen.

 

Figuur 1. Van bewijs naar aanbeveling

 
Bij het schrijven van de overwegingen zijn onderstaande zaken in acht genomen.

  • Kwaliteit van het bewijs
    Hoe hoger de algehele kwaliteit van het bewijs, des te waarschijnlijker wordt het formuleren van een sterke (positieve of negatieve) aanbeveling.

  • Balans van gewenste en ongewenste effecten
    Hoe groter het verschil is tussen de gewenste en ongewenste effecten, des te waarschijnlijker wordt het formuleren van een sterke (positieve of negatieve) aanbeveling. Hoe kleiner dit verschil of hoe meer onzekerheid over de grootte van het verschil, des te waarschijnlijker wordt het formuleren van een conditionele aanbeveling.
    Toelichting:
    • Bespreken effectiviteit in relatie tot bijwerkingen en complicaties in het licht van de kwaliteit van bewijs, de precisie van de effectgrootte en minimaal klinisch relevant geacht voordeel.
    • Sterkte van het effect vergeleken met geen interventie.
    • Aanwezigheid van comorbiditeit.
    • Klinisch niet relevantie van het effect.

  • Patiëntenperspectief
    Hoe groter de uniformiteit in waarden en voorkeuren van patiënten bij het afwegen van de voor- en nadelen van een interventie, des te waarschijnlijker wordt het formuleren van een sterke (positieve of negatieve) aanbeveling.

  • Professioneel perspectief
    Hoe groter de uniformiteit in waarden en voorkeuren van professionals ten aanzien van de toepasbaarheid van een interventie, des te waarschijnlijker wordt het formuleren van een sterke (positieve of negatieve) aanbeveling.
    Toelichting:
    • Kennis en ervaring met technieken/therapieën.
    • Risico’s die professional loopt bij het toepassen van de interventie.
    • Verwachte tijdbesparing.
    • Verlies aan tijd door het invoeren van de interventie.

N.B.: de hierna volgende factoren (5, 6 en 7) alleen evalueren als een positief geformuleerde aanbeveling wordt overwogen! Een positief geformuleerde aanbeveling is een aanbeveling waarbij een bepaalde interventie wel ‘dient’ plaats te vinden (sterk) of wel ‘kan worden overwogen’ (zwak/conditioneel). Als dat daarentegen juist niet het geval is, is sprake van een negatief geformuleerde aanbeveling.

  • Middelenbeslag
    Hoe minder middelen er worden gebruikt (m.a.w. hoe lager de kosten van een interventie zijn vergeleken met de beschouwde alternatieven en andere kosten gerelateerd aan de interventie), des te waarschijnlijker wordt het formuleren van een sterke aanbeveling. Hoe meer onzekerheid over het middelenbeslag, des te waarschijnlijker wordt een conditionele aanbeveling.
     
  • Organisatie van zorg
    Hoe meer onzekerheid of de geëvalueerde interventie daadwerkelijk op landelijke schaal toepasbaar is, des te waarschijnlijker wordt het formuleren van een conditionele aanbeveling.
    Toelichting:
    • De beschikbaarheid/aanwezigheid van faciliteiten & medicijnen.
    • De wijze waarop de organisatie van de zorg aangeboden dient te worden/grootte van de verandering in de organisatie-zorgproces/infrastructuur voor implementatie.
    • Voorbeeld: een bepaalde diagnostiek of behandeling kan alleen in bepaalde centra worden uitgevoerd in verband met de aanwezigheid van faciliteiten zoals een PET scan.

  • Maatschappelijk perspectief
    (Juridische overwegingen/ethische overwegingen/industriële belangen/vergoeding door verzekeraars/politieke en strategische consequenties)
    Hoe groter de onzekerheid hierover is, des te waarschijnlijker wordt het formuleren van een conditionele aanbeveling.
    Toelichting:
    Indien twee behandelingen even effectief zijn waarvan één behandeling wordt vergoed, zal deze laatste behandeling mogelijk de voorkeur hebben.

Methode voor het formuleren van aanbevelingen

GRADE kent twee soorten aanbevelingen: sterke aanbevelingen of conditionele (zwakke) aanbevelingen. De sterkte van aanbevelingen reflecteert de mate van vertrouwen waarin – voor de groep patiënten waarvoor de aanbevelingen zijn bedoeld - de gewenste effecten opwegen tegen de ongewenste effecten.


Formulering:

  • Sterke aanbevelingen: Er dient…. te worden gegeven/gedaan
  • Zwakke/conditionele aanbevelingen: Overweeg….. te geven/te doen.

Methodiek bij de uitgangsvraag zonder systematisch literatuuronderzoek
Bij uitgangsvraag 1 (organisatie van zorg) is geen systematisch literatuuronderzoek verricht omdat de werkgroep verwachtte geen studies te vinden die antwoord geven op de vraag, specifiek voor de Nederlandse situatie. Er zijn dan ook geen conclusies vermeld.

De aanbevelingen zijn uitsluitend gebaseerd op overwegingen die zijn opgesteld door de werkgroepleden op basis van kennis uit de praktijk en waar mogelijk onderbouwd door (niet systematisch) literatuuronderzoek.

De teksten zijn gebaseerd op evidence, maar de artikelen zijn niet methodologisch beoordeeld.

 

Methode voor het formuleren van ‘Overwegingen'
Bij uitgangsvraag 1 (organisatie van zorg) zijn de aanbevelingen uitsluitend gebaseerd op overwegingen die zijn opgesteld door de werkgroepleden op basis van kennis uit de praktijk en waar mogelijk onderbouwd door (niet systematisch) literatuuronderzoek. De overwegingen staan onder een apart kopje in de richtlijntekst. Hierin wordt de context van de dagelijkse praktijk beschreven en vindt een afweging plaats van de voor- en nadelen van de verschillende beleidsopties.



Figuur 1. Van bewijs naar aanbeveling

Bij het schrijven van de overwegingen zijn onderstaande zaken in acht genomen.

  • Kwaliteit van het bewijs
    Hoe hoger de algehele kwaliteit van het bewijs, des te waarschijnlijker wordt het formuleren van een sterke (positieve of negatieve) aanbeveling.

  • Balans van gewenste en ongewenste effecten
    Hoe groter het verschil is tussen de gewenste en ongewenste effecten, des te waarschijnlijker wordt het formuleren van een sterke (positieve of negatieve) aanbeveling. Hoe kleiner dit verschil of hoe meer onzekerheid over de grootte van het verschil, des te waarschijnlijker wordt het formuleren van een conditionele aanbeveling.
    Toelichting:
    • Bespreken effectiviteit in relatie tot bijwerkingen en complicaties in het licht van de kwaliteit van bewijs, de precisie van de effectgrootte en minimaal klinisch relevant geacht voordeel.
    • Sterkte van het effect vergeleken met geen interventie.
    • Aanwezigheid van comorbiditeit.
    • Klinisch niet relevantie van het effect.

  • Patiëntenperspectief
    Hoe groter de uniformiteit in waarden en voorkeuren van patiënten bij het afwegen van de voor- en nadelen van een interventie, des te waarschijnlijker wordt het formuleren van een sterke (positieve of negatieve) aanbeveling. 

  • Professioneel perspectief
    Hoe groter de uniformiteit in waarden en voorkeuren van professionals ten aanzien van de toepasbaarheid van een interventie, des te waarschijnlijker wordt het formuleren van een sterke (positieve of negatieve) aanbeveling.
    Toelichting:
    • Kennis en ervaring met technieken/therapieën.
    • Risico’s die professional loopt bij het toepassen van de interventie.
    • Verwachte tijdbesparing.
    • Verlies aan tijd door het invoeren van de interventie. 

N.B.: de hierna volgende factoren (5, 6 en 7) alleen evalueren als een positief geformuleerde aanbeveling wordt overwogen! Een positief geformuleerde aanbeveling is een aanbeveling waarbij een bepaalde interventie wel ‘dient’ plaats te vinden (sterk) of wel ‘kan worden overwogen’ (zwak/conditioneel). Als dat daarentegen juist niet het geval is, is sprake van een negatief geformuleerde aanbeveling. 

  • Middelenbeslag
    Hoe minder middelen er worden gebruikt (m.a.w. hoe lager de kosten van een interventie zijn vergeleken met de beschouwde alternatieven en andere kosten gerelateerd aan de interventie), des te waarschijnlijker wordt het formuleren van een sterke aanbeveling. Hoe meer onzekerheid over het middelenbeslag, des te waarschijnlijker wordt een conditionele aanbeveling.

  • Organisatie van zorg
    Hoe meer onzekerheid of de geëvalueerde interventie daadwerkelijk op landelijke schaal toepasbaar is, des te waarschijnlijker wordt het formuleren van een conditionele aanbeveling.
    Toelichting:
    • De beschikbaarheid/aanwezigheid van faciliteiten & medicijnen.
    • De wijze waarop de organisatie van de zorg aangeboden dient te worden/grootte van de verandering in de organisatie-zorgproces/infrastructuur voor implementatie.
    • Voorbeeld: een bepaalde diagnostiek of behandeling kan alleen in bepaalde centra worden uitgevoerd in verband met de aanwezigheid van faciliteiten zoals een PET scan. 

  • Maatschappelijk perspectief
    (Juridische overwegingen/ethische overwegingen/industriële belangen/vergoeding door verzekeraars/politieke en strategische consequenties)
    Hoe groter de onzekerheid hierover is, des te waarschijnlijker wordt het formuleren van een conditionele aanbeveling.
    Toelichting:
    Indien twee behandelingen even effectief zijn waarvan één behandeling wordt vergoed, zal deze laatste behandeling mogelijk de voorkeur hebben.