Systemische therapie gemetastaseerd niercelcarcinoom

Beoordeeld: 07-03-2021

Uitgangsvraag

Wat is de rol van het uitstellen van systemische therapie bij patiënten met gemetastaseerd niercelcarcinoom?

Aanbeveling

Overweeg met de patiënt uitstel van de start van systemische therapie voor gemetastaseerd niercelcarcinoom bij een zorgvuldig geselecteerde groep met een relatief indolent ziektebeloop.

Overwegingen

Een geselecteerde subgroep van patiënten van het gemetastaseerd niercelcarcinoom kan profiteren van uitstel van systemische therapie, voornamelijk gebaseerd op een indolent ziektebeloop. Daarnaast kan leeftijd en een geschatte korte levensverwachting op basis van comorbiditeit een rol spelen. Voldoende ervaring met deze aanpak is van belang voor een goede inschatting van deze selectie en tevens het juiste moment voor de aanvang van systemische behandeling. Goede voorlichting naar patiënt over voor-en nadelen door behandelend oncoloog is van belang om deze aanpak te laten slagen en kwaliteit van leven te bewaken. Als het lukt om in goede samenspraak systemische therapie uit te stellen, dan zal dit de levenskwaliteit aangaande bijwerkingen vanzelfsprekend bevorderen, zonder dat de overleving hierdoor aantoonbaar negatief beïnvloed wordt.

Uitgestelde behandeling dient bij elke patiënt bewust overwogen te worden en zal bij een deel van de patiënten bij kunnen dragen aan betere kwaliteit van leven zonder negatieve impact op tijd van leven.

Retrospectieve series en ook beperkte prospectieve data ondersteunen de observatie dat hiermee geen onbedoeld risico bestaat voor de betreffende patiënt op een slechtere uitkomst in termen van totale overleving (Rini, 2016). De vanzelfsprekendheid dat het nalaten van een toxische systemische therapie voordelen heeft aangaande de kwaliteit van leven is hierbij beperkt gekwantificeerd (Rini, 2016). De nadelen van gangbare systemische therapie zijn sinds de introductie van VEGF-TKI’s in vele studies uitvoerig gedocumenteerd in de vorm van toxiciteits-graderingen, waarmee het argument dat uitblijven van deze bijwerkingen door het nalaten van een dergelijke behandeling een belangrijk voordeel is, alleen maar kracht bijgezet wordt.

De winst van uitstel van systemische therapie bestaat uit uitstel van bijwerkingen en daarmee behoud van kwaliteit van leven, die in de regel altijd tenminste in enige mate negatief beïnvloed wordt door de gangbare systemische therapieën voor het gemetastaseerd niercelcarcinoom. Dit belangrijke voordeel moet afgewogen worden tegen de nadelen, met name de psychische belasting die afwachtend beleid met zich mee kan brengen in de gegeven situatie van incurabele ziekte. Ook vragen die deze aanpak met zich mee kan brengen vanuit de omgeving van de patiënt, spelen hierbij veelal een belangrijke rol.

Kostenbesparing die behaald wordt met verantwoord uitstel van kostbare systemische therapie is een evident voordeel voor de gezondheidszorg als geheel. Ook de hiermee gepaard gaande besparing in kosten die correctie van eventuele toxiciteit met zich mee kan brengen, kan hierin meegenomen worden als voordeel.

Besparing van met name kosten zijn indirect en komen dus niet direct ten goede aan de betrokken partijen.

De haalbaarheid en verantwoorde uitvoering van deze interventie, vereist voldoende expertise van behandelaar om op de juiste wijze een expectatief beleid toe te passen bij patiënten met gemetastaseerd niercelcarcinoom.

Het komen tot een oordeel van uitgestelde behandeling dient te geschieden door degene die ook de behandeling kan initiëren.

Rationale voor de aanbeveling

Het nalaten van een toxische systemische behandeling zoals die gangbaar is bij het gemetastaseerd niercelcarcinoom verdient aanbeveling voor een zorgvuldig geselecteerde groep patiënten. Hoewel de bewijsvoering in literatuur hiervoor slechts in beperkte mate beschikbaar is (wat overigens ook opgaat voor het tegenovergestelde), zijn er geen aanwijzingen voor nadelige effecten op de overleving en is zeer uitgebreide, internationale ervaring met deze aanpak al jarenlang voorhanden, met name bij patiënten met een laag aantal metastasen en IMDC favourable risk (Lievens, 2020).

Onderbouwing

Achtergrond

Snelle veranderingen in het aanbod van systemische behandelingen bemoeilijken juiste timing en keuze 1ste, 2e en 3e lijns behandelingen van patiënten met gemetastaseerd niercelcarcinoom. De keuze van het optimale aanvangsmoment van 1elijns systemische therapie is nog altijd primair gedreven door de zeer heterogene ontwikkeling van deze ziekte. Er is geen bewijs dat deze waardevolle strategie verlaten dient te worden.

Conclusies

Zeer laag GRADE

Het is onwaarschijnlijk dat uitstel van systemische therapie bij geselecteerde patiënten met een indolent ziektebeloop invloed heeft op de overleving

Bronnen: (Woldu, 2018)

Samenvatting literatuur

Beschrijving studies

Het artikel van Woldu (2018) is een beschrijving van de enige studie die voor deze vraag in aanmerking kwam. Hierin wordt een retrospectieve analyse beschreven van data van 2716 patiënten in de Verenigde Staten uit de National Cancer Data Base, een landelijke registratie waarin de anonieme gegevens van circa 70% van alle kankerpatiënten in de VS zijn opgenomen. De patiënten waren geselecteerd op het hebben van primary clear-cell metastatic renal cell carcinoma, zonder hersenmetastasen bij diagnose. Er werd onderzocht welke factoren de timing van start systemische therapie beïnvloedden en welke factoren gerelateerd waren aan algehele overleving, waaronder de timing van start systemische therapie. Mediane (IQR) tijd dat patiënten gevolgd werden tot overlijden of tot het einde van de studie bedroeg 18,8 (9,1 tot 32,9) maanden. Helaas werd niet duidelijk beschreven voor welke factoren in de multivariabele analyse werd gecorrigeerd.

Resultaten

1. Overleving (algehele overleving)

Tijd tot start van systemische therapie was niet significant geassocieerd met algehele overleving na correctie voor confounding. De gecorrigeerde Hazard Ratio’s (95% Betrouwbaarheid Interval) voor uitstel van 2 tot 4 maanden, 4 tot 6 maanden en langer dan 6 maanden, vergeleken met systemische therapie binnen 2 maanden, waren respectievelijk 0,98 (0.89 tot1,09), 0,95 (0,81 tot 1,11) en 0,86 (0,68 tot 1,08).

2. Ziektevrije overleving werd niet beschreven.

3. Kwaliteit van leven werd ook niet beschreven

Bewijskracht van de literatuur

De bewijskracht voor de uitkomstmaat overleving is met 3 niveaus verlaagd gezien beperkingen in de onderzoeksopzet (risk of bias omdat onduidelijk is voor welke confounders is gecorrigeerd), en extrapoleerbaarheid (bias ten gevolge van indirectheid, omdat het multivariabele model niet intern of extern gevalideerd is, en onduidelijk is of het gebruik van het model gezondheidswinst oplevert).

Zoeken en selecteren

Om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden is er een systematische literatuuranalyse verricht naar de volgende zoekvraag (vragen):

Welke factoren voorspellen de duur van ziektevrije overleving of kwaliteit van leven bij patiënten met gemetastaseerd niercelcarcinoom die systemische therapie ondergaan?

P: patiënten met gemetastaseerd niercelcarcinoom die systemische therapie ondergaan;

I: prognostische factoren gerelateerd aan uitgestelde therapie;

C: afwezigheid van bovenstaande prognostische factoren;

O: (ziektevrije) overleving, kwaliteit van leven.

Relevante uitkomstmaten

De werkgroep achtte overleving (algehele overleving) een voor de besluitvorming cruciale uitkomstmaat; en ziektevrije overleving en kwaliteit van leven voor de besluitvorming belangrijke uitkomstmaten.

De werkgroep definieerde niet a priori de genoemde uitkomstmaten, maar hanteerde de in de studies gebruikte definities.

Zoeken en selecteren (Methode)

In de databases Medline (via OVID) en Embase (via Embase.com) is in februari 2019 met relevante zoektermen vanaf 2000 gezocht naar studies waarin de associatie tussen uitstel van systemische therapie en (ziektevrije) overleving werd onderzocht, gecorrigeerd voor mogelijke vertekenende factoren (confounding). De zoekverantwoording is weergegeven onder het tabblad Verantwoording. De literatuurzoekactie leverde 101 treffers op. Studies werden geselecteerd op grond van de volgende selectiecriteria: het onderzoek betrof patiënten met gemetastaseerd niercelcarcinoom , bij wie onderzocht werd of uitstel van de systemische therapie, gecorrigeerd voor confounding, gerelateerd was aan (ziektevrije) overleving. Op basis van titel en abstract werden in eerste instantie drie studies voorgeselecteerd. Na raadpleging van de volledige tekst, werden vervolgens twee studies geëxcludeerd (zie exclusietabel onder het tabblad Verantwoording) en één studie definitief geselecteerd.

Resultaten

Er is één onderzoek opgenomen in de literatuuranalyse. De belangrijkste studiekarakteristieken en resultaten zijn opgenomen in de evidencetabel. De beoordeling van de individuele studieopzet (risk of bias) is opgenomen in de risk-of-biastabel.

Referenties

1 - Lievens, Yolande, et al. "Defining oligometastatic disease from a radiation oncology perspective: An ESTRO-ASTRO consensus document." Radiotherapy and Oncology (2020).
2 - Woldu, S. L., Matulay, J. T., Clinton, T. N., Singla, N., Freifeld, Y., Sanli, O., ... & Hannan, R. (2018). Incidence and outcomes of delayed targeted therapy after cytoreductive nephrectomy for metastatic renal-cell carcinoma: a nationwide cancer registry study. Clinical genitourinary cancer, 16(6), e1221-e1235.

Evidence tabellen

Study reference

Study characteristics

Patient characteristics

Prognostic factor(s)

Follow-up

Estimates of prognostic effect

Comments

Woldu,

2018

Type of study: retrospective observational study using the National Cancer Data Base

Setting and country: national registry, USA

Funding and conflicts of interest: National Institutes of Health (non-commercial); no CoI

Inclusion criteria:

- primary clear-cell metastatic Renal Cell Carcinoma

Exclusion criteria:

- nonparenchymal renal

tumors,

- nonclear-cell histology,

- all treatment decisions made outside of the reporting facility,

- presence of concomitant treatment with immunotherapy,

- no treatment with

TT,

- unknown start date of TT,

- brain metastasis at diagnosis,

- death within 30 days of surgery

N=2716

Mean age ± SD:

59.8 ± 10.0 years

Sex: 68.5% M / 31.5% F

Potential confounders or effect modifiers:

age, gender, comorbidity score, race/ethnicity, insurance status, hospital type, geographic region, household income in Zip Code, education level in Zip Code, Fuhrman grade, cN stage, bone metastases, liver metastases, lung metastases, adrenal metastases, palliative care

Describe prognostic factor(s) and method of measurement:

Timing of targeted therapy, registered in the NCDB

Duration or endpoint of follow-up:

median (IQR) follow-up (until death or end of study) was 18.8 (9.1-32.9) months

For how many participants were no complete outcome data available?

at last follow-up, 71.8% (1950 patients) had died

Reasons for incomplete outcome data described?

Censoring

(Adjusted) Factor-outcome associations (include SEs or 95%CI and p-value if available):

adjusted HR (95% CI)

moderately delayed (2-4 months): 0.98 (0.89, 1.09);

delayed (4-6 months): 0.95 (0.81, 1.11);

late (>6 months): 0.86 (0.68, 1.08) compared to early (<2 months)

Incremental predictive value¹: not reported

“After multivariable adjustment, time to initiation of TT remained a nonsignificant factor in prediction of OS.”

Not clear which potential confounders were adjusted for in the multivariable model

¹ Incremental predictive value is the predictive value beyond standard demographic factors and the established risk factors (for example smoking, blood pressure, lipid levels, diabetes, cancer stage, et cetera), for example change in c-statistic

Study reference

(first author, year of publication)

Study participation¹

Study sample represents the population of interest on key characteristics?

(high/moderate/low risk of selection bias)

Study Attrition²

Loss to follow-up not associated with key characteristics (i.e., the study data adequately represent the sample)?

(high/moderate/low risk of attrition bias)

Prognostic factor measurement³

Was the PF of interest defined and adequately measured?

(high/moderate/low risk of measurement bias related to PF)

Outcome measurement³

Was the outcome of interest defined and adequately measured?

(high/moderate/low risk of measurement bias related to outcome)

Study confounding⁴

Important potential confounders are appropriately accounted for?

(high/moderate/low risk of bias due to confounding)

Statistical Analysis and Reporting⁵

Statistical analysis appropriate for the design of the study?

(high/moderate/low risk of bias due to statistical analysis)

Woldu, 2018

low

Moderate / unclear

Moderate

^Ahttps://methods.cochrane.org/sites/methods.cochrane.org.prognosis/files/public/uploads/QUIPS%20tool.pdf

¹Adequate description of: source population or population of interest, sampling and recruitment, period and place of recruitment, in- and exclusion criteria, study participation, baseline characteristics.

² Adequate response rate, information on drop-outs and loss to follow-up, no differences between participants who completed the study and those lost to follow-up.

³ Method of measurement is valid, reliable, setting of measurement is the same for all participants.

⁴ Important confounders are listed (including treatments), method of measurement is valid, reliable, setting of measurement is the same for all participants, important confounders are accounted for in the design (matching, stratification, initial assembly of comparable groups), or analysis (appropriate adjustment).

⁵ Enough data are presented to assess adequacy of the analysis, strategy of model building is appropriate and based on conceptual framework, no selective reporting.

Tabel Exclusie na het lezen van het volledige artikel

Auteur en jaartal	Redenen van exclusie
Rini, 2016	I voldoet niet aan de PICO
Pickering, 2015	geen correctie voor confounding

Verantwoording

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 07-03-2021

Laatst geautoriseerd : 08-07-2021

Geplande herbeoordeling : 01-01-2027

Voor het beoordelen van de actualiteit van deze richtlijn is de werkgroep niet in stand gehouden. Uiterlijk in 2025 bepaalt het bestuur van de Nederlandse Vereniging voor Urologie of de modules van deze richtlijn nog actueel zijn. Op modulair niveau is een onderhoudsplan beschreven. Bij het opstellen van de richtlijn heeft de werkgroep per module een inschatting gemaakt over de maximale termijn waarop herbeoordeling moet plaatsvinden en eventuele aandachtspunten geformuleerd die van belang zijn bij een toekomstige herziening (update). De geldigheid van de richtlijn komt eerder te vervallen indien nieuwe ontwikkelingen aanleiding zijn een herzieningstraject te starten.

De Nederlandse Vereniging voor Urologie is regiehouder van deze richtlijn en eerstverantwoordelijke op het gebied van de actualiteitsbeoordeling van de richtlijn. De andere aan deze richtlijn deelnemende wetenschappelijke verenigingen of gebruikers van de richtlijn delen de verantwoordelijkheid en informeren de regiehouder over relevante ontwikkelingen binnen hun vakgebied.

Module[1]	Regiehouder(s)[2]	Jaar van autorisatie	Eerstvolgende beoordeling actualiteit richtlijn[3]	Frequentie van beoordeling op actualiteit[4]	Wie houdt er toezicht op actualiteit[5]	Relevante factoren voor wijzigingen in aanbeveling[6]
Systemische therapie gemetastaseerd niercelcarcinoom	NVU	2020	2025	5 jaar	NVU	Nieuwe literatuur

[1] Naam van de module

[2] Regiehouder van de module (deze kan verschillen per module en kan ook verdeeld zijn over meerdere regiehouders)

[3] Maximaal na vijf jaar

[4] (half)Jaarlijks, eens in twee jaar, eens in vijf jaar

[5] regievoerende vereniging, gedeelde regievoerende verenigingen, of (multidisciplinaire) werkgroep die in stand blijft

[6] Lopend onderzoek, wijzigingen in vergoeding/organisatie, beschikbaarheid nieuwe middelen

Initiatief en autorisatie

Initiatief:

Nederlandse Vereniging voor Urologie

Geautoriseerd door:

Nederlandse Internisten Vereniging
Nederlandse Vereniging voor Pathologie
Nederlandse Vereniging voor Radiologie
Nederlandse Vereniging voor Urologie
Vereniging Leven met Blaas- of Nierkanker

Algemene gegevens

De richtlijnontwikkeling werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten en werd gefinancierd uit de Stichting Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS).

De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijn.

De richtlijn is ontwikkeld in samenwerking met:

Beroepsvereniging Verpleegkundigen en Verzorgenden Nederland (V&VN)

Doel en doelgroep

Doel

Het doel van de herziening van de richtlijn is om onderbouwde adviezen te geven over diagnostiek, behandeling en follow-up van het niercelcarcinoom. Dit dient te leiden tot de ontwikkeling van een up-to-date, evidence-based richtlijn over diagnostiek en behandeling van het niercelcarcinoom waarmee doelmatig patiëntenzorg kan worden geleverd volgens de laatste wetenschappelijke inzichten en bovendien specifiek toegespitst op de Nederlandse praktijk.

Doelgroep

Deze richtlijn is geschreven voor alle leden van beroepsgroepen die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met niercelcarcinoom.

De richtlijn geldt dus met name voor urologen en internist oncologen, maar ook voor andere medisch specialisten zoals pathologen( interventie) radiologen en voor wat betreft de lokale therapie van metastasering en hersenmetastasering, de radiotherapeuten, neurologen en neurochirurgen, orthopeden en thoraxchirurgen. Daarnaast moeten ook verpleegkundigen en patiënten aanknopingspunten kunnen vinden in de richtlijn.

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van de richtlijn is in 2017 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met niercelcarcinoom.

De werkgroep leden zijn door hun beroepsverenigingen gemandateerd voor deelname. De werkgroep is verantwoordelijk voor de integrale tekst van deze richtlijn.

Werkgroep

Dr. A. (Axel) Bex, uroloog, Antoni van Leeuwenhoek, Amsterdam, NVU (voorzitter)
Dr. D.M. (Deirdre) Bochove-Overgaauw, uroloog, Gelre Ziekenhuizen locatie Apeldoorn en Zutphen, NVU
Dr. G.J.L.H. (Arno) van Leenders, patholoog, Erasmus Medisch Centrum, Rotterdam, NVvP
C. (Corinne) Tillier, verpleegkundig specialist MANP, Antoni van Leeuwenhoek, Amsterdam, V&VN
Dr. R. L. (Razvan) Miclea, abdomen-radioloog, Maastricht Universitair Medisch Centrum, Maastricht, NVvR
Dr. A.P. (Paul) Hamberg, internist-oncoloog, Franciscus Gasthuis en Vlietland Ziekenhuis, Rotterdam, NIV/NVMO
Dr. R.F.M. (Rob) Bevers, uroloog, Leids Universitair Medisch Centrum, Leiden, NVU
Dr. R.W. (Rutger) van der Meer, interventie-radioloog, Leids Universitair Medisch Centrum, Leiden, NVvR
Dr. J.V. (Hans) van Thienen, internist-oncoloog, Antoni van Leeuwenhoek, Amsterdam, NIV/NVMO

Namens patiëntenvereniging Leven met Blaas- of Nierkanker

Lisa Bracht, patiënt vertegenwoordiger (tot augustus 2018)
Guus Venderbosch, patiënt vertegenwoordiger (vanaf oktober 2018)

Klankbordgroep

Dr. F.A (Erik) Klok, internist vasculair geneeskundige, Leids Universitair Medisch Centrum, Leiden, NIV

Met ondersteuning van

Dr. I.M. (Irina) Mostovaya, senior adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten, Utrecht
Dr. H. (Hanneke) van de Lee, senior adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten

Belangenverklaringen

De KNMG-code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroep leden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement, kennisvalorisatie) hebben gehad. Een overzicht van de belangen van werkgroep leden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

*Achternaam werkgroeplid*	*Hoofdfunctie*	*Neven werkzaam heden*	*Persoonlijke financiële belangen*	*Persoonlijke relaties*	*Extern gefinancierd onderzoek*	*Intellectuele belangen en reputatie*	*Overige belangen*	*Getekend op*	*Actie*
*Van Leenders*	Patholoog, Erasmus MC, Rotterdam	geen	Consulent Roche (betaald); geven van vakinhoudelijk advies voer de interpretatie van wetenschappelijke literatuur en eventuele implementatie van immunohistochemische testen bij de behandeling van urotheelcelcarcinoom en niercelcarcinoom.	geen	onderzoek ondersteuning door Roche toegekend voor project 'Pathologische karakteristiek van PD-L1 expressie in blaascarcinoom'. Onderzoek ondersteuning door Astra Zeneca toegekend voor project ‘Kallibratie van PD-L1 immunohistochemische bepalingen bij blaaskanker.	geen	geen	5-12-2017	Geen
*Bracht*	Voorzitter patiëntenvereniging Leven met blaas- of nierkanker (vrijwilligersfunctie) Lid PACO, Patiënten Adviescommissie Onderzoek, KWF (vrijwilligersfunctie).	geen	geen	geen	geen	geen	geen	5-12-2017	geen
*Tillier*	Verpleegkundig Specialist Urologie NKI-AVL	geen	geen	geen	geen	geen	geen	5-12-2017	geen
*Bochove-Overgaauw*	uroloog Gelre Ziekenhuizen locatie Apeldoorn en Zutphen	Lid Werkgroep Oncologische Urologie subgroep niercelcarcinoom Deelnemer WIN O Deelnemer wetenschappelijke Advies Raad van Pro RCC (Prospectief Nederlands Nierkanker Cohort) Deelnemer werkgroep niercelcarcinoom Itemlijst	geen	geen	geen	geen	geen	17-12-2017	Geen
*Miclea*	Radioloog Maastricht UMC	geen	geen	geen	geen	geen	geen	7-2-2018	Geen
*Bex*	Voorzitter Richtlijngroep Uroloog in het NKI-AvL	Voorzitter werkgroep Immunotherapie Nederland Oncologie (WIN-O) onbetaald. Vice Voorzitter EAU richtlijn Niercelcarcinoom, voorzitter EORTC groep vanaf juni 2018	Deelname adviesraad bij Pfizer, BMS, Roche, Eisai and Ipsen	geen	PL van de NeoAvAx studie in het NKI-AvL, gefinancierd door Plizer. Lid steering commitee en PI van de IMMotion 010 adjuvante stie met atezolizumab bij hoog risico RCC, gefinacieerd door Roche/Genetech Lid steering commitee en PI van de CheckMate 914 adjuvante studie met nivolumab plus ipilumimab bij hoog - risico RCC, gefinancierd door BMS	geen	geen	7-2-2018	Geen
*Hamberg*	Internist Oncoloog in het Franciscus Gasthuis en Vlietland	Bestuurslid werkgroep Immunotherapie Nederland Oncologie (WIN-O	Deelnemer adviesraden van BMS, IPSEN, Novartis, Eisai,Sanofi, Jansen Pfizer	nee	Lokale PI van Meerdere fase II en II studies	nee	nee	9-2-2018	Geen
*Bevers*	Uroloog, LUMC Leiden	geen	geen	geen	geen	geen	geen	9-3-2018	Geen
*van der Meer*	Interventieradioloog LUMC	geen	geen	geen	geen	geen	geen	27-5-2018	Geen
*Klok*	Internist Vasculair geneeskundige, LUMC, Leiden	Adjunct Professor Universiteit van Mainz, Duitsland (onbetaald)	geen	geen	Dr. F.A. Klok heeft financiële steun ontvangen voor studies (unrestricted research grants) van Bayer, BMS/Pfizer, Boehringer Ingelheim, Daiichi Sankyo, MSD, Actelion, Trombose Stichting Nederland en de Hartstichting.	geen	geen	28-5-2019	Geen
van Thienen	Internist-oncoloog NKI-AvL	Geen	Geen	Geen	Mede PI van de NeoAvAx studie in het NKI-AvL, gefinancierd door Plizer PI van de CheckMate 914 gefinancierd door BMS	Geen	Nascholing Novartis, MSD

Inbreng patiëntenperspectief

Er werd aandacht besteed aan het patiënten perspectief door een afgevaardigde van de Vereniging Leven met Blaas- of Nierkanker. De conceptrichtlijn is tevens voor commentaar voorgelegd aan de Vereniging Leven met Blaas- of Nierkanker en de Patiëntenfederatie Nederland.

Methode ontwikkeling

Evidence based

Implementatie

In de verschillende fasen van de richtlijnontwikkeling is rekening gehouden met de implementatie van de richtlijn(module) en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is uitdrukkelijk gelet op factoren die de invoering van de richtlijn in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren. Het implementatieplan is te vinden in de bijlagen van de individuele modules. De werkgroep heeft besloten geen indicatoren te ontwikkelen bij de huidige richtlijn, om de registratielast niet toe te laten nemen.

Werkwijze

AGREE

Deze richtlijn is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010), dat een internationaal breed geaccepteerd instrument is. Voor een stap-voor-stap beschrijving hoe een evidence-based richtlijn tot stand komt wordt verwezen naar het stappenplan Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

Knelpuntenanalyse

Tijdens de voorbereidende fase inventariseerden de voorzitter van de werkgroep en de adviseur de knelpunten. Tevens werden stakeholders uitgenodigd voor een knelpuntenbijeenkomst (Invitational conference). Het verslag van de Invitational Conference bevindt zich in de bijlage.

De werkgroep stelde vervolgens een long list met knelpunten op en prioriteerde de knelpunten op basis van: (1) klinische relevantie, (2) de beschikbaarheid van (nieuwe) evidence van hoge kwaliteit, (3) en de te verwachten impact op de kwaliteit van zorg, patiëntveiligheid en (macro)kosten.

Uitgangsvragen en uitkomstmaten

Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de voorzitter en de adviseur concept-uitgangsvragen opgesteld. Deze zijn met de werkgroep besproken waarna de werkgroep de definitieve uitgangsvragen heeft vastgesteld. Er was financiële ruimte om 8 uitgangsvragen uit te werken met een systematische literatuursearch. Daarom moest de werkgroep een prioritering maken van de relevante klinische knelpunten. Vervolgens inventariseerde de werkgroep per uitgangsvraag welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als cruciaal (kritiek voor de besluitvorming), belangrijk (maar niet cruciaal) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep tenminste voor de cruciale uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden.

Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur

Er werd voor de afzonderlijke uitgangsvragen zoekvragen geformuleerd. Zoekvragen werden vertaald naar PICO’s (Patient, Intervention, Control, Outcome). Aan de hand van specifieke zoektermen gezocht naar gepubliceerde wetenschappelijke studies in (verschillende) elektronische databases. Tevens werd aanvullend gezocht naar studies aan de hand van de literatuurlijsten van de geselecteerde artikelen. In eerste instantie werd gezocht naar studies met de hoogste mate van bewijs. De werkgroep leden selecteerden de via de zoekactie gevonden artikelen op basis van vooraf opgestelde selectiecriteria. De geselecteerde artikelen werden gebruikt om de uitgangsvraag te beantwoorden. De databases waarin is gezocht, de zoekstrategie en de gehanteerde selectiecriteria zijn te vinden in de module met desbetreffende uitgangsvraag. De zoekstrategie voor de oriënterende zoekactie en patiënten perspectief zijn opgenomen in de bijlage.

Kwaliteitsbeoordeling individuele studies

Individuele studies werden systematisch beoordeeld, op basis van op voorhand opgestelde methodologische kwaliteitscriteria, om zo het risico op vertekende studieresultaten (risk of bias) te kunnen inschatten. Deze beoordelingen kunt u vinden in de Risk of Bias (RoB) tabellen. De gebruikte RoB instrumenten zijn gevalideerde instrumenten die worden aanbevolen door de Cochrane Collaboration: AMSTAR - voor systematische reviews; Cochrane - voor gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek; Newcastle-Ottowa - voor observationeel onderzoek; QUADAS II - voor diagnostisch onderzoek.

Samenvatten van de literatuur

De relevante onderzoeksgegevens van alle geselecteerde artikelen werden overzichtelijk weergegeven in evidencetabellen. De belangrijkste bevindingen uit de literatuur werden beschreven in de samenvatting van de literatuur. Bij een voldoende aantal studies en overeenkomstigheid (homogeniteit) tussen de studies werden de gegevens ook kwantitatief samengevat (meta-analyse) met behulp van Review Manager 5.

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs

A) Voor interventievragen (vragen over therapie of screening)

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/).

GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie (Schünemann, 2013).

GRADE	Definitie
Hoog	er is hoge zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie; het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Redelijk*	er is redelijke zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie; het is mogelijk dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Laag	er is lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie; er is een reële kans dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Zeer laag	er is zeer lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie; de literatuurconclusie is zeer onzeker.

*in 2017 heeft het Dutch GRADE Network bepaald dat de voorkeursformulering voor de op een na hoogste gradering ‘redelijk’ is in plaats van ‘matig’

B) Voor vragen over diagnostische tests, schade of bijwerkingen, etiologie en prognose

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd eveneens bepaald volgens de GRADE-methode: GRADE-diagnostiek voor diagnostische vragen (Schünemann, 2008), en een generieke GRADE-methode voor vragen over schade of bijwerkingen, etiologie en prognose. In de gehanteerde generieke GRADE-methode werden de basisprincipes van de GRADE-methodiek toegepast: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van bewijskracht op basis van de vijf GRADE-criteria (startpunt hoog; downgraden voor risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias).

Formuleren van de conclusies

Voor elke relevante uitkomstmaat werd het wetenschappelijk bewijs samengevat in een of meerdere literatuurconclusies waarbij het niveau van bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methodiek. De werkgroep leden maakten de balans op van elke interventie (algehele conclusie). Bij het opmaken van de balans werden de gunstige en ongunstige effecten voor de patiënt afgewogen. De overall bewijskracht wordt bepaald door de laagste bewijskracht gevonden bij een van de cruciale uitkomstmaten. Bij complexe besluitvorming waarin naast de conclusies uit de systematische literatuuranalyse vele aanvullende argumenten (overwegingen) een rol spelen, werd afgezien van een algehele conclusie. In dat geval werden de gunstige en ongunstige effecten van de interventies samen met alle aanvullende argumenten gewogen onder het kopje Overwegingen.

Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)

Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals de expertise van de werkgroep leden, de waarden en voorkeuren van de patiënt (patient values and preferences), kosten, beschikbaarheid van voorzieningen en organisatorische zaken. Deze aspecten worden, voor zover geen onderdeel van de literatuursamenvatting, vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje Overwegingen.

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk. De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten samen.

Randvoorwaarden (Organisatie van zorg)

In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijn is expliciet rekening gehouden met de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, menskracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van een specifieke uitgangsvraag maken onderdeel uit van de overwegingen bij de bewuste uitgangsvraag. Meer algemene, overkoepelende, of bijkomende aspecten van de organisatie van zorg worden behandeld in de module 'Organisatie van zorg'.

Indicatorontwikkeling

Gelijktijdig met het ontwikkelen van de conceptrichtlijn heeft de werkgroep overwogen om interne kwaliteitsindicatoren te ontwikkelen om het toepassen van de richtlijn in de praktijk te volgen en te versterken. Meer informatie over de methode van indicatorontwikkeling is op te vragen bij het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten. De werkgroep heeft besloten geen indicatoren te ontwikkelen bij de huidige richtlijn, omdat er geen substantiële barrières konden worden geïdentificeerd die implementatie van de aanbeveling zouden kunnen bemoeilijken.

Kennislacunes

Tijdens de ontwikkeling van deze richtlijn is systematisch gezocht naar onderzoek waarvan de resultaten bijdragen aan een antwoord op de uitgangsvragen. Bij elke uitgangsvraag is door de werkgroep nagegaan of er (aanvullend) wetenschappelijk onderzoek gewenst is om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden. Een overzicht van de onderwerpen waarvoor (aanvullend) wetenschappelijk van belang wordt geacht, is als aanbeveling in de bijlage Kennislacunes beschreven.

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijn werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijn aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijn werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.

Literatuur

Brouwers, M. C., Kho, M. E., Browman, G. P., Burgers, J. S., Cluzeau, F., Feder, G., ... & Littlejohns, P. (2010). AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. Canadian Medical Association Journal, 182(18), E839-E842.

Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. https://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/richtlijnontwikkeling.html.

Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen: stappenplan. Kennisinstituut van Medisch Specialisten.

Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.htm.

Schünemann, H. J., Oxman, A. D., Brozek, J., Glasziou, P., Jaeschke, R., Vist, G. E., ... & Bossuyt, P. (2008). Rating Quality of Evidence and Strength of Recommendations: GRADE: Grading quality of evidence and strength of recommendations for diagnostic tests and strategies. BMJ: British Medical Journal, 336(7653), 1106.

Wessels, M., Hielkema, L., & van der Weijden, T. (2016). How to identify existing literature on patients' knowledge, views, and values: the development of a validated search filter. Journal of the Medical Library Association: JMLA, 104(4), 320.

Zoekverantwoording

Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.