Uitgangsvraag

Wat is de plaats van targeted eerstelijns therapie bij gemetastaseerd niercelcarcinoom?

Aanbeveling

Patiënten met een gemetastaseerd heldercellig niercelcarcinoom good of intermediate prognose na nefrectomie dienen te worden behandeld met sunitinib of bevacizumab en IFN-α. Een alternatief is pazopanib. Aangezien er een verschil is in bijwerkingen en toediening moet deze keuze op basis van de individuele patiënt worden gemaakt.

Bij patiënten met een gemetastaseerd heldercellig niercelcarcinoom poor prognose volgens MSKCC-criteria dient behandeling gestart te worden met een eerstelijns mTOR remmer in de vorm van temsirolimus.

Er kan geen aanbeveling worden gegeven over de behandeling van patiënten met niet-heldercellig niercelcarcinoom.

Conclusies

Het is aangetoond dat behandeling met sunitinib resulteert in een verbetering van de PFS en OS t.o.v. IFN- bij patiënten met good of intermediate risk (volgens MSKCC-criteria) heldercellig niercelcarcinoom.
Niveau 1: A1 Coppin 2009 (12), A2 Motzer 2007 (2), Motzer 2009 (1)

Het is aangetoond dat behandeling met bevacizumab en IFN-a resulteert in een verbetering van de PFS bij patiënten met good of intermediate risk (volgens MSKCC-criteria) heldercellig niercelcarcinoom na tumornefrectomie.
Niveau 1: A1 Copin 2009 (12), A2 Escudier 2007 (19), A2 Rini e.a., 2008 (5)

Het is aannemelijk dat behandeling met pazopanib resulteert in een verbetering van de PFS t.o.v. placebo bij patiënten met good of intermediate risk (volgens MSKCC-criteria) heldercellig niercelcarcinoom.
Niveau 2: A2 Sternberg 2010 (14)

Het is aangetoond dat behandeling met temsirolimus resulteert in een verbetering van de OS t.o.v. IFN-a bij patiënten met poor risk (volgens MSKCC-criteria) heldercellig niercelcarcinoom.
Niveau 1: A1 Copin 2009 (12), A2 Hudes 2008 (11)

Er is geen standaard behandeling voor patiënten met niet-heldercellig niercelcarcinoom. De werkgroep is van mening dat patiënten in onderzoeksverband behandeld dienen te worden.
Niveau 4 

Samenvatting conclusies systemische therapie bij gemetastaseerd niercelcarcinoom

Type RCC

MSKCC-risico groep

1e lijns therapie*

2e lijns therapie*

3e lijns therapie

Heldercellig

Good of intermediate

sunitinib

IFN-α+bevacizumab

pazopanib

everolimus na eerdere TKI

 

everolimus na eerdere TKI(s) 

 

 

 

 

 

sorafenib na eerdere cytokine therapie

pazopanib na eerdere cytokine therapie

 

 

Poor

temsirolimus

 

 

Niet-heldercellig

Good

**

 

 

 

Intermediate

**

 

 

 

Poor

**

 

 

Overige niet-heldercellig

 

**

 

 

*Doseringen: IFN-α 9 MU 3 maal per week subcutaan, bevacizumab 10mg/kg tweewekelijks intraveneus; sunitinib 50 mg dagelijks oraal gedurende 4 weken, waarna 2 weken rust (overwogen kan worden 37.5 mg continu indien het klassieke schema minder goed wordt verdragen); sorafenib 2 maal daags 400 mg oraal; temsirolimus 25 mg wekelijks intraveneus; pazopanib 800 mg dagelijks oraal.

** Geen standaard behandeling voorhanden. Patiënten dienen in onderzoeksverband behandeld te worden. Indien geen onderzoek beschikbaar is, kan in overleg met patiënt gekozen worden voor behandeling conform heldercellig niercelcarcinoom.

Samenvatting literatuur

Sunitinib (fase III)
Sunitinib is een orale VEGF tyrosine kinase remmer. Dit middel werd onderzocht met het volgende schema: dagelijks 50 mg oraal gedurende 4 weken waarna een rustperiode van 2 weken volgt (1). Gezien het doel, remming van de tumor angiogenese, is dit schema niet voor de hand liggend, en lijkt het logischer te kiezen voor een continue dosering, zoals later is onderzocht.
In een ‘randomised controlled trial' (RCT) werd sunitinib vergeleken met IFN- Hierbij werden alleen patiënten met heldercellig niercelcarcinoom (n=750), met good (38% in sunitinib arm versus 34% in IFN--arm), intermediate (56% versus 59%) en poor (6% versus 7%) MSKCC-prognose en een behandelindicatie (i.e. progressieve ziekte) onderzocht (2). 90% had voorheen een tumor nefrectomie ondergaan.
Op basis van een onafhankelijke analyse bleek de partiële respons en complete remissie 38.9% in sunitinib-groep versus 8.4% in IFN- groep te zijn (odds ratio 6.34, 95% CI: 4.4-9.2, p<0.000001 log rank).
Een update in 2009 (1) liet respectievelijk een 47% overall respons rate zien in de sunitinib-arm (3% complete respons en 44% partiële respons) versus 12% overall respons rate in de interferon arm (1% complete respons en 11% partiële respons).
Progressie-vrije overleving (PFS) was het primaire eindpunt en was verdubbeld in de sunitinib-arm in vergelijking met de IFN-α arm (11.0 versus 5.1 maanden, hazard ratio 0.54, 95% CI: 0.44-0.66, p<0.000001 log rank). De mediane PFS was beter voor de good en intermediate risico groep. Voor de "poor risk" groep kon dit niet worden aangetoond, waarbij opgemerkt dient te worden dat slechts 6% van de onderzochte populatie behoorde tot de "poor risk" groep. Aanvankelijk was de OS niet significant toegenomen, bij een latere interim analyse werd toch -ondanks de cross-over van IFN-α naar sunitinib- een niet significante winst in overleving gevonden voor de met sunitinib behandelde patiënten (26.4 vs. 21.8 maanden; HR 0.821, 95%CI: 0.673-1.001, p=0.051) (1).

In deze studie had een klein deel van de patiënten voorheen geen nefrectomie ondergaan (n=35; 9%) in de sunitinib groep en (n=40; 11%) in de IFN-α groep. Alhoewel er een analyse werd gedaan voor deze kleine subgroepen en het voordeel in PFS ook meer uitgesproken aanwezig lijkt te zijn bij patiënten met een nefrectomie (n=673), HR 0.38 (95% CI: 0.30 to 0.53) vs HR patiënten zonder nefrectomie (n=77) van 0.58 (95% CI: 0.24 to 1.03), wijst de 95% confidence interval er op dat er formeel geen verschil kan worden aangetoond voor deze vergelijking. Het zou kunnen zijn dat sunitinib even effectief is in beide groepen, maar hiertoe zijn studies nodig om een al dan niet mogelijk verschil in effectiviteit bij patiënten met de nier nog in situ versus patiënten die ooit voorheen reeds een nefrectomie ondergingen, aan te tonen.

Voor bijwerkingen: zie overige overwegingen targeted therapie onder veiligheidsaspecten.

Bevacizumab + IFN-α (2 fase III's)
Bevacizumab is een gehumaniseerd monoklonaal antilichaam dat zich specifiek bindt aan VEGF.
In een RCT werd de combinatie van bevacizumab en IFN- vergeleken met IFN- plus placebo bij 649 overwegend heldercellig niercelcarcinoom patiënten met progressie van hun gemetastaseerde ziekte, die nog geen systemische behandeling hadden gehad (3)  (4). Alle patiënten hadden tumornefrectomie dan wel partiële nefrectomie ondergaan voor start van de behandeling en deze studie kan derhalve geen antwoord geven op de vraag over effectiviteit bij patiënten met de primaire tumor nog in situ.
De patiëntenpopulatie behoorde met name tot de good (27% in combinatie-arm en 29% in IFN-α monotherapie-arm) en intermediate (56% in beide armen) risico MSKCC-groep (poor risk 9% versus 7%). De combinatie van bevacizumab (10 mg/kg intraveneus twee wekelijks) en IFN- (9 ME subcutaan, 3 maal per week) gaf een respons percentage van 31% t.o.v. slechts 13% voor IFN-α alleen (odds ratio 3.1, 95% CI: 2.0-4.7, p<0.001).
Het protocol werd tussentijds aangepast (voordat OS data beschikbaar waren, omdat de data van de sunitinib trial bekend werden), waarbij de progressie vrije overleving (PFS) het primaire eindpunt werd. De PFS bleek bijna verdubbeld te zijn van 5.4 naar 10.2 maanden in de combinatie arm met bevacizumab en IFN-α (interim gestratificeerd hazard ratio 0.61, 95% CI: 0.51-0.73, p<0.0001 log rank).

De monitor commissie adviseerde vervolgens dat de patiënten in de interferon groep die geen progressie van de ziekte toonden, verder behandeld moesten worden met de combinatie van IFN-α en bevacizumab. Er was op dat moment geen verschil in overall survival (OS) aangetoond (3). Inmiddels is er een tweede publicatie verschenen met de data van de overall survival (4).

In een andere RCT bij 732 patiënten werd eveneens de combinatie van bevacizumab en IFN-α vergeleken met IFN-α alleen (CALBG 90206) (5). Tumornefrectomie was bij 85% van de patiënten verricht voor start van de behandeling. Van de patiënten behoorde 26% tot de good prognosis, 64% tot intermediate prognosis en 10% tot de poor prognosis MSKCC-groep. Bevacizumab plus IFN-α gaf een hoger response percentage dan IFN-α monotherapie (25.5% [95% CI: 20.9% to 30.6%] versus 13.1% [95% CI: 9.5% to 17.3%], p=0.0001). De PFS was 8.5 maanden bij patiënten die werden behandeld met bevacizumab plus IFN-α (95% CI: 7.5 to 9.7 maanden) versus 5.2 maanden (95% CI: 3.1 to 5.6 maanden) bij patiënten die IFN-α monotherapie kregen (p-0.0001 log rank; hazard ratio 0.71 (95% CI: 0.61-0.83, p=0.0001). Het eindpunt OS werd niet bereikt.
Toxiciteit was vaker aanwezig in de groep behandeld met bevacizumab en IFN-α, inclusief vaker CTC-graad 3 hypertensie (9% versus 0%), anorexia (17% versus 8%), moeheid (35% versus 28%), en proteïnurie (13% versus 0%).

Of bovenstaande resultaten met sunitinib en bevacizumab plus IFN-α kunnen worden geëxtrapoleerd naar de poor risk patiënten kan geen uitspraak over worden gedaan. Aangezien er geen directe vergelijking is tussen sunitinib en bevacizumab met IFN-α kan geen uitspraak worden gedaan over een mogelijk verschil in interventie effectiviteit tussen deze 2 regimes bij gemetastaseerde heldercellige niercelcarcinoom patiënten.
In de sunitinib phase III studie (2) verdubbelde de mediane progressive vrije overleving van ongeveer 5 tot ongeveer 11 maanden met de interventie (HR sunitinib 0.42; 95% CI: 0.32 to 0.54).
In de twee bevacizumab plus IFN-α phase III studies verbeterde de HR voor bevacizumab plus IFN-α (HR 0.63; 95% CI: 0.52 to 0.75) (3) en in de CALGB trial was de toename in PFS na de combinatie van bevacizumab plus IFN-α minder groot (PFS bevacizumab + IFN-α 8.5 maanden). (Brian 2008). Studies met een indirecte vergelijking werden geëxcludeerd door de werkgroep (6)  (7).

Voor bijwerkingen: zie overige overwegingen targeted therapie onder veiligheidsaspecten.

Sorafenib (fase II's)
Sorafenib is een orale remmer van de VEGF receptor tyrosinekinase. Sorafenib gecombineerd met IFN-α bleek even effectief te zijn als sorafenib alleen als eerste-lijnsbehandeling (n=60) (8). Sorafenib monotherapie is bij 189 heldercellig niercelcarcinoom patiënten onderzocht in een gerandomiseerde fase II studie (9). Hierbij bleek met sorafenib (2 maal daags 400 mg oraal) geen verbetering in PFS te bereiken in vergelijking tot IFN-α. Een minderheid had een partiële respons bij behandeling met sorafenib.
Nieuwe combinaties van targeted therapie en chemotherapie worden op dit moment onderzocht. Recent werd ondermeer de resultaten van een fase II studie met de combinatie van sorafenib en gemcitabine plus capecitabine, beide frequent toegediend in lage dosering (zogenaamde metronome chemotherapie), gerapporteerd (10).

Voor bijwerkingen: zie overige overwegingen targeted therapie onder veiligheidsaspecten.

Temsirolimus (fase III)
Temsirolimus is een mammalian target of rapamycin (mTOR) remmer. In een 3-armige RCT werd temsirolimus monotherapie (25 mg wekelijks intraveneus (i.v.) vergeleken met standaard dosering IFN-α en met de combinatie van een lagere dosis temsirolimus (15 mg wekelijks i.v.) en IFN- monotherapie als eerstelijns behandeling bij 626 patiënten met minimaal drie van zes gedefinieerde ongunstige factoren voor overleving (11). De additionele factor betrof aanwezigheid van metastasen in meerdere organen.

Bij het toepassen van de MSKCC-criteria op de patiëntenpopulatie blijken 115 patiënten een intermediate risico en 301 patiënten een poor risico volgens MSKCC-critera te hebben (12). Alle histologische subtypen niercelcarcinoom patiënten mochten geïncludeerd worden in deze studie; 20% had een niet-heldercellig niercelcarcinoom. 67% van de patiënten had vooraf een tumornefrectomie ondergaan.

Partiële remissies kwamen bij minder dan 9% voor en was niet significant verschillend tussen de drie armen van de studie.
De overleving in de temsirolimus-arm was toegenomen ten opzichte van de IFN-α arm, namelijk 10.9 versus 7.3 maanden (hazard ratio 0.73, 95% CI: 0.58-0.92, p=0.008 log rank). De patiëntengroep met een niet-heldercellig niercelcarcinoom had eveneens een significant betere OS bij behandeling met temsirolimus dan de IFN-α groep (hazard ratio 0.55, 95% CI: 0.33-0.90, p<0.05). Tussen de combinatie temsirolimus-IFN-α en IFN-α monotherapie was geen significant verschil in OS. Bij deze studie dient opgemerkt te worden dat de 95%-CI wijd is, hetgeen erop duidt dat de statistische significantie van verbeterde overleving in de interventie arm niet zo groot is.

Het bijwerkingenprofiel was verschillend tussen de 3 armen van de studie, echter aantal CTC-graad 3-4 bijwerkingen was significant lager onder temsirolimus behandeling dan IFN-α therapie (respectievelijk 67% en 78%, p=0.02). De belangrijkste bijwerking van IFN-α was moeheid, terwijl de belangrijkste bijwerkingen van temsirolimus huiduitslag, oedeem en stomatitis waren. In een subgroep analyse bleken de OS en PFS in de met temsirolimus behandelde patiënten niet significant te verschillen tussen patiënten met een heldercellig versus niet-heldercellig niercelcarcinoom (respectievelijk 10.7 en 5.5 bij heldercellig niercelcarcinoom versus 11.6 en 7.0 maanden bij andere histologie) (13)

Voor bijwerkingen: zie overige overwegingen targeted therapie onder veiligheidsaspecten. 

Pazopanib (fase III, 1e en 2e lijns)
Pazopanib is een oraal middel dat de VEGF-receptor, platelet-derived growth factor (PDGF) receptor en c-Kit inhibeert en de angiogenese remt. In 2010 werden de resultaten bekend van een fase III studie met deze targeted agent (14). In deze RCT werden in totaal 435 patiënten met een vooral heldercellig (90%) lokaal uitgebreid of gemetastaseerd niercelcarcinoom geïncludeerd, 233 patiënten (54%) hadden vooraf geen systemische therapie gehad en 202 (46%) hadden vooraf een behandeling met immuuntherapie ondergaan. Het betreft dus zowel eerstelijns studie (n= 233) als een tweedelijns behandeling met 39% good risk en 54% intermediate risk patiënten. 88.5% van de patiënten had een nefrectomie ondergaan voorafgaande aan deelname.
Het remissiepercentage in de pazopanib groep was 30% (95% CI: 25.1-35.6) met bij één patiënt een complete remissie. In de eerstelijns therapie groep was de respons rate 32% en dit was 29% in de cytokine-voorbehandelde groep. De PFS in de pazopanib groep was significant langer dan in de placebogroep voor de totale onderzoekspopulatie (mediaan PFS, 9.2 versus 4.2 maanden; HR, 0.46; 95% CI; 0.34-0.62; p<0.0001). Dit gold ook voor de eerstelijns behandeling subpopulatie (mediaan PFS, 11.1 versus 2.8 maanden; HR, 0.40; 95% CI; 0.27-0.60; p<0.0001), en de tweedelijns therapie groep (mediaan PFS, 7.4 versus 4.2 maanden; HR, 0.54; 95% CI; 0.35-0.84; p<0.001). De data voor OS waren nog niet beschikbaar.
Deze fase III studie betrof aanzienlijk minder patiënten dan de fase III studies van andere targeted agents. Derhalve de huidige aanbeveling van pazopanib als alternatief bij de keuze van eerstelijns therapie (na sunitinib danwel bevacizumab en IFN-α) en als alternatief bij de keuze van tweedelijns therapie (na sorafenib).

Voor bijwerkingen: zie overige overwegingen targeted therapie onder veiligheidsaspecten. 

Tabel 1 Eerstelijns studies bij good and intermediate risk

Studie

Interventie

N

mediane PFS of OS (maanden)

HR

95% interval HR voor PFS of OS

p waarde

Motzer 2007 (15)

Sunitinib

375

11 (PFS)

0,42

0,32 - 0,54

p<0,001

 

IFN-α

375

5 (PFS)

 

 

 

Motzer 2009 (16)

Sunitinib

 

26,4 (OS)*

0,821

0,673 - 1,001

0,051

 

IFN-α

 

21,8 (OS)*

 

 

 

Escudier  2007 (3)

Bevacizumab en IFN-α

327

10,2 (PFS)

0,75

0,63 - 0,52

p<0,0001

 

IFN-a

325

5,4 (PFS)

 

 

 

Rini 2008 (17)

Bev+IFN-α

369

8,5 (PFS)

0,71

0,61 - 0,83

p<0,0001

 

IFN-a

363

5,2 (PFS)

 

 

 

Sternberg 2010 (18)

Pazopanib

155

11,1 (PFS)

0,40

0,27 - 0,60

p<0,001

 

Placebo

78

2,8 (PFS)

 

 

 

*PFS was primaire eindpunt, maar in eindanalyse werd inmiddels ook OS gerapporteerd.

 

Tabel 2 Eerstelijns studie met mTOR remmmer bij poor risk (inclusief 30% intermediate risk)

Studie

Interventie

N

mediane OS

HR

95% interval HR voor OS

p waarde

Hudes 2007 (11)

Temsirolimus

209

10,9

 

0,73

0,58 - 0,92

p = 0,008

 

IFN-α

207

7,3

 

 

 

 

Referenties

  1. 1 - Motzer RJ, Hutson TE, Tomczak P, Michaelson MD, Bukowski RM, Oudard S, et al. Overall survival and updated results for sunitinib compared with interferon alfa in patients with metastatic renal cell carcinoma. J Clin Oncol 2009 Aug 1;27(22):3584-90.
  2. 2 - Motzer RJ, Hutson TE, Tomczak P, Michaelson MD, Bukowski RM, Rixe O, et al. Sunitinib versus interferon alfa in metastatic renal-cell carcinoma. N Engl J Med 2007 Jan 11;356(2):115-24.
  3. 3 - Escudier B, Pluzanska A, Koralewski P, Ravaud A, Bracarda S, Szczylik C, et al. Bevacizumab plus interferon alfa-2a for treatment of metastatic renal cell carcinoma: a randomised, double-blind phase III trial. Lancet 2007 Dec 22b;370(9605):2103-11.
  4. 4 - Escudier B, Bellmunt J, Négrier S, Bajetta E, Melichar B, Bracarda S, Ravaud A, Golding S, Jethwa S, Sneller V. Phase III Trial of Bevacizumab Plus Interferon Alfa-2a in Patients With Metastatic Renal Cell Carcinoma (AVOREN): Final Analysis of Overall Survival. J Clin Oncol. 2010 Apr 5.
  5. 5 - Rini BI, Halabi S, Rosenberg JE, Stadler WM, Vaena DA, Ou SS, et al. Bevacizumab plus interferon alfa compared with interferon alfa monotherapy in patients with metastatic renal cell carcinoma: CALGB 90206. J Clin Oncol 2008 Nov;26(33):5422-8.
  6. 6 - Mills EJ, Rachlis B, O'Regan C, Thabane L, Perri D. Metastatic renal cell cancer treatments: an indirect comparison meta-analysis. BMC Cancer 2009 Jan 27;9:34.:34.
  7. 7 - Thompson Coon JS, Liu Z, Hoyle M, Rogers G, Green C, Moxham T, et al. Sunitinib and bevacizumab for first-line treatment of metastatic renal cell carcinoma: a systematic review and indirect comparison of clinical effectiveness. Br J Cancer 2009 Jul 21;101(2):238-43.
  8. 8 - Jonasch E. Presurgical therapy in metastatic renal cell carcinoma. Expert rev anticancer ther, 2007 Jan;7(1):73-8.
  9. 9 - Escudier B, Szczylik C, Hutson TE, Demkow T, Staehler M, Rolland F, et al. Randomized phase II trial of first-line treatment with sorafenib versus interferon Alfa-2a in patients with metastatic renal cell carcinoma. J Clin Oncol 2009 Mar 10b;27(8):1280-9.
  10. 10 - Bellmunt J, Trigo J, Calva E, et al. Activity of a multitargeted chemo-switch regimen (sorafenib,gemcitabine, and metronomic capecitabine) in metastatic renal-cell carcinoma: a phase 2 study (SOGUG-02-06) Lancet Oncol. 2010 Apr;11(4):350-7. Epub 2010 Feb 15.
  11. 11 - Hudes G, Carducci M, Tomczak P, Dutcher J, Figlin R, Kapoor A, et al. Temsirolimus, interferon alfa, or both for advanced renal-cell carcinoma. N Engl J Med 2007 May 31;356(22):2271-81.
  12. 12 - Coppin C, Le L, Porzsolt F, Wilt T. Targeted therapy for advanced renal cell carcinoma. Cochrane Database Syst Rev 2008 Apr 16;(2):CD006017.
  13. 13 - Dutcher JP, de SP, McDermott D, Figlin RA, Berkenblit A, Thiele A, et al. Effect of temsirolimus versus interferon-alpha on outcome of patients with advanced renal cell carcinoma of different tumor histologies. Med Oncol 2009;26(2):202-9.
  14. 14 - Sternberg CN, Davis ID, Mardiak J, Szczylik C, Lee E, Wagstaff J, et al. Pazopanib in Locally Advanced or Metastatic Renal Cell Carcinoma: Results of a Randomized Phase III Trial. J Clin Oncol 2010 Jan 25.
  15. 15 - Motzer RJ, Murphy BA, Bacik J, Schwartz LH, Nanus DM, Mariani T, et al. Phase III trial of interferon alfa-2a with or without 13-cis-retinoic acid for patients with advanced renal cell carcinoma. J Clin Oncol. 2000;18(16):2972-80.
  16. 16 - Shannon BA, Cohen RJ, de BH, Davies RJ. The value of preoperative needle core biopsy for diagnosing benign lesions among small, incidentally detected renal masses. J Urol 2008 Oct;180(4):1257-61.
  17. 17 - Schmidbauer J, Remzi M, Memarsadeghi M, Haitel A, Klingler HC, Katzenbeisser D, et al. Diagnostic accuracy of computed tomography-guided percutaneous biopsy of renal masses. Eur Urol 2008 May;53(5):1003-11.
  18. 18 - Svedman C, Sandström P, Pisa P, Blomgren H, Lax I, Kälkner KM, Nilsson S, Wersäll P.A prospective Phase II trial of using extracranial stereotactic radiotherapy in primary and metastatic renal cell carcinoma. Acta Oncol. 2006;45(7):870-5.
  19. 19 - Escudier B, Lassau N, Angevin E, Soria JC, Chami L, Lamuraglia M, et al. Phase I trial of sorafenib in combination with IFN alpha-2a in patients with unresectable and/or metastatic renal cell carcinoma or malignant melanoma. Clin Cancer Res. 2007;13(6):1801-9.
  20. 20 - Bellmunt J, Szczylik C, Feingold J, Strahs A, Berkenblit A. Temsirolimus safety profile and management of toxic effects in patients with advanced renal cell carcinoma and poor prognostic features. Ann Oncol 2008 Aug;19(8):1387-92.
  21. 21 - Bex A, Mallo H, Kerst M, Haanen J, Horenblas S, De Gast GC. A phase-II study of pegylated interferon alfa-2b for patients with metastatic renal cell carcinoma and removal of the primary tumor. Cancer Immunology, Immunotherapy. 2005;54(7):713-9.
  22. 22 - Negrier S, Perol D, Ravaud A, Chevreau C, Bay JO, Delva R, et al. Medroxyprogesterone, interferon alfa-2a, interleukin 2, or combination of both cytokines in patients with metastatic renal carcinoma of intermediate prognosis: results of a randomized controlled trial. Cancer 2007 Dec 1;110(11):2468-77.
  23. 23 - Feldman DR, Kondagunta GV, Schwartz L, Patil S, Ishill N, DeLuca J, et al. Phase II trial of pegylated interferon-(alpha)2b in patients with advanced renal cell carcinoma. Clinical Genitourinary Cancer. 2008;6(1):25-30.
  24. 24 - Wong M, Goldstein D, Woo H, Testa G, Gurney H. Alpha-interferon 2a and 1 3-cis-retinoic acid for the treatment of metastatic renal cell carcinoma. Intern Med J. 2002;32(4):158-62.
  25. 25 - Kinouchi T, Sakamoto J, Tsukamoto T, Akaza H, Kubota Y, Ozono S, et al. Prospective randomized trial of natural interferon-alpha versus natural interferon-alpha plus cimetidine in advanced renal cell carcinoma with pulmonary metastasis. J Cancer Res Clin Oncol 2006 Aug;132(8):499-504.
  26. 26 - Zhu X, Stergiopoulos K, Wu S. Risk of hypertension and renal dysfunction with an angiogenesis inhibitor sunitinib: systematic review and meta-analysis. Acta Oncol 2009;48(1):9-17.
  27. 27 - Kontovinis LF, Papazisis KT, Touplikioti P, Andreadis C, Mouratidou D, Kortsaris AH. Sunitinib treatment for patients with clear-cell metastatic renal cell carcinoma: Clinical outcomes and plasma angiogenesis markers. BMC Cancer. 2009;9.
  28. 28 - Motzer RJ, Rini BI, Bukowski RM, Curti BD, George DJ, Hudes GR, et al. Sunitinib in patients with metastatic renal cell carcinoma.[see comment]. JAMA. 2006;295(21):2516-24.
  29. 29 - Escudier B, Roigas J, Gillessen S, Harmenberg U, Srinivas S, Mulder SF, et al. Phase II study of sunitinib administered in a continuous once-daily dosing regimen in patients with cytokine-refractory metastatic renal cell carcinoma. J Clin Oncol. 2009;27(25):4068-75.
  30. 30 - Herrmann E, Bierer S, Gerss J, Kopke T, Hertle L, Wulfing C. Prospective comparison of sorafenib and sunitinib for second-line treatment of cytokine-refractory kidney cancer patients. Oncology. 2008;74(3-4):216-22.
  31. 31 - Zimmermann K, Schmittel A, Steiner U, Asemissen AM, Knoedler M, Thiel E, et al. Sunitinib treatment for patients with advanced clear-cell renal-cell carcinoma after progression on sorafenib. Oncology. 2009;76(5):350-4.
  32. 32 - Akaza H, Tsukamoto T, Murai M, Nakajima K, Naito S. Phase II study to investigate the efficacy, safety, and pharmacokinetics of sorafenib in Japanese patients with advanced renal cell carcinoma. Jpn J Clin Oncol. 2007;37(10):755-62.
  33. 33 - Riechelmann RP, Chin S, Wang L, Tannock IF, Berthold DR, Moore MJ, et al. Sorafenib for metastatic renal cancer: the Princess Margaret experience. Am J Clin Oncol. 2008;31(2):182-7.
  34. 34 - Zhang H, Dong B, Lu JJ, Yao X, Zhang S, Dai B, et al. Efficacy of sorafenib on metastatic renal cell carcinoma in Asian patients: results from a multicenter study. BMC Cancer. 2009;9:249.
  35. 35 - Procopio G, Verzoni E, Gevorgyan A, Mancin M, Pusceddu S, Catena L, et al. Safety and activity of sorafenib in different histotypes of advanced renal cell carcinoma. Oncology. 2007;73(3-4):204-9.
  36. 36 - Chu D, Lacouture ME, Weiner E, Wu S. Risk of hand-foot skin reaction with the multitargeted kinase inhibitor sunitinib in patients with renal cell and non-renal cell carcinoma: a meta-analysis.[see comment]. Clin Genitourin Cancer. 2009;7(1):11-9.
  37. 37 - Chu D, Lacouture ME, Fillos T, Wu S. Risk of hand-foot skin reaction with sorafenib: a systematic review and meta-analysis. Acta Oncologica. 2008;47(2):176-86.
  38. 38 - Gore ME, Szczylik C, Porta C, Bracarda S, Bjarnason GA, Oudard S, et al. Safety and efficacy of sunitinib for metastatic renal-cell carcinoma: an expanded-access trial. The Lancet Oncology. 2009;10(8):757-63.
  39. 39 - Je Y, Schutz FAB, Choueiri TK. Risk of bleeding with vascular endothelial growth factor receptor tyrosine-kinase inhibitors sunitinib and sorafenib: a systematic review and meta-analysis of clinical trials. Lancet Oncol. 2009;10(10):967-74.
  40. 40 - Wolter P, Stefan C, Decallonne B, Dumez H, Bex M, Carmeliet P, et al. The clinical implications of sunitinib-induced hypothyroidism: a prospective evaluation. Br J Cancer. 2008;99(3):448-54.
  41. 41 - Schmidinger M, Zielinski CC, Vogl UM et al. Cardiac toxicity of sunitinib and sorafenib in patients with metastatic renal cell carcinoma. J. Clin. Oncol. 2008;26(32):5204-12.
  42. 42 - Motzer RJ, Escudier B, Oudard S, Hutson TE, Porta C, Bracarda S, et al. Efficacy of everolimus in advanced renal cell carcinoma: a double-blind, randomised, placebo-controlled phase III trial. Lancet 2008 Aug 9;372(9637):449-56.
  43. 43 - Amato RJ, Jac J, Giessinger S, Saxena S, Willis JP. A phase 2 study with a daily regimen of the oral mTOR inhibitor RAD001 (everolimus) in patients with metastatic clear cell renal cell cancer. Cancer. 2009;115(11):2438-46.
  44. 44 - Chu D, Rupnick MA, Kerkela R, et al. Cardiotoxicity associated with tyrosine kinase inhibitor sunitinib. Lancet. 2007;370(9604):2011-9.
  45. 45 - Di Lorenzo G, Autorino R, Bruni G, et al. Cardiovascular toxicity following sunitinib therapy in metastatic renal cell carcinoma: a multicenter analysis. Ann oncol.2009; 20(9):1535-42.
  46. 46 - Telli ML, Witteles RM, Fisher GA, Srinivas S. Cardiotoxicity associated with the cancer therapeutic agent sunitinib malate. Ann Oncol.2008;19(9):1613-8.
  47. 47 - Cella D, Li JZ, Cappelleri JC, Bushmakin A, Charbonneau C, Kim ST, et al. Quality of life in patients with metastatic renal cell carcinoma treated with sunitinib or interferon alfa: results from a phase III randomized trial. J Clin Oncol. 2008;26(22):3763-9.
  48. 48 - Bukowski R, Cella D, Gondek K, Escudier B, Sorafenib TCTG. Effects of sorafenib on symptoms and quality of life: results from a large randomized placebo-controlled study in renal cancer. Am J Clin Oncol. 2007;30(3):220-7.
  49. 49 - Noel G, Valery CA, Boisserie G, Cornu P, Hasboun D, Marc SJ, et al. LINAC radiosurgery for brain metastasis of renal cell carcinoma. Urol Oncol 2004 Jan;22(1):25-31.
  50. 50 - Remak E, Charbonneau C, Negrier S, Kim ST, Motzer RJ. Economic evaluation of sunitinib malate for the first-line treatment of metastatic renal cell carcinoma. Journal of Clinical Oncology. 2008;26(24):3995-4000.
  51. 51 - Janus CL, Mendelson DS. Comparison of MRI and CT for study of renal and perirenal masses. Crit Rev Diagn Imaging 1991; 32(2):69-118.
  52. 52 - Junker K, Weirich G, Amin MB, Moravek P, Hindermann W, Schubert J. Genetic subtyping of renal cell carcinoma by comparative genomic hybridization. Recent Results Cancer Res. 2003 162;169-75.
  53. 53 - Hoyle M, Green C, Thompson-Coon J, Liu Z, Welch K, Moxham T, et al. Cost-effectiveness of sorafenib for second-line treatment of advanced renal cell carcinoma. Value in Health. 2010;13(1):55-60.
  54. 54 - Hoyle M, Green C, Thompson-Coon J, Liu Z, Welch K, Moxham T, et al. Cost-effectiveness of temsirolimus for first line treatment of advanced renal cell carcinoma. Value in Health. 2010;13(1):61-8.
  55. 55 - Purmonen T, Martikainen JA, Soini EJ, Kataja V, Vuorinen RL, Kellokumpu-Lehtinen PL. Economic evaluation of sunitinib malate in second-line treatment of metastatic renal cell carcinoma in Finland. Clinical Therapeutics. 2008;30(2):382-92.

Overwegingen

Zie tabel 10 overwegingen(zie {bijlage 10})

Veiligheidsaspecten inclusief bijwerkingen
Voor de beschrijving van de literatuur over nevenwerkingen van systemische behandeling van gemetastaseerd niercelcarcinoom werden enkel de ‘single treatment arms' van fase 2 en fase 3 studies in beschouwing genomen.
Behandeling met IFN-α gaat klassiek gepaard met een griepachtig syndroom, gastro-intestinale klachten, vermoeidheid, pijnklachten en ook psychiatrische bijwerkingen (20)  (21)  (9) (1)  (22)  (5)  (23). De belangrijkste gerapporteerde graad 3-5 nevenwerkingen zijn vermoeidheid (10-30%), griepachtig syndroom (<1%-14%) en anorexia (0-8%). Graad 3-5 hematologische bijwerkingen komen eveneens frequent voor: neutropenie 0-13%, anemie 0-7% en trombocytopenie 0-3%. In een groot aantal gevallen zijn dosisreducties nodig omwille van bijwerkingen, gaande van 1/4 tot 1/2 van de patiënten (1)  (9)  (5)  (24). In een aanzienlijk aantal patiënten (6-32%) dient de behandeling zelfs stopgezet te worden (1)  (25)  (24).

De tyrosinekinaseremmers sorafenib en sunitinib hebben een heel ander bijwerkingenpatroon dan IFN-a. Klassieke bijwerkingen omvatten diarree, vermoeidheid, stomatitis, hypertensie, het hand-voetsyndroom, hematologische afwijkingen en hypothyreoidie:

  • Een meta-analyse van 5 studies met sunitinib toonde een incidentie van graad 3-4 hypertensie van 8.3% (95% CI: 5.6-12.1%) (26). Deze incidentie wordt bevestigd door sindsdien gepubliceerde studies: 2-17% (27)  (28)  (29)  (30)  (31). Een meta-analyse van 4 studies met sorafenib toonde een incidentie van graad 3-4 hypertensie van 6.5% (95% CI: 1.8-21.1%) [Wu 2008]. Ook deze cijfers worden bevestigd door sindsdien gepubliceerde studies: 2-12% (32)  (33)  (34)  (30)  (35)  (29)  (9)
  • Het hand-voetsyndroom (HFSR) is een huidreactie die over het hele lichaam kan voorkomen, maar meestal ter hoogte van de handen en voeten optreedt. De belangrijkste klachten zijn pijn, gevoeligheid, roodheid, jeuk, schilfering en zwelling. In een meta-analyse van 5 studies met sunitinib werd een incidentie van graad 3 HFSR van 4.7% (95% CI: 2.8-7.8%) gevonden (36). Deze cijfers worden ook bevestigd in meer recente studies (29)  (30). Een meta-analyse van 4 studies met sorafenib toonde een incidentie van graad 3 HFSR van 8.9% (95% CI: 6.3-12.3%) (37). Ook deze cijfers worden bevestigd door meer recente studies (32)  (33)  (34)  (30)  (35)  (29)  (9).
  • Graad 3-5 hematologische bijwerkingen voor sunitinib omvatten: neutropenie 0-18%, anemie 2-10% en trombocytopenie 0-9% (27)  (28)  (29)  (30)  (31)  (1)  (38). Voor sorafenib worden de volgende cijfers gerapporteerd: neutropenie 0-5%, anemie 0-5%, trombocytopenie 0-5% (32)  (33)  (34)  (30)  (35).
  • Een recente meta-analyse rapporteerde een incidentie van graad 3-5 bloedingen van 3% (95% CI: 1.3-6.8%) voor sunitinib en 2.2% (95% CI: 1.3-3.6%) voor sorafenib (39).
  • Wolter rapporteerde voor sunitinib een incidentie van subklinische en klinische hypothyreoidie van 27% (40) De rapportage van hypothyreoidie in andere studies is eerder wisselend, en varieert tussen 0% en 9% (27)  (38)  (31)  (1).
  • Andere gerapporteerde graad 3-5 bijwerkingen voor sunitinib zijn: vermoeidheid 2-16%, anorexia 0-8%, diarree 0-11% en mucositis 0-6% (27)  (28)  (29)  (30)  (1)  (38). Voor sorafenib zijn de cijfers: vermoeidheid 1-7%, anorexia 0-5%, diarree 1-10% en mucositis 0-5% (32)  (33)  (34)  (30)  (35)  (34)  (9).
  • Een observationele studie van patiënten behandeld met sunitinib of sorafenib toonde in 33.8% een cardiale bijwerking, in 40.5% ECG veranderingen en in 18% symptomatisch cardiaal lijden (41). Dit is veel hoger dan gerapporteerd in de fase III registratie studies. Bij patiënten met een cardiale voorgeschiedenis, bestaande uit angina pectoris, decompensatio cordis of ritmestoornissen, dient het meten van een baseline ejectiefractie en het regelmatig maken van ECGs voor onder andere het meten van de QTc overwogen te worden.

Ook met sunitinib zijn er in een aanzienlijk aantal patiënten dosisreducties nodig, gaande van 35% tot 50% van de behandelde patiënten (28)  (1)  (29)  (38). In ongeveer 15% van de behandelde patiënten dient de behandeling met sunitinib stopgezet te worden door toxiciteit (29)  (1). In 27% tot 43% van de patiënten behandeld met sorafenib dient de dosis gereduceerd te worden (32)  (34)  (9).

Bevacizumab gerelateerde bijwerkingen waren proteïnurie (5%), hypertensie (2%), bloeding CTC-graad 3+ (3%), tromboembolie CTC-graad 3+ (2%), en gastro-intestinale bloeding (1%). Minder dan 1% overleed aan bevacizumab gerelateerde toxiciteit. Interferon gerelateerde toxiciteit was 10% hoger bij de gecombineerde behandeling (3).
Behandeling met de mTOR inhibitoren temsirolimus en everolimus kan gepaard gaan met gastro-intestinale klachten, vermoeidheid, dyspnoe, hematologische en metabole afwijkingen (20)  (42)  (43). De belangrijkste gerapporteerde graad 3-5 nevenwerkingen zijn: anemie 0-13%, lymfopenie 15%, trombopenie 1-8%, vermoeidheid 3-8% en stomatitis 1-3%.
De meest voorkomende CTC-graad 3/4 bijwerkingen in de pazopanib arm waren hypertensie (4%) en diarree (4%). Een arteriële trombotische bijwerking trad op bij 3% of pazopanib-behandelde patiënten (hartinfarct 2%, CVA <1%, TIA <1%). Bloedingen (CTC-graad 1 t/m4) kwamen bij 13% van de patiënten voor die pazopanib kregen.
De meest voorkomende CTC-graad 3/4 bijwerkingen bij pazopanib zijn hypertensie (4%) en diarree (4%). Arteriële thrombotische event trad op bij 3% of pazopanib-treated (hartinfarct 2%, CVA <1%, TIA <1%). Bloedingen (CTC-graad 1 t/m4) kwamen bij 13% van de patiënten voor die pazopanib kregen (14).

Cardiotoxiciteit
In een observationele studie uit één ziekenhuis werd beschreven dat behandeling met sunitinib en sorafenib aanleiding kan geven in 33.8% van de patiënten tot cardiotoxiciteit bestaande uit een acuut coronair syndroom, ritmestoornissen of daling in de ejectiefractie (41). Ook een aantal retrospectieve studies laat zien dat een daling in de ejectiefractie in 6.9-15% van de patiënten optreedt (44)  (45)  (46). Risicofactoren voor het optreden van een daling in de ejectiefractie zijn coronaire hartziekte, hypertensie en decompensatio cordis in de voorgeschiedenis. Na behandeling van deze cardiale events kon een groot deel van de patiënten al of niet met dosis reductie doorbehandeld worden (41). Bij behandeling van patiënten met een TKI dient rekening gehouden te worden met cardiale toxiciteit met name bij de patiënten die risicofactoren voor het ontwikkelen hiervan hebben. Controle van de ejectiefractie voor behandeling en na start van de behandeling en behandeling van het eventuele optreden van hypertensie dient nauwgezet te gebeuren.

Patiëntenperspectief
Voor IFN-α beschrijven meerdere gerandomiseerde studies (RCTs) (9)  (47)  (22)  (15) en prospectieve cohort studies (24)  (23) een snelle significante verslechtering van de levenskwaliteit, zonder volledig herstel nadien. In combinatie met 13-cis-retinoinezuur lijkt de verslechtering nog meer uitgesproken (15)  (24). Behandeling met IFN-α resulteert eveneens in een toename van nierkanker symptomen (9)  (47). Deze toename is significant meer uitgesproken dan tijdens behandeling met sorafenib (9) en sunitinib (47).
Behandeling met de tyrosinekinaseremmers sorafenib (48)  (29)  (30) en sunitinib (47)  (29)  (30) resulteert eveneens in een snelle daling van de levenskwaliteit en een toename van nierkanker symptomen, maar deze effecten zijn niet uitgesproken en significant minder uitgesproken dan tijdens behandeling met IFN-α (9)  (47) [of in vergelijking met placebo (voor sorafenib) (48).
Voor everolimus tenslotte beschrijft 1 RCT vergelijkbare scores op de FKSI-DRS en de EORTC QLQ-30 in vergelijking met placebo (42).

Conclusies
Het is aangetoond dat behandeling met IFN-a resulteert in een verslechtering van de levenskwaliteit en een toename van nierkanker symptomen.
Niveau 1: A2 Escudier 2009c (9), Cella 2008 (47), Négrier 2007 (49), Motzer 2000 (28)

Er zijn aanwijzingen dat behandeling met sorafenib of sunitinib minder uitgesproken negatieve effecten heeft op de levenskwaliteit of nierkanker symptomen dan behandeling met IFN-a of placebo.
Niveau 3: A2 Escudier 2009c (9), Cella 2008 (47), Bukowski 2007 (48)

Er zijn aanwijzingen dat behandeling met everolimus vergelijkbare effecten heeft op de levenskwaliteit of nierkanker symptomen als placebo.
Niveau 3: A2 Motzer 2008 (42)

Economische aspecten
Sunitinib in eerstelijns behandeling
Er werden twee kosteneffectiviteitsanalyses geïdentificeerd voor sunitinib in eerste lijn voor de behandeling van niercelcarcinoom (50) (NICE technology appraisal guidance (51)]. In beide studies was IFN-α opgenomen als comparator. De US studie vergeleek ook met interleukine-2 (IL-2), maar deze behandeling werd uiteindelijk gedomineerd door de bestudeerde alternatieven (die op basis van deze studie beter en goedkoper zijn) (50). De US studie berekende een incrementele kosteneffectiviteit ratio (ICER, incremental cost-effectiveness ratio) van bijna $53 000 per gewonnen levensjaar in goede gezondheid (QUALY, quality-adjusted life year). Hierbij wordt opgemerkt dat dit de resultaten zijn van de deterministische analyse. Het resultaat van de probabilistische analyse was minder positief en bedroeg bijna $58 000 per gewonnen QUALY. De auteurs van deze (niet volledig onafhankelijke) studie concludeerden dat het resultaat kosteneffectief is, aangezien dit binnen de grenzen valt van wat de maatschappij bereid is te betalen.

Een tweede studie uitgevoerd voor NICE in de UK vergeleek sunitinib met IFN- voor vier populaties (NICE technology appraisal guidance (51)). Op basis van klinische evidentie werd enkel de kosteneffectiviteit berekend voor patiënten die in aanmerking komen voor immuuntherapie. Voor de andere populaties zou de berekening hypothetisch zijn, aangezien goede evidentie over de werkzaamheid momenteel ontbreekt. In een eerste analyse berekenden de onderzoekers een ICER van ongeveer £105 000 per QUALY. Verschillende aanpassingen aan het model (zoals de eerste cyclus behandeling met sunitinib die gratis is en optimistische impact op progressie-vrije overleving en algemene overleving) resulteerden in een ICER van ongeveer £54 000 per QUALY. Sunitinib werd echter beschouwd als eens levensverlengende ‘end-of-life' behandeling voor een kleine populatie. Daarom besloten de auteurs om, ondanks de relatief hoge ICER, sunitinib toch aan te bevelen voor de 1ste lijnsbehandeling van patiënten met gevorderd of gemetastaseerd niercelcarcinoom waarvoor immuuntherapie geschikt is (en die een ‘Eastern Cooperative Oncology Group' performance score van 0 of 1 hebben).

Sorafenib in eerstelijns behandeling
NICE in de UK bekeek ook de 1ste lijnsbehandeling met sorafenib (NICE technology appraisal guidance (52)). Er werd geen kosteneffectiviteitstudie uitgevoerd, aangezien er onvoldoende bewijs was voor de werkzaamheid van deze behandeling voor patiënten met vergevorderd niercelcarcinoom waarvoor immuuntherapie niet geschikt is.

Temsirolimus in eerstelijns behandeling
De studie van NICE (die trouwens dezelfde is als Hoyle et al.) omvat de beoordeling van verschillende behandelingen (53) (NICE technology appraisal guidance (52)) waaronder ook temsirolimus. Een ICER van meer dan £90 000 per QUALY werd berekend en niet als kosteneffectief beoordeeld door de auteurs. Net zoals bij sunitinib in 1ste lijn werd temsirolimus door NICE beoordeeld als een levensverlengende ‘end-of-life' behandeling voor een kleine populatie. In tegenstelling tot sunitinib werd de hoge ICER (die na verschillende aanpassing een niveau bereikte van £102 000 per gewonnen QUALY) beschouwd als een niet-kosteneffectief gebruik van NHS middelen.

Bevacizumab in eerstelijns behandeling
Het NICE rapport bevat eveneens een evaluatie van bevacizumab in de 1ste lijnsbehandeling van gemetastaseerd niercelcarcinoom (NICE technology appraisal guidance (52)). De kosteneffectiviteit werd berekend voor de populatie van patiënten waarvoor immuuntherapie geschikt is. Voor de subgroep met een slechte prognose werd beslist geen berekening te maken wegens een te kleine steekproef van deze patiënten in de bevacizumab studie. De ICER voor bevacizumab in combinatie met IFN-α ten opzichte van IFN- monotherapie bedroeg meer dan £170 000 per gewonnen QUALY.
De NICE studie omvat verschillende herberekeningen op basis van een gewijzigde (meer optimistische) hazard ratio. Namelijk een verlaagde cumulatieve dosis, een verminderd gemiddeld aantal toedieningen in combinatie met verlaagde toedieningkosten en tenslotte een korting op de prijs van bevacizumab. Op die manier berekende men een ICER van ongeveer £54 000 per gewonnen QUALY. Dit werd beschouwd als een onderschatting wegens het niet volledig in rekening brengen van de negatieve impact op de levenskwaliteit door neveneffecten.
In tegenstelling tot de bovenvermelde behandelingen blijkt bevacizumab een licentie te hebben voor een relatief grote populatie over verschillende indicaties heen. Zodoende werd bevacizumab niet als kosteneffectief beschouwd voor de 1ste lijnsbehandeling van niercelcarcinoom.

Sorafenib in tweedelijns behandeling
Voor sorafenib in 2de lijn berekende NICE een kosteneffectiviteit van ongeveer £75 000 per gewonnen QUALY494 [NICE technology appraisal guidance (52). Net zoals bij temsirolimus werd sorafenib in 2de lijnsbehandeling beoordeeld als een levensverlengende ‘end-of-life' behandeling voor een kleine populatie. Ook deze keer concludeerde men dat het gebruik van deze klinisch doeltreffende behandeling beschouwd dient te worden als een niet-kosteneffectief gebruik van NHS middelen.

Conclusie Economische aspecten
Verschillende economische evaluaties werden geïdentificeerd voor systemische behandelingen van gemetastaseerd niercelcarcinoom in 1ste of 2de lijn. Ondanks de relatief hoge ICER werd enkel sunitinib in de 1ste lijnsbehandeling als kosteneffectief beoordeeld door NICE, omdat het als een levensverlengende ‘end-of-life' behandeling voor een kleine populatie werd beschouwd. De andere alternatieven werden wegens een gebrek aan klinisch bewijs en/of een te hoge ICER als niet kosteneffectief gebruik van middelen beschouwd.

Om verdere uitspraken te doen over de mogelijke kosteneffectiviteit in de Nederlandse context moet een contextspecifieke evaluatie gemaakt worden. De focus zou hierbij in de eerste plaats kunnen liggen op behandelingen met de meest overtuigende klinische werkzaamheid. Alle bovenvermelde studies toonden aan dat de resultaten gevoelig zijn voor de onderliggende kosten en voor assumpties over de impact op de levenskwaliteit. Dit laatste is vaak een pijnpunt. Zo werd bijvoorbeeld de impact op levenskwaliteit door hypertensie als onbestaand verondersteld wegens het niet aanwezig zijn van dergelijke data (54). Een andere studie verlaagde enkel de dosis waardoor er eigenlijk een positieve invloed gecreëerd werd door een negatief effect (50). Dit zorgt ervoor dat bepaalde ICERs hoogst waarschijnlijk onderschat worden.

Wat de kosten betreft vermelden verscheidene auteurs terecht dat resultaten enkel transfereerbaar zijn naar een andere context onder de minimum voorwaarde dat de kosten gelijkwaardig zijn (54)  (53)  (55). Dit betreft zowel de kosten voor de behandeling als voor opvolging van de patiënten. Voor de eerste categorie zijn er reeds Nederlandse kostengegevens beschikbaar uit de literatuur (vb. de apotheekinkoopprijs van een verpakking sorafenib [112 tabletten à 200 mg] was € 3 578 in 2006) (College voor zorgverzekeringen, September 2006). Verder onderzoek naar de vergelijkbaarheid van de kosten lijkt aangewezen.

Conclusie overige overwegingen
Op basis van de overige overwegingen kan er geen voorkeur worden uitgesproken voor één bepaald middel.
Temsirolimus is bij niet-heldercellig niercelcarcinoom het enige beschikbare medicijn.
Bij heldercellig niercelcarcinoom moet het verschil in bijwerkingen en het verschil in toediening worden afgewogen bij de individuele patiënt: sunitinib en pazopanib hebbent bepaalde bijwerkingen en de toediening is oraal. Bevacuzimab met IFN-α hebben bepaalde bijwerkingen en de toediening is intraveneus en subcutaan.

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 31-05-2011

Laatst geautoriseerd : 31-05-2011

De geldigheidsduur van deze richtlijn is vastgesteld op maximaal vijf jaar. De
geldigheidstermijn voor de richtlijn wordt vanuit het programmabureau VIKC
bewaakt. Om verscheidene redenen kan herziening eerder dan beoogd nodig zijn. De
Landelijke Werkgroep Urologische Tumoren toetst daarom jaarlijks de acualtieit
van de richtlijn. Het bestuur van deze landelijke werkgroep draagt de
verantwoordelijkheid om de behoefte voor herziening van de huidige richtlijn bij
de beroepsgroepen te peilen. Zo nodig zal de richtlijn tussentijds op onderdelen
worden bijgesteld. Uiterlijk in 2014 zal een nieuwe multidisciplinaire werkgroep
worden geïnstalleerd voor een herziene versie van de richtlijn.

Initiatief en autorisatie

Initiatief : Integraal Kankercentrum Nederland

Geautoriseerd door:
  • Nederlandse Internisten Vereniging
  • Nederlandse Vereniging voor Pathologie
  • Nederlandse Vereniging voor Radiotherapie en Oncologie
  • Nederlandse Vereniging voor Urologie

Algemene gegevens

Betrokken/autoriserende verenigingen

  • Initiatief: Landelijke werkgroep Urologische Tumoren
  • Organisatie: Vereniging van Integrale Kankercentra
  • In samenwerking met: ME-TA
  • Financiering door ZonMw
  • Verenigingen die benaderd zijn voor de knelpunteninventarisatie en/of commentaarronde:
    o Nederlands Huisartsen Genootschap (NHG)
    o Nederlandse Vereniging voor Heelkunde (NVvH)
    o Nederlandse Vereniging voor Klinische Chemie en Laboratoriumgeneeskunde (NVKC)
    o Nederlandse Vereniging voor Nucleaire Geneeskunde (NVNG)
    o Nederlandse Vereniging voor Radiologie (NVvR)
    o Nederlandse Federatie van Kankerpatientenorganisaties (NFK)
    o Vereniging Waterloop
  • Verenigingen die benaderd zijn voor de knelpunteninventarisatie, commentaar- en autorisatieronde:
    o Nederlandse Internisten Vereniging (NIV)
    o Nederlandse Vereniging voor Medische Oncologie (NVMO)
    o Nederlandse Vereniging voor Pathologie (NVVP)
    o Nederlandse Vereniging voor Radiotherapie en Oncologie (NVRO)
    o Nederlandse Vereniging voor Urologie (NVU)
    o Nederlandse Vereniging voor Psychosociale Oncologie (NVPO)
    o Beroepsvereniging Verpleegkundigen en Verzorgenden Nederland (V&VN)

Houderschap richtlijn

De houder van de richtlijn moet kunnen aantonen dat de richtlijn zorgvuldig en met de vereiste deskundigheid tot stand is gekomen. Onder houder wordt verstaan de verenigingen van beroepsbeoefenaren die de richtlijn autoriseren.
De VIKC draagt zorg voor het beheer en de ontsluiting van de richtlijn.

 

Juridische betekenis

Richtlijnen bevatten aanbevelingen van algemene aard. Het is mogelijk dat deze
aanbevelingen in een individueel geval niet van toepassing zijn. Er kunnen zich
feiten of omstandigheden voordoen waardoor het wenselijk is dat in het belang
van de patiënt van de richtlijn wordt afgeweken. Wanneer van een richtlijn wordt
afgeweken, dient dit beargumenteerd gedocumenteerd te worden. De toepasbaarheid
en de toepassing van de richtlijnen in de praktijk is de verantwoordelijkheid
van de behandelende arts.

 

Verantwoording

 

De acht integrale kankercentra in Nederland bevorderen dat mensen met kanker en hun naasten zo dicht mogelijk bij huis toegang hebben tot een samenhangend en kwalitatief verantwoord zorgaanbod. De integrale kankercentra zijn opgericht om behandeling, zorg en klinisch onderzoek binnen de oncologie te verbeteren. Daarnaast hebben zij een taak in het opzetten en ondersteunen van netwerken voor palliatieve zorg.

Landelijk werken integrale kankercentra binnen de Vereniging van Integrale Kankercentra (VIKC) samen aan multidisciplinaire richtlijnontwikkeling voor de oncologische en palliatieve zorg. Naast deze ontwikkeling van richtlijnen faciliteren de integrale kankercentra ook het onderhoud, het beheer, de implementatie en de evaluatie van deze richtlijnen.

De leidraad voor de ontwikkeling van de richtlijnen voor oncologische en palliatieve zorg is het AGREE instrument. Dit instrument is gemaakt voor de beoordeling van bestaande, nieuwe en herziene richtlijnen. Het AGREE Instrument beoordeelt zowel de kwaliteit van de verslaglegging als de kwaliteit van bepaalde aspecten van de aanbevelingen. Het beoordeelt de kans dat een richtlijn zijn gewenste doel zal behalen, maar niet de daadwerkelijke impact op patiëntuitkomsten.

Het AGREE Instrument is opgebouwd uit 23 items verdeeld over zes domeinen. Elk domein beslaat een aparte dimensie van kwaliteit van richtlijnen, namelijk:
*Onderwerp en doel betreft het doel van de richtlijn de specifieke klinische vragen waarop de richtlijn een antwoord geeft en de patiëntenpopulatie waarop de richtlijn van toepassing is.
*Betrokkenheid van belanghebbenden richt zich op de mate waarin de richtlijn de opvattingen van de beoogde gebruikers weerspiegelt.
*Methodologie hangt samen met het proces waarin bewijsmateriaal is verzameld en samengesteld en met de gebruikte methoden om aanbevelingen op te stellen en te herzien.
*Helderheid en presentatie gaat over het taalgebruik en de vorm van de richtlijn.
*Toepassing houdt verband met de mogelijke organisatorische, gedragsmatige en financiële consequenties van het toepassen van de richtlijn.
*Onafhankelijkheid van de opstellers betreft de onafhankelijkheid van de aanbevelingen en erkenning van mogelijke conflicterende belangen van leden van de werkgroep.

Doel en doelgroep

De richtlijn is bestemd voor alle professionals die betrokken zijn bij de
diagnostiek, behandeling en begeleiding van patiënten met niercelcarcinoom,
zoals huisartsen, urologen, medisch oncologen, anesthesiologen,
radiotherapeuten, radiologen, pathologen, nucleair geneeskundigen, apothekers,
psychologen, oncologie-verpleegkundigen en IKC-consulenten. Tevens wordt deze
richtlijn gebruikt voor het maken van patiënten informatiemateriaal in
samenwerking met het KWF Kankerbestrijding.

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van de revisie van de richtlijn is in 2009 een multidisciplinaire werkgroep samengesteld. Professionals werkzaam bij de diagnostiek en behandeling van het niercelcarcinoom zijn afgevaardigd namens de wetenschappelijke- en beroepsverenigingen.


Bij de samenstelling van de werkgroep is rekening gehouden met de geografische spreiding, inbreng van betrokkenen uit zowel academische als algemene ziekenhuizen en vertegenwoordiging van de verschillende disciplines. De werkgroepleden hebben onafhankelijk gehandeld en waren gemandateerd door hun vereniging. Alle werkgroepleden hebben een belangenverklaring ingevuld, waarin ze hun banden met de farmaceutische industrie aangeven.
Mw. Yolba Smit, arts-epidemioloog, en medewerkers van ME-TA hebben het literatuuronderzoek en beoordeling uitgevoerd. Twee medewerkers van de VIKC waren verantwoordelijk voor de procesbegeleiding en secretariële ondersteuning.

 

 

Werkgroepleden revisie Richtlijn Niercelcarcinoom 2010
Mw. prof. dr. S. Osanto, Nederlandse Vereniging voor Medische Oncologie, Voorzitter
Dr. A. Bex, Nederlandse Vereniging voor Urologie
Mw. H. Hamelers-Paulus, Vereniging van Integrale Kankercentra
Mw. dr. C. van Herpen, Nederlandse Vereniging voor Medische Oncologie
Mw. dr. C.A. Hulsbergen-van de Kaa, Nederlandse Vereniging voor Pathologie
Dhr. drs. P.C.M. Koper, Nederlandse Vereniging voor Radiotherapie en Oncologie
Dr. W.H.J. Kruit, Nederlandse Vereniging voor Medische Oncologie
Drs. B.W. Lagerveld, Nederlandse Vereniging voor Urologie
Prof. dr. P.F.A. Mulders, Nederlandse Vereniging voor Urologie
Mw. dr. P.M.M.B. Soetekouw, Nederlandse Vereniging voor Medische Oncologie
Mw. J. van Steijn-van Tol, Verpleegkundigen en Verzorgenden Nederland
Mw. drs. D. Stemkens, Vereniging van Integrale Kankercentra
Mw. C. Tillier, Verpleegkundigen en Verzorgenden Nederland
Dr. A. Visser, Nederlandse Vereniging voor Psychosociale Oncologie

Werkgroepleden Richtlijn Niercelcarcinoom 2006
Prof. dr. P.F.A. Mulders, Nederlandse Vereniging voor Urologie, Voorzitter
Prof.dr. P.H.M. de Mulder, Nederlandse Vereniging voor Medische Oncologie, Vice-Voorzitter
Dr. V.A.M. Gulmans, Vereniging van Integrale Kankercentra
Mw. S. Janssen-van Dijk, Vereniging van Integrale Kankercentra
Mw. E. Klokman, Kwaliteitsinstituut v.d. Gezondheidszorg CBO
Mw. drs. C.J.G.M. Rosenbrand, Kwaliteitsinstituut v.d. Gezondheidszorg CBO
Dr. A. Bex, Nederlandse Vereniging voor Urologie
Mw. dr. V. Bongers, Nederlandse Vereniging voor Nucleaire Geneeskunde
Mw. dr. A.H. Brouwers, Nederlandse Vereniging voor Nucleaire Geneeskunde
Dr. K.P. Delaere, Nederlandse Vereniging voor Urologie
Prof. dr. G.C. de Gast, Nederlandse Vereniging voor Medische Oncologie
Dr. G. Groenewegen, Nederlandse Vereniging voor Medische Oncologie
Dr. P. Hanssens, Nederlandse Vereniging voor Radiotherapie
Mw. dr. C.A. Hulsbergen-van de Kaa, Nederlandse Vereniging voor Pathologie
Dr. I. J. de Jong, Nederlandse Vereniging voor Urologie
F.H.G.M. Kersten, Vereniging Waterloop, voor mensen met blaas- of nierkanker
Dr. E.L. Koldewijn, Nederlandse Vereniging van Urologie
Mw. dr. P. Krijnen, Nederlandse Vereniging voor Epidemiologie
Dr. E.N.J.Th. van Lin, Nederlandse Vereniging voor Radiotherapie
Mw. E. de Louwere, Nederlandse Vereniging voor Psychosociale Oncologie
Mw. J. Nogossek, Nederlandse Vereniging voor Psychosociale Oncologie
Mw. dr. H.H. van Ojik, Werkgroep Immunotherapie/Nederlandse Vereniging voor Immunologie
Mw. dr. S. Osanto, Nederlandse Vereniging voor Medische Oncologie
Dr. H.E. Schaafsma, Nederlandse Vereniging voor Pathologie
Mw. drs. K.A. Simons, Nederlandse Vereniging voor ziekenhuisapothekers
Drs. G. Stapper, Nederlandse Vereniging voor Radiologie
Mw. M.G.J. Verijdt, Vereniging voor Oncologieverpleegkundigen
Dr. P.C.M.S. Verhagen, Nederlandse Vereniging voor Urologie

Methode ontwikkeling

Evidence based

Implementatie

In de verschillende fasen van de ontwikkeling van de richtlijn is zoveel mogelijk rekening gehouden met de implementatie van de richtlijn en de daadwerkelijke uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Om het gebruik in de dagelijkse praktijk te bevorderen wordt een samenvattingkaart gemaakt. Tevens wordt de richtlijn verspreid onder de professionals via de (wetenschappelijke) verenigingen en de regionale Integrale Kankercentra. Daarnaast wordt de richtlijn beschikbaar gesteld op http://www.richtlijnendatabase.nl/ .

Voor de evaluatie van de implementatie van de richtlijn worden indicatoren opgesteld. Met behulp van deze indicatoren wordt vastgesteld in hoeverre de richtlijn wordt nageleefd. De informatie uit het evaluatieproject kan input leveren voor de revisie van de richtlijn.

Werkwijze

In juni 2009 is een knelpunteninventarisatie gehouden in het veld bij professionals en patiënten(vertegenwoordigers). De meest relevantie knelpunten zijn uitgewerkt tot zes uitgangsvragen. Voor iedere uitgangsvraag werd een subgroep geformeerd. De werkgroepleden schreven afzonderlijk of in de subgroepen teksten die tijdens plenaire vergaderingen werden besproken en na verwerking van de commentaren werden geaccordeerd. De teksten van de richtlijn niercelcarcinoom uit 2006 zijn binnen de richtlijnwerkgroep door een redactiegroep beoordeeld en waar nodig redactioneel geactualiseerd. De concept richtlijn is in april 2010 naar alle betrokken wetenschappelijke-, beroeps- en patiëntenverenigingen en de landelijke en regionale tummorwerkgroepen gestuurd voor commentaar. Na verwerking van het commentaar is de richtlijn in september 2010 naar de mandaterende wetenschappelijke- en beroepsverenigingen gestuurd ter autorisatie.

 

Elk hoofdstuk van de richtlijn is volgens een vast stramien opgebouwd, namelijk literatuurbespreking, conclusies, overwegingen en aanbevelingen. Het beschrijven van de overige overwegingen en het formuleren van de aanbevelingen is uitgevoerd volgens een vast format. De antwoorden op de uitgangsvragen (derhalve de aanbevelingen in deze richtlijn) zijn voor zover mogelijk gebaseerd op gepubliceerd wetenschappelijk onderzoek.


Zoekstrategie
Er werd gezocht in de databases Medline en Cochrane database of systematic reviews naar artikelen in het Engels of Nederlands. Voor de uitgangsvraag over vast aanspreekpunt werd tevens gezocht in CINAHL. Voor iedere vraag werd een aparte zoekstrategie gebruikt. Gezocht werd naar publicaties in de talen Engels of Nederlands. Ook werden artikelen geselecteerd uit referentielijsten van reeds gevonden artikelen.

Selectie
Aanbevelingen werden gebaseerd op ‘beste evidence'en daarom werd naast selectie op relevantie tevens geselecteerd op bewijskracht. Hiervoor werd gebruik gemaakt van de volgende hiërarchische indeling van studiedesigns gebaseerd op bewijskracht: 1) Meta-analyses en systematische reviews; 2) Gerandomiseerde gecontroleerde studies (RCT's); 3) Gecontroleerde studies (CT's). Waar deze niet voorhanden waren werd verder gezocht naar vergelijkend cohortonderzoek, vergelijkende patient controle-onderzoeken of niet-vergelijkend onderzoek.

Critical appraisal
De geselecteerde artikelen zijn vervolgens beoordeeld op kwaliteit van het onderzoek en gegradeerd naar mate van bewijs. Voor de evidence tabellen. De mate van bewijskracht en nievau van bewijs zijn in de conclusies van de verschillende hoofdstukken weergegeven. De belangrijkste literatuur waarop de conclusies zijn gebaseerd is daarbij vermeld.

Oorspronkelijke richtlijn versus revisie
Aangezien deze richtlijn teksten bevat uit zowel de richtlijn van 2006 als uit de revisie van de richtlijn in 2010 staat bij elke paragraaf weergegeven wat voor soort tekst het betreft:
-Evidence based tekst tot 2010: hierbij is een systematisch literatuuronderzoek verricht voor een bepaalde uitgangsvraag. De tekst n.a.v. dit literatuuronderzoek is nieuw of verwerkt in de evidence based tekst uit 2006.
-Consensus based tekst tot 2010: hierbij is geen systematisch literatuuronderzoek uitgevoerd. Er wordt naar studies gerefereerd die door de werkgroepleden zelf zijn aangedragen.
-Redactionele update tot 2010: hierbij is de tekst uit 2006 behouden en alleen redactioneel geactualiseerd. Er is geen nieuw systematisch literatuuronderzoek uitgevoerd.
Voor specifieke informatie over de ontwikkeling van de richtlijn niercelcarcinoom uit 2006 verwijzen wij u naar het Programmabureau Richtlijnen van de VIKC.