Wat is de plaats van targeted eerstelijns therapie bij gemetastaseerd niercelcarcinoom?

Zie tabel 10 overwegingen(zie {bijlage 10})

Veiligheidsaspecten inclusief bijwerkingen
Voor de beschrijving van de literatuur over nevenwerkingen van systemische behandeling van gemetastaseerd niercelcarcinoom werden enkel de ‘single treatment arms' van fase 2 en fase 3 studies in beschouwing genomen.
Behandeling met IFN-α gaat klassiek gepaard met een griepachtig syndroom, gastro-intestinale klachten, vermoeidheid, pijnklachten en ook psychiatrische bijwerkingen (20)  (21)  (9) (1)  (22)  (5)  (23). De belangrijkste gerapporteerde graad 3-5 nevenwerkingen zijn vermoeidheid (10-30%), griepachtig syndroom (<1%-14%) en anorexia (0-8%). Graad 3-5 hematologische bijwerkingen komen eveneens frequent voor: neutropenie 0-13%, anemie 0-7% en trombocytopenie 0-3%. In een groot aantal gevallen zijn dosisreducties nodig omwille van bijwerkingen, gaande van 1/4 tot 1/2 van de patiënten (1)  (9)  (5)  (24). In een aanzienlijk aantal patiënten (6-32%) dient de behandeling zelfs stopgezet te worden (1)  (25)  (24).

De tyrosinekinaseremmers sorafenib en sunitinib hebben een heel ander bijwerkingenpatroon dan IFN-a. Klassieke bijwerkingen omvatten diarree, vermoeidheid, stomatitis, hypertensie, het hand-voetsyndroom, hematologische afwijkingen en hypothyreoidie:

• Een meta-analyse van 5 studies met sunitinib toonde een incidentie van graad 3-4 hypertensie van 8.3% (95% CI: 5.6-12.1%) (26). Deze incidentie wordt bevestigd door sindsdien gepubliceerde studies: 2-17% (27)  (28)  (29)  (30)  (31). Een meta-analyse van 4 studies met sorafenib toonde een incidentie van graad 3-4 hypertensie van 6.5% (95% CI: 1.8-21.1%) [Wu 2008]. Ook deze cijfers worden bevestigd door sindsdien gepubliceerde studies: 2-12% (32)  (33)  (34)  (30)  (35)  (29)  (9)
• Het hand-voetsyndroom (HFSR) is een huidreactie die over het hele lichaam kan voorkomen, maar meestal ter hoogte van de handen en voeten optreedt. De belangrijkste klachten zijn pijn, gevoeligheid, roodheid, jeuk, schilfering en zwelling. In een meta-analyse van 5 studies met sunitinib werd een incidentie van graad 3 HFSR van 4.7% (95% CI: 2.8-7.8%) gevonden (36). Deze cijfers worden ook bevestigd in meer recente studies (29)  (30). Een meta-analyse van 4 studies met sorafenib toonde een incidentie van graad 3 HFSR van 8.9% (95% CI: 6.3-12.3%) (37). Ook deze cijfers worden bevestigd door meer recente studies (32)  (33)  (34)  (30)  (35)  (29)  (9).
• Graad 3-5 hematologische bijwerkingen voor sunitinib omvatten: neutropenie 0-18%, anemie 2-10% en trombocytopenie 0-9% (27)  (28)  (29)  (30)  (31)  (1)  (38). Voor sorafenib worden de volgende cijfers gerapporteerd: neutropenie 0-5%, anemie 0-5%, trombocytopenie 0-5% (32)  (33)  (34)  (30)  (35).
• Een recente meta-analyse rapporteerde een incidentie van graad 3-5 bloedingen van 3% (95% CI: 1.3-6.8%) voor sunitinib en 2.2% (95% CI: 1.3-3.6%) voor sorafenib (39).
• Wolter rapporteerde voor sunitinib een incidentie van subklinische en klinische hypothyreoidie van 27% (40) De rapportage van hypothyreoidie in andere studies is eerder wisselend, en varieert tussen 0% en 9% (27)  (38)  (31)  (1).
• Andere gerapporteerde graad 3-5 bijwerkingen voor sunitinib zijn: vermoeidheid 2-16%, anorexia 0-8%, diarree 0-11% en mucositis 0-6% (27)  (28)  (29)  (30)  (1)  (38). Voor sorafenib zijn de cijfers: vermoeidheid 1-7%, anorexia 0-5%, diarree 1-10% en mucositis 0-5% (32)  (33)  (34)  (30)  (35)  (34)  (9).
• Een observationele studie van patiënten behandeld met sunitinib of sorafenib toonde in 33.8% een cardiale bijwerking, in 40.5% ECG veranderingen en in 18% symptomatisch cardiaal lijden (41). Dit is veel hoger dan gerapporteerd in de fase III registratie studies. Bij patiënten met een cardiale voorgeschiedenis, bestaande uit angina pectoris, decompensatio cordis of ritmestoornissen, dient het meten van een baseline ejectiefractie en het regelmatig maken van ECGs voor onder andere het meten van de QTc overwogen te worden.

Ook met sunitinib zijn er in een aanzienlijk aantal patiënten dosisreducties nodig, gaande van 35% tot 50% van de behandelde patiënten (28)  (1)  (29)  (38). In ongeveer 15% van de behandelde patiënten dient de behandeling met sunitinib stopgezet te worden door toxiciteit (29)  (1). In 27% tot 43% van de patiënten behandeld met sorafenib dient de dosis gereduceerd te worden (32)  (34)  (9).

Bevacizumab gerelateerde bijwerkingen waren proteïnurie (5%), hypertensie (2%), bloeding CTC-graad 3+ (3%), tromboembolie CTC-graad 3+ (2%), en gastro-intestinale bloeding (1%). Minder dan 1% overleed aan bevacizumab gerelateerde toxiciteit. Interferon gerelateerde toxiciteit was 10% hoger bij de gecombineerde behandeling (3).
Behandeling met de mTOR inhibitoren temsirolimus en everolimus kan gepaard gaan met gastro-intestinale klachten, vermoeidheid, dyspnoe, hematologische en metabole afwijkingen (20)  (42)  (43). De belangrijkste gerapporteerde graad 3-5 nevenwerkingen zijn: anemie 0-13%, lymfopenie 15%, trombopenie 1-8%, vermoeidheid 3-8% en stomatitis 1-3%.
De meest voorkomende CTC-graad 3/4 bijwerkingen in de pazopanib arm waren hypertensie (4%) en diarree (4%). Een arteriële trombotische bijwerking trad op bij 3% of pazopanib-behandelde patiënten (hartinfarct 2%, CVA <1%, TIA <1%). Bloedingen (CTC-graad 1 t/m4) kwamen bij 13% van de patiënten voor die pazopanib kregen.
De meest voorkomende CTC-graad 3/4 bijwerkingen bij pazopanib zijn hypertensie (4%) en diarree (4%). Arteriële thrombotische event trad op bij 3% of pazopanib-treated (hartinfarct 2%, CVA <1%, TIA <1%). Bloedingen (CTC-graad 1 t/m4) kwamen bij 13% van de patiënten voor die pazopanib kregen (14).

Cardiotoxiciteit
In een observationele studie uit één ziekenhuis werd beschreven dat behandeling met sunitinib en sorafenib aanleiding kan geven in 33.8% van de patiënten tot cardiotoxiciteit bestaande uit een acuut coronair syndroom, ritmestoornissen of daling in de ejectiefractie (41). Ook een aantal retrospectieve studies laat zien dat een daling in de ejectiefractie in 6.9-15% van de patiënten optreedt (44)  (45)  (46). Risicofactoren voor het optreden van een daling in de ejectiefractie zijn coronaire hartziekte, hypertensie en decompensatio cordis in de voorgeschiedenis. Na behandeling van deze cardiale events kon een groot deel van de patiënten al of niet met dosis reductie doorbehandeld worden (41). Bij behandeling van patiënten met een TKI dient rekening gehouden te worden met cardiale toxiciteit met name bij de patiënten die risicofactoren voor het ontwikkelen hiervan hebben. Controle van de ejectiefractie voor behandeling en na start van de behandeling en behandeling van het eventuele optreden van hypertensie dient nauwgezet te gebeuren.

Patiëntenperspectief
Voor IFN-α beschrijven meerdere gerandomiseerde studies (RCTs) (9)  (47)  (22)  (15) en prospectieve cohort studies (24)  (23) een snelle significante verslechtering van de levenskwaliteit, zonder volledig herstel nadien. In combinatie met 13-cis-retinoinezuur lijkt de verslechtering nog meer uitgesproken (15)  (24). Behandeling met IFN-α resulteert eveneens in een toename van nierkanker symptomen (9)  (47). Deze toename is significant meer uitgesproken dan tijdens behandeling met sorafenib (9) en sunitinib (47).
Behandeling met de tyrosinekinaseremmers sorafenib (48)  (29)  (30) en sunitinib (47)  (29)  (30) resulteert eveneens in een snelle daling van de levenskwaliteit en een toename van nierkanker symptomen, maar deze effecten zijn niet uitgesproken en significant minder uitgesproken dan tijdens behandeling met IFN-α (9)  (47) [of in vergelijking met placebo (voor sorafenib) (48).
Voor everolimus tenslotte beschrijft 1 RCT vergelijkbare scores op de FKSI-DRS en de EORTC QLQ-30 in vergelijking met placebo (42).

Conclusies
Het is aangetoond dat behandeling met IFN-a resulteert in een verslechtering van de levenskwaliteit en een toename van nierkanker symptomen.
Niveau 1: A2 Escudier 2009c (9), Cella 2008 (47), Négrier 2007 (49), Motzer 2000 (28)

Er zijn aanwijzingen dat behandeling met sorafenib of sunitinib minder uitgesproken negatieve effecten heeft op de levenskwaliteit of nierkanker symptomen dan behandeling met IFN-a of placebo.
Niveau 3: A2 Escudier 2009c (9), Cella 2008 (47), Bukowski 2007 (48)

Er zijn aanwijzingen dat behandeling met everolimus vergelijkbare effecten heeft op de levenskwaliteit of nierkanker symptomen als placebo.
Niveau 3: A2 Motzer 2008 (42)

Economische aspecten
Sunitinib in eerstelijns behandeling
Er werden twee kosteneffectiviteitsanalyses geïdentificeerd voor sunitinib in eerste lijn voor de behandeling van niercelcarcinoom (50) (NICE technology appraisal guidance (51)]. In beide studies was IFN-α opgenomen als comparator. De US studie vergeleek ook met interleukine-2 (IL-2), maar deze behandeling werd uiteindelijk gedomineerd door de bestudeerde alternatieven (die op basis van deze studie beter en goedkoper zijn) (50). De US studie berekende een incrementele kosteneffectiviteit ratio (ICER, incremental cost-effectiveness ratio) van bijna $53 000 per gewonnen levensjaar in goede gezondheid (QUALY, quality-adjusted life year). Hierbij wordt opgemerkt dat dit de resultaten zijn van de deterministische analyse. Het resultaat van de probabilistische analyse was minder positief en bedroeg bijna $58 000 per gewonnen QUALY. De auteurs van deze (niet volledig onafhankelijke) studie concludeerden dat het resultaat kosteneffectief is, aangezien dit binnen de grenzen valt van wat de maatschappij bereid is te betalen.

Een tweede studie uitgevoerd voor NICE in de UK vergeleek sunitinib met IFN- voor vier populaties (NICE technology appraisal guidance (51)). Op basis van klinische evidentie werd enkel de kosteneffectiviteit berekend voor patiënten die in aanmerking komen voor immuuntherapie. Voor de andere populaties zou de berekening hypothetisch zijn, aangezien goede evidentie over de werkzaamheid momenteel ontbreekt. In een eerste analyse berekenden de onderzoekers een ICER van ongeveer £105 000 per QUALY. Verschillende aanpassingen aan het model (zoals de eerste cyclus behandeling met sunitinib die gratis is en optimistische impact op progressie-vrije overleving en algemene overleving) resulteerden in een ICER van ongeveer £54 000 per QUALY. Sunitinib werd echter beschouwd als eens levensverlengende ‘end-of-life' behandeling voor een kleine populatie. Daarom besloten de auteurs om, ondanks de relatief hoge ICER, sunitinib toch aan te bevelen voor de 1ste lijnsbehandeling van patiënten met gevorderd of gemetastaseerd niercelcarcinoom waarvoor immuuntherapie geschikt is (en die een ‘Eastern Cooperative Oncology Group' performance score van 0 of 1 hebben).

Sorafenib in eerstelijns behandeling
NICE in de UK bekeek ook de 1ste lijnsbehandeling met sorafenib (NICE technology appraisal guidance (52)). Er werd geen kosteneffectiviteitstudie uitgevoerd, aangezien er onvoldoende bewijs was voor de werkzaamheid van deze behandeling voor patiënten met vergevorderd niercelcarcinoom waarvoor immuuntherapie niet geschikt is.

Temsirolimus in eerstelijns behandeling
De studie van NICE (die trouwens dezelfde is als Hoyle et al.) omvat de beoordeling van verschillende behandelingen (53) (NICE technology appraisal guidance (52)) waaronder ook temsirolimus. Een ICER van meer dan £90 000 per QUALY werd berekend en niet als kosteneffectief beoordeeld door de auteurs. Net zoals bij sunitinib in 1ste lijn werd temsirolimus door NICE beoordeeld als een levensverlengende ‘end-of-life' behandeling voor een kleine populatie. In tegenstelling tot sunitinib werd de hoge ICER (die na verschillende aanpassing een niveau bereikte van £102 000 per gewonnen QUALY) beschouwd als een niet-kosteneffectief gebruik van NHS middelen.

Bevacizumab in eerstelijns behandeling
Het NICE rapport bevat eveneens een evaluatie van bevacizumab in de 1ste lijnsbehandeling van gemetastaseerd niercelcarcinoom (NICE technology appraisal guidance (52)). De kosteneffectiviteit werd berekend voor de populatie van patiënten waarvoor immuuntherapie geschikt is. Voor de subgroep met een slechte prognose werd beslist geen berekening te maken wegens een te kleine steekproef van deze patiënten in de bevacizumab studie. De ICER voor bevacizumab in combinatie met IFN-α ten opzichte van IFN- monotherapie bedroeg meer dan £170 000 per gewonnen QUALY.
De NICE studie omvat verschillende herberekeningen op basis van een gewijzigde (meer optimistische) hazard ratio. Namelijk een verlaagde cumulatieve dosis, een verminderd gemiddeld aantal toedieningen in combinatie met verlaagde toedieningkosten en tenslotte een korting op de prijs van bevacizumab. Op die manier berekende men een ICER van ongeveer £54 000 per gewonnen QUALY. Dit werd beschouwd als een onderschatting wegens het niet volledig in rekening brengen van de negatieve impact op de levenskwaliteit door neveneffecten.
In tegenstelling tot de bovenvermelde behandelingen blijkt bevacizumab een licentie te hebben voor een relatief grote populatie over verschillende indicaties heen. Zodoende werd bevacizumab niet als kosteneffectief beschouwd voor de 1ste lijnsbehandeling van niercelcarcinoom.

Sorafenib in tweedelijns behandeling
Voor sorafenib in 2de lijn berekende NICE een kosteneffectiviteit van ongeveer £75 000 per gewonnen QUALY494 [NICE technology appraisal guidance (52). Net zoals bij temsirolimus werd sorafenib in 2de lijnsbehandeling beoordeeld als een levensverlengende ‘end-of-life' behandeling voor een kleine populatie. Ook deze keer concludeerde men dat het gebruik van deze klinisch doeltreffende behandeling beschouwd dient te worden als een niet-kosteneffectief gebruik van NHS middelen.

Conclusie Economische aspecten
Verschillende economische evaluaties werden geïdentificeerd voor systemische behandelingen van gemetastaseerd niercelcarcinoom in 1ste of 2de lijn. Ondanks de relatief hoge ICER werd enkel sunitinib in de 1ste lijnsbehandeling als kosteneffectief beoordeeld door NICE, omdat het als een levensverlengende ‘end-of-life' behandeling voor een kleine populatie werd beschouwd. De andere alternatieven werden wegens een gebrek aan klinisch bewijs en/of een te hoge ICER als niet kosteneffectief gebruik van middelen beschouwd.

Om verdere uitspraken te doen over de mogelijke kosteneffectiviteit in de Nederlandse context moet een contextspecifieke evaluatie gemaakt worden. De focus zou hierbij in de eerste plaats kunnen liggen op behandelingen met de meest overtuigende klinische werkzaamheid. Alle bovenvermelde studies toonden aan dat de resultaten gevoelig zijn voor de onderliggende kosten en voor assumpties over de impact op de levenskwaliteit. Dit laatste is vaak een pijnpunt. Zo werd bijvoorbeeld de impact op levenskwaliteit door hypertensie als onbestaand verondersteld wegens het niet aanwezig zijn van dergelijke data (54). Een andere studie verlaagde enkel de dosis waardoor er eigenlijk een positieve invloed gecreëerd werd door een negatief effect (50). Dit zorgt ervoor dat bepaalde ICERs hoogst waarschijnlijk onderschat worden.

Wat de kosten betreft vermelden verscheidene auteurs terecht dat resultaten enkel transfereerbaar zijn naar een andere context onder de minimum voorwaarde dat de kosten gelijkwaardig zijn (54)  (53)  (55). Dit betreft zowel de kosten voor de behandeling als voor opvolging van de patiënten. Voor de eerste categorie zijn er reeds Nederlandse kostengegevens beschikbaar uit de literatuur (vb. de apotheekinkoopprijs van een verpakking sorafenib [112 tabletten à 200 mg] was € 3 578 in 2006) (College voor zorgverzekeringen, September 2006). Verder onderzoek naar de vergelijkbaarheid van de kosten lijkt aangewezen.

Conclusie overige overwegingen
Op basis van de overige overwegingen kan er geen voorkeur worden uitgesproken voor één bepaald middel.
Temsirolimus is bij niet-heldercellig niercelcarcinoom het enige beschikbare medicijn.
Bij heldercellig niercelcarcinoom moet het verschil in bijwerkingen en het verschil in toediening worden afgewogen bij de individuele patiënt: sunitinib en pazopanib hebbent bepaalde bijwerkingen en de toediening is oraal. Bevacuzimab met IFN-α hebben bepaalde bijwerkingen en de toediening is intraveneus en subcutaan.