Neuro-endocriene tumoren systemische behandeling (lever)meta's appendix/ileum/jejunum

Laatst beoordeeld: 11-11-2013

Uitgangsvraag

Welke (systemische) behandeling is aangewezen bij (lever)metastasen appendix/ileum/jejunum inclusief primaire onbekende tumor?

Aanbeveling

De volgende behandelingen worden beschreven in de literatuurbeschrijving:

  • Functionele NET:
    • Somatostatine analogen
    • Alpha Interferon (α-IFN)
    • Peptide receptor radionuclide therapie (PRRT) en MIBG therapie
  • Niet-functionele NET
  • Botmetastasen

 

Overwegingen

Er zijn geen overwegingen beschreven.

Samenvatting literatuur

Veel neuro-endocriene tumoren presenteren zich vaak pas in een laat stadium, waardoor er bij diagnose reeds sprake is van gemetastaseerde ziekte. De meeste NET metastaseren naar de lever en locoregionale lymfeklieren. In een klein percentage vindt ook botmetastasering plaats. In dit geval kan radiotherapie eventueel gegeven worden ter verlichting van de pijn. Zelfs bij levermetastasen hebben patiënten over het algemeen nog een relatief gunstige prognose. Behalve systemische behandeling dient bij elke patiënt met metastasen van een NET lokale behandeling, zoals RFA, radiotherapie of embolisatie, overwogen te worden. Trans-Arteriële-Chemo-Embolisatie (TACE), Trans-Arteriële-Embolisatie (TAE) en Radiofreqeunte ablatie (RFA) zijn besproken bij gemetastaseerd pNET.

 

Bij de behandeling dient onderscheid gemaakt te worden tussen functionele neuro-endocriene tumoren en niet functionele neuro-endocriene tumoren.

 

FUNCTIONELE NET

Somatostatine analogen

Gebruik van somatostatine analogen is de eerste keus therapie bij dit soort tumoren. Somatostatine analogen blokkeren mogelijk het vrijkomen van peptiden die het carcinoïdsyndroom (diarree, flushes, soms wheezing) veroorzaken. Door gebruik van deze analogen zie je bij veel patiënten afname van het carcinoïdsyndroom met verbetering van  de kwaliteit van leven. Daarbij wordt tevens tumorstabilisatie nagestreefd met de somatostatine analogen.

Er zijn twee vormen van somatostatine analogen; een direct kortwerkend middel en een langwerkend middel. Vaak wordt, in verband met de klachten, begonnen met een kortwerkend middel waarna het langwerkende middel wordt geïntroduceerd. Bij blijvende klachten onder de langwerkende vorm, kan kortwerkend als ‘escape’ aan de behandeling worden toegevoegd. Bijwerkingen in de vorm van een verergering van de diarreeklachten en buikpijn kunnen de eerste weken na behandeling met een somatostatine analoog ontstaan. Meestal verdwijnen de klachten na een aantal weken. Het ontstaan van galstenen en hypothyreoïdie zijn zeldzame complicaties bij mensen die een somatostatine analoog gebruiken. Door onderdrukking van de insulinesecretie kan de glucosespiegel oplopen, met hyperglykemie tot gevolg. Bij eventuele geplande buikchirurgie dient een profylactische cholecystectomie overwogen te worden.

Bij patiënten met een functionele NET wordt de behandeling met somatostatine analogen niet gestopt als er objectieve progressie is van de metastasering volgens RECIST-criteria (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors) [Oberg 2004(159)].

 

Alpha Interferon (α-IFN)

Het gebruik van α-IFN is al meer dan 20 jaar geïndiceerd in Nederland bij patiënten met een vergevorderde NET die progressief is onder somatostatine analogen. Bij 50% van de patiënten wordt een biochemische response gezien met vermindering van symptomen. Significante tumorreductie wordt gezien bij 10-15% van de patiënten. De belangrijkste bijwerkingen zijn griepachtige verschijnselen en auto-immuun fenomenen [Janson 1993(89)]

 

Peptide receptor radionuclide therapie (PRRT) en MIBG therapie

PRRT, een systemische behandeling met radioactief gelabelde somatostatine analogen, wordt in Nederland alleen verricht middels 177Lutetium-octreotaat. Hoewel er nog geen fase 3 studies zijn gepubliceerd zijn de resultaten van behandeling van gemetastaseerde somatostatine receptor positieve (bepaald middels 111In-octreotide scintigrafie) GEP NET in relatief grote fase 2 studies bemoedigend met complete en partiële remissie (CR+PR) in 17-33% en stabiele ziekte in 51-67% van de patiënten [Bodei 2011(12), Garkavij 2010(56), Kwekkeboom 2008(117)]. Specifiek voor de gemetastaseerde niet-functionele en functionele gemetastaseerde pancreas NET werden hogere partial response (PR) percentages gepubliceerd van respectievelijk 42 en 49% [Kwekkeboom 2008(117)].

 

Bij een negatieve 111In-pentetreotide scintigram en dus geen mogelijkheid tot PRRT-behandeling, kan 131I-MIBG therapie worden overwogen bij een positieve 123I-MIBG-scan. CR+PR met 131I-MIBG  therapie werd gezien bij 6-29% van de patiënten met GEP NET (vijf fase 2 studies) [Bomanji 2012(13)].

 

NIET-FUNCTIONELE NET

Voor de behandeling van patiënten met gevorderde neuro-endocriene tumoren van de middendarm zonder klachten kan Octreotide LAR 30 mg overwogen worden. Behandeling met Octreotide LAR 30 voor tumorcontrole moet worden voortgezet in afwezigheid van progressie van de tumor. Bij progressie wordt dit middel gestopt [Rinke 2009(174)]. Patiënten komen dan wel in aanmerking voor bovengenoemde therapie: Peptide receptor radionuclide therapie (PRRT ) en 131I-MIBG therapie.

 

Voor graad 1 en 2 tumoren primair afkomstig  uit de appendix, het ileum, het jejunum of van een primair onbekende tumor met progressie van (lever)metastasen is er (nog) geen evidence dat behandeling met cytostatica of  “targeted therapy” zinvol is. Gezien het ontbreken van gerandomiseerde studies voor patiënten met progressie van een vergevorderde NET, die niet meer in aanmerking komen voor ‘curatieve’ resectie, verdient het de aanbeveling om ze zoveel mogelijk in studieverband te behandelen, als zij falen onder somatostatine analogen.

 

Botmetastasen

Zie module Diagnostiek algemeen – beeldvormend onderzoek (bij stadiëring) - verdenking op botmetastasen.

Referenties

  1. 12 - Bodei L, Cremonesi M, Grana CM, Fazio N, et al. Peptide receptor radionuclide therapy with (1)(7)(7)Lu-DOTATATE: the IEO phase I-II study. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2011;38(12):2125-35. [link]
  2. 13 - Bomanji JB, Papathanasiou ND. (1)(1)(1)In-DTPA(0)-octreotide (Octreoscan), (1)(3)(1)I-MIBG and other agents for radionuclide therapy of NET. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2012;39:S113-25. [link]
  3. 56 - Garkavij M, Nickel M, Sjogreen-Gleisner K, et al. 177Lu-[DOTA0,Tyr3] octreotate therapy in patients with disseminated neuroendocrine tumors: Analysis of dosimetry with impact on future therapeutic strategy. Cancer 2010;116:1084-92. [link]
  4. 89 - Janson ET, Oberg K. Long-term management of the carcinoid syndrome. Treatment with octreotide alone and in combination with alpha-interferon. Acta Oncol 1993;32(2):225-9. [link]
  5. 117 - Kwekkeboom DJ, de Herder WW, Kam BL, et al. Treatment with the radiolabeled somatostatin analog [177 Lu-DOTA 0,Tyr3]octreotate: toxicity, efficacy, and survival. J Clin Oncol 2008;26(13):2124-30. [link]
  6. 159 - Oberg K, Kvols L, Caplin M, et al. Consensus report on the use of somatostatin analogs for the management of neuroendocrine tumors of the gastroenteropancreatic system. Ann Oncol 2004;15:966-73. [link]
  7. 174 - Rinke A, Helge Müller H, Schade-Brittinger C, et al. Placebo-Controlled, Double-Blind, Prospective, Randomized Study on the Effect of Octreotide LAR in the Control of Tumor Growth in Patients With Metastatic Neuroendocrine Midgut Tumors: A Report From the PROMID Study Group. J Clin Oncol 2009;27:4656-63. [link]

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 11-11-2013

Laatst geautoriseerd : 11-11-2013

De geldigheidsduur van deze richtlijn is vastgesteld op vijf jaar. De geldigheidstermijn voor de richtlijn wordt vanuit IKNL bewaakt. Om verscheidene redenen kan herziening eerder dan beoogd nodig zijn. De Landelijke Werkgroep Gastro-Intestinale Tumoren toetst daarom jaarlijks de actualiteit van de richtlijn. Het bestuur van deze landelijke werkgroep draagt de verantwoordelijkheid om de behoefte voor herziening van de huidige richtlijn bij de beroepsgroepen te peilen. Zo nodig zal de richtlijn tussentijds op onderdelen worden bijgesteld. Uiterlijk in 2017 zal een nieuwe multidisciplinaire werkgroep worden geïnstalleerd voor een herziening van de richtlijn.

Initiatief en autorisatie

Initiatief:
  • Integraal Kankercentrum Nederland
Geautoriseerd door:
  • Nederlandse Internisten Vereniging
  • Nederlandse Vereniging van Maag-Darm-Leverartsen
  • Nederlandse Vereniging voor Heelkunde
  • Nederlandse Vereniging voor Nucleaire geneeskunde
  • Nederlandse Vereniging voor Pathologie
  • Nederlandse Vereniging voor Radiologie

Algemene gegevens

Initiatief:

Landelijke Werkgroep Gastro-Intestinale Tumoren (LWGIT)

 

Organisatie en financiering:

Integraal Kankercentrum Nederland (IKNL) www.iknl.nl

 

Verenigingen die benaderd zijn voor commentaar en autorisatie:

  • Nederlandse Vereniging voor Endocrinologie (NVE)
  • Nederlandse Internisten Vereeniging (NIV) / Nederlandse Vereniging voor Medische Oncologie (NVMO)
  • Nederlandse Vereniging voor Heelkunde (NVvH)
  • Nederlandse Vereniging van Maag- Darm Leverartsen (NVMDL)
  • Nederlandse Vereniging voor Nucleaire Geneeskunde (NVNG)
  • Nederlandse Vereniging voor Pathologie (NVVP)
  • Nederlandse Vereniging voor Radiologie (NVvR)
  • Verpleegkundigen en Verzorgenden Nederland Oncologie (V&VN Oncologie)

 

Vereniging die benaderd is voor commentaar en instemt met de inhoud:

Stichting NET-groep

 

IKNL bevordert dat mensen met kanker en hun naasten zo dicht mogelijk bij huis toegang hebben tot een samenhangend en kwalitatief verantwoord zorgaanbod.

IKNL opgericht om behandeling, zorg en klinisch onderzoek binnen de oncologie te verbeteren. Daarnaast heeft het een taak in het opzetten en ondersteunen van netwerken voor palliatieve zorg. 

 

IKNL werkt aan multidisciplinaire richtlijnontwikkeling voor de oncologische en palliatieve zorg. Naast deze ontwikkeling van richtlijnen faciliteert IKNL ook het onderhoud, het beheer, de implementatie en de evaluatie van deze richtlijnen.

 

Houderschap

De houder van de richtlijn moet kunnen aantonen dat de richtlijn zorgvuldig en met de vereiste deskundigheid tot stand is gekomen. Onder houder wordt verstaan de verenigingen van beroepsbeoefenaren die de richtlijn autoriseren.

Het Integraal Kankercentrum Nederland draagt zorg voor het beheer en de ontsluiting van de richtlijn.

 

Juridische betekenis

De richtlijn bevat aanbevelingen van algemene aard. Het is mogelijk dat deze aanbevelingen in een individueel geval niet van toepassing zijn. Er kunnen zich feiten of omstandigheden voordoen waardoor het wenselijk is dat in het belang van de patiënt van de richtlijn wordt afgeweken.

Wanneer van de richtlijn wordt afgeweken, dient dit beargumenteerd gedocumenteerd te worden.

De toepasbaarheid en de toepassing van de richtlijnen in de praktijk is de verantwoordelijkheid van de behandelende arts.

Doel en doelgroep

Doelstelling

Een richtlijn is een aanbeveling ter ondersteuning van de belangrijkste knelpunten uit de dagelijkse praktijk. Deze richtlijn is zoveel mogelijk gebaseerd op wetenschappelijk onderzoek of consensus.

 

Doelgroep

Deze richtlijn is bestemd voor alle professionals die betrokken zijn bij de diagnostiek, behandeling en begeleiding van patiënten met neuro-endocriene tumoren, zoals chirurgen, internisten, radiotherapeuten, medisch oncologen, nucleair geneeskundigen, pathologen, radiologen, MDL-artsen, verpleegkundig specialisten, huisartsen, oncologieverpleegkundigen, IKNL-consulenten, maatschappelijk werkers, psychiaters  en psychologen.

Samenstelling werkgroep

Alle werkgroepleden zijn afgevaardigd namens wetenschappelijke verenigingen en hebben daarmee het mandaat voor hun inbreng. Bij de samenstelling van de werkgroep is rekening gehouden met landelijke spreiding. Aangezien NET vooral worden behandeld in academische ziekenhuizen, zijn de leden van de werkgroep hier allen uit afkomstig. Ook is rekening gehouden met  vertegenwoordiging van de verschillende verenigingen/ disciplines  en is de patiëntenorganisatie vertegenwoordigd.

 

Leden van de werkgroep:

  • dr. H.M. van Dullemen, MDL-arts, UMCG, Groningen
  • prof. dr. W.W. de Herder, internist-endocrinoloog, Erasmus MC, Rotterdam, voorzitter
  • dr. ir. J.J. Hermans, radioloog, UMCN, Nijmegen
  • C.M. Kleinegris, vertegenwoordiger stichting NET-groep
  • dr. R.R. de Krijger, patholoog, Reinier de Graaf Gasthuis, Delft
  • dr. E.J.M. Nieveen van Dijkum, chirurg, AMC, Amsterdam
  • L. Saveur MANP, verpleegkundig specialist, NKI-AvL, Amsterdam
  • dr. M.E.T. Tesselaar, internist-oncoloog, NKI-AvL, Amsterdam
  • dr. J.J.M. Teunissen, nucleair geneeskundige, Erasmus MC, Rotterdam
  • dr. M.L.F. van Velthuysen, patholoog, NKI-AvL, Amsterdam
  • dr. A.M.E. Walenkamp, internist-oncoloog, UMCG, Groningen
  • drs. A.C.M. van der Togt-van Leeuwen, adviseur richtlijnen, IKNL, Rotterdam
  • H.W.G. Hamelers-Paulus, secretaresse, IKNL, Maastricht

Belangenverklaringen

Alle leden van de werkgroep hebben verklaard onafhankelijk te hebben gehandeld bij het opstellen van de richtlijn. Hiertoe hebben zij aan het begin én aan het eind van het richtlijntraject een verklaring ingevuld. Deze zijn op te vragen bij de afdeling richtlijnen van het IKNL (www.iknl.nl)

 

Inbreng patiëntenperspectief

Bij de ontwikkeling van de richtlijn is tijdens alle fasen gebruik gemaakt van de input van patiënten. Deze input is nodig voor de ontwikkeling van kwalitatief goede richtlijnen. Goede zorg voldoet immers aan de wensen en eisen van zowel zorgverlener als patiënt.

Door middel van onderstaande werkwijze is informatie verkregen en zijn de belangen van de patiënten meegenomen:

  • Een vertegenwoordiger van de stichting NET-groep heeft deel uitgemaakt van de werkgroep en is aanwezig geweest bij alle vergaderingen van de werkgroep.
  • Bij aanvang van het richtlijntraject heeft de patiëntvertegenwoordiger knelpunten aangeleverd. Zij putte hierbij uit de ervaring van alle patiënten die voor vragen en ondersteuning contact zoeken met de NET-groep.
  • De patiëntvertegenwoordiger heeft de tekst over nazorg opgesteld en de overige conceptteksten beoordeeld teneinde het patiëntenperspectief in de formulering van de definitieve tekst te optimaliseren.
  • De stichting NET-groep is geconsulteerd in de externe commentaarronde en heeft ingestemd met de inhoud van de richtlijn.

 

Methode ontwikkeling

Consensus based

Implementatie

Het bevorderen van het gebruik van de richtlijn begint met een brede verspreiding van de richtlijn.  IKNL publiceert de complete richtlijn op  www.richtlijnendatabase.nl. Tevens bieden wij een artikel/manuscipt ter publicatie aan het Nederlands Tijdschrift voor Geneeskunde aan. Ook in andere tijdschriften of bij bijvoorbeeld nascholingsbijeenkomsten wordt de richtlijn onder de aandacht gebracht. Om het gebruik in de dagelijkse praktijk te bevorderen wordt een samenvattingskaart van de richtlijn gemaakt. Daarnaast heeft IKNL een toolbox ontwikkeld ter ondersteuning van de IKNL adviseurs netwerken c.q. professionals in het veld voor de implementatie van de richtlijn. De toolbox bevat:

  • Een overzicht van de aanbevelingen
  • De kernboodschappen (belangrijkste inhoudelijke boodschappen)
  • Een basis powerpoint presentatie voor IKNL adviseurs netwerken en werkgroepleden van deze richtlijn
  • Een implementatieplan voor deze richtlijn (incl. indicatoren voor evaluatie van de richtlijn). Dit plan bevat voor  de belangrijkste aanbevelingen uit de richtlijn een overzicht van belemmerende en bevorderende factoren voor de implementatie. Op basis hiervan beschrijft het plan de belangrijkste doelgroepen en (adviezen voor) concrete acties om implementatie te bevorderen.
  • Een training aan de IKNL adviseurs netwerken

Werkwijze

Aanleiding

De Landelijke Werkgroep Gastro-Intestinale Tumoren (LWGIT) heeft in 2010 besloten tot een revisie van de richtlijn carcinoïdtumoren van de tractus digestivus uit 2003. Aangezien een carcinoïdtumor een bepaald type neuro-endocriene tumor is, is de titel van de richtlijn gewijzigd in richtlijn neuro-endocriene tumoren (NET) van de tractus digestivus en de pancreas. Long-NET worden buiten beschouwing gelaten. Hooggradige neuro-endocriene tumoren (neuro-endocriene carcinomen, NEC) worden in een apart hoofdstuk besproken.

 

Werkwijze werkgroep

De richtlijn carcinoïdtumoren van de tractus digestivus (2003) was consensus based opgesteld. De huidige consensus based richtlijn neuro-endocriene tumoren (NET) is een totale revisie van deze richtlijn.

 

Om de herziening van de richtlijn mogelijk te maken is een landelijke richtlijnwerkgroep NET opgericht. Voorafgaand aan de eerste bijeenkomst is aan de werkgroepleden gevraagd welke knelpunten zij ervaren bij de diagnostiek, behandeling en begeleiding van patiënten met een NET. In november/december 2011 zijn deze knelpunten middels een SurveyMonkey-enquête voorgelegd aan professionals en patiënten, ter prioritering en mogelijk aanvulling. Op basis van deze inventarisatie zijn uitgangsvragen geformuleerd. Dit betreft een aantal problemen in de dagelijkse praktijk. De uitgangsvragen vormen de basis voor de verschillende hoofdstukken van deze richtlijn. De richtlijn beoogt dan ook niet een volledig leerboek te zijn.

 

Elke uitgangs(deel)vraag was toebedeeld aan een of meerdere werkgroepleden. De werkgroepleden raadpleegden en gebruikten de bij hen bekende literatuur. Er is geen systematisch literatuuronderzoek verricht door een methodologisch expert. Om de kwaliteit te waarborgen is ’quick and dirty’ gezocht naar artikelen over het onderwerp, gericht op meta-analyses, systematische reviews en randomized controlled trials (RCT’s) in het Engels. De werkgroepleden zijn door de literatuuronderzoeker vervolgens geattendeerd op artikelen die zij niet inbrachten.

 

Voor alle uitgangsvragen is uitgegaan van de richtlijnen van de European NeuroEndocrine Tumor Society (ENETS), gepubliceerd in 2011/2012 en de richtlijnen van de North American NeuroEndocrine Tumor Society (NANETS), uit 2010. De werkgroepleden hebben deze richtlijnen en de verder gevonden literatuur zelf samengevat. In twee hoofdstukken van de richtlijn (Diagnostiek algemeen en Herstel na kanker: nacontrole en nazorg) zijn op basis van de literatuurbepreking conclusies, overige overwegingen (context van de dagelijkse praktijk) en aanbevelingen geformuleerd. Deze aanbevelingen zijn het resultaat van de conclusie(s) uit de literatuur in combinatie met de overige overwegingen. Gezien de vele verschillende orgaansystemen waar NET voorkomen en het gebruik van de internationale richtlijnen is er door de werkgroep voor gekozen om in de overige hoofdstukken per orgaansysteem een richtlijntekst op te stellen in plaats van de standaard indeling die in andere richtlijnen wordt gebruikt (literatuurbespreking, conclusies, overige overwegingen en aanbevelingen).

 

De werkgroep heeft gedurende een periode van ongeveer 10 maanden gewerkt aan de tekst voor de conceptrichtlijn. De teksten zijn tijdens plenaire vergaderingen besproken en na verwerking van de commentaren geaccordeerd. De voltallige werkgroep is 6 maal bijeen geweest om de conceptrichtlijn op te stellen.

 

De afzonderlijke teksten zijn samengevoegd en op elkaar afgestemd tot één document: de conceptrichtlijn. Deze werd op 15 oktober 2012 ter commentaar aangeboden aan de relevante wetenschappelijke verenigingen en aan de regionale werkgroepen van IKNL. Na verwerking van het commentaar is de richtlijn door de voltallige werkgroep vastgesteld en op 16 juli 2013 ter autorisatie naar de relevante beroepsverenigingen gestuurd.

 

De leidraad voor de ontwikkeling van de richtlijnen voor oncologische en palliatieve zorg is het AGREE instrument. Dit instrument is gemaakt voor de beoordeling van bestaande, nieuwe en herziene richtlijnen.  Het AGREE Instrument beoordeelt zowel de kwaliteit van de verslaglegging als de kwaliteit van bepaalde aspecten van de aanbevelingen. Het beoordeelt de kans dat een richtlijn zijn gewenste doel zal behalen, maar niet de daadwerkelijke impact op patiëntuitkomsten.

 

Het AGREE Instrument is opgebouwd uit 23 items verdeeld over zes domeinen. Elk domein beslaat een aparte dimensie van kwaliteit van richtlijnen, namelijk:

  • Onderwerp en doel betreft het doel van de richtlijn de specifieke klinische vragen waarop de richtlijn een antwoord geeft en de patiëntenpopulatie waarop de richtlijn van toepassing is.
  • Betrokkenheid van belanghebbenden richt zich op de mate waarin de richtlijn de opvattingen van de beoogde gebruikers weerspiegelt.
  • Methodologie hangt samen met het proces waarin bewijsmateriaal is verzameld en samengesteld en met de gebruikte methoden om aanbevelingen op te stellen en te herzien.
  • Helderheid en presentatie gaat over het taalgebruik en de vorm van de richtlijn.
  • Toepassing houdt verband met de mogelijke organisatorische, gedragsmatige en financiële consequenties van het toepassen van de richtlijn.
  • Onafhankelijkheid van de opstellers betreft de onafhankelijkheid van de aanbevelingen en erkenning van mogelijke conflicterende belangen van leden van de werkgroep

Zoekverantwoording

Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.