Trombolytica/fibrinolytica

Laatst beoordeeld: 16-12-2014

Uitgangsvraag

Wat is de kans op neuraxiale haematomen voor of na een neuraxisblokkade bij gebruik van trombolytica/fibrinolytica?

Aanbeveling

Tijdsinterval voor neuraxisblokkade of catheterverwijdering

Therapie met trombolytica is een contra-indicatie voor neuraxisblokkade.

 

Tijdsinterval hervatten medicatie na neuraxisblokkade of catheterverwijdering

Wacht tien dagen na therapie met fibrinolyse alvorens een neuraxisblokkade te geven.

 

Combinatie van medicatie

Zie module 'Combinaties van antistollingsmiddelen'.

Overwegingen

Tijdsinterval voor neuraxisblokkade of catheterverwijdering

Effecten van de behandeling kunnen tot 24 uur aanwezig zijn. Er zijn berichten over bloedingen die tot aan tien weken na het stoppen van de trombolyse kunnen voorkomen (Cohen et al., 1998;Smith et al., 1997). Het meest rationele is te varen op geleide van de laboratoriumtesten zoals boven aanbevolen.

 

Tijdsinterval hervatten medicatie na neuraxisblokkade of catheterverwijdering

Bij patiënten die recentelijk een neuraxisblokkade hebben gehad en vervolgens fibrinolytica moeten krijgen, is voorzichtigheid geboden(Smith et al., 1997). Er zijn geen op literatuur gebaseerde aanbevelingen te geven voor het verwijderen van neuraxiscatheters bij patiënten die onverwacht fibrinolytica hebben gekregen. Controleer in dit geval voor het verwijderen de aPTT, fibrinogeen en het aantal trombocyten. Overleg met de lokaal verantwoordelijke stollingsdeskundige.

 

Tijdsinterval in geval van een bloedige punctie

Omdat hier geen specifieke literatuur over bestaat, zie hierboven.

 

Combinatie van medicatie

Antifibrinolytica therapie wordt meestal begeleid van een therapie met andere antistollingsmiddelen en/of trombocytenaggregatieremmers. In een meta-analyse werd aangetoond dat de combinatie van trombocytenaggregatieremmers (GP IIb/IIIa blokkers, aspirine) en antistollingsmiddelen (heparine) het risico op een majeure bloeding met 69% verhoogt (Bouzamondo et al., 2004).

Inleiding

Definitie

De huidige middelen kunnen als volgt worden ingedeeld:

  • varianten van urokinasetype-plasminogeentype-activator (bijvoorbeeld urokinase);
  • varianten van weefseltype-plasminogeenactivator (t-Pa);
  • recombinant-plasminogeenactivator, rt-Pa (bijvoorbeeld alteplase, reteplase);
  • conjugaten van plasminogeenactivatoren met antifibrine monoklonale antilichamen;
  • verbindingen met fibrinolytische activiteit afgeleid van dierlijk speeksel (vleermuis, slangengif, stafylokinase/streptokinase van bacteriën) (bijvoorbeeld streptokinase, anistreplase (= APSAC).

 

Om te voorkomen dat de door de fibrinolysis vrijkomende trombine de stolling en fibrine productie versterkt wordt vaak een antistollingsmiddel (ongefractioneerd heparine (UHF) intraveneus) en/of een trombocytenaggregatieremmer tijdens de therapie gegeven. Dit verhoogt de bloedingsneiging (Shahripour et al., 2012).

 

Tabel 5.14 Farmacokinetiek trombolytica

Genees-middel

Merknaam

Mechanisme

Route

Halfwaardetijd

Tmax

Indicatie

Gebruikelijke (onderhouds)dosering

Alteplase

Actilyse

Fibrine-specifieke plasminogeenactivator

IV

40 min

 

Longembolie/ Acuut hersen-

en hartinfarct

volgens schema

Reteplase

Rapilysin

Plasminogeenactivator

IV

1.6 h

 

Acuut Myocardinfarct

10 reteplase-E

Streptokinase

Streptase

Plasminogeenactivator

IV

60-120 min

 

Acuut Myocardinfarct

1.500.000 IE/uur

 

 

 

 

 

 

Vaatocclusie

100.000 IE/uur

Tenecteplase

Metalyse

Fibrine-specifieke plasminogeenactivator

IV

130 min

 

Acuut Myocardinfarct

30-50 mg/10 sec eenmalig

Urokinase

Medacinase

Plasminogeenactivator

IV

10-20 min

 

Acute vaatocclusie bij dvt

100.000 IE/uur

 

 

 

 

 

 

Acute vaatocclusie bij longembolie

4400 IE/kg/uur

Let op: Adviezen kunnen afwijken van genoemde halfwaardetijden en Tmax, zie aanbevelingen.

 

Werkingsmechanisme

De farmacokinetische eigenschappen staan beschreven in tabel 5.14.

De werkingsduur is verlengd indien er sprake is van ernstige nier- en leverfunctiestoornissen (zie ook tabel 5.14 voor specifieke eigenschappen).

Veranderingen in farmacokinetiek en -dynamiek door comedicatie en/of door functiestoornissen van de lever kunnen ernstige klinische implicaties hebben(de Boer et al., 1995).

Bijwerkingen bestaan uit het optreden van ernstige bloedingen, allergische (2 tot 5%) of anafylactische reacties (<0,1%).

 

Dosis

Niet van toepassing.

 

Indicaties

Gezien de huidige cardiologisch interventionele mogelijkheden is myocardinfarct nauwelijks een indicatie. In het kader van acute longembolie word een trombolysetherapie soms gebruikt. Het indicatiegebied in vaatchirurgie / acute neurologie kent lokale catheter gedirigeerde trombolyse (arterieel en veneus).

 

Comorbiditeit en comedicatie

Anatomische afwijkingen (bijvoorbeeld AV-malformaties) maar ook verworven afwijkingen (ischemisch stroke) verhogen het risico op bloedingen evenals geslacht, leeftijd, etnische factoren en arteriële hypertensie en aangeboren stollingsstoornissen verhogen het risico op majeure bloedingen (Gurwitz et al., 1998;Schulman et al., 2008).

 

Meetmethode

Er bestaat geen specifiek test om de mate van lytische activiteit te meten. Indirect kan een indruk verkregen worden door de bepaling van aPTT, PT en fibrinogeen. Verder kan door viscoelastische testen (ROTEM en TEG) de fibrinolyse ingeschat worden. De precieze afstemming van het beste tijdstip voor een neuraxisblokkade of het verwijderen van een catheter kan hiermee niet gemaakt worden. Om deze specifieke vraag te beantwoorden is nog onvoldoende literatuur. Zo nodig dient overleg met de lokaal verantwoordelijke stollingsdeskundige plaats te vinden.

 

Antagonisten

Tranexaminezuur is een fibrinolyseremmer. Bij een acute bloeding moeten eventueel stollingsfactoren aangevuld worden om de bloeding te stelpen.

Conclusies

Niveau 4

Er zijn aanwijzingen dat trombolytica/fibrinolytica de kans op een neuraxiaal hematoom bij neuraxisblokkade verhogen.

Samenvatting literatuur

Er is een systematische literatuuranalyse uitgevoerd voor de beantwoording van deze uitgangsvraag. Wij hebben uitsluitend casereports gevonden (tabel 5.15).

In de 19 gerapporteerde casereports wordt in 13 gevallen een combinatie met heparine en bovendien in vijf gevallen met trombocytenaggregatieremmers toegediend. Er worden volgende risicofactoren voor het optreden van een spinaal hematoom genoemd: combinatie van trombolytica met andere antistollingsmiddelen, aPTT >100sec, neuraxisblokkade drie tot tien weken voor de fibrinolysis (Smith et al., 1997).

 

Tabel 5.15 Casereports, auteurs met jaar van publicatie en gebruikte middelen

Auteur

Jaar

Fibrinolyticum

Combinatie

Mustafa et al

1988

Streptokinase

Heparine

 

 

Dickman et al

1990

Urokinase

Geen

 

 

Krolick et al

1991

tPA

Heparine

 

 

Sawin et al

1995

tPA

Heparine

 

 

Connolly et al

1996

tPA

Heparine

Aspirine

 

Zafra-Sanchez et al

1997

tPA

Heparine

Aspirine

 

Smith et al

1997

Urokinase

Heparine

 

 

Cohen et al

1998

tPA

Heparine

 

 

Van Schaeybroeck et al

1998

tPA

Heparine

 

 

Baron et al

1999

tPA

Heparine

Clopidogrel

Tirofiban

Garcia-Lopez et al

1999

onbekend

onbekend

 

 

DePorto et al

2000

tPA

Heparine

 

 

Clark et al

2002

tPA

Heparine

Aspirine

 

Chan et al

2002

tPA

Heparine

LMWH

 

Ozgcmen et al

2004

Streptokinase

Heparine

Aspirine

 

Han et al

2006

Urokinase

geen

 

 

Yeo et al

2009

tPA

geen

 

 

 

Referenties

  1. Baron, E.M., Burke, J.A., Akhtar, N., & Young, W.F. (1999). Spinal epidural hematoma associated with tissue plasminogen activator treatment of acute myocardial infarction. Catheter Cardiovasc Interv., 48 (4), 390-396.
  2. Boer, A. de, &Griensven, J.M. van (1995). Drug interactions with thrombolytic agents. Current perspectives. Clinical pharmacokinetics., 28, 315-26.
  3. Bouzamondo, A., Damy, T., Montalescot, G., &Lechat, P. (2004). Revascularization strategies in acute myocardial infarction: a meta-analysis. International journal of clinical pharmacology and therapeutics., 42, 663-71.
  4. Chan, K.C., Wu, D.J., Ueng, K.C., Lin, C.S., Tsai, C.F., Chen K.S., … Lin, C.S. (2002). Spinal epidural hematoma following tissue plasminogen activator and heparinization for acute myocardial infarction. Jpn Heart J., 43(4), 417-421.
  5. Clark, M.A., &Paradis, N.A. (2002). Spinal epidural hematoma complicating thrombolytic therapy with tissue plasminogen activator--a case report. J Emerg. Med., 23(3), 247-251.
  6. Cohen, J.E., Ginsberg, H.J., Emery, D., &Schwartz, M.L. (1998). Fatal spontaneous spinal epidural hematoma following thrombolysis for myocardial infarction. Surgical neurology., 49, 520-2.
  7. Connolly, E.S. Jr., Winfree, C.J., &McCormick, P.C. (1996). Management of spinal epidural hematoma after tissue plasminogen activator. A case report. Spine (Phila Pa 1976), 21(14), 1694-1698.
  8. DePorto, R., Ahn, J.H., &Gianutsos, J.G. (2000). Paraplegia subsequent to administration of tissue plasminogen activator and intravenous heparin following myocardial infarction--a case report. J Spinal Cord Med., 23(2), 150-152.
  9. Dickman, C.A., Shedd, S.A., Spetzler, R.F., Shetter, A.G., &Sonntag, V.K. (1990). Spinal epidural hematoma associated with epidural anesthesia: complications of systemic heparinization in patients receiving peripheral vascular thrombolytic therapy. Anesthesiology, 72(5), 947-950.
  10. Garcia-Lopez, A., Perez-Lara, J.M., Herrainz-Hidalgo, R., &Puente-Gonzalo, E. (1999). Spinal epidural hematoma following thrombolytic therapy for acute myocardial infarction. Orthopedics., 22(10), 987-988.
  11. Gurwitz, J.H., Gore, J.M., Goldberg, R.J., Barron, H.V., Breen, T., Rundle, A.C., … Rogers, W.J. (1998). Risk for intracranial hemorrhage after tissue plasminogen activator treatment for acute myocardial infarction. Participants in the National Registry of Myocardial Infarction 2. Annals of internal medicine., 129, 597-604.
  12. Han, Y.M., Kwak, H.S., Jin, G.Y., Chun, G.H., &Song, K.J. (2006). Spinal epidural hematoma after thrombolysis for deep vein thrombosis with subsequent pulmonary thromboembolism: a case report. Cardiovasc Intervent Radiol., 29(3), 450-453.
  13. Krolick, M.A., &Cintron, G.B. (1991). Spinal epidural hematoma causing cord compression after tissue plasminogen activator and heparin therapy. South Med J., 84(5), 670-671.
  14. Mustafa, M.H., &Gallino, R. (1988). Spontaneous spinal epidural hematoma causing cord compression after streptokinase and heparin therapy for acute coronary artery occlusion. South Med J., 81 (9), 1202-3.
  15. Ozgocmen, S., Yoldas, T., Kocakoc, E., Ozkurt-Zengin, F., &Ardicoglu, O. (2004). Spinal epidural hematoma associated with streptokinase treatment for myocardial infarction. Spinal Cord., 42(6), 374-377.
  16. Sawin, P.D., Traynelis, V.C., &Follett, K.A. (1995). Spinal epidural hematoma following coronary thrombolysis with tissue plasminogen activator. Report of two cases. J Neurosurg., 83 (2), 350-353.
  17. Schulman, S., Beyth, R.J., Kearon, C., &Levine, M.N. (2008). Hemorrhagic complications of anticoagulant and thrombolytic treatment: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition). Chest., 133, 257S-98S.
  18. Shahripour, B.R., &Alexandrov, A.V. (2012). Ancillary approaches to plasminogen activators. Annals of the New York Academy of Sciences., 1268, 113-119.
  19. Smith, R.E., Bodin, C.J., &Kogutt, M.S. (1997). Recent epidural anesthesia: a relative contraindication to thrombolysis. AJR American journal of roentgenology., 169, 445-446.
  20. Schaeybroeck, P. van, Calenbergh, F. van, Werf, F. van de, Demaerel, P., Goffin, J., &Plets, C. (1998). Spontaneous spinal epidural hematoma associated with thrombolysis and anticoagulation therapy: report of three cases. Clin Neurol Neurosurg., 100(4), 283-287.
  21. Yeo, L.L., Lim, J.S., &Sharma, V.K. (2009). Spinal epidural hematoma after intravenous thrombolysis for acute ischemic stroke. J Neurol Sci., 284 (1), 190-191.
  22. Zafra Sanchez, J., Mora Martin, M. de, Fernandez Madero, G., Hernandez garcia, J.M., Barakat, S., &Malpartida, F. (1997). [Epidural spinal hematoma following thrombolytic therapy for an acute myocardial infarct] {spaanstalig].Rev Esp Cardiol., 50(6), 448-450.

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 16-12-2014

Laatst geautoriseerd : 16-12-2014

Uiterlijk in 2018 bepaalt het bestuur van de NVA of deze richtlijn nog actueel is. Zo nodig wordt een nieuwe commissie geïnstalleerd om de richtlijn te herzien. De geldigheid van de richtlijn komt eerder te vervallen indien nieuwe ontwikkelingen aanleiding zijn een herzieningstraject te starten.

De NVA is als houder van deze richtlijn de eerstverantwoordelijke voor de actualiteit van deze richtlijn. De andere aan deze richtlijn deelnemende wetenschappelijk verenigingen of gebruikers van de richtlijn delen de verantwoordelijkheid en informeren de eerstverantwoordelijke over relevante ontwikkelingen binnen hun vakgebied.

Initiatief en autorisatie

Initiatief : Nederlandse Vereniging voor Anesthesiologie

Geautoriseerd door:
  • Nederlandse Internisten Vereniging
  • Nederlandse Vereniging voor Cardiologie
  • Nederlandse Vereniging voor Heelkunde
  • Nederlandse Vereniging van Ziekenhuisapothekers
  • Nederlandse Vereniging voor Klinische Chemie en Laboratoriumgeneeskunde

Algemene gegevens

De richtlijnontwikkeling werd ondersteund door het Kennisinstituut van Medisch Specialisten en werd gefinancierd uit de Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS).

Doel en doelgroep

Doel

Deze richtlijn geeft aanbevelingen voor de diagnostiek, het preventieve en postoperatieve beleid en het curatieve beleid in geval van complicaties, bij patiënten die antistolling gebruiken en ingepland zijn voor het ondergaan van een locoregionale zenuw- dan wel neuraxisblokkade, in electieve en acute situaties.

Naar verwachting draagt de richtlijn bij aan een toename van de kennis omtrent het beleid rondom de nieuwe antistollingsmiddelen, met als doel het aantal complicaties laag te houden.

De commissie wil verder een tweetal belangrijke aanbevelingen meegeven:

  • een neuraxisblokkade en/of perifere zenuwblokkade dan wel interventionele pijntechnieken dient alleen verricht te worden indien in voorkomende gevallen voldaan is aan de gestelde tijdsintervallen van staken van antistollingsmiddelen;
  • raadpleeg bij twijfel de lokaal verantwoordelijk stollingsdeskundige.

 

Doelgroep

Deze richtlijn is geschreven voor alle leden van de beroepsgroepen die betrokken zijn bij patiënten die een neuraxis- dan wel zenuwblokkade ondergaan.

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van de richtlijn is in 2012 een multidisciplinaire commissie ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen die te maken hebben met een neuraxisblokkade (zie hiervoor de samenstelling van de commissie).

De commissieleden zijn door hun beroepsverenigingen gemandateerd voor deelname. De commissie werkte gedurende twee jaar aan de totstandkoming van de richtlijn. De commissie is verantwoordelijk voor de integrale tekst van deze richtlijn.

 

  • Mevr. dr. A.W.M.M. Koopman-van Gemert, anesthesioloog, Albert Schweitzer ziekenhuis, Dordrecht, voorzitter, namens de NVA
  • Mevr. drs. T. Dijkstra, ziekenhuisapotheker, Vlietland ziekenhuis, Schiedam, namens de NVZA
  • Dhr. dr. M.M.C. Hovens, internist-vasculair geneeskundige, Rijnstate ziekenhuis, Arnhem, namens de NIV
  • Dhr. dr. M. Lancé, anesthesioloog, Maastricht Universitair Medisch Centrum, Maastricht, namens de NVA
  • Dhr. dr. L. van den Broek, anesthesioloog, Ziekenhuis groep Twente, Almelo, namens de NVA
  • Dhr. dr. S. H. Renes, anesthesioloog, Radboudumc, Nijmegen, namens de NVA
  • Dhr. dr. M.F.Termaat, traumachirurg, Leids Universitair Medisch Centrum, Leiden, namens de NVvH
  • Mevr. dr. E.C.M. van Pampus, hematoloog-transfusiespecialist, Radboudumc, Nijmegen, namens de NIV

 

Met ondersteuning van

  • Mevr. dr. M.L. Molag, adviseur, Kennisinstituut van Medisch Specialisten 

Belangenverklaringen

De commissieleden hebben schriftelijk verklaard of ze in de laatste vijf jaar een (financieel ondersteunde) betrekking onderhielden met commerciële bedrijven, organisaties of instellingen die in verband staan met het onderwerp van de richtlijn. Een overzicht hiervan vindt u hieronder, de volledige belangenverklaringen kunnen worden opgevraagd bij het secretariaat.

 

Overzicht van ingevulde verklaringen omtrent mogelijk belangenverstrengeling met betrekking tot de richtlijn ‘Neuraxisblokkade’

Commissielid

Belangen afgelopen vijf jaar en/of

gedurende looptijd van het project ja /nee

Zo ja, welke

Mevr. dr. A.W.M.M. Koopman-van Gemert

Nee

n.v.t.

Mevr. drs. T. Dijkstra

Nee

n.v.t.

Dhr. dr. M.M.C. Hovens

Nee

n.v.t.

Dhr. dr. M. Lancé

Nee

n.v.t.

Dhr. dr. L. van den Broek

Nee

n.v.t.

Dhr. dr. S. H. Renes

Nee

n.v.t.

Dhr. dr. M.F. Termaat

Nee

n.v.t.

Inbreng patiëntenperspectief

Patiëntenparticipatie was voor deze richtlijn niet van toepassing. Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door casereports te bestuderen. De belangrijkste knelpunten zijn verwerkt in de richtlijn.

Methode ontwikkeling

Evidence based

Implementatie

In de verschillende fasen van de richtlijnontwikkeling is rekening gehouden met de implementatie van de richtlijn en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is uitdrukkelijk gelet op factoren die de invoering van de richtlijn in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren.

De richtlijn is/wordt digitaal verspreid onder alle relevante beroepsgroepen. Daarnaast is/wordt er een samenvatting van de richtlijn aangeboden aan het tijdschrift Anesthesia. Ook is de richtlijn te downloaden vanaf de website van de Nederlandse Vereniging voor Anesthesiologie (NVA): www.anesthesiologie.nl.

Werkwijze

Knelpuntenanalyse

Tijdens de voorbereidende fase inventariseerden de voorzitter van de commissie en de adviseur de knelpunten.

 

Uitgangsvragen en uitkomstmaten

Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de voorzitter en de adviseur concept-uitgangsvragen opgesteld. Deze zijn met de commissie besproken waarna de commissie de definitieve uitgangsvragen heeft vastgesteld. Vervolgens inventariseerde de commissie per uitgangsvraag welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. De commissie waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang als cruciaal, belangrijk en onbelangrijk. Tevens definieerde de commissie, voor zover mogelijk, wat zij voor een bepaalde uitkomstmaat een klinisch relevant verschil vond, dat wil zeggen wanneer de verbetering in uitkomst een verbetering voor de patiënt is.

 

Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur

Er werd eerst oriënterend gezocht naar bestaande buitenlandse richtlijnen (Medline (OVID) en de database van het Guidelines International Network –GIN-) en naar systematische reviews (Medline-OVID-). Vervolgens werd voor de afzonderlijke uitgangsvragen aan de hand van specifieke zoektermen gezocht naar gepubliceerde wetenschappelijke studies in (verschillende) elektronische databases. Tevens werd aanvullend gezocht naar studies aan de hand van de literatuurlijsten van de geselecteerde artikelen. In eerste instantie werd gezocht naar studies met de hoogste mate van bewijs. De commissieleden selecteerden de via de zoekactie gevonden artikelen op basis van vooraf opgestelde selectiecriteria. De geselecteerde artikelen werden gebruikt om de uitgangsvraag te beantwoorden. De databases waarin is gezocht, de zoekactie of gebruikte trefwoorden van de zoekactie en de gehanteerde selectiecriteria zijn te vinden in het hoofdstuk van desbetreffende uitgangsvraag.

 

Kwaliteitsbeoordeling individuele studies

Individuele studies werden systematisch beoordeeld, op basis van op voorhand opgestelde methodologische kwaliteitscriteria, om zo het risico op vertekende studieresultaten (bias) te kunnen inschatten. Deze beoordelingen kunt u vinden in de kolom ‘Beoordeling kwaliteit studie’ van een evidencetabel.

 

Formuleren van de conclusies

Voor vragen over waarde diagnostische tests, schade of bijwerkingen, etiologie en prognose is het wetenschappelijke bewijs samengevat in een of meerdere conclusie, waarbij het niveau van het meest relevante bewijs is weergegeven.

Bij interventievragen verwijst de conclusie niet naar een of meer artikelen, maar wordt getrokken op basis van alle studies samen (body of evidence). Hierbij maakten de commissieleden de balans op van elke interventie. Bij het opmaken van de balans werden de gunstige en ongunstige effecten voor de patiënt afgewogen.

 

Overwegingen

Voor een aanbeveling zijn naast het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk, zoals de expertise van de commissieleden, patiëntenvoorkeuren, kosten, beschikbaarheid van voorzieningen of organisatorische zaken.

 

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven een antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen.

 

Indicatorontwikkeling

Gelijktijdig met het ontwikkelen van de conceptrichtlijn werden er interne kwaliteitsindicatoren ontwikkeld om het toepassen van de richtlijn in de praktijk te volgen en te versterken. Meer informatie over de methode van indicatorontwikkeling is op te vragen bij KiMS.

 

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijn werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen voorgelegd voor commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de commissie. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijn aangepast en definitief vastgesteld door de commissie. De definitieve richtlijn werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen voorgelegd voor autorisatie.

Zoekverantwoording

Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.