In deze inleiding worden het werkingsmechanisme, de indicaties, de dosering, het bepalen van de uitgangswaarden en de bijwerkingen van idarucizumab beschreven. Daarnaast wordt de invloed van comorbiditeit en comedicatie, nierfunctiestoornissen en leverfunctiestoornissen op idarucizumab beschreven. Idarucizumab wordt alleen gegeven indien er bloedingen zijn die ernstige complicaties kunnen veroorzaken bij patiënten die dabigatran gebruiken en die een neuraxisblokkade, zenuwblokkade dan wel interventionele pijnbehandelingen hebben (gehad), of bij wie dabigatran onterecht of te vroeg is hervat. Het antagoneren van dabigatran met als doel het kunnen plaatsen van een neuraxisblokkade, een zenuwblokkade dan wel het kunnen geven van een interventionele pijnbehandeling is geen indicatie voor het geven van idarucizumab. 

Werkingsmechanisme

Idarucizumab (PRAXBIND®) is een gehumaniseerd monoklonaal antilichaamfragment (Fab). Het wordt geproduceerd door middel van recombinant-DNA-technieken in de ovariumcellen van de Chinese hamster. In verschillende studies werd aangetoond dat idarucizumab zich ongeveer 350 keer beter bindt aan dabigatran dan aan trombine (Factor II). Ondanks het feit dat idarucizumab qua structuur sterke gelijkenis vertoont met trombine, is er geen trombine-achtige werking aangetoond. Hierdoor wordt de kans op stolselvorming heel klein geacht. Zodra het complex gevormd is, ontstaat er een onlosmakelijke verbinding, die heel langzaam afgebroken wordt (Riley, 2017). Het ontstane complex heeft geen hypercoagulabiliteit ten gevolge (Riley, 2017; Schiele, 2013).

In de studies van Glund (2015a; 2015b) is de farmacokinetiek, veiligheid en tolerantie van idarucizumab in gezonde mannelijke vrijwilligers onderzocht. Deze studie toonde een groot verdelingsvolume aan (5,27 tot 8,86 liter). De initiële halfwaardetijd bedroeg 39 tot 54 minuten. De uiteindelijke halfwaardetijd was 4,5 tot 8,1 uur. Bij gezonde mannelijke vrijwilligers met een milde (klaring 60 tot 90 milliliter/minuut) en matige (klaring 30 tot 60 milliliter/minuut) nierfunctiestoornis daalde de klaring met 15 respectievelijk 40 procent. Leverinsufficiëntie beïnvloedt de klaring van idarucizumab niet (Glund, 2015a; Glund, 2015b).

Indicaties

Idarucizumab is geïndiceerd bij volwassen patiënten die dabigatran gebruiken bij wie het anticoagulerende effect van dabigatran snel moet worden geneutraliseerd (IVM, 2018):

• voor spoedoperaties of dringende ingrepen;
• bij een levensbedreigende of ongecontroleerde bloeding.

In niet acute situaties is er, afhankelijk van de indicatie voor de ingreep, tijd om het metaboliseren van dabigatran af te wachten. Dabigatran heeft bij een normale nierfunctie een halfwaardetijd van 11-17 uur. Het meten van de dabigatranspiegel kan hierbij een hulpmiddel zijn om de tijd van het veilig kunnen verrichten van een ingreep te bepalen.

Dosering

De dosering van idarucizumab is twee keer 2,5 gram intraveneus als twee achtereenvolgende infusies van 5 tot 10 minuten of als een bolusinjectie (flacon = 50 milliliter, 50 milligram/milliliter). De tijd tussen de twee doseringen mag maximaal 15 minuten zijn. Op geleide van het klinisch beeld dan wel stollingsparameters zo nodig de dosis herhalen (Marino, 2016; Goldin, 2018; Pollack 2017). Overleg dit zo nodig met een stollingshematoloog of vasculair geneeskundige.

Bepalen van uitgangswaarden van de ingenomen dabigatran

Probeer altijd te achterhalen wanneer de patiënt de laatste dosis dabigatran heeft ingenomen. Het is daarnaast wenselijk om voorafgaand aan het antagoneren uitgangswaarden te prikken te weten: creatinineklaring, APTT, TT, PT of indien mogelijk  dabigatran-spiegels (diluted thrombin time (dTT)).  

In noodgevallen moet de uitslag van de testen niet afgewacht worden, maar zodra de uitslagen bekend zijn kan het beleid bij minder ernstige bloedingen op geleide van de kliniek en de gemeten waarden worden bijgesteld.

Meetmethode

De idarucizumab-spiegel is in onderzoeksverband gemeten. Momenteel is dit echter geen klinisch beschikbaar meetinstrument. Dit is ook niet noodzakelijk, omdat het dosisregime hierdoor niet beïnvloed wordt.

Bijwerkingen

Bij ≥5% van de onderzochte patiënten zijn bijwerkingen zoals koorts, hypokaliaemie, delier, constipatie, en pneumonie gevonden (Pollack, 2015; Praxbind, 2017; Riley, 2017).

Tevens zijn er tekenen van overgevoeligheid zoals bronchospasme, jeuk, huiduitslag en hyperventilatie gemeld. Mogelijk zijn sommige bijwerkingen ook geassocieerd aan het pre-existente ziektebeeld.

In de studie van Glund (2015a) werd bij vier van de 110 proefpersonen een voorbijgaande lage antistof-titer gevonden. De klinische relevantie van de ontwikkeling van deze lage liters antistoffen is nog niet duidelijk. Een proef bij twaalf vrijwilligers met herstarten van dabigatran na een idarucizumab gift, en bij zes van hen herhaling van de dosis idarucizumab twee maanden later veroorzaakte geen allergische of immunologische reacties. Bij echter één van de proefpersonen werd drie maanden later een lage antistof-titer gevonden (Glund, 2016)

Comorbiditeiten en comedicatie

Een dosis idarucizumab van 2,5 gram bevat 2 gram sorbitol. Sorbitol wordt tot fructose gemetaboliseerd. Bij 10% van de patiënten met een hereditaire fructose-intolerantie kunnen ernstige levensbedreigende reacties ontstaan resulterend in hypoglycaemie, hypofosfatemie, metabole acidose en acuut leverfalen (Dager, 2017).

Er zijn geen andere interacties bekend.

Nierfunctiestoornis

Idarucizumab wordt renaal geklaard, met een halfwaardetijd van 4,5 tot 8,1 uur. De afbraak is gemiddeld 32% binnen 6 uur en daarna ongeveer 1% per uur (Glund, 2015a; Glund, 2015b). Dit heeft geen consequenties voor de dosering, maar wel voor het tijdstip van mogelijke rebound. Glund (2015a; Glund, 2015b) vond bij een creatinineklaring van 60 tot 90 milliliter/minuut en 30 tot 60 milliliter/minuut een plasmaklaring van idarucizumab tot 69,6 en 54,6% respectievelijk. De studie van Glund (2016) toonde aan dat de  halfwaardetijd van idarucizumab bij een nierfunctiestoornis tot wel 49% verlengd is (Glund, 2016).

Leverfunctiestoornis

Een leverfunctiestoornis heeft geen invloed op het metabolisme van idarucizumab (Yogaratnam, 2016).

Beschrijving studies

Er zijn geen vergelijkende studies gevonden waarin de (on)gunstige effecten van idarucizumab (gebruikt om het anticoagulerende effect van dabigatran te neutraliseren), werd vergeleken met geen gebruik van idarucizumab, bij patiënten voor of na een neuraxisblokkade, zenuwblokkade dan wel interventionele pijnbehandeling 

De resultaten van de fase-I-studies en de fase-3-studie, en de casussen over vergelijkbare situaties zijn hieronder beschreven. Het was niet mogelijk om de uitkomstmaten te beoordelen met GRADE, en er zijn geen evidence tabellen en risk-of-bias-tabellen gemaakt.  

Fase-1-studies

Drie publicaties van fase-1-studies zijn beschreven in de review van Yogaratnam (2016) (Glund, 2015a; Glund 2015b; Glund, 2014). In de fase-1-studies werd het antagoneren van dabigatran getest in gezonde vrijwilligers. Sommige vrijwilligers hadden een milde  nierfunctiestoornis. De  vrijwilligers kregen twee keer per dag 220 milligram dabigatran gedurende 3,5 dagen toegediend. Deze dosis is hoger dan gebruikelijk. Alleen 5 gram idarucizumab bleek alle stollingstesten te corrigeren gedurende 72 uur (Yogaratnam, 2016).

Glund (2017) vond bij twaalf vrijwilligers dat dabigatran 24 uur na antagoneren met idarucizumab, veilig kon worden herstart en de therapeutische bloedspiegel consistent was met die voorafgaand aan het antagoneren.

Fase-3-studie

De studie van Pollack (2017) onderzocht de werking van idarucizumab bij patiënten met een ongecontroleerde bloeding (Groep A; n=301) en patiënten die een spoedoperatie ondergingen (Groep B; n=202). Bij deze patiënten moest dabigatran preoperatief geantagoneerd worden (Pollack, 2017). De bloeding bij groep A stopte binnen 2,5 uur (mediaan). In groep B kon er binnen 1,6 uur (mediaan) voldoende hemostase bereikt worden om een spoedoperatie uit te voeren. In groep B was de periprocedurele hemostase normaal bij 93,4% van de patiënten, mild gestoord bij 5,1% van de patiënten en abnormaal bij 1,5% van de patiënten (Pollack, 2017).      

Bij 23% van de alle patiënten (n = 114) werd binnen twaalf uur verhoogde spiegels van ongebonden dabigatran gevonden. Slechts bij 67 (13%) van de 497 patiënten gebeurde dit na 24 uur. Dit resulteerde in een recidiefbloeding bij tien patiënten in patiënten met een ongecontroleerde bloeding. Drie van de tien patiënten met een recidiefbloeding kreeg een tweede dosis idarucizumab. Slechts negen van alle patiënten (1,8%), inclusief de drie patiënten met een recidiefbloeding, werden behandeld met meer dan vijf gram idarucizumab. Een patiënt kreeg twee extra doseringen van idarucizumab (Pollack, 2017).

Idarucizumab heeft een korte halfwaardetijd (4,5 tot 8,1 uur) en na 24 uur werd minder dan 1% van de piekconcentratie gemeten. Trombose binnen 90 dagen ontstond bij 6,3% van de patiënten in patiënten met een ongecontroleerde bloeding en 7,4% van de patiënten die een spoedoperatie ondergingen. Niet alle patiënten kregen een adequate tromboseprofylaxe of hervatting van hun therapie (Pollack, 2017).

Antistoffen tegen idarucizumab werden bij 5,8% (n=28) van de patiënten gevonden; 19 patiënten hadden kruis-reagerende antistoffen voor de gift van de idarucizumab, negen ontwikkelden een lage titer tijdens de therapie echter zonder meetbaar effect op de idarucizumab-effectiviteit. Het is onbekend of herhaalde doses meer antistofvorming geven of een verminderde activiteit (Pollack, 2017).    

De studie van Pollack (2017) toonde aan dat het belangrijk is om patiënten te blijven monitoren op de effecten van de antagonist op de stollingsbepalingen. Patiënten die behandeld worden met idarucizumab lopen het risico op een rebound en om antistoffen te ontwikkelen. Het is nog niet bekend wat de consequenties van de antistofvorming voor de patiënt zijn.

Case reports

Er werd een aantal case reports gevonden dat het gebruik van het antidotum idarucizumab beschrijft in acute situaties. Hieruit zijn de casussen geselecteerd die mogelijk gebruikt kunnen worden om het effect van idarucizumab in te kunnen schatten bij de behandeling van een epiduraal hematoom bij patiënten die dabigatran gebruiken en een neuraxisblokkade, zenuwblokkade dan wel interventionele pijnbehandeling hebben (gehad). Deze casussen zijn hieronder kort beschreven.

Edwards (2018) beschreef twee patiënten die een subduraal hematoom ontwikkelden. De patiënten werden behandeld met 5 gram idarucizumab. De patiënten werden na het toedienen van het middel ontlast met een trepanatie. Beide patiënten herstelden. Tijdens de controle werden op de CT-scan nog lichte afwijkingen gevonden. De afwijkingen hadden geen consequenties voor de patiënt. De antistolling werd gestopt in één van de twee patiënten. Er werd niet beschreven wat er met de antistolling van de andere patiënt werd gedaan (Edwards, 2018).

Gendron (2017) beschreef een patiënt met een trombosebeen. Hiervoor werd de patiënt behandeld met dabigatran. De patiënt ontwikkelde een 5 millimeter groot subduraal cerebellair gelegen hematoom. Dit werd behandeld met 5 gram idarucizumab. De patiënt herstelde zonder operatie. Gedurende één maand werd geen antistolling geven, ook al had deze patiënt een nieuwe oppervlakkig gelegen trombose ontwikkeld toen hij nog dabigatran gebruikte.

Goriacko (2017) beschreef eveneens een patiënt met een subduraal hematoom. De patiënt werd behandeld met 5 gram idarucizumab en onderging een trepanatie. Hierna herstelde de patiënt volledig. De antistolling werd niet hervat.

Jung (2016) beschreef een patiënt met nierinsufficiëntie, myocardinfarct en atriumfibrillatie. De patiënt werd aanvankelijk behandeld met heparine gevolgd door dabigatran. Op dag zes ontstond een intracerebrale en subarachnoïdale bloeding. Tevens ontwikkelde de patiënt een anurie, waarvoor dialyse nodig was. De dabigatran therapie werd gestopt en de patiënt werd behandeld met vijf gram idarucizumab. Op dag 7 ontwikkelde de patiënt opnieuw een nieuw subduraal hematoom. Toen namen de gemeten stollingsstoornissen weer toe. De patiënt moest twee keer gedialyseerd worden om de dabigatranspiegel te verlagen. De auteur concludeerde dat er mogelijk meer doses idarucizumab noodzakelijk zijn bij nierinsufficiëntie en dat dialyse niet adequaat kan zijn om de dabigatranspiegel te verlagen.

Marino (2016) beschreef eenzelfde type patiënt, maar met huid- en neusbloedingen. Bij deze patiënt waren ook meerdere doseringen van idarucizumab en dialyse noodzakelijk. Dit wordt ook bevestigd door de case reports van Simon (2016) en Rosenberg (2017).

Mathais (2018) beschreef een patiënt die spontane epidurale hematomen (SSEHs) ontwikkelde bij behandeling met dabigatran. Idarucizumab werd toegediend om het effect van dabigatran te antagoneren. Er werd een posterieure cervicale laminectomie uitgevoerd om het hematoom te verwijderen. Dabigatran werd drie dagen na de operatie herstart. Er was sprake van volledig neurologisch herstel.               

Novak (2018) beschreef een patiënt met leverfalen en acuut ontstaan van nierfalen. De patiënt had ongecontroleerde oesophagusbloedingen, waarbij het niet lukte om ondanks massale bloedtransfusies en idarucizumab de bloeding te stoppen. Door de aanwezige stollingsstoornissen konden geen dialyselijnen geplaatst worden. De patiënt is overleden.

Vosko (2017) beschreef vier patiënten met een intracraniële bloeding, één patiënt voor acute wervelkolomchirurgie en één patiënt gepland voor een lumbaalpunctie in verband met een meningitis. Alle ingrepen verliepen voorspoedig na 5 gram idarucizumab.

Wang (2017) beschreef zes patiënten die behandeld werden met idarucizumab om dabigatran te antagoneren. Een van de beschreven patiënten moest een lumbaalpunctie ondergaan. De indicatie voor de lumbaalpunctie werd niet beschreven. Er werd niet beschreven waarom het 694 minuten duurde voordat de therapie werd gegeven. De patiënt ontwikkelde geen epidurale bloeding en ook geen trombose.

Om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden is er een systematische literatuuranalyse verricht naar de volgende zoekvraag (vragen):

Wat zijn de (on)gunstige effecten van idarucizumab (gebruikt om het anticoagulerende effect van dabigatran te neutraliseren), vergeleken met geen idarucizumab, bij patiënten voor of na een neuraxisblokkade, zenuwblokkade dan wel interventionele pijnbehandeling?

P: patiënten met bekend dabigatran-gebruik voor of na een neuraxisblokkade, zenuwblokkade dan wel interventionele pijnbehandeling;

I: idarucizumab (om het anticoagulerende effect van dabigatran te neutraliseren);

C: geen idarucizumab (om het anticoagulerende effect van dabigatran te

neutraliseren);

O: hematoom.

Relevante uitkomstmaten

De werkgroep achtte het ontwikkelen van hematomen voor de besluitvorming van een cruciale uitkomstmaat.

De werkgroep definieerde niet a priori de genoemde uitkomstmaten, maar hanteerde de in de studies gebruikte definities.

Zoeken en selecteren (Methode)

In de databases Medline (via OVID) en Embase (via Embase.com) werd op 23 april 2018 met relevante zoektermen gezocht naar Engelstalige en Nederlandstalige systematische reviews, RCTs, ander vergelijkend onderzoek en niet-vergelijkend onderzoek. De zoekverantwoording is weergegeven onder het tabblad Verantwoording. De literatuurzoekactie leverde 211 treffers op. Studies werden geselecteerd op grond van de volgende selectiecriteria: voldoet aan de PICO. Op basis van titel en abstract werden in eerste instantie 49 studies voorgeselecteerd. Na raadpleging van de volledige tekst, werden vervolgens alle studies geëxcludeerd (zie exclusietabel onder het tabblad Verantwoording).

Uit de search zijn wel een aantal relevante fase-I-studies, een fase-3-studie en een aantal case reports geselecteerd die informatie geven over het effect van idarucizumab bij patiënten die dabigatran gebruiken in vergelijkbare situaties. De werkgroep heeft ervoor gekozen om de resultaten van deze studies in de samenvatting van de literatuur te beschrijven. De werkgroep heeft hiervoor gebruik gemaakt van de studies uit de search en aanvullend gezocht in verschillende databases.