Uitgangsvraag

Welke antibiotica dienen onmiddellijk bij de eerste verdenking van NWDI toegediend te worden?

Aanbeveling

Start, na afnamen van bloedkweken, direct met brede empirische antibiotischetherapie - hooggedoseerd en intraveneus.

 

Stuur diepeweefselmonsters afgenomen tijdens chirurgische exploratie naar het microbiologisch laboratorium voor een cito-Grampreparaat in overleg met arts-microbioloog.

 

Behandel community-acquired necroticerende wekedeleninfecties met een combinatie van een beta-lactam antibioticum (cefuroxim, amoxicilline/clavulaanzuur of ceftriaxon) + clindamycine. Bij hemodynamische instabiliteit eenmalig een aminoglycoside toevoegen. Groep A streptokok en/of S. aureus zijn de meest waarschijnlijke verwekkers.

 

Behandel nosocomiale necroticerende wekedeleninfecties of Fournier met breedspectrum antibiotica door een combinatie van een beta-lactam antibioticum (cefuroxim, amoxicilline/clavulaanzuur, ceftriaxon, piperacilline/tazobactam) + clindamycine of metronidazol. Eventueel in combinatie met een aminoglycoside afhankelijk lokale epidemiologie en resistentie data.

 

Behandel necroticerende wekedeleninfecties veroorzaakt door groep A streptokok met combinatie penicilline met clindamycine.

 

Overleg na de start van de eerste antibiotica met een arts-microbioloog over verdere keuze van antibiotische behandeling.

Inleiding

Op dit moment is er onduidelijkheid over welke empirische antibiotica onmiddellijk moeten worden ingezet bij de behandeling van NWDI en vooral welke regimes het meest effectief zijn.

Conclusies

Zeer laag GRADE

Een verschil in mortaliteit tussen de twee soorten antibiotica (moxifloxacin vs. amoxicillin/clavulanate) kon op basis van een studie met zeer lage bewijskracht niet worden vastgesteld of uitgesloten in een groep patiënten met cSSSIs.

 

Bronnen (Vick-Fragoso, 2009)

 

Zeer laag GRADE

Een verschil in genezing tussen de twee soorten antibiotica (moxifloxacin vs. amoxicillin/clavulanate) kon op basis van een studie met zeer lage bewijskracht niet worden vastgesteld of uitgesloten in een groep patiënten met cSSSIs of een subgroep patiënten met NWDI.

 

Bronnen (Vick-Fragoso, 2009)

Samenvatting literatuur

Beschrijving studie

Er is één studie (Vick-Fragoso, 2009) geïncludeerd. Dit was een door de industrie gesponsorde (Bayer) gerandomiseerde gecontroleerde trial waarbij twee soorten antibiotica zijn vergeleken bij patiënten met complicated skin and skin structure infections (cSSSIs). Een subgroep van deze studie bestond uit patiënten met necrotiserende wekendeleninfecties (NWDI). De patiënten die waren gerandomiseerd in de interventiegroep kregen de volgende antibiotica toegediend: moxifloxacin 400 mg intraveneus, minstens 3 dagen eenmaal daags; daaropvolgend kregen zij moxifloxacin 400 mg oraal, eenmaal daags gedurende 7 tot 21 dagen. De controlegroep ontving de volgende antibiotica: amoxicillin/clavulanate 1,000 mg/200 mg intraveneus, minstens 3 dagen driemaal daags; gevolgd door amoxicillin/clavulanate 500 mg/125 mg oraal, driemaal daags gedurende 7 tot 21 dagen. De gemiddelde leeftijd en percentage man was in de interventiegroep 52,1 ± 18,0 en 58,4% en in de controlegroep 51,0 ± 18,2 en 63%.

 

Resultaten mortaliteit

De studie van Vick-Fragoso, 2009 beschreef dat er geen significant verschil was in mortaliteit tussen beide behandelgroepen. Elf patiënten waren overleden voor het eerste meetmoment; n=8 (2,0%) in de interventiegroep en n=3 (0,8%) in de controlegroep. Tijdens de behandeling met antibiotica overleden Vijf patiënten in de interventiegroep (septische shock, longembolie, sepsis) en twee patiënten in de controlegroep (septische shock). Daarbij werd benoemd dat de meeste sterfgevallen patiënten met NWDI waren. Deze sterfgevallen zijn waarschijnlijk niet te wijten aan het soort antibiotica dat was toegediend, maar aan de ernst van de aandoening.

 

Bewijskracht van de literatuur

De bewijskracht voor de uitkomstmaat mortaliteit is met twee niveaus verlaagd, gezien de beperkingen van de onderzoeksopzet en het geringe aantal patiënten (imprecisie).

 

Resultaten genezing

Genezing werd tijdens het eerste meetmoment gedefinieerd als totale genezing van de aandoening of een sterke verbetering van alle cSSSI-tekenen en -symptomen, daarbij was aanvullende of alternatieve antimicrobiële behandeling niet nodig.

 

Zowel per-protocol- als intention-to-treat-analyses waren uitgevoerd op de totale groep en op de subgroep patiënten met NWDI. Deze analyses laten geen significante verschillen zien tussen beide behandelgroepen. Het aantal en het percentage patiënten met NWDI en het bijbehorende 95% betrouwbaarheidsinterval voor het verschil in klinische genezing was bij de per-protocol-analyses voor de interventiegroep 11 patiënten (50,0%) en voor de controlegroep 7 patiënten (53,8%), [95% BI -39,2 tot 31,6]; voor de intention-to-treat-analyses waren deze waarden voor de interventiegroep 16 patiënten (44,4%) en voor de controlegroep 8 patiënten (44,4%) [95% BI –28,8 tot 28,8].

 

Bewijskracht van de literatuur

De bewijskracht voor de uitkomstmaat genezing is met twee niveaus verlaagd, gezien de beperkingen van de onderzoeksopzet en het geringe aantal patiënten (imprecisie).

Zoeken en selecteren

Om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden is een systematische literatuuranalyse verricht naar de volgende wetenschappelijke vraagstelling:

 

Wat zijn de (on)gunstige effecten van verschillende typen antibiotica bij patiënten met een eerste verdenking op NWDI waarbij de verwekker(s) van de infectie nog niet bekend zijn?

 

P: eerste verdenking op NWDI met onbekende verwekker(s);

I: antibiotica;

C: ander soort antibiotica;

O: morbiditeit/mortaliteit.

 

Zoeken en selecteren (Methode)

In de databases Medline (OVID) en Embase is met relevante zoektermen gezocht naar systematische reviews of meta-analyses, RCT’s en ander vergelijkend onderzoek (bijvoorbeeld case control en cohortonderzoek). De zoekverantwoording is weergegeven onder het tabblad Verantwoording. De literatuurzoekactie leverde 862 treffers op.

 

Studies werden geselecteerd op grond van de volgende selectiecriteria:

  • betreft het primair onderzoek;
  • komt de studiepopulatie overeen met de patiëntengroep waarvoor de richtlijn bedoeld is;
  • komen de uitkomstmaten overeen met de gekozen uitkomstmaten.

 

Op basis van titel en abstract werden in eerste instantie dertien studies voorgeselecteerd. Na raadpleging van de volledige tekst werden twaalf studies geëxcludeerd (zie exclusietabel) en één studie definitief geselecteerd.

 

Eén onderzoek is opgenomen in de literatuuranalyse. De evidencetabellen hiervan en beoordeling van individuele studiekwaliteit kunt u onder het tabblad Onderbouwing vinden.

Referenties

  1. IDSA: Stevens DL, Bisno AL, Chambers HF, et al. Practice guidelines for the diagnosis and management of skin and soft tissue infections: 2014 update by the infectious diseases society of America. Clin Infect Dis. 2014;59(2):147-59. doi: 10.1093/cid/ciu296. PubMed PMID: 24947530.
  2. ISIS-AR data. Available at www.ISIS-web.nl. Data from 1 januari 2016 till 1 januari 2017. Data retrieved on 24 jui 2017.
  3. Nethmap. Consumption of antimicrobial agents and antimicrobial resistance among medically important bacteria in The Netherlands in 2015. 2016. Onder redactie van Greeff SC de, Mouton JW en Schoffelen AF.
  4. Stichting werkgroep Antibiotica Beleid (SWAB). Richtlijn Sepsis. AMC Afd. Infectieziekten, Tropische Geneeskunde en AIDS 2010.
  5. Vick-Fragoso R, Hernández-Oliva G, Cruz-Alcázar J, Amábile-Cuevas CF, Arvis P, Reimnitz P, Bogner JR; STIC Study Group.. Efficacy and safety of sequential intravenous/oral moxifloxacin vs intravenous/oral amoxicillin/clavulanate for complicated skin and skin structure infections. Infection. 2009 Oct;37(5):407-17. doi: 10.1007/s15010-009-8468-x. Epub 2009 Sep 18. PubMed PMID: 19768381.

Evidence tabellen

Study vreference

Study characteristics

Patient characteristics 2

Intervention (I)

Comparison / control (C) 3

Follow-up

Outcome measures and effect size 4

Comments

Vick-Fragoso

Type of study:

 

Randomized

 

Prospective, randomized, open-label,

parallel-group, multinational clinical study

 

Setting:

The study was multinational, involving 74 centers worldwide: Asia (Philippines four centers, Taiwan two centers); Europe (Germany six centers, Hungary five centers, Spain five centers); Israel (five centers); Latin America (Argentina four centers, Chile eight centers, Colombia two centers, Mexico 25 centers, Peru four centers); South Africa (four centers).

 

Country:

 

Source of funding:

 

Acknowledgments This study was sponsored by Bayer HealthCare AG. The authors thank Jane Ambler for her acSSSIstance with microbiological analyses. Conflict of interest statement. Dr R Vick-Fragoso has received honoraria from Bayer HealthCare for his participation in the development of the Mexican antimicrobial guidelines for skin and soft tissue infections. Dr Javier Cruz and Dr Gerardo Herna´ndez are employees of Bayer Schering Pharma, Mexico. Dr Pierre Arvis is an employee of Bayer Schering Pharma, France. Peter Reimnitz is an employee of Bayer HealthCare AG, Germany. Prof JR Bogner has received honoraria from Bayer HealthCare, Novartis, GlaxoSmith Kline and Wyeth, for lectures on cSSSI.

 

Inclusion criteria:

 

Patients > 18 years

Patients had a cSSSI at one site only, if it was anticipated that they required systemic antimicrobial therapy, and if they had had a sample culture taken within 24 h prior to being included in the study.

 

Patients with pathogens showing in vitro resistance to the study drugs could be included based on the judgment of the investigator. Patients also had to have one of the following signs and symptoms – fever > 38.0 axillary or > 38.5 orally; leukocytosis (absolute white blood cell [WBC] count > 10,000 cells/ml) with neutrophilia (> 80% neutrophils), tachycardia (> 90 beats per minute), increased respiratory rate (> 20 breaths per minute), or elevated C-reactive protein (CRP) – plus two or more of the following signs and symptoms within 24 h preceding enrolment: local pain or tenderness, anesthesia or hypoesthesia of the affected area, swelling of the presumed affected area, purulent, serosanguinous, ‘dishwater’ or foul-smelling discharge, gas formation detected under the skin, and changes in the appearance of the involved area, such as discoloration of skin, presence of black necrotic areas, red-brown or hemorrhagic bullae, or skin color changes from red-blue to patches of bluegrey.

 

Exclusion criteria:

 

Patients with diagnoses of uncomplicated mild-to-moderate SCSSSIs and of secondary infected burns, atopic dermatitis, or eczema were excluded from the study. Also excluded were women who were pregnant or nursing; patients with severe life-threatening diseases with a life expectancy < 2 months, end-stage liver cirrhosis (Child–Pugh C), severe renal impairment requiring dialysis, and septic shock; patients receiving chronic immunosuppressant treatment; patients with neutropenia (neutrophils absolute count £ 1,000 cells/ml) or at AIDS stage 1 or 2 (CD4+ absolute count < 200 cells/ll); HIV-seropositive individuals receiving highly activated antiretroviral treatment. Patients with known congenital or sporadic syndromes of QTc prolongation or taking concomitant medication reported to increase the QTc, those with hypersensitivity to fluoroquinolones, and beta-lactams or those a history of tendinopathy with quinolones were also excluded. Other reasons for patient exclusion were: SSSI secondary to prosthetic materials, > 18% of the skin and soft tissue affected, suspected underlying osteomyelitis not related to diabetic foot infection, requirement for systemic concomitant antibacterial agents, failure to respond to previous antibacterial treatment only if previous treatment contained a fluoroquinolone, amoxicillin or a beta-lactam/beta-lactamase inhibitor combination. Patients who had received systemic antibacterial treatment (po or parenteral) for > 24 h within the 24 h immediately prior to enrolment in the study.

 

N total at baseline:

Total study population: 804

Intervention: 406

Control: 397

 

Patients with NWDI: 54

 

Intervention: 36

Control: 18

 

 

Important prognostic factorstotal group:

age ± SD:

I: 52.1 ± 18.0

C: 51.0 ± 18.2

 

Sex:

I: 58.4 % M

C: 63.0 % M

 

Groups were comparable at baseline

Intervention treatment:

 

Group I received moxifloxacin 400 mg intravenous, once daily, for at least 3 days, followed by moxifloxacin 400 mg intravenous or oral, once daily, for 7–21 days.

Control treatment:

 

Group II received amoxicillin/clavulanate 1,000 mg/200 mg intravenous, three times daily, for at least 3 days, followed by amoxicillin/clavulanate

500 mg/125 mg intravenous or oral, three times daily, for 7–21 days.

Length of follow-up:

7- 21 dagen

 

Loss-to-follow-up:

I

ntervention:

N 91 (22.5%)

 

Control:

N 81 (20%)

Reasons (describe)

 

The main reasons for withdrawal after randomization (moxifloxacin

vs amoxicillin/clavulanate) were: adverse events (6.2 vs

3.8%), insufficient therapeutic effect (4.2 vs 5.3%), patient

lost to follow-up (3.9 vs 5.3%), and protocol violation (3.4

vs 2.8%) (p > 0.1 in all cases).

 

 

 

Outcome measures

 

Clinical cure rates:

 

Clinical response at the TOC visit was defined as: Clinical cure was defined as total resolution or marked improvement of all cSSSI signs and symptoms; no additional or alternative antimicrobial treatment necessary.

 

Total study populations (CSSSIs)

 

Per protocol analyses

 

Total population N (%):

I: 254 (80.6%)

C: 268 (84.5%)

 

 

Intention to treat protocol analyses

 

I: 295 (72.7%)

C: 297 (74.8%)

 

The limit of 95% CI for the difference in clinical cure rates was greater than –10.0% in both populations, this was considered as no (significant) difference.

 

 

Patients with fasciitis necroticans N (%) [95% CI for the difference in clinical cure rates]:

 

Per protocol analyses

I: 11 (50.0)

C: 7 (53.8)

 

 [–39.2 to 31.6]

 

Intention to treat

I: 16 (44.4)

C: 8 (44.4)

 

[–28.8 to 28.8]

 

 

Mortality

There was no significant difference in mortality rate between the two treatment groups. There were 11 deaths up to TOC (moxifloxacin, n = 8 [2.0%]; comparator, n = 3 [0.8%]). Five deaths in the moxifloxacin group (due to septic shock [three patients], pulmonary embolism [one] and sepsis [one]) and two deaths in the comparator group (both due to septic shock) occurred while the patients were on therapy or on the day after the last dose of study drug. Most deaths occurred in patients with necrotizing fasciitis, and all cases were considered by the investigator to be unrelated or unlikely to be related to the study drug.

 

 

De studie heeft patiënten geïncludeerd op CSSSIs.

 

Er zijn subgroepanalyses gemaakt waarin de ‘test of cure’ is onderzocht bij NWDI.

 

Mortaliteit is onderzocht over de hele groep patiënten met CSSSIs. Hierbij wordt aangegeven dat de mortaliteit het meest voorkwam bij patiënten met NWDI. Maar de aantallen zijn niet gepresenteerd.

 

Hieronder valt fasciitis necroticans. Hiermee met is geen rekening gehouden randomisatie (bv door stratificeren van aandoeningen).

 

Betrouwbaarheidsinterval was niet gepresenteerd van de overall analyses van de cure rates.

Notes:

  1. Prognostic balance between treatment groups is usually guaranteed in randomized studies, but non-randomized (observational) studies require matching of patients between treatment groups (case-control studies) or multivariate adjustment for prognostic factors (confounders) (cohort studies); the evidence table should contain sufficient details on these procedures
  2. Provide data per treatment group on the most important prognostic factors [(potential) confounders]
  3. For case-control studies, provide sufficient detail on the procedure used to match cases and controls
  4. For cohort studies, provide sufficient detail on the (multivariate) analyses used to adjust for (potential) confounders

Overwegingen

Op basis van de systematische literatuuranalyse is er onvoldoende bewijs gevonden welke antibiotica het meest effectief zijn bij de eerste verdenking van NWDI. Zodoende heeft de werkgroep zich gebaseerd op richtlijnen waarin advies wordt gegeven over empirische antibioticatherapie bij NWDI (IDSA, 2014; SWAB, 2010).

 

Observationele studies beschrijven verschillende behandelmogelijkheden met antibiotica bij NWDI, afhankelijk van de veroorzakers van de infectie. Bij monomicrobiële infecties worden vooral groep A-streptokokken (Streptococcus pyogenes) en Staphylococcus aureus waargenomen. Bij polymicrobiële infecties worden Enterobacteriaceae, anaëroben, streptokokken, enterokokken, S. aureus en P. aeruginosa waargenomen.

 

NWDI veroorzaakt door S. pyogenes wordt behandeld met penicilline plus clindamycine. Clindamycine remt toxineproductie in vitro, bovendien blijkt uit dierstudies en observationele studies dat clindamycine effectiever is dan beta-lactam-antibiotica. Penicilline wordt toegevoegd aan de behandeling vanwege potentiële resistentie tegen clindamycine. De resistentie tegen clindamycine is in Nederland 5% (ISIS-web, 2017).

 

De empirische antibiotische therapie bij polymicrobiële NWDI dient gericht te zijn op de verschillende verwekkers die gevonden kunnen worden bij NWDI, zoals Enterobacteriaceae, anaëroben, streptokokken, enterokokken, S. aureus en P. aeruginosa. Eerst dienen er breedspectrumantibiotica te worden toegediend. Als de verwekker(s) bekend zijn, dient de antibiotische therapie aangepast te worden en zich specifiek te richten op de verwekkers.

 

Twee richtlijnen hebben advies gegeven over welke soort empirische antibioticatherapieën het meest effectief zijn bij NWDI. In de IDSA-richtlijn uit 2014 over huid- en wekedeleninfecties wordt geadviseerd om empirisch te behandelen met bijvoorbeeld vancomycine of linezolid (in verband met de hoge prevalentie van MRSA in de Verenigde Staten) plus piperacilline-tazobactam of een carbapenem; of plus ceftriaxon en metronidazol.

 

In de SWAB-richtlijn uit 2010 over sepsis wordt beleid voor fasciitis necroticans geadviseerd:

  1. Behandel community-acquired fasciitis necroticans met amoxicilline-clavulaanzuur plus clindamycine. Groep A-streptokok en/of S. aureus zijn de meest waarschijnlijke verwekkers.
  2. Behandel nosocomiale sepsis en fasciitis necroticans met amoxicilline/clavulaanzuur plus een aminoglycoside plus clindamycine of piperacilline/tazobactam en/of een aminoglycoside plus clindamycine (aminoglycoside is optioneel op basis van lokale epidemiologie en resistentiedata).

 

Daarbij is resistentie-ontwikkeling een wereldwijd toenemend probleem; het is daarom van belang om rekening te houden met de resistentie in de bevolking en de lokale resistentiegegevens in een ziekenhuis.

 

Het percentage van S. aureus dat MRSA-postief is in Nederland in klinische isolaten is 1,7%, zodat MRSA niet in de empirische keuzes meegenomen hoeft te worden en vancomycine is om die reden dus niet geïndiceerd (Nethmap, 2016).

 

De prevalentie van Bijzonder Resistente Micro-Organismen (BRMO) is hoger maar onder de 5% buiten het ziekenhuis en onder de 10% in ziekenhuizen (Nethmap 2016). Sinds 2011 is het percentage gelijk gebleven of licht gedaald (Nethmap, 2016). Carbapenem-resistente enterobacteriacaea worden nog zelden gezien in Nederland (Nethmap, 2016).

 

De SWAB adviseert in de sepsisrichtlijn om in geval van hoge prevalentie van ESBL-producerende Enterobacteriaceae op een afdeling of als een patiënt bekend ESBL-gekoloniseerd is, een carbapenem te gebruiken bij verdenking op een infectie met een ESBL-producerende bacterie.

Bij risicofactoren voor ESBL-dragerschap (gebruik van cefalosporines of fluoroquinolon in voorafgaande 30 dagen) wordt aanbevoleneen regime te kiezen met ESBL-dekking, bijvoorbeeld door een aminoglycoside toe te voegen of eventueel een carbapenem te kiezen.

 

Vanzelfsprekend dienen bij het gebruik van de verschillende antibiotica de bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik en de mogelijke bijwerkingen in acht genomen te worden. Deze informatie wordt vermeld in de officiëele productinformaties. Deze zijn te raadplegen via de website van Bijwerkingencentrum Lareb (www.lareb.nl).

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 12-03-2018

Laatst geautoriseerd : 12-03-2018

Voor het beoordelen van de actualiteit van deze richtlijn is de werkgroep niet in stand gehouden. Uiterlijk in 2021 bepaalt het bestuur van de Nederlandse Vereniging voor Heelkunde (NVvH) of de modules van deze richtlijn nog actueel zijn. Op modulair niveau is een onderhoudsplan beschreven. Bij het opstellen van de richtlijn heeft de werkgroep per module een inschatting gemaakt over de maximale termijn waarop herbeoordeling moet plaatsvinden en eventuele aandachtspunten moeten worden geformuleerd die van belang zijn bij een toekomstige herziening (update). De geldigheid van de richtlijn komt eerder te vervallen indien nieuwe ontwikkelingen aanleiding zijn een herzieningstraject te starten.

 

De NVvH is regiehouder van deze richtlijn en eerstverantwoordelijke op het gebied van de actualiteitsbeoordeling van de richtlijn. De overige aan deze richtlijn deelnemende wetenschappelijke verenigingen of gebruikers van de richtlijn delen de verantwoordelijkheid en informeren de regiehouder over relevante ontwikkelingen binnen hun vakgebied.

Initiatief en autorisatie

Initiatief : Nederlandse Vereniging voor Heelkunde

Geautoriseerd door:
  • Nederlandse Vereniging voor Medische microbiologie
  • Nederlandse Vereniging voor Plastische Chirurgie
  • Nederlandse Vereniging voor Radiologie
  • Nederlandse Vereniging voor Urologie

Algemene gegevens

De richtlijnontwikkeling werd ondersteund door het Kennisinstituut van Medisch Specialisten (www.kennisinstituut.nl) en werd gefinancierd uit de Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS).

Doel en doelgroep

Doel

Deze richtlijn beoogt een leidraad te geven voor de dagelijkse praktijk van diagnostiek en behandeling van necrotiserende wekedeleninfectie. Het doel van deze richtlijn is het vaststellen van de zorg betreffende de diagnostiek en behandeling van necrotiserende wekedeleninfecties. Standaardisatie van therapeutische opties door middel van een diagnose- en behandelalgoritme is noodzakelijk om praktijkvariatie te reduceren en de kwaliteit van de zorg te verhogen.

 

Doelgroep

De richtlijn beperkt zicht tot de diagnostiek en behandeling van necrotiserende wekedeleninfectie bij volwassenen in de tweede lijn.  

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van de richtlijn is in 2015 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met necrotiserende wekedeleninfectie. De werkgroepleden zijn door hun beroepsverenigingen gemandateerd voor deelname. De werkgroep is verantwoordelijk voor de integrale tekst van deze richtlijn.

 

  • Drs. V.M. de Jong, traumachirurg, Academisch Medisch Centrum, Amsterdam [NVvH] (voorzitter)
  • Dr. C.H.E. Boel, arts-microbioloog, Universitair Medisch Centrum, Utrecht [NVMM]
  • Dr. O. Boonstra, traumachirurg, Spijkenisse Medisch Centrum, Spijkenisse [NVvHG]
  • Dr. C.S.C. Bouman, intensivist, Academisch Medisch Centrum, Amsterdam [NVIC]
  • Drs. S. Janssen, verpleegkundig specialist, Elkerliek Ziekenhuis, Helmond [V&VN]
  • Dr. J. Oskam, vaatchirurg, Isala, Zwolle [NVvH]
  • Drs. P.A.C. van Rijn, radioloog, Slingeland Ziekenhuis, Doetinchem [NVvR]
  • Dr. B. Rikken, uroloog, IJsselland Ziekenhuis, Capelle aan de IJsel [NVU]
  • Drs. A.J.M. van Trier, plastisch chirurg, Rode Kruis ziekenhuis, Beverwijk [NVPC]

 

Met dank aan:

  • Gerard Niersman namens de Vereniging van Mensen met Brandwonden

 

Met ondersteuning van:

  • Dr. W.A. van Enst, senior adviseur, Kennisinstituut van Medisch Specialisten
  • Drs. H. Kooijmans, adviseur, Kennisinstituut van Medisch Specialisten
  • Drs. H. Vreeken, adviseur, Kennisinstituut van Medisch Specialisten

Belangenverklaringen

De KNMG-code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement, kennisvalorisatie) hebben gehad. Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van Medisch Specialisten.

 

Achternaam

Functie

Nevenfuncties

Persoonlijke financiële belangen

Persoonlijke relaties

Reputatiemanagement

Extern gefinancierd onderzoek

Kennisvalorisatie

Overige belangen

Getekend

Boel

Arts-microbioloog/ medisch hoofd zorg afdeling medische microbiologie

Geen

Geen

Geen

Geen

Geen

Geen

Geen

Ja, 02 mei 2015

Boonstra

Traumachirurg - Spijkenisse Medisch Centrum (in dienst Min.v.Defensie) Medisch Directeur - IvHG BV (hyperbaar geneeskundig instituut) Directeur - OnSiteMedicals BV (duikgeneeskunde en heelkunde expertise en advies) -> alle functies zijn betaald

Lid Nederlandse Vereniging voor Hyperbare Geneeskunde (NVvHG), onbetaalde functies voor wetenschappelijke commissie van deze vereniging.

Directeur Groot Aandeelhouder OnSiteMedicals BV Geen aandelen of opties in Instituut voor Hyperbare Geneeskunde (IvHG BV)

Geen

Geen

Effect van HBO bij behandeling van sarcomen (bestralingen en operaties), EMC (DDHK) Effect van HBO voorkomen van restenosering van buismaag na oesophagus-cardio resectie en buismaagreconstructie, UMCU

Geen patenteigendommen Wel expert op het gebied van toepassingen van hyperbare geneeskunde in de behandeling van progressieve wekedeleninfecties

Geen

Ja, 18 april 2015

Bouman

Medisch Specialist (intensivist) afdeling intensive care volwassenen AMC

Geen

Geen

Geen

Geen

Geen

Geen

Geen

Ja, 7-12-2015

De Jong

Traumachirurg, AMC

Geen

Geen

Geen

Geen

Geen

Geen

Geen

Ja, 14-03-2017

Janssen

V.S. Wondzorg Elkerliek ziekenhuis

Docent wondopleidingen Zorgacademie Radboud en Zorgacademie Erasmus (wisselen aantal uren per jaar, betaald). Verzorgen van verschillende lessen over wondzorg in brede zin van het woord en afstuurders begeleiden.

Bestuurslid V&VN Wondexpertise (niet betaald, wel vergadervergoeding), 6-wekelijks vergaderen, organisaties met 400 leden. Jaarlijks ALV en symposium organiseren. Onderhandelingen inspectie, CZO accreditatie wondopleidingen enz.

Lid Wondplatform Nederland (niet betaald), zitting namens wondopleidingen in NL.

Lid decubituscommissie WCS (niet betaald, wel vergaderingvergoeding). Bijhouden hoofdstuk decubitus WCS Wondenboek, verzorgen decubituspresentaties op WCS congres enz.

Lid Dorpsplatfom Aarle-Rixtel (onbetaald)

Geen

Geen

Geen

Geen

Geen

Geen

Ja, 12-06-2015

Oskam

Praktiserend chirurg

Geen

- Minderheidsbelang aandelen Qualityzorg BV, thuiszorgorganisatie Zwanenburg

- Minderheidsbelang aandelen Keizerkliniek Assen, ZBC voor o.a. Vaat-Wondzorg

Geen

Geen

Geen

Geen

Geen

Ja, 29-06-2016

Rikken

Uroloog

IKL kerngroep urologie Rotterdam voorzitter, onbetaald

Geen

Geen

Geen

Geen

Geen

Geen

Ja, 08-07-2015

Van Rijn

Radioloog, ziekenhuis Slingerland

Screeningsradioloog bev. Onderzoek oost, deventer (betaald)

Geen

Geen

Geen

Geen

Geen

Geen

Ja, 29 mei 2015

Van Trier

- Plastisch chirurg RKZ Beverwijk

- Plaatsvervangend opleider

- Bestuur N.V.B.Z. (Nederlandse Vereniging Brandwonden Zorg) – onbetaald

- Raad van Advies Stichting Kind en Brandwond – onbetaald

- RvT Nederlandse Brandwonden Stichting. (onbetaald)

Nee

Nee

Nee

Niet aan de orde

Niet aan de orde

Nee

Ja, 04-04-2016

 

Inbreng patiëntenperspectief

Er is aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door een focusgroep te organiseren in samenwerking met de Nederlandse Brandwonden Stichting in samenspraak met de Patiëntenfederatie Nederland. Negen patiënten en één naaste namen deel aan de focusgroep. Het verslag van de focusgroep is besproken in de werkgroep en de belangrijkste knelpunten zijn verwerkt in de richtlijn (zie 'Verslag focusgroepgesprek’). Daarnaast zijn de conceptteksten voorgelegd aan de Nederlandse Brandwonden Stichting gedurende de ontwikkelfase.

 

Een punt dat door patiënten als zeer belangrijk werd ervaren, was vroegtijdige herkenning. Dit is verwerkt door een module te ontwikkelen over diagnostiek. Daarnaast is door de werkgroep een bijdrage geleverd aan de ontwikkeling van de NHG-standaard Bacteriële huidinfecties, aangezien vroegtijdige herkenning in de eerste lijn zeer belangrijk is.

Methode ontwikkeling

Evidence based

Implementatie

In de verschillende fasen van de richtlijnontwikkeling is rekening gehouden met de implementatie van de richtlijn (module) en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is uitdrukkelijk gelet op factoren die de invoering van de richtlijn in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren. Het implementatieplan is te vinden bij de aanverwante producten. De werkgroep heeft tevens een interne kwaliteitsindicator ontwikkeld om het toepassen van de richtlijn in de praktijk te volgen en te versterken (zie Indicatoren).

Werkwijze

AGREE II

Deze richtlijn is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010), dat een internationaal breed geaccepteerd instrument is. Voor een stap-voor-stapbeschrijving hoe een evidence-based richtlijn tot stand komt wordt verwezen naar het stappenplan Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen van het Kennisinstituut van Medisch Specialisten.

 

Knelpuntenanalyse

Tijdens de voorbereidende fase inventariseerden de voorzitter van de werkgroep en de adviseur de knelpunten. Tevens is een knelpuntanalyse uitgevoerd door veldpartijen te vragen hun knelpunten kenbaar te maken tijdens een invitational conference op 10 juni 2015. De volgende veldpartijen zijn gevraagd om input te leveren: Inspectie voor de Gezondheidszorg, Zorginstituut Nederland, Nederlandse Vereniging van Ziekenhuizen (NVZ), Nederlandse Federatie van Universitair Medische Centra (NFU), Zelfstandige Klinieken Nederland (ZKN), Zorgverzekeraars Nederland (ZN), Patiëntenfederatie (NPCF), Nederlands Huisartsen Genootschap (NHG), Wondplatform Nederland Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie (NVDV), Wondplatform Nederland, WCS Kenniscentrum Wondzorg, Nederlandse Brandwonden Stichting , Nefemed, Nederlandse Vereniging voor Revalidatieartsen (VRA), Nederlandse Vereniging van Ziekenhuizen (NZA), Samenwerkende Topklinische opleidingsZiekenhuizen (STZ), Federatie van Medisch Coördinerende Centra (FMCC), DBC Onderhoud, Lareb, Nefarma, Nederlandse Vereniging van Maag-Darm-Leverartsen (NVMDL), Nederlandse Vereniging voor Neurologie (NVN), Nederlandse Vereniging van Spoedeisende Hulp Artsen (NVSHA), Nederlandse Vereniging Spoedeisende Hulp Verpleegkundigen (NVSHV), Koninklijk Nederlands Genootschap voor Fysiotherapie (KNFG), Nederlandse Internisten Vereniging (NIV), Nederlandse Vereniging van Keel-Neus-Oorheelkunde en Heelkunde van het Hoofd-Halsgebied (NVKNO), Nederlandse Vereniging voor Mondziekten, Kaak- en Aangezichtschirurgie (NVMKA), Nederlandse Vereniging voor Pathologie (NVVP), Nederlandse Vereniging voor Anesthesiologie (NVA). Daarnaast zijn ook de participerende verenigingen gevraagd zijnde Nederlandse Vereniging voor Heelkunde (NVvH), Nederlandse Vereniging voor Medische Microbiologie (NVMM), Nederlandse Vereniging voor Plastische Chirurgie (NVPC), Nederlandse Vereniging voor Urologie (NVU), Nederlandse Vereniging voor Radiologie (NVvR), Nederlandse Vereniging voor Hyperbare Geneeskunde (NVvHG), Nederlandse Vereniging voor Intensive Care (NVIC) en Verpleegkundigen & Verzorgenden Nederland Wondexpertise (V&VN Wondexpertise). De ontvangen input is meegewogen in het opstellen van de definitieve knelpunten voor de richtlijn. Het verslag van de invitational conference is na te lezen in het 'Verslag invitational conference’.

 

Uit de invitational conference kwam naar voren dat het beoogde onderwerp van de richtlijn, fasciitis necroticans, te specifiek was. Het veld had behoefte aan aanbeveling over necrotiserende wekedeleninfecties in algemene zin. Zodoende heeft de werkgroep besloten de scope van de richtlijn te verbreden tot het onderwerp necrotiserende wekedeleninfecties. Een tweede belangrijk punt was de vroegtijdige herkenning van NWDI (tevens genoemd in de focusgroep). Dit is opgepakt door een bijdrage te leveren aan de NHG-standaard Bacteriële huidinfecties.

 

Uitgangsvragen en uitkomstmaten

Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de voorzitter en de adviseur conceptuitgangsvragen opgesteld. Deze zijn met de werkgroep besproken, waarna de werkgroep de definitieve uitgangsvragen heeft vastgesteld. Vervolgens inventariseerde de werkgroep per uitgangsvraag welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als kritiek, belangrijk (maar niet kritiek) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep ten minste voor de kritieke uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt-)relevant vonden.

 

Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur

Voor iedere uitgangsvraag werd aan de hand van specifieke zoektermen gezocht naar gepubliceerde wetenschappelijke studies in (verschillende) elektronische databases. Tevens werd aanvullend gezocht naar studies aan de hand van de literatuurlijsten van de geselecteerde artikelen. In eerste instantie werd gezocht naar studies met de hoogste mate van bewijs. De werkgroepleden selecteerden de via de zoekactie gevonden artikelen op basis van vooraf opgestelde selectiecriteria. De geselecteerde artikelen werden gebruikt om de uitgangsvraag te beantwoorden. De databases waarin is gezocht, de zoekstrategie en de gehanteerde selectiecriteria zijn te vinden in de module met de desbetreffende uitgangsvraag. De zoekstrategie voor de oriënterende zoekactie en het patiëntenperspectief zijn opgenomen onder aanverwante producten.

 

Kwaliteitsbeoordeling individuele studies

Individuele studies werden systematisch beoordeeld, op basis van op voorhand opgestelde methodologische kwaliteitscriteria, om zo het risico op vertekende studieresultaten (Risk of Bias, RoB) te kunnen inschatten. Deze beoordelingen kunt u vinden in de RoB-tabellen. De gebruikte RoB-instrumenten zijn gevalideerde instrumenten die worden aanbevolen door de Cochrane Collaboration: AMSTAR – voor systematische reviews; Cochrane – voor gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek; EBRO – voor observationeel onderzoek; QUADAS II – voor diagnostisch onderzoek.

 

Samenvatten van de literatuur

De relevante onderzoeksgegevens van alle geselecteerde artikelen werden overzichtelijk weergegeven in evidencetabellen. De belangrijkste bevindingen uit de literatuur werden beschreven in de samenvatting van de literatuur. Bij een voldoende aantal studies en overeenkomstigheid (homogeniteit) tussen de studies werden de gegevens ook kwantitatief samengevat (meta-analyse) met behulp van Review Manager 5.

 

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs

A) Voor interventievragen (vragen over therapie of screening)

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/).

 

GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, matig, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie (Schünemann, 2013).

 

Gradaties GRADE

GRADE

Definitie

Hoog

  • Er is hoge zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • Het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Matig

  • Er is matige zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • Het is mogelijk dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Laag

  • Er is lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • Er is een reële kans dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Zeer laag

  • Er is zeer lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • De literatuurconclusie is zeer onzeker.

 

B) Voor vragen over diagnostische tests, schade of bijwerkingen

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd eveneens bepaald volgens de GRADE-methode: GRADE-diagnostiek voor diagnostische vragen (Schünemann, 2008). In de gehanteerde generieke GRADE-methode werden de basisprincipes van de GRADE-methodiek toegepast: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt-)relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat en een beoordeling van bewijskracht op basis van de vijf GRADE-criteria (startpunt hoog; downgraden voor risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie en publicatiebias).

 

Formuleren van de conclusies

Voor elke relevante uitkomstmaat werd het wetenschappelijk bewijs samengevat in een of meerdere literatuurconclusies waarbij het niveau van bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methodiek. De werkgroep maakte de balans op van elke interventie (overall conclusie). Bij het opmaken van de balans werden de gunstige en ongunstige effecten voor de patiënt afgewogen. De overall bewijskracht wordt bepaald door de laagste bewijskracht gevonden bij een van de kritieke uitkomstmaten. Bij complexe besluitvorming, waarin naast de conclusies uit de systematische literatuuranalyse vele aanvullende argumenten (overwegingen) een rol spelen, werd afgezien van een overall conclusie. In dat geval werden de gunstige en ongunstige effecten van de interventies samen met alle aanvullende argumenten gewogen onder het kopje 'Overwegingen'.

 

Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)

Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten van belang, zoals de expertise van de leden van de werkgroep, de waarden en voorkeuren van de patiënt (patient values and preferences), kosten, beschikbaarheid van voorzieningen en organisatorische zaken. Deze aspecten worden, voor zover geen onderdeel van de literatuursamenvatting, vermeld en beoordeeld (meegewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’.

 

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs, de belangrijkste overwegingen en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk. De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten samen.

 

Randvoorwaarden (organisatie van zorg)

In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijn is expliciet rekening gehouden met de organisatie van zorg; de randvoorwaarden voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, menskracht en infrastructuur).

 

Een van de belangrijkste knelpunten bleek de herkenning van necrotiserende wekedeleninfecties (genoemd in invitational conference en patiëntfocusgroep). Er kan aanzienlijke gezondheidswinst behaald worden wanneer de diagnose in een eerder stadium wordt herkend. Echter, dit knelpunt valt binnen de eerste lijn (huisartsenzorg en spoedeisende hulp), waar patiënten zich als eerste melden. De werkgroep heeft zodoende een bijdrage geleverd aan de NHG-standaard Bacteriële huidinfecties.

 

Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van een specifieke uitgangsvraag maken deel uit van de overwegingen bij de bewuste uitgangsvraag. Meer algemene, overkoepelende of bijkomende aspecten van de organisatie van zorg worden behandeld in een aparte module.

 

Indicatorontwikkeling

Gelijktijdig met het ontwikkelen van de conceptrichtlijn werd een interne kwaliteitsindicator ontwikkeld om het toepassen van de richtlijn in de praktijk te volgen en te versterken. Meer informatie over de methode van indicatorontwikkeling is op te vragen bij het Kennisinstituut van Medisch Specialisten (secretariaat@kennisinstituut.nl).

 

Kennislacunes

Tijdens de ontwikkeling van deze richtlijn is systematisch gezocht naar onderzoek waarvan de resultaten bijdragen aan een antwoord op de uitgangsvragen. Bij elke uitgangsvraag is door de werkgroep nagegaan of er (aanvullend) wetenschappelijk onderzoek gewenst is om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden. Een overzicht van de onderwerpen waarvoor (aanvullend) wetenschappelijk onderzoek van belang wordt geacht, is als aanbeveling in de Kennislacunes beschreven (onder aanverwante producten).

 

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijn wordt aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt)organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren worden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren wordt de conceptrichtlijn aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijn wordt aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt)organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.

 

Literatuur

Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, et al. AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5. Review. PubMed PMID: 20603348.

Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0. Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit. http://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/over_richtlijnontwikkeling.html. 2012.

Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen: stappenplan. 2015. Kennisinstituut van Medisch Specialisten.

Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html. 2013.

Schünemann HJ, Oxman AD, Brozek J, et al. Grading quality of evidence and strength of recommendations for diagnostic tests and strategies. BMJ. 2008;336(7653):1106-10. doi: 10.1136/bmj.39500.677199.AE. Erratum in: BMJ. 2008;336(7654). doi: 10.1136/bmj.a139. PubMed PMID: 18483053.

Zoekverantwoording

Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.