Uitgangsvraag

Is er een indicatie voor immunoglobuline bij de behandeling van NWDI?

Aanbeveling

Start met immunoglobuline wanneer er streptokokken worden gezien in het cito-Gram.

 

Staak de immunoglobuline wanneer blijkt dat er geen sprake is van groep A-streptokokken.

Inleiding

Intraveneus immunoglobulinen (IVIG) wordt binnen het gebied van de infectieziekten onder meer gebruikt bij de behandeling van ernstige groep A-streptokokken (GAS)-infecties (SWABID.nl). GAS-exotoxinen kunnen aanleiding geven tot een zeer omvangrijke en schadelijke immuunrespons. Experimentele studies hebben aangetoond dat IVIG neutraliserende antistoffen tegen exotoxinen van streptokokken bevat (Darenberg, 2003; Johansson, 2010; Toussaint, 2012). Echter, IVIG is een kostbare behandeling en de meerwaarde van IVIG bij de behandeling van een GAS necrotiserende wekedeleninfectie (NWDI) is onbekend. Het al dan niet toevoegen van immunoglobulinen aan de behandeling van NWDI wisselt dan ook per behandelcentrum.

Conclusies

Mortaliteit

Zeer laag GRADE

Mogelijk kan behandeling met IVIG de mortaliteit onder patiënten met NF veroorzaakt door groep A-streptokokken verlagen.

 

Bronnen (Darenberg, 2003; Haywood, 1999; Linnér, 2014; Kaul, 1997)

 

Septische shock en sepsis-gerelateerd orgaanfalen

Zeer laag GRADE

Er zijn aanwijzingen dat IVIG het risico op orgaanfalen vermindert en de duur van de septische shock verkort.

 

Bronnen (Darenberg, 2003)

 

Infectie

Zeer laag GRADE

Er is te weinig bewijskracht om het effect van immunoglobulinen op het stabiliseren van de infectie te kunnen beoordelen.

 

Bronnen (Darenberg, 2003)

 

Bijwerkingen

Zeer laag GRADE

Er is zeer weinig bewijs voor de aan- of afwezigheid van bijwerkingen.

 

Bronnen (Darenberg, 2003; Linnér, 2014)

Samenvatting literatuur

Beschrijving studies

In een Noord-Europese gerandomiseerde trial vergelijkt Darenberg (2003) de effectiviteit van een driedaagse IVIG-behandeling (dosis: 1 g/kg lichaamsgewicht op dag 1 en 0,5 g/kg op dag 2 en dag 3) met een placebo. Zij onderzoeken dit bij 21 patiënten (gemiddelde leeftijd 52 jaar) met streptokokken toxisch shocksyndroom (STSS). Een groot deel van de patiënten, namelijk 18/21 (86%), is geïnfecteerd met groep A-streptokokken (GAS). De helft (n=10) van de patiënten in deze studie is gediagnosticeerd met fasciitis necroticans. Omdat geen subgroepanalyse van patiënten met NWDI mogelijk is, wordt deze studie gezien als indirect bewijs. Uitkomstmaten in deze studie zijn mortaliteit (na 28 en 180 dagen), sepsis-gerelateerd orgaanfalen, tijd tot overgaan van shock en tijd tot stabilisatie van infectie (NWDI of cellulitis).

 

Daarnaast zijn er drie gecontroleerde cohortstudies naar behandeling van patiënten met GAS NWDI met intraveneuze immunoglobulinen. Alle drie de studies maken gebruik van prospectieve registratie van laboratoria voor microbiologie. Laboratoria stelden de onderzoekers op de hoogte wanneer groep A-streptokokken waren geïsoleerd, de onderzoekers namen vervolgens contact op met de behandelend arts om de benodigde informatie te verzamelen.

 

De Zweedse studie van Linnér (2014) onderzoekt effectiviteit van IVIG bij 67 patiënten met STSS veroorzaakt door GAS (leeftijd 31 tot 92 jaar; 28 (42%) man). De 23 patiënten in de behandelgroep kregen IVIG toegediend, 1 patiënt kreeg 1.0 g/kg en alle 22 andere patiënten kregen 0,5 g/kg, gedurende gemiddeld 2,65 dagen (variërend van 1 tot 6 dagen). In de studie is een subgroepanalyse uitgevoerd van 19 patiënten gediagnosticeerd met necroticerende fasciitisch. 13 van de 19 necroticerende fasciitisch-patiënten hebben IVIG-behandeling ontvangen, de overige 6 patiënten hebben deze niet ontvangen.

 

De Canadese studies van Haywood (1999) en Kaul (1997) vergelijken mortaliteit onder patiënten met groep A-streptokokken necrotiserende fasciitis (GAS NWDI) die wel en niet met IVIG zijn behandeld. In de studie van Haywood zijn 16 van de 20 patiënten met GAS NWDI behandeld met 1 tot 2 mg/kg IVIG, meestal in één keer toegediend. De totale patiëntpopulatie in deze studie was gemiddeld 58 jaar (tussen 33 en 89 jaar) en 70% (n=14) man (NB: een dosering van 1 tot 2 mg/kg zoals gerapporteerd in het artikel komt niet overeen met toepassingen in Nederland, die vaker 1 tot 2 g/kg zijn – zie ook het Farmacotherapeutisch Kompas). Het aantal patiënten met necrose verschilde tussen de groepen: 53% van de interventiegroep in vergelijking met 0% in de controlegroep. Het aantal personen met STSS was ongeveer gelijk (interventie 19%; controle 25%). In de retrospectieve studie van Kaul (1997) zijn aan de hand van toezicht en registratie van microbiologische laboratoria 77 patiënten met GAS NWDI geïdentificeerd (mediaanleeftijd 57,5 jaar). Vervolgens zijn medische dossiers opgevraagd en is mortaliteit nagezocht van patiënten die wel (n=10) en niet (n=67) met IVIG zijn behandeld.

 

Resultaten: mortaliteit

Mortaliteit is in alle vier studies gerapporteerd over 97 patiënten met GAS NWDI en 19 patiënten met GAS STSS NWDI in de cohortstudies en 21 STSS-patiënten (voornamelijk patiënten met GAS; 86%) in de RCT. Resultaten wijzen in alle studies dezelfde richting op: mortaliteit is lager in de behandelgroep dan in de controlegroep. Echter, het verschil is in geen van de studies significant.

 

De 28-daagse mortaliteit is gerapporteerd in de studies van Linnér (2014; 19 NF-patiënten) en Darenberg (2003; 21 STSS-patiënten). Onder STSS-patiënten in de studie van Darenberg (2003) is mortaliteit lager bij patiënten die wel zijn behandeld in vergelijking met patiënten die niet met IVIG zijn behandeld (resp. 1/10 (10%) en 4/11 (36%); RR=0,28; 95% BI 0,04 tot 2,07; NS). Dit betekent dat de kans op overleving in de IVIG-groep 78% groter is. Uit de gerapporteerde resultaten van Linnér (2014) is geen RR te berekenen. Wel hebben zij in een subgroepanalyse de odds ratio (OR) berekend, waaruit blijkt dat de behandeling van NWDI-patiënten met IVIG een 6 keer grotere kans op overleving geeft dan wanneer NWDI-patiënten geen IVIG-behandeling hebben ontvangen (OR= 6,0; 95% BI 0,4 tot 85,2; NS).

 

De mortaliteit onder GAS NWDI-patiënten gedurende het onderzoek en/of de ziekenhuisopname is gerapporteerd door Haywood (1999) en Kaul (1997). Haywood (1999) vond een lagere mortaliteit bij patiënten behandeld met IVIG (3/16; 19%) dan zonder IVIG-behandeling (mortaliteit 1/4 (25%); RR= 0,75 [0.10, 5.43], NS). Ook in de studie van Kaul (1997) is mortaliteit lager bij patiënten die wel vergeleken met patiënten die niet zijn behandeld met IVIG (resp. 1/10 (10%) en 25/67 (37%); RR=0,27 [0,04 tot 1,80]. De gepoolde RR voor deze twee studies is 0.44 [0.11, 1.71].

 

In de studie van Darenberg (2003; n=21) is mortaliteit onder STSS-patiënten ook op langere termijn (na 180 dagen) in de behandelgroep lager dan in de controlegroep (20% vs. 36%; RR= 0,55; 95% BI 0,13 tot 2,38], NS).

 

De absolute risicoreductie is 6%, 26% en 27% in respectievelijk de studies Haywood (1999), Darenberg (2003) en Kaul (1997). Het aantal met IVIG te behandelen patiënten om een sterfte te voorkomen, Number Needed to Treat (NNT), komt daarmee uit op respectievelijk 16,7; 3,8 en 3,7 patiënten.

 

Bewijskracht van de literatuur

De bewijskracht voor de uitkomstmaat mortaliteit is verlaagd tot zeer laag, vanwege beperkingen in de onderzoeksopzet (de RCT heeft, met slechts 21 van benodigde 120 patiënten, onvoldoende power en de randomisatieprocedure, concealment of allocation en blindering van de RCT zijn onbekend; in de cohortstudies is niet gecorrigeerd voor relevante prognostische factoren), extrapoleerbaarheid (bias ten gevolge van indirectheid, patiënten met STSS) en het zeer geringe aantal patiënten (imprecisie).

 

Resultaten: septische shock / sepsis-gerelateerd orgaanfalen

De ernst van sepsis-gerelateerd orgaanfalen is gerapporteerd in de RCT van Darenberg (2003). De studie meet de verandering in Sepsis-related Organ Failure Assessement (SOFA)-score gedurende de behandeling met IVIG of placebo (op dag 1, 2 en 3 van de behandeling) ten opzichte van de scores voorafgaand aan de behandeling. Waar de SOFA-scores van STSS-patiënten (deels met NWDI) die zijn behandeld met IVIG dalen, blijven de scores van de patiënten die geen IVIG-behandeling hebben ontvangen gelijk. Op de tweede en derde dag van de behandeling is het verschil in de verandering in SOFA-score tussen beide groepen significant (resp. p=0,02 en p=0,04). De tijd tot het overgaan van de shock was echter niet significant verminderd (behandelgroep gem. 88 uur [variërend van 2 tot 159 uur]; controlegroep gem. 122 uur [variërend van 47 tot 294] uur; NS).

 

Bewijskracht van de literatuur

De bewijskracht voor de uitkomstmaat shock is met drie niveaus verlaagd gezien beperkingen in de onderzoeksopzet (randomisatieprocedure, concealment of allocation en blindering van de RCT zijn onbekend); extrapoleerbaarheid (bias ten gevolge van indirectheid, patiënten met STSS) en het geringe aantal patiënten (imprecisie).

 

Resultaten: infectie

De RCT van Darenberg (2003) rapporteert de tijd tot stabiliseren van de infectie. Bij STSS-patiënten (deels met NF) behandeld met IVIG duurt het langer totdat de infectie is gestabiliseerd (na gemiddeld 68 uur [variërend van 2 tot 168] uur) dan bij patiënten in de controlegroep (na gemiddeld 36 uur [variërend van 19 tot 72 uur]; NS). Let op, het gaat om zeer kleine patiëntaantallen (interventie n=7; controle n=5) en de resultaten kunnen mogelijk zijn beïnvloed doordat in de interventiegroep de overleving hoger was. Wellicht hebben in de interventiegroep meer zeer zieke patiënten de aandoening overleefd, maar heeft het desondanks lang geduurd totdat de infectie stabiliseerde.

 

Bewijskracht van de literatuur

De bewijskracht voor de uitkomstmaat infectie is met drie niveaus verlaagd gezien beperkingen in de onderzoeksopzet (onvoldoende power en randomisatieprocedure, concealment of allocation en blindering zijn onbekend); extrapoleerbaarheid (bias ten gevolge van indirectheid, patiënten met STSS) en het geringe aantal patiënten (imprecisie).

 

Resultaten: bijwerkingen

Linnér (2014) rapporteert een mogelijke bijwerking van IVIG, namelijk een algemene huiduitslag.

 

Darenberg (2003) rapporteert zes ernstige bijwerkingen en twaalf niet-ernstige bijwerkingen en ziekte-gerelateerde events. Voor geen van de bijwerkingen was een relatie met IVIG gerapporteerd. In de studies van Haywood (1999) en Kaul (1997) zijn complicaties niet gerapporteerd.

 

Bewijskracht van de literatuur

De bewijskracht voor de uitkomstmaat bijwerkingen is met drie niveaus verlaagd gezien beperkingen in de onderzoeksopzet (geen correctie voor prognostische factoren in cohortonderzoek en onvoldoende power en onbekende randomisatieprocedure, allocation concealment en blindering van de RCT), extrapoleerbaarheid van de RCT (bias ten gevolge van indirectheid, patiënten met STSS) en het zeer geringe aantal patiënten (imprecisie).

Zoeken en selecteren

Om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden is er een systematische literatuuranalyse verricht naar de volgende wetenschappelijke vraagstelling:

 

Wat zijn de (on)gunstige effecten van immunoglobuline bij patiënten met NWDI door hemolytische streptokok groep A ten opzichte van geen immunoglobuline?

 

P: patiënt met vastgestelde NWDI door hemolytische streptokok groep A;

I: immunoglobuline;

C: geen immunoglobuline;

O: mortaliteit, morbiditeit, tijd tot genezing.

 

Relevante uitkomstmaten

De werkgroep achtte mortaliteit een voor de besluitvorming kritieke uitkomstmaat, waarbij mortaliteit was gedefinieerd als sterfte binnen 30 dagen na opname.

 

Zoeken en selecteren (Methode)

In de databases Medline (OVID) en Embase is met relevante zoektermen gezocht naar systematische reviews en (gerandomiseerd) gecontroleerd onderzoek (RCT of CCT). De zoekverantwoording is weergegeven onder het tabblad Verantwoording. De literatuurzoekactie leverde 219 treffers op.

 

Studies werden geselecteerd op grond van de volgende selectiecriteria:

  • volwassen patiënten met necrotiserende wekedeleninfectie;
  • behandeling met IVIG;
  • controle.

 

Op basis van titel en abstract werden in eerste instantie zeven studies voorgeselecteerd, waaronder een systematische review. Na raadpleging van de volledige tekst zijn drie primaire studies en de review geëxcludeerd (zie exclusietabel), en drie primaire studies definitief geselecteerd. Aan de hand van de referentielijsten is één extra studie geïncludeerd (Kaul, 1997).

 

Resultaten

In de literatuuranalyse zijn vier primaire studies (één RCT (Darenberg, 2003) en drie cohortstudies (Haywood, 1999; Linnér, 2014; Kaul, 1997) opgenomen. De evidencetabellen en beoordeling van individuele studiekwaliteit kunt u vinden onder het tabblad Onderbouwing.

Referenties

  1. Basma H, Norrby-Teglund A, McGeer A, et al. Opsonic antibodies to the surface M protein of group A streptococci in pooled normal immunoglobulins (IVIG): potential impact on the clinical efficacy of IVIG therapy for severe invasive group A streptococcal infections. Infect Immun. 1998:66: 2279-2283.
  2. Carapetis JR, Jacoby P, Carville K, et al. Effectiveness of clindamycin and intravenous immunoglobulin, and risk of disease in contacts, in invasive group a streptococcal infections. Clin Infect Dis. 2014;59(3):358-65.
  3. Darenberg J, Ihendyane N, Sjölin J, et al. Intravenous immunoglobulin G therapy in streptococcal toxic shock syndrome: a European randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Clin Infect Dis. 2003;37:333-40.
  4. Department of Health. Clinical Guidelines for immunoglobulin use. Second edition. London: Department of Health. 2011.
  5. Farmaceutisch Kompas. www.fk.cvz.nl. Accessed on February 2016.
  6. Johansson L, Thulin P, Low DE, et al. Getting under the skin: the imunopathogenesis of Streptococcus pyogenes deep tissue infections. Clin Infect Dis. 2010;51:58-65.
  7. Hamrock DJ. Adverse events associated with intravenous immunoglobulin therapy. International Immunopharmacology. 2006;6:535-542.
  8. Haywood CT, McGeer A, Low DE. Clinical experience with 20 cases of group A streptococcus necrotizing fasciitis and myonecrosis: 1995 to 1997. Plast Reconstr Surg. 1999;103(6):1567-73.
  9. Kaul R, McGeer A, Low DE, et al. Population-based surveillance for group A streptococcal necrotizing fasciitis: Clinical features, prognostic indicators, and microbiologic analysis of seventy-seven cases. Ontario Group A Streptococcal Study. Am J Med. 1997;103(1):18-24.
  10. Linnér A, Darenberg J, Sjölin J, et al. Clinical efficacy of polyspecific intravenous immunoglobulin therapy in patients with streptococcal toxic shock syndrome: a comparative observational study. Clin Infect Dis. 2014;59(6):851-7.
  11. Mehta S, McGeer A, Low DE, et al. Morbidity and mortality of patients with invasive group A streptococcal infections admitted to the ICU. Chest. 2006;130(6):1679-86.
  12. Reglinski M, Gierula M, Lynskey NN, et al. Identification of the Streptococcus pyogenes surface antigens recognized by pooled human immunoglobulin. www.nature.com/scientificreports. 2015:5:15825. DOI: 10.1038/srep15825.
  13. Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu (RIVM). 2016. LCI-richtlijn Groep A-streptokokkeninfectie (GAS). Geraadpleegd via: http://www.rivm.nl/Onderwerpen/G/Groep_A_streptokokkeninfecties_GAS op 20-12-2016.
  14. Stichting Werkgroep Antibioticabeleid. Antibioticaboekje (2015). Geraadpleegd via: https://swabid.nl/node/6761 op 20-12-2016
  15. Sriskandan S, Ferguson M, Elliot V, et al. Human intravenous immunoglobulin for experimental streptococcal toxic shock: bacterial clearance and modulation of inflammation. J Antimicrob Chemotherap. 2006;58:117-124.
  16. Toussaint S, Gerlach H. Immunoglobulins in adult sepsis and septic shock. Curr Infect Dis Rep. 2012;14:522-9.
  17. Zorginstituut. http://www.medicijnkosten.nl/ bezocht op 23-01-2017.

Evidence tabellen

Study reference

Study characteristics

Patient characteristics 2

Intervention (I)

 

 

 

IVIG

Comparison / control (C) 3

 

No IVIG

Follow-up

Outcome measures and effect size 4

Comments

Haywood, 1999

Type of study:

Prospective cohort study

 

Setting:

Dep. of Plastic Surgery, Toronto Hopital,

Dep. of Microbiology at Mount Sinai Hospital,

Toronto Medical Laboratories

Recruitment of participants via Microbiology laboratories in Ontario, Canada

 

Country:

Canada

 

Source of funding:

Not reported

 

Inclusion criteria:

Patients with a GAS infection, diagnosed with NF (meeting clinical and/or histopathological criteria for streptococcal NF) and treated at one of the tertiary teaching centers in Totonto.

 

Exclusion criteria:

NR

 

N total at baseline:

Intervention: 16

Control: 4

 

Important prognostic factors2:

Age, mean (SD)

I: 58.3 (15.1) yrs.

C: 56.8 (22.2) yrs.

 

Sex, n (%) male

I: 11/16 (69%)

C: 3/4 (75%)

 

NF with myonecrosis, n (%)*

I: 8/15 (53%)

C: 0/3 (0%)

 

STSS, n (%)

I: 3/16 (19%)

C: 1/4 (25%)

 

Groups comparable at baseline?

Clindamycin + IVIG

 

Dosage of IVIG:

between 1 and 2 mg/kg, usually administered as a single dose

 

 

 

 

Clindamycin

 

Length of follow-up:

Hospital stay

 

Loss-to-follow-up:

Intervention: 0 (0%)

Control: 0 (0%)

 

Incomplete outcome data:

Intervention: 0 (0%)

Control: 0 (0%)

 

 

Mortality:

Mortality during hospital stay:

I: 3/16 (19%)

C: 1/4 (25%),

RRi = 0.75 [0.10, 5.43], NS

RRc= 1.33

 

Complications/ adverse events:

NR

Abbreviations:

NF= necrotising fasciitis

STSS= streptococcal toxic shock syndrome

GAS= group A streptococci

IVIG= intravenous immunoglobulin

NS= not significant

NR= not reported

SOFA score= Sepsis-related Organ Failure Assessment

GAS= group A streptococcal

SOFA= Sepsis related organ failure

 

 

* presence of myonecrosis could not be determined in two patients

 

† participants were 75 STSS patients, including 19 NF patients.

Linnér, 2014

Type of study:

Prospective cohort study

 

Setting:

Department of Medicine Huddinge, Center for Infectious Medicine, Karoliska Intitut

 

Country:

Sweden

 

Source of funding:

Grants received from the Karoliska Insititut; Swedish Research Council and the Stockholm County Council

Inclusion criteria:

Patients with a GAS infection identified through surveillance in microbiological laboratories with presence of STSS (with or without NF).

 

Exclusion criteria:

NR

 

N total at baseline†:

Intervention (FN/STSS): 13/23

Control (FN/STSS): 6/44

Total (FN/STSS): 19/67

 

Important prognostic factors2:

Age, median [range]‡:

I: 60 [31-87]

C: 65 [32-92]

 

Sex, n (%) male‡:

I: 8 (34.8%)

C: 20 (45.5%)

 

Groups comparable at baseline?

Unknown, unequal number of NF patients between groups.

IVIG treatment, often initiated during the first day of onset of illness.

 

Dosage of IVIG (n=23):

The dosage of IVIG was 0.5 g/kg in all except 1 patient who received 1.0 g/kg, during days 1–6 (8 cases for 1 day, 5 cases for 2 days, 2 cases for 3 days, 4 cases for 4 days, 3 cases for 5 days, and 1 case for 6 days).

 

No IVIG

Length of follow-up:

Hospital stay

 

Excluded from analysis (e.g. incomplete outcome data), n (%):

Total: 8/75 (10.7%)

Reasons (6 incomplete or not returned questionnaires, 2 patients were excluded because did not fulfil the STSS criteria in second questionnaire after inclusion)

 

Intervention: NR

Control: NR

 

 

Mortality:

Mortality after 28 days:

OR= 6.0 [0.4, 85.2], NS

 

Complications/ adverse events:

1 patient treated with IVIG had a general rash

‡Data only available for all STSS patients, not specifically NF patients.


Darenberg, 2003

Type of study:

Randomized controlled trial

 

Setting:

17 hospitals in Northern Europe (Sweden, Norway, Finland and the Netherlands)

 

Country:

Sweden

 

Source of funding:

Baxter Healthcare; Swedish foundation for Strategic Research and the Swedish Research Council.

Inclusion criteria:

Adult patients (18+yrs.) with STSS

 

Exclusion criteria:

Known hypersensitivity to IVIG or underlying diseases expected to cause death within 3 months

 

N total at baseline:

Intervention (NF/STSS): 5/10

Control (NF/STSS): 5/11

 

Important prognostic factors2:

Age, mean [range]:

I: 51.3 [28-72] yrs.

C: 52.6 [35-83] yrs.

 

Sex, n (%) male:

I: 4/10 (40%)

C: 6/11 (55%)

 

SOFA score at baseline, mean [range]:

I: 11.0 [6-16]

C: 11.0 [6-19]

 

Definitive STSS:

I: 8/10 (80%)

C: 10/11 (91%)

 

Total no. of organ failures, mean:

I: 3.1

C: 3.0

 

 

Groups comparable at baseline?

 

IVIG

 

Dosage of IVIG:

3 consecutive days at 1 g/kg of body weight on day 1 and 0.5 g/kg on days 2 and 3.

 

All patients assigned to either intervention or control group received clindamycin (600 mg iv t.i.d.) in combination with intravenous benzylpenicillin

corresponding to a maximum dosage of 12 g per day, for a minimum of 3 days after inclusion. In the case of penicillin intolerance, cefuroxime was provided in dosages of 1.5 g 3 times per day. The total period of antibiotic treatment was standardized

to at least 14 days.

No plasmapheresis.

Placebo

 

placebo:

an equal volume of 1% albumin

Length of follow-up:

180 days.

 

 

Loss-to-follow-up:

Intervention: 0 (0%)

Control: 0 (0%)

 

Incomplete outcome data:

Intervention: 0 (0%)

Control: 0 (0%)

 

 

Mortality

Mortality after 28 days:

I: 1/10 (10%)

C: 4/11 (36%)

RRi= 0.28 [0.04, 2.07], NS

RRc= 3.6

 

Mortality after 180 days

I: 2/10 (20%)

C: 4/10 (36%)

RRi= 0.55 [0.13, 2.38], NS

RRc= 1.82

 

Organ failure

SOFA-scores:

Day 1

I: NR

C: NR

MD= NR, NS

Day 2

I: NR

C: NR

MD= NR, p=0.02

Day 3

I: NR

C: NR

MD= NR, p=0.04

 

Shock

Time to resolution of shock in hours, mean [range]:

I: 88 [2-159]

C: 122 [47-294], NS

MD= NR

 

Infection:

Time to no further progression of the tissue infection in hours, mean [range]:

I: 68 [2-168] (n=7)

C: 36 [19-72] (n=5), NS

MD=NR

 

Mental, renal, respiratory or cardiovascular problems at day 180:

NR

 

 

Adverse events:

Non serious adverse events, serious adverse events, disease-related events,

indices of organ dysfunction (hepatic, renal, pulmonary, cerebral, cardiac, metabolic, and hematologic), and deaths due to all causes.

 

Severe adverse events:

n=6

Adverse events or disease-related events:

n=12¥

None of the events were reported to be related to IVIG.

MD was not reported and could not be calculated due to insufficient data (SD was not reported and could not be calculated).

 

¥ arterial fibrillation, diarrhea, prostatitis, cerebral embolus or epilepsy, lung bleeding, candida septicemia, hypotension, adult respiratory

distress syndrome/ pneumonia, soft-tissue necrosis, fever not responsive to antimicrobial treatment, and epileptic convulsion

 

Kaul, 1997

Type of study:

Prospective cohort study

 

Setting:

Dep. of Microbiology, Mount Sinai and Princess Margaret Hospitals, Toronto.

Inclusion of participants: Surveillance of GAS infections in Ontario hospitals

 

Country:

Canada

 

Source of funding:

Centers for Disease Control and Prevention; Canadian Bacterial Diseases Network; M.d.S. Health Group Limited

Inclusion criteria:

Patients with group A streptococcal necrotising fasciitis

 

Exclusion criteria:

Not reported

 

N total at baseline:

Intervention: 10

Control: 67

 

Important prognostic factors2:

Age, median:

I: not reported

C: not reported

Total: 57.5 yrs.

 

Sex, n (%) male:

Not reported

 

Groups comparable at baseline?

Unclear

IVIG in addition to standard treatment

 

Dosage of IVIG:

NR

Standard treatment

Length of follow-up:

Hospital stay.

 

Loss-to-follow-up:

Intervention: NR

Control: NR

Total: 0 (0%)

 

Incomplete outcome data:

Intervention: NR

Control: NR

Total: 0 (0%)

 

 

Mortality:

Mortality during hospital stay:

I: 1/10 (10%)

C: 25/67 (37%)

RR= 0.27 [0.04, 1.80], p=0.15

 

 

Notes:

  1. Prognostic balance between treatment groups is usually guaranteed in randomized studies, but non-randomized (observational) studies require matching of patients between treatment groups (case-control studies) or multivariate adjustment for prognostic factors (confounders) (cohort studies); the evidence table should contain sufficient details on these procedures
  2. Provide data per treatment group on the most important prognostic factors [(potential) confounders]
  3. For case-control studies, provide sufficient detail on the procedure used to match cases and controls
  4. For cohort studies, provide sufficient detail on the (multivariate) analyses used to adjust for (potential) confounders

 

Risk of bias table RCT

Study reference

 

 

 

(first author, publication year)

Describe method of randomisation1

Bias due to inadequate concealment of allocation?2

 

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to inadequate blinding of participants to treatment allocation?3

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to inadequate blinding of care providers to treatment allocation?3

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to inadequate blinding of outcome assessors to treatment allocation?3

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to selective outcome reporting on basis of the results?4

 

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to loss to follow-up?5

 

 

 

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to violation of

intention to treat analysis?6

 

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Darenberg 2003

Not described

unclear

unclear

unclear

unclear

unlikely

Unlikely

Unlikely

 

Risk of bias table observational study

Study reference

 

 

(first author, year of publication)

Bias due to a non-representative or ill-defined sample of patients?1

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to insufficiently long, or incomplete follow-up, or differences in follow-up between treatment groups?2

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to ill-defined or inadequately measured outcome ?3

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to inadequate adjustment for all important prognostic factors?4

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Haywood, 1999

unlikely

unlikely

unlikely

likely

Linnér, 2014

unlikely

unlikely

unlikely

likely

Kaul, 1997

unlikely

unlikely

unlikely

likely

Overwegingen

Uit experimentele studies blijkt dat IVIG een effectieve behandeling is om de schadelijke effecten van GAS-exotoxinen te neutraliseren door binding aan superantigenen met als gevolg remming van T-celactivatie en bijbehorende cytokinenactivatie.

 

Klinische studies naar de effectiviteit van IVIG bij ernstige GAS-infecties worden bemoeilijkt door de lage incidentie. De enige gerandomiseerde studie werd vroegtijdig gestaakt in verband met lage patiënteninclusie. De mortaliteit was lager in de met IVIG behandelde patiënten (in vergelijking met de patiënten die geen IVIG kregen: 1/10 vs. 4/ 11) maar dit verschil was niet statistisch significant. De observationele studies wijzen alle ook op een lagere mortaliteit in de IVIG-behandelde patiënten. Echter, het verschil is in geen van deze studies statistisch significant. Een kanttekening bij de klinische studies is het feit dat IVIG vaak laat in het ziektebeloop wordt toegediend. Echter, de experimentele studies tonen aan dat IVIG exotoxinen neutraliseert, met als gevolg een remming van T-celactivatie en cytokinen productie. Op theoretische gronden lijkt het dus zinvoller om IVIG vroeg in het ziektebeloop toe te dienen met als doel de schadelijke exotoxinen vroegtijdig af te remmen.

 

In de Engelse richtlijn voor toepassing van immunoglobulinen, gepubliceerd door de ‘Department of Health’ wordt, op basis van eerder genoemde studies, IVIG-toediening geadviseerd bij ernstige GAS-infecties (Department of Health, 2011). Hetzelfde advies wordt gegeven door de Nederlandse Stichting Werkgroep Antibioticabeleid, die zich baseerde op inventarisatie (begin 2015) van de antibioticaboekjes van de negen centra met een A-opleiding Medische Microbiologie (de acht academische ziekenhuizen en het St. Elisabeth Ziekenhuis, Tilburg) (SWAB, 2015).

 

De bijwerkingen van IVIG zijn in het algemeen mild en voorbijgaand, en treden op tijdens of direct na infusie. De meest gangbare reacties zijn griepachtige verschijnselen (hoofdpijn, misselijkheid, malaise, myalgie, artralgie, rillingen, temperatuurverhoging), huiduitslag en leukopenie. Ernstige reacties zijn zeldzaam. Hiertoe behoren acute nierinsufficiëntie (alleen bij sucrosegestabiliseerde preparaten), trombo-embolische complicaties (hyperviscositeit), anafylaxie (vooral in IgA-deficiënte patiënten) en aseptische meningitis.

 

Een nadeel van IVIG is de prijs. De kosten van IVIG bedragen ongeveer 70 euro/gram (Zorginstituut, 2017). Over het algemeen kan gezegd worden dat een totale dosis van 2 g/kg gegeven wordt. Deze hoeveelheid wordt in verschillende protocollen vaak over een aantal dagen verdeeld, bijvoorbeeld 1 g/kg op dag 1 vervolgens 0,5 g/kg op dag 2 en 3 (Darenberg 2003). Dit betekent dus circa €10.000,- per patiënt (bij een gewicht van 75 kg). Daar staat tegenover dat het aantal patiënten met NDWI op basis van een groep A-streptokokkeninfectie zich beperkt tot ongeveer 60 per jaar in Nederland (RIVM, 2016). In de Nederlandse ziekenhuizen is IVIG standaard beschikbaar en kan dus ook snel toegediend worden.

 

Door de lage incidentie van necroticerende wekedeleninfecties is de effectiviteit niet met hoge bewijskracht vast te stellen. Wel lijkt een behandeling met immunglobuline op theoretische gronden en gezien de richting van het effect in bestaande studies een mogelijke behandeling om de zeer kwetsbare patiënt te behandelen. Zelfs als een behandeling met immunoglobuline sechts enkele patiënten helpt wegen de baten van immuniglobuline op tegen de financiële kosten. Immunoglobulines worden niet vergoed bij necroticerende wekedeleninfecties. Dit is grote beperking voor implementatie. De werkgroep zou het wenselijk vinden als immunoglobuline onderdeel is van de behandelmogelijkheden.

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 12-03-2018

Laatst geautoriseerd : 12-03-2018

Voor het beoordelen van de actualiteit van deze richtlijn is de werkgroep niet in stand gehouden. Uiterlijk in 2021 bepaalt het bestuur van de Nederlandse Vereniging voor Heelkunde (NVvH) of de modules van deze richtlijn nog actueel zijn. Op modulair niveau is een onderhoudsplan beschreven. Bij het opstellen van de richtlijn heeft de werkgroep per module een inschatting gemaakt over de maximale termijn waarop herbeoordeling moet plaatsvinden en eventuele aandachtspunten moeten worden geformuleerd die van belang zijn bij een toekomstige herziening (update). De geldigheid van de richtlijn komt eerder te vervallen indien nieuwe ontwikkelingen aanleiding zijn een herzieningstraject te starten.

 

De NVvH is regiehouder van deze richtlijn en eerstverantwoordelijke op het gebied van de actualiteitsbeoordeling van de richtlijn. De overige aan deze richtlijn deelnemende wetenschappelijke verenigingen of gebruikers van de richtlijn delen de verantwoordelijkheid en informeren de regiehouder over relevante ontwikkelingen binnen hun vakgebied.

Initiatief en autorisatie

Initiatief : Nederlandse Vereniging voor Heelkunde

Geautoriseerd door:
  • Nederlandse Vereniging voor Medische microbiologie
  • Nederlandse Vereniging voor Plastische Chirurgie
  • Nederlandse Vereniging voor Radiologie
  • Nederlandse Vereniging voor Urologie

Algemene gegevens

De richtlijnontwikkeling werd ondersteund door het Kennisinstituut van Medisch Specialisten (www.kennisinstituut.nl) en werd gefinancierd uit de Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS).

Doel en doelgroep

Doel

Deze richtlijn beoogt een leidraad te geven voor de dagelijkse praktijk van diagnostiek en behandeling van necrotiserende wekedeleninfectie. Het doel van deze richtlijn is het vaststellen van de zorg betreffende de diagnostiek en behandeling van necrotiserende wekedeleninfecties. Standaardisatie van therapeutische opties door middel van een diagnose- en behandelalgoritme is noodzakelijk om praktijkvariatie te reduceren en de kwaliteit van de zorg te verhogen.

 

Doelgroep

De richtlijn beperkt zicht tot de diagnostiek en behandeling van necrotiserende wekedeleninfectie bij volwassenen in de tweede lijn.  

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van de richtlijn is in 2015 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met necrotiserende wekedeleninfectie. De werkgroepleden zijn door hun beroepsverenigingen gemandateerd voor deelname. De werkgroep is verantwoordelijk voor de integrale tekst van deze richtlijn.

 

  • Drs. V.M. de Jong, traumachirurg, Academisch Medisch Centrum, Amsterdam [NVvH] (voorzitter)
  • Dr. C.H.E. Boel, arts-microbioloog, Universitair Medisch Centrum, Utrecht [NVMM]
  • Dr. O. Boonstra, traumachirurg, Spijkenisse Medisch Centrum, Spijkenisse [NVvHG]
  • Dr. C.S.C. Bouman, intensivist, Academisch Medisch Centrum, Amsterdam [NVIC]
  • Drs. S. Janssen, verpleegkundig specialist, Elkerliek Ziekenhuis, Helmond [V&VN]
  • Dr. J. Oskam, vaatchirurg, Isala, Zwolle [NVvH]
  • Drs. P.A.C. van Rijn, radioloog, Slingeland Ziekenhuis, Doetinchem [NVvR]
  • Dr. B. Rikken, uroloog, IJsselland Ziekenhuis, Capelle aan de IJsel [NVU]
  • Drs. A.J.M. van Trier, plastisch chirurg, Rode Kruis ziekenhuis, Beverwijk [NVPC]

 

Met dank aan:

  • Gerard Niersman namens de Vereniging van Mensen met Brandwonden

 

Met ondersteuning van:

  • Dr. W.A. van Enst, senior adviseur, Kennisinstituut van Medisch Specialisten
  • Drs. H. Kooijmans, adviseur, Kennisinstituut van Medisch Specialisten
  • Drs. H. Vreeken, adviseur, Kennisinstituut van Medisch Specialisten

Belangenverklaringen

De KNMG-code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement, kennisvalorisatie) hebben gehad. Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van Medisch Specialisten.

 

Achternaam

Functie

Nevenfuncties

Persoonlijke financiële belangen

Persoonlijke relaties

Reputatiemanagement

Extern gefinancierd onderzoek

Kennisvalorisatie

Overige belangen

Getekend

Boel

Arts-microbioloog/ medisch hoofd zorg afdeling medische microbiologie

Geen

Geen

Geen

Geen

Geen

Geen

Geen

Ja, 02 mei 2015

Boonstra

Traumachirurg - Spijkenisse Medisch Centrum (in dienst Min.v.Defensie) Medisch Directeur - IvHG BV (hyperbaar geneeskundig instituut) Directeur - OnSiteMedicals BV (duikgeneeskunde en heelkunde expertise en advies) -> alle functies zijn betaald

Lid Nederlandse Vereniging voor Hyperbare Geneeskunde (NVvHG), onbetaalde functies voor wetenschappelijke commissie van deze vereniging.

Directeur Groot Aandeelhouder OnSiteMedicals BV Geen aandelen of opties in Instituut voor Hyperbare Geneeskunde (IvHG BV)

Geen

Geen

Effect van HBO bij behandeling van sarcomen (bestralingen en operaties), EMC (DDHK) Effect van HBO voorkomen van restenosering van buismaag na oesophagus-cardio resectie en buismaagreconstructie, UMCU

Geen patenteigendommen Wel expert op het gebied van toepassingen van hyperbare geneeskunde in de behandeling van progressieve wekedeleninfecties

Geen

Ja, 18 april 2015

Bouman

Medisch Specialist (intensivist) afdeling intensive care volwassenen AMC

Geen

Geen

Geen

Geen

Geen

Geen

Geen

Ja, 7-12-2015

De Jong

Traumachirurg, AMC

Geen

Geen

Geen

Geen

Geen

Geen

Geen

Ja, 14-03-2017

Janssen

V.S. Wondzorg Elkerliek ziekenhuis

Docent wondopleidingen Zorgacademie Radboud en Zorgacademie Erasmus (wisselen aantal uren per jaar, betaald). Verzorgen van verschillende lessen over wondzorg in brede zin van het woord en afstuurders begeleiden.

Bestuurslid V&VN Wondexpertise (niet betaald, wel vergadervergoeding), 6-wekelijks vergaderen, organisaties met 400 leden. Jaarlijks ALV en symposium organiseren. Onderhandelingen inspectie, CZO accreditatie wondopleidingen enz.

Lid Wondplatform Nederland (niet betaald), zitting namens wondopleidingen in NL.

Lid decubituscommissie WCS (niet betaald, wel vergaderingvergoeding). Bijhouden hoofdstuk decubitus WCS Wondenboek, verzorgen decubituspresentaties op WCS congres enz.

Lid Dorpsplatfom Aarle-Rixtel (onbetaald)

Geen

Geen

Geen

Geen

Geen

Geen

Ja, 12-06-2015

Oskam

Praktiserend chirurg

Geen

- Minderheidsbelang aandelen Qualityzorg BV, thuiszorgorganisatie Zwanenburg

- Minderheidsbelang aandelen Keizerkliniek Assen, ZBC voor o.a. Vaat-Wondzorg

Geen

Geen

Geen

Geen

Geen

Ja, 29-06-2016

Rikken

Uroloog

IKL kerngroep urologie Rotterdam voorzitter, onbetaald

Geen

Geen

Geen

Geen

Geen

Geen

Ja, 08-07-2015

Van Rijn

Radioloog, ziekenhuis Slingerland

Screeningsradioloog bev. Onderzoek oost, deventer (betaald)

Geen

Geen

Geen

Geen

Geen

Geen

Ja, 29 mei 2015

Van Trier

- Plastisch chirurg RKZ Beverwijk

- Plaatsvervangend opleider

- Bestuur N.V.B.Z. (Nederlandse Vereniging Brandwonden Zorg) – onbetaald

- Raad van Advies Stichting Kind en Brandwond – onbetaald

- RvT Nederlandse Brandwonden Stichting. (onbetaald)

Nee

Nee

Nee

Niet aan de orde

Niet aan de orde

Nee

Ja, 04-04-2016

 

Inbreng patiëntenperspectief

Er is aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door een focusgroep te organiseren in samenwerking met de Nederlandse Brandwonden Stichting in samenspraak met de Patiëntenfederatie Nederland. Negen patiënten en één naaste namen deel aan de focusgroep. Het verslag van de focusgroep is besproken in de werkgroep en de belangrijkste knelpunten zijn verwerkt in de richtlijn (zie 'Verslag focusgroepgesprek’). Daarnaast zijn de conceptteksten voorgelegd aan de Nederlandse Brandwonden Stichting gedurende de ontwikkelfase.

 

Een punt dat door patiënten als zeer belangrijk werd ervaren, was vroegtijdige herkenning. Dit is verwerkt door een module te ontwikkelen over diagnostiek. Daarnaast is door de werkgroep een bijdrage geleverd aan de ontwikkeling van de NHG-standaard Bacteriële huidinfecties, aangezien vroegtijdige herkenning in de eerste lijn zeer belangrijk is.

Methode ontwikkeling

Evidence based

Implementatie

In de verschillende fasen van de richtlijnontwikkeling is rekening gehouden met de implementatie van de richtlijn (module) en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is uitdrukkelijk gelet op factoren die de invoering van de richtlijn in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren. Het implementatieplan is te vinden bij de aanverwante producten. De werkgroep heeft tevens een interne kwaliteitsindicator ontwikkeld om het toepassen van de richtlijn in de praktijk te volgen en te versterken (zie Indicatoren).

Werkwijze

AGREE II

Deze richtlijn is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010), dat een internationaal breed geaccepteerd instrument is. Voor een stap-voor-stapbeschrijving hoe een evidence-based richtlijn tot stand komt wordt verwezen naar het stappenplan Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen van het Kennisinstituut van Medisch Specialisten.

 

Knelpuntenanalyse

Tijdens de voorbereidende fase inventariseerden de voorzitter van de werkgroep en de adviseur de knelpunten. Tevens is een knelpuntanalyse uitgevoerd door veldpartijen te vragen hun knelpunten kenbaar te maken tijdens een invitational conference op 10 juni 2015. De volgende veldpartijen zijn gevraagd om input te leveren: Inspectie voor de Gezondheidszorg, Zorginstituut Nederland, Nederlandse Vereniging van Ziekenhuizen (NVZ), Nederlandse Federatie van Universitair Medische Centra (NFU), Zelfstandige Klinieken Nederland (ZKN), Zorgverzekeraars Nederland (ZN), Patiëntenfederatie (NPCF), Nederlands Huisartsen Genootschap (NHG), Wondplatform Nederland Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie (NVDV), Wondplatform Nederland, WCS Kenniscentrum Wondzorg, Nederlandse Brandwonden Stichting , Nefemed, Nederlandse Vereniging voor Revalidatieartsen (VRA), Nederlandse Vereniging van Ziekenhuizen (NZA), Samenwerkende Topklinische opleidingsZiekenhuizen (STZ), Federatie van Medisch Coördinerende Centra (FMCC), DBC Onderhoud, Lareb, Nefarma, Nederlandse Vereniging van Maag-Darm-Leverartsen (NVMDL), Nederlandse Vereniging voor Neurologie (NVN), Nederlandse Vereniging van Spoedeisende Hulp Artsen (NVSHA), Nederlandse Vereniging Spoedeisende Hulp Verpleegkundigen (NVSHV), Koninklijk Nederlands Genootschap voor Fysiotherapie (KNFG), Nederlandse Internisten Vereniging (NIV), Nederlandse Vereniging van Keel-Neus-Oorheelkunde en Heelkunde van het Hoofd-Halsgebied (NVKNO), Nederlandse Vereniging voor Mondziekten, Kaak- en Aangezichtschirurgie (NVMKA), Nederlandse Vereniging voor Pathologie (NVVP), Nederlandse Vereniging voor Anesthesiologie (NVA). Daarnaast zijn ook de participerende verenigingen gevraagd zijnde Nederlandse Vereniging voor Heelkunde (NVvH), Nederlandse Vereniging voor Medische Microbiologie (NVMM), Nederlandse Vereniging voor Plastische Chirurgie (NVPC), Nederlandse Vereniging voor Urologie (NVU), Nederlandse Vereniging voor Radiologie (NVvR), Nederlandse Vereniging voor Hyperbare Geneeskunde (NVvHG), Nederlandse Vereniging voor Intensive Care (NVIC) en Verpleegkundigen & Verzorgenden Nederland Wondexpertise (V&VN Wondexpertise). De ontvangen input is meegewogen in het opstellen van de definitieve knelpunten voor de richtlijn. Het verslag van de invitational conference is na te lezen in het 'Verslag invitational conference’.

 

Uit de invitational conference kwam naar voren dat het beoogde onderwerp van de richtlijn, fasciitis necroticans, te specifiek was. Het veld had behoefte aan aanbeveling over necrotiserende wekedeleninfecties in algemene zin. Zodoende heeft de werkgroep besloten de scope van de richtlijn te verbreden tot het onderwerp necrotiserende wekedeleninfecties. Een tweede belangrijk punt was de vroegtijdige herkenning van NWDI (tevens genoemd in de focusgroep). Dit is opgepakt door een bijdrage te leveren aan de NHG-standaard Bacteriële huidinfecties.

 

Uitgangsvragen en uitkomstmaten

Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de voorzitter en de adviseur conceptuitgangsvragen opgesteld. Deze zijn met de werkgroep besproken, waarna de werkgroep de definitieve uitgangsvragen heeft vastgesteld. Vervolgens inventariseerde de werkgroep per uitgangsvraag welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als kritiek, belangrijk (maar niet kritiek) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep ten minste voor de kritieke uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt-)relevant vonden.

 

Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur

Voor iedere uitgangsvraag werd aan de hand van specifieke zoektermen gezocht naar gepubliceerde wetenschappelijke studies in (verschillende) elektronische databases. Tevens werd aanvullend gezocht naar studies aan de hand van de literatuurlijsten van de geselecteerde artikelen. In eerste instantie werd gezocht naar studies met de hoogste mate van bewijs. De werkgroepleden selecteerden de via de zoekactie gevonden artikelen op basis van vooraf opgestelde selectiecriteria. De geselecteerde artikelen werden gebruikt om de uitgangsvraag te beantwoorden. De databases waarin is gezocht, de zoekstrategie en de gehanteerde selectiecriteria zijn te vinden in de module met de desbetreffende uitgangsvraag. De zoekstrategie voor de oriënterende zoekactie en het patiëntenperspectief zijn opgenomen onder aanverwante producten.

 

Kwaliteitsbeoordeling individuele studies

Individuele studies werden systematisch beoordeeld, op basis van op voorhand opgestelde methodologische kwaliteitscriteria, om zo het risico op vertekende studieresultaten (Risk of Bias, RoB) te kunnen inschatten. Deze beoordelingen kunt u vinden in de RoB-tabellen. De gebruikte RoB-instrumenten zijn gevalideerde instrumenten die worden aanbevolen door de Cochrane Collaboration: AMSTAR – voor systematische reviews; Cochrane – voor gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek; EBRO – voor observationeel onderzoek; QUADAS II – voor diagnostisch onderzoek.

 

Samenvatten van de literatuur

De relevante onderzoeksgegevens van alle geselecteerde artikelen werden overzichtelijk weergegeven in evidencetabellen. De belangrijkste bevindingen uit de literatuur werden beschreven in de samenvatting van de literatuur. Bij een voldoende aantal studies en overeenkomstigheid (homogeniteit) tussen de studies werden de gegevens ook kwantitatief samengevat (meta-analyse) met behulp van Review Manager 5.

 

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs

A) Voor interventievragen (vragen over therapie of screening)

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/).

 

GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, matig, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie (Schünemann, 2013).

 

Gradaties GRADE

GRADE

Definitie

Hoog

  • Er is hoge zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • Het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Matig

  • Er is matige zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • Het is mogelijk dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Laag

  • Er is lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • Er is een reële kans dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Zeer laag

  • Er is zeer lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • De literatuurconclusie is zeer onzeker.

 

B) Voor vragen over diagnostische tests, schade of bijwerkingen

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd eveneens bepaald volgens de GRADE-methode: GRADE-diagnostiek voor diagnostische vragen (Schünemann, 2008). In de gehanteerde generieke GRADE-methode werden de basisprincipes van de GRADE-methodiek toegepast: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt-)relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat en een beoordeling van bewijskracht op basis van de vijf GRADE-criteria (startpunt hoog; downgraden voor risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie en publicatiebias).

 

Formuleren van de conclusies

Voor elke relevante uitkomstmaat werd het wetenschappelijk bewijs samengevat in een of meerdere literatuurconclusies waarbij het niveau van bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methodiek. De werkgroep maakte de balans op van elke interventie (overall conclusie). Bij het opmaken van de balans werden de gunstige en ongunstige effecten voor de patiënt afgewogen. De overall bewijskracht wordt bepaald door de laagste bewijskracht gevonden bij een van de kritieke uitkomstmaten. Bij complexe besluitvorming, waarin naast de conclusies uit de systematische literatuuranalyse vele aanvullende argumenten (overwegingen) een rol spelen, werd afgezien van een overall conclusie. In dat geval werden de gunstige en ongunstige effecten van de interventies samen met alle aanvullende argumenten gewogen onder het kopje 'Overwegingen'.

 

Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)

Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten van belang, zoals de expertise van de leden van de werkgroep, de waarden en voorkeuren van de patiënt (patient values and preferences), kosten, beschikbaarheid van voorzieningen en organisatorische zaken. Deze aspecten worden, voor zover geen onderdeel van de literatuursamenvatting, vermeld en beoordeeld (meegewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’.

 

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs, de belangrijkste overwegingen en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk. De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten samen.

 

Randvoorwaarden (organisatie van zorg)

In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijn is expliciet rekening gehouden met de organisatie van zorg; de randvoorwaarden voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, menskracht en infrastructuur).

 

Een van de belangrijkste knelpunten bleek de herkenning van necrotiserende wekedeleninfecties (genoemd in invitational conference en patiëntfocusgroep). Er kan aanzienlijke gezondheidswinst behaald worden wanneer de diagnose in een eerder stadium wordt herkend. Echter, dit knelpunt valt binnen de eerste lijn (huisartsenzorg en spoedeisende hulp), waar patiënten zich als eerste melden. De werkgroep heeft zodoende een bijdrage geleverd aan de NHG-standaard Bacteriële huidinfecties.

 

Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van een specifieke uitgangsvraag maken deel uit van de overwegingen bij de bewuste uitgangsvraag. Meer algemene, overkoepelende of bijkomende aspecten van de organisatie van zorg worden behandeld in een aparte module.

 

Indicatorontwikkeling

Gelijktijdig met het ontwikkelen van de conceptrichtlijn werd een interne kwaliteitsindicator ontwikkeld om het toepassen van de richtlijn in de praktijk te volgen en te versterken. Meer informatie over de methode van indicatorontwikkeling is op te vragen bij het Kennisinstituut van Medisch Specialisten (secretariaat@kennisinstituut.nl).

 

Kennislacunes

Tijdens de ontwikkeling van deze richtlijn is systematisch gezocht naar onderzoek waarvan de resultaten bijdragen aan een antwoord op de uitgangsvragen. Bij elke uitgangsvraag is door de werkgroep nagegaan of er (aanvullend) wetenschappelijk onderzoek gewenst is om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden. Een overzicht van de onderwerpen waarvoor (aanvullend) wetenschappelijk onderzoek van belang wordt geacht, is als aanbeveling in de Kennislacunes beschreven (onder aanverwante producten).

 

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijn wordt aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt)organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren worden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren wordt de conceptrichtlijn aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijn wordt aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt)organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.

 

Literatuur

Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, et al. AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5. Review. PubMed PMID: 20603348.

Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0. Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit. http://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/over_richtlijnontwikkeling.html. 2012.

Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen: stappenplan. 2015. Kennisinstituut van Medisch Specialisten.

Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html. 2013.

Schünemann HJ, Oxman AD, Brozek J, et al. Grading quality of evidence and strength of recommendations for diagnostic tests and strategies. BMJ. 2008;336(7653):1106-10. doi: 10.1136/bmj.39500.677199.AE. Erratum in: BMJ. 2008;336(7654). doi: 10.1136/bmj.a139. PubMed PMID: 18483053.

Zoekverantwoording

Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.