Uitgangsvraag

Hoe worden respiratoire complicaties gediagnosticeerd?

Aanbeveling

Verwijs bij recidiverende luchtweginfecties of aspiratie naar een KNO-arts, eventueel in combinatie met logopedische evaluatie.

 

Overweeg bij recidiverende koortsperiodes, zonder evidente bron, chronische aspiratie.

 

Laat bij patiënten met klachten of afwijkende metingen (van longfunctie en/of bloedgas), laagdrempelig een polysomnografie of een nachtelijke pulseoxycapnografie verrichten.

 

Verricht bloedgasanalyse bij klachten of tekenen van nachtelijke hypoventilatie, recidiverende luchtweginfecties, tekenen van verhoogde ademarbeid of afwijkingen bij longfunctieonderzoek.

Inleiding

Aanvullende diagnostiek is erop gericht om een indruk te krijgen van de ademspierkracht, het bestaan van chronische respiratoire insufficiëntie en nachtelijke hypoventilatie te onderkennen, zodat eventuele nachtelijke ademhalingsondersteuning kan worden gestart.

 

Bij DM1 patiënten is het vaak moeilijk om een onderscheid te maken of de excessieve vermoeidheid en slaperigheid een expressie zijn van een slaapgerelateerde ademhalingsstoornis of intrinsiek zijn aan DM1. De prevalentie van slaapgerelateerde ademhalingsstoornissen bij DM1 wordt in de literatuur zeer variabel beschreven, waarbij er niet altijd een duidelijke relatie met gerapporteerde klachten lijkt te bestaan (16 tot 75%) (Pincherle et al., 2012; Kiyan et al., 2010). Zowel OSAS, CSAS als hypoventilatie worden frequent beschreven.

Conclusies

Niveau 3

Een goede anamnese gericht op de algemene lichamelijke toestand in combinatie met klachten van dyspnoe, spreken en hoesten kan helpen bij het identificeren van patiënten met een langzaam progressieve neuromusculaire ziekte waarbij thuisbeademing noodzakelijk is.

 

Bronnen (Fiorenza et al., 2011)

 

Niveau 3

Polysomnografie kan helpen bij de diagnose slaap-apneu bij DM1 patiënten zonder duidelijke klachten van slaperigheid overdag.

 

Bronnen (Kiyan et al., 2011)

 

Niveau 3

De correlatie tussen apnoes / hypopneus en slaperigheid overdag is matig.

 

Bronnen (Laberge et al., 2009)

 

Niveau 3

Polysomnografie kan helpen bij de diagnose van slaapgerelateerde ademhalingsstoornissen bij DM1 patiënten met minstens één symptoom passend bij spierzwakte of nachtelijke hypoventilatie.

 

Bronnen (Kumar et al., 2007)

Samenvatting literatuur

Fiorenza et al., 2011

In een prospectief observationeel onderzoek bij 95 patiënten met een langzaam progressieve neuromusculaire ziekte, waarvan 35 met DM1, onderzocht Fiorenza de correlatie tussen de respiratoire functies, de klinische situatie (met name algemene lichamelijke toestand in combinatie met klachten van dyspnoe, spreken, hoesten en dysfagie) en de noodzaak voor thuisbeademing (niveau C). De definitie voor indicatie thuisbeademing was een arteriële pCO2 >45 mmHg en/of vitale capaciteit (VC) <50%; en/of maximale inspiratoire druk (MIP) <60 cmH2O. Een verminderde VC bleek een late voorspeller van achteruitgang in vergelijking met MIP en MEP (maximale expiratoire druk). Een combinatie van testen (bloedgasanalyse, longfunctieonderzoek en ademspierkracht) wordt bepleit, teneinde de diagnostische precisie te vergroten en het beslissingsproces naar een eventueel beademingstraject te faciliteren.

 

Kiya et al., 2010

In een retrospectieve studie van 17 volwassen patiënten met DM1 die geen slaperigheid overdag hadden [score EDS ≤10] werd zowel de prevalentie van slaapapnoe gemeten als de correlatie tussen de respiratoire functies overdag en ‘s nachts onderzocht.

Resultaten: bij tien patiënten bleek een afwijkende spirometrie en bij tien hypercapnie en/of hypoxemie te bestaan. Bij 16 van de 17 patiënten bleek er sprake van slaapapnoe met frequente nachtelijke desaturaties. Er bestond slechts een matige correlatie met het longfunctieonderzoek. De auteurs concluderen dat slaapapnoe en desaturaties zeer frequent voorkomen bij DM1, ook indien er geen slaperigheid overdag bestaat en adviseren derhalve routine polysomnografie.

 

Laberge et al, 2009

In de studie van Laberge bij 43 patiënten met DM1 werd een hoog percentage patiënten met apnoes en hypopnoes (86%) met een matige correlatie met slaperigheid overdag gevonden en wordt routinematig onderzoek met polysomnografie aangeraden.

 

Kumar et al., 2007

In een prospectieve studie bij 25 DM1 patiënten met minstens één symptoom passend bij nachtelijke hypoventilatie, werd de correlatie tussen de bevindingen bij polysomnografie en nachtelijke oximetrie en respiratoire functies overdag nagegaan. De volgende aanvullende onderzoeken werden verricht: VC, MIP, MEP, SNIP, bloedgasanalyse, polysomnografie en nachtelijke oximetrie. De prevalentie van slaapgerelateerde ademhalingsstoornissen was 36% en bij drie op vijfentwintig patiënten werd deze uitsluitend gevonden met behulp van polysomnografie.

Zoeken en selecteren

In de databases Medline (OVID), Embase and Cochrane is tot april 2012 met relevante zoektermen gezocht naar patiënten met DM1 en respiratoire complicaties. De zoekstrategieën zijn weergegeven in de bijlage van dit hoofdstuk.

 

De literatuurzoekactie voor diagnostiek leverde 240 treffers op. Studies die voldeden aan de volgende selectiecriteria zijn opgenomen in de samenvatting van de literatuur: origineel onderzoek, gecontroleerd onderzoek, patiënten met DM1, klinisch spectrum patiënten duidelijk beschreven, selectie patiënten en controles duidelijk beschreven en duidelijke beschrijving referentietest.

 

De literatuurzoekactie voor therapeutische interventies leverde 80 treffers op. Studies die voldeden aan de volgende selectiecriteria zijn opgenomen in de samenvatting van de literatuur: origineel onderzoek, vergelijkend onderzoek en rapportage van verbetering van klachten, cardiovasculair event, kwaliteit van leven of mortaliteit als uitkomstmaten.

Referenties

  1. Bégin, P., Mathieu, J., Almirall, J., & Grassino, A. (1997). Relationship between chronic hypercapnia and inspiratory-muscle weakness in myotonic dystrophy. Am J Respir Crit Care Med, 156 (1), 133-9.
  2. Cobben, N.A.M., Gaytant, M.A., Vertegaal, R., Vlaanderen, C. van, Wit, F. de, & Wijkstra, P.J. (2012). Veldnorm Chronische Beademing versie 1. http://www.vsca.nl/uploaded/FILES/vsca/Rapport%20Veldnorm%20Chronische%20beademing%20def.pdf, 0, X-.
  3. Die-Smulders, C.E. de, Höweler, C.J., Thijs, C., Mirandolle, J.F., Anten, H.B., Smeets, H.J., … Geraedts, J.P. (1998). Age and causes of death in adult-onset myotonic dystrophy. Brain, 121, 1557-63.
  4. Fiorenza, D., Vitacca, M., Bianchi, L., Gabbrielli, L., & Ambrosino, N. (2011). Lung function and disability in neuromuscular patients at first admission to a respiratory clinic. Respir Med, 105 (1), 151-8.
  5. Hartdorff, C.M., Stehouwer, C.D., Vermeulen, R.J., & Visser, M. de (2003). A man with fever and a persistent handgrip. Lancet, 362 (9389), 1038-.
  6. Hermans, C.E., Merkies, I.S.J., Laberge, L., Blom, E.W., Tennant, A., & Faber, C.G. (2013). Rasch-built Fatigue and Daytime Sleepiness Scale in Myotonic Dystrophy type 1. Muscle Nerve, 47 (1), 89-95.
  7. Kiyan, E., Okumus, G., Cuhadaroglu, C., & Deymeer, F. (2010). Sleep apnea in adult myotonic dystrophy patients who have no excessive daytime sleepiness. Sleep Breath, 14 (1), 19-24.
  8. Kumar, S.P., Sword, D., Petty, R.K., Banham, S.W., & Patel, K.R. (2007). Assessment of sleep studies in myotonic dystrophy. Chron Respir Dis, 4 (1), 15-8.
  9. Laberge, L., Bégin, P., Dauvilliers, Y., Beaudry, M., Laforte, M., Jean, S., & Mathieu, J. (2009). A polysomnographic study of daytime sleepiness in myotonic dystrophy type 1. J Neurol Neurosurg Psychiatry, 80 (6), 642-6.
  10. Nugent, A.M., Smith, I.E., & Shneerson, J.M. (2002). Domiciliary-assisted ventilation in patients with myotonic dystrophy. Chest, 121 (2), 459-64.
  11. Pincherle, A., Patruno, V., Raimondi, P., Moretti, S., Dominese, A., Martinelli-Boneschi, F., … Morandi, L. (2012). Sleep breathing disorders in 40 Italian patients with Myotonic dystrophy type 1. Neuromuscul Disord, 22 (3), 219-24.
  12. Rochester, D.F., & Esau, S.A. (1994). Assessment of ventilatory function in patients with neuromuscular disease. Clin Chest Med, 15 (4), 751-63.
  13. Romigi, A., Izzi, F., Pisani, V., Placidi, F., Pisani, L.R., Marciani, M.G., … Massa, R. (2011). Sleep disorders in adult-onset myotonic dystrophy type 1: a controlled polysomnographic study. Eur J Neurol, 18 (9), 1139-45.
  14. Shahar, E., Whitney, C.W., Redline, S., Lee, E.T., Newman, A.B., Javier Nieto, F., … Samet, J.M. (2001). Sleep-disordered breathing and cardiovascular disease: cross-sectional results of the Sleep Heart Health Study. Am J Respir Crit Care Med, 163 (1), 19-25.
  15. Toussaint, M., Steens, M., & Soudon, P. (2007). Lung function accurately predicts hypercapnia in patients with Duchenne muscular dystrophy. Chest, 131 (2), 368-75.
  16. Veale, D., Cooper, B.G., Gilmartin, J.J., Walls, T.J., Griffith, C.J., & Gibson, G.J. (1995). Breathing pattern awake and asleep in patients with myotonic dystrophy. Eur Respir J, 8 (5), 815-8.

Overwegingen

Indien er sprake is van recidiverende luchtweginfecties kan men ervan uitgaan dat er sprake is van aspiratie. Bij recidiverende koortsperiodes zonder evidente bron dient chronische aspiratie overwogen te worden (Hartdorff et al., 2003). In die gevallen is een verwijzing naar een KNO-arts, voor eventueel aanvullend slikonderzoek, in combinatie met logopedische evaluatie zinvol.

 

De apneu-hypopneu-index (AHI) en nachtelijke hypoventilatie lijken bij DM1 minder uitgesproken dan bij andere neuromusculaire aandoeningen (Kiyan et al., 2010; Toussaint et al., 2007). Verder lijkt er geen evidente correlatie te zijn tussen OSAS en andere parameters (repeatlengte, leeftijd, geslacht, BMI, cardiale functie en spierbetrokkenheid) te bestaan (Pincherle et al., 2012).

 

Aangezien ook bij relatief gespaarde vitale capaciteit reeds hypercapnie is beschreven, kan bloedgasanalyse vroegtijdig worden overwogen. Deze kan worden verricht voor de beoordeling van een chronische respiratoire insufficiëntie. Vooral de PCO2 (arterieel of capillair gemeten) is bepalend voor de start van eventuele beademing. Ook het actueel bicarbonaat en het base-overschot zijn van belang (deze kunnen zijn toegenomen bij nachtelijke ademhalingsstoornissen).

 

Chronische hypercapnie is een veel voorkomende bevinding bij patiënten met DM1, die reeds kan voorkomen bij minimale tekenen van perifere spierzwakte (Begin et al., 1997). Spirometrie, BMI en arteriële zuurstofspanning lijken een matige correlatie met nachtelijke saturatie te vertonen (Kiyan et al., 2010). Aangezien de ernst van de klachten niet voorspellend is voor de bevindingen bij aanvullend onderzoek en ook longfunctieonderzoek minder bijdragend lijkt te zijn dan bij andere neuromusculaire aandoeningen, is het aan te raden aanvullende diagnostiek (polysomnografie of nachtelijke pulseoxycapnografie) laagdrempelig te verrichten.

 

Polysomnografie is bij de evaluatie van deze complexe situatie zinvol en is vroegtijdig geïndiceerd. In combinatie met longfunctietesten en bloedgasmeting kan zinvolle informatie verkregen worden om patiënten te selecteren die voor therapie (nachtelijke ademhalingsondersteuning) in aanmerking komen.

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 19-03-2013

Laatst geautoriseerd : 19-03-2013

Uiterlijk in 2017 bepaalt het bestuur van de Vereniging Klinische Genetica Nederland of deze richtlijn nog actueel is. Zo nodig wordt een nieuwe werkgroep geïnstalleerd om de richtlijn te herzien. De geldigheid van de richtlijn komt eerder te vervallen indien nieuwe ontwikkelingen aanleiding zijn een herzieningstraject te starten.

De Vereniging Klinische Genetica Nederland is als houder van deze richtlijn de eerstverantwoordelijke voor de actualiteit van deze richtlijn. De andere aan deze richtlijn deelnemende wetenschappelijk verenigingen of gebruikers van de richtlijn delen de verantwoordelijkheid en informeren de eerstverantwoordelijke over relevante ontwikkelingen binnen hun vakgebied.

Initiatief en autorisatie

Initiatief : Vereniging Klinische Genetica Nederland

Geautoriseerd door:
  • Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose
  • Nederlandse Vereniging van Maag-Darm-Leverartsen
  • Nederlandse Vereniging van Revalidatieartsen
  • Nederlandse Vereniging voor Anesthesiologie
  • Nederlandse Vereniging voor Cardiologie
  • Nederlandse Vereniging voor Neurologie

Algemene gegevens

Met ondersteuning van de Orde van Medisch Specialisten. De richtlijnontwikkeling werd gefinancierd uit de Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS).

Doel en doelgroep

De richtlijn heeft als doel de kwaliteit van de begeleiding en de behandeling van volwassen patiënten met DM1 te verbeteren door een uniform beleid.

 

Deze richtlijn is geschreven voor de leden van de beroepsgroepen die aan de ontwikkeling van de richtlijn hebben bijgedragen, en voor overige zorgverleners die betrokken zijn bij de zorg voor DM1 patiënten. DM1 patiënten kunnen bij vrijwel alle orgaanspecialisten om hulp vragen. Ook huisartsen kunnen deze richtlijn gebruiken. Juist wegens de veelheid aan complicaties en betrokken specialisten zal de huisarts het overzicht (mede) moeten bewaken. Paramedici (fysiotherapeuten, logopedisten etc.) kunnen een belangrijke rol hebben bij de begeleiding; deze richtlijn kan ook voor hen van waarde zijn. Tevens is een patiëntenversie van de richtlijn ontwikkeld.

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van de richtlijn is in 2010 een multidisciplinaire werkgroep samengesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van een aantal relevante specialismen die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met DM1 (zie de samenstelling van de werkgroep).

De werkgroepleden zijn door hun beroepsverenigingen gemandateerd voor deelname. De werkgroep werkte gedurende twee jaar aan de totstandkoming van de richtlijn. De werkgroep is verantwoordelijk voor de integrale tekst van deze richtlijn.

 

  • Dr. C.G. Faber (voorzitter), neuroloog, Maastricht Universitair Medisch Centrum
  • Prof. Dr. C.E.M. de Die-Smulders (projectleider), klinisch geneticus, Maastricht Universitair Medisch Centrum
  • Prof. Dr. B.G.M. van Engelen, neuroloog, Universitair Medisch Centrum Sint Radboud te Nijmegen
  • Dr. J. Driessen, anesthesioloog, Universitair Medisch Centrum Sint Radboud te Nijmegen
  • Dr. W.G.M. Janssen, revalidatiearts, Erasmus Medisch Centrum te Rotterdam
  • Drs. J. Cluitmans, revalidatiearts, atrium Medisch Centrum te Heerlen
  • Dr. J.M.  Conchillo, MDL-arts, Maastricht Universitair Medisch Centrum
  • Dr. M. Michels, cardioloog, Erasmus Medisch Centrum te Rotterdam
  • Dr. A.M.C.  Horemans, Hoofd Kwaliteit van zorg, Spierziekten Nederland te Baarn
  • Prof. Dr. A. Masclee, MDL-arts, Maastricht Universitair Medisch Centrum
  • Drs. A.A.B. Otte, longarts, Maastricht Universitair Medisch Centrum, Centrum voor thuisbeademing Maastricht

 

Met ondersteuning van:

  • Drs. B.S. Niël-Weise, arts-microbioloog (n.p.), senior adviseur, afdeling Ondersteuning Professionele Kwaliteit, Orde van Medisch Specialisten

Belangenverklaringen

De werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of ze in de laatste vijf jaar een (financieel ondersteunde) betrekking onderhielden met commerciële bedrijven, organisaties of instellingen die in verband staan met het onderwerp van de richtlijn. Een overzicht hiervan kunt u bij het secretariaat OPK (Orde van Medisch specialisten) opvragen.

Inbreng patiëntenperspectief

In deze richtlijn worden de patiënten vertegenwoordigd door een bureaumedewerker van de VSN, die in nauw contact staat met de diagnosewerkgroep Myotone Dystrofie van de VSN.

Methode ontwikkeling

Evidence based

Implementatie

In de verschillende fasen van de richtlijnontwikkeling is rekening gehouden met de implementatie van de richtlijn en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is uitdrukkelijk gelet op factoren die de invoering van de richtlijn in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren.

Werkwijze

AGREE

Deze richtlijn is opgesteld conform de eisen in het rapport ‘Richtlijnen 2.0’ van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad voor Wetenschap, Opleiding en Kwaliteit (WOK). Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II) (www.agreecollaboration.org), dat een internationaal breed geaccepteerd instrument is voor de beoordeling van de kwaliteit van richtlijnen.

 

Knelpuntenanalyse

Tijdens de voorbereidende fase inventariseerden de voorzitter van de werkgroep en de adviseur de knelpunten. Tevens zijn er knelpunten aangedragen door de Vereniging Spierziekten Nederland (VSN).

 

Uitgangsvragen en uitkomstmaten

Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de voorzitter en de adviseur concept uitgangsvragen opgesteld. Deze zijn met de werkgroep besproken waarna de werkgroep de definitieve uitgangsvragen heeft vastgesteld. Vervolgens inventariseerde de werkgroep per uitgangsvraag welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken.

 

Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur

Er werd eerst oriënterend gezocht naar bestaande buitenlandse richtlijnen in Medline (OVID), de databases van het Guidelines International Network (GIN), de Kwaliteitskoepel en Artsennet (13 referenties, vanaf 2006) en naar systematische reviews in Medline (OVID) en de Cochrane Library (11 referenties vanaf 2000). Ook werd gezocht naar artikelen over patiëntenperspectief (24 referenties, geen beperking naar datum). Vervolgens werd voor de afzonderlijke uitgangsvragen aan de hand van specifieke zoektermen gezocht naar gepubliceerde wetenschappelijke studies in (verschillende) elektronische databases. Tevens werd aanvullend gezocht naar studies aan de hand van de literatuurlijsten van de geselecteerde artikelen. In eerste instantie werd gezocht naar studies met de hoogste mate van bewijs. De werkgroepleden selecteerden de via de zoekactie gevonden artikelen op basis van op voorhand opgestelde selectiecriteria. De geselecteerde artikelen werden gebruikt om de uitgangsvraag te beantwoorden. De databases waarin is gezocht, de zoekactie of gebruikte trefwoorden van de zoekactie en de gehanteerde selectiecriteria zijn te vinden in het hoofdstuk van desbetreffende uitgangsvraag.

 

Kwaliteitsbeoordeling individuele studies

Individuele studies werden systematisch beoordeeld op basis van de op voorhand opgestelde methodologische kwaliteitscriteria, om zo het risico op vertekende studieresultaten (bias) te kunnen schatten. Deze beoordelingen kunt u vinden in de kolom ‘Beoordeling kwaliteit studie’ van een evidencetabel.

 

Samenvatten van de literatuur

De relevante onderzoeksgegevens van alle geselecteerde artikelen zijn overzichtelijk weergegeven in evidencetabellen. De belangrijkste bevindingen uit de literatuur zijn beschreven in de samenvatting van de literatuur.

 

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs

A) Voor interventievragen

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/) (Atkins et al., 2004).

 

B) Voor vragen over waarde diagnostische tests, schade of bijwerkingen, etiologie en prognose

Bij dit type vraagstelling kan GRADE (nog) niet gebruikt worden. De bewijskracht van de conclusie is bepaald volgens de gebruikelijke EBRO-methode (Van Everdingen et al., 2004).

 

Formuleren van de conclusies

Voor vragen over waarde diagnostische tests, schade of bijwerkingen, etiologie en prognose is het wetenschappelijke bewijs samengevat in één of meerdere conclusies, waarbij het niveau van het meest relevante bewijs is weergegeven.

 

Bij interventievragen verwijst de conclusie niet naar één of meer artikelen, maar wordt de conclusie getrokken op basis van alle studies samen (body of evidence). Hierbij maakten de werkgroepleden de balans op van elke interventie. Bij het opmaken van de balans werden de gunstige en ongunstige effecten voor de patiënt afgewogen.

 

Overwegingen

Voor een aanbeveling zijn er naast het wetenschappelijke bewijs nog andere aspecten van belang, zoals de expertise van de werkgroepleden, patiëntenvoorkeuren, kosten, beschikbaarheid van voorzieningen of organisatorische facetten. Deze aspecten worden, voor zover niet wetenschappelijk onderzocht, vermeld onder het kopje ‘Overwegingen’.

 

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven een antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op zowel het beschikbare wetenschappelijke bewijs als op de belangrijkste overwegingen.

 

Indicatorontwikkeling

Gelijktijdig met het ontwikkelen van de conceptrichtlijn werden er interne kwaliteitsindicatoren ontwikkeld om het toepassen van de richtlijn in de praktijk te volgen en te versterken. Meer informatie over de methode van indicatorontwikkeling is op te vragen bij de afdeling Ondersteuning Professionele Kwaliteit (OPK) van de Orde van Medisch Specialisten.

 

Kennislacunes

Tijdens de ontwikkeling van deze richtlijn is systematisch gezocht naar onderzoek waarvan de resultaten bijdragen aan een antwoord op de uitgangsvragen. Bij elke uitgangsvraag is door de werkgroep nagegaan of er (aanvullend) wetenschappelijk onderzoek gewenst is.

 

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijn werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen voorgelegd voor commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijn aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijn werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd.

 

Referenties

Atkins, D., Best, D., Briss, P.A., Eccles, M., Falck-Ytter, Y., Flottorp, S., … GRADE Working Group. (2004). Grading quality of evidence and strength of recommendations. BMJ Jun, 19 328 (7454), 1490.

Everdingen, J.J.E. van, Burgers, J.S., Assendelft, W.J.J., Swinkels, J.A., Barneveld, T.A. van, & Klundert, J.L.M. van de (2004). Evidence-based richtlijnontwikkeling. Bohn Stafleu: Van Loghum.

Zoekverantwoording

Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.