Welke screening en veiligheidsmonitoring hoort te worden toegepast bij start en tijdens de ziektemodulerende behandeling?
Uitgangsvraag
Welke screening en veiligheidsmonitoring hoort te worden toegepast bij start en tijdens de ziektemodulerende behandeling?
Aanbeveling
Screening voorafgaand aan start ziektemodulerende behandeling:
- Controleer nogmaals of de indicatie voor de behandeling klopt;
- Bespreek nogmaals met patiënt of hij/zij achter besluit staat om de starten met de ziektemodulerende behandeling en op de hoogte is van de indicatie en bijwerkingen;
- Ga na of er contra-indicaties of interacties zijn (zie: Tabel 1, module 2.3);
- Bespreek zwangerschap en anticonceptie (zie module ‘MS en zwangerschap’);
- Attendeer patiënten die al behandeld worden met immuun-modulerende middelen (en hun andere zorgverleners) actief op het verhoogde risico op infecties en informeer over de potentiële risicoreductie door vaccinatie voorafgaand aan immuunsuppressieve behandeling
- Ga na of de patiënt in de voorgaande 6 weken een levend verzwakt vaccin heeft gehad of de voorgaande 2-4 weken een niet-levend vaccin heeft gehad. Bepaal of vaccinaties nodig zijn (zie Tabel 2, module 1). Benadruk compliance aan vaccinatieprogramma’s gebaseerd op leeftijd (influenza, pneumokokken, COVID19) en faciliteer informatievoorziening over en toediening van vaccinaties voor andere leeftijdsgroepen of andere vaccins.
- Controleer of er specifieke risico’s zijn (bijvoorbeeld frequent wisselende seksuele contacten, reiswensen, gebied van herkomst, comorbiditeit) en verricht indien nodig de vereiste aanvullende screening (zie Tabel 1, module 1).
- Ga na of er (anamnestische) aanwijzingen zijn voor een actieve infectie of maligniteit. Behandel deze waar mogelijk voorafgaand aan de ziektemodulerende behandeling.
Monitoring gedurende ziektemodulerende behandeling:
- Ga na of de patiënt bijwerkingen ervaart, vraag ook naar (doorgemaakte) infecties.
- Verricht aanvullende onderzoeken op de aangewezen momenten (zie Tabel 1, module 1).
- Indien infecties en/of maligniteiten ontstaan, overweeg (tijdelijk) staken van het ziektemodulerende middel. Uiteraard dient hierbij steeds een individuele afweging gemaakt te worden waarin risico’s op opvlammen van MS, behandeling van de ontstane infectie, maligniteit of andere aandoening moeten worden meegenomen.
- Overweeg de mogelijkheid van PML of ‘carry-over PML’ en voer indien nodig aanvullende diagnostiek en behandeling uit.
Overwegingen
Voor- en nadelen van de interventie en de kwaliteit van het bewijs
De ziektemodulerende middelen voor MS kunnen onderverdeeld worden in medicamenten met zeer specifieke aangrijpingspunten in het immuunsysteem en middelen met een breed aangrijpingspunt. Ieder middel heeft een eigen bijwerkingenspectrum en risicoprofiel. Deze zijn soms te voorspellen op basis van het werkingsmechanisme, maar vaak niet. Het optreden van bijwerkingen of complicaties varieert per middel in ernst, frequentie en behandelduur. Daarnaast kan het risico op bijwerkingen bij bepaalde subgroepen patiënten verhoogd zijn, denk hierbij aan factoren als comorbiditeit, comedicatie, leeftijd, leefstijl en gedrag. Bij sommige bijwerkingen is een snelle interventie noodzakelijk. Voor een goed behandeladvies dient duidelijk te zijn welke (potentiële) bijwerkingen en risico’s per middel kunnen optreden, wanneer deze zich manifesteren, hoe snel ze zich ontwikkelen en wat gedaan kan worden ze te voorkomen (bijvoorbeeld door middel van monitoring).
Bij het beantwoorden van bovenstaande subvraag heeft de werkgroep gebruikt gemaakt van de meest recente informatie weergeven in de Summary of Product Characteristics (SmPC) van de verschillende ziektemodulerende middelen, relevante wetenschappelijke literatuur, lokale werkafspraken en expert opinie van de werkgroep. Er zijn bij de werkgroep geen studies bekend waarin monitorstrategieën vergeleken worden of waarin de doelmatigheid van monitoring bestudeerd is. De monitorstrategie in deze richtlijn is gebaseerd op kennis over specifieke werkingsmechanismen, de ernst en frequentie van bijwerkingen gerapporteerd in de registratie studies of real world data studies, en adviezen zoals geformuleerd in de SmPC teksten.
De belangrijkste bijwerkingen of complicaties worden hieronder nader toegelicht in alfabetische volgorde. In Tabel 1 is een overzicht weergeven van de middel-specifieke handelingen bij screening en monitoring van ziektemodulerende behandeling. Met dit overzicht streeft de werkgroep ernaar om meer inzicht te geven in een aantal veelvoorkomende of ernstige bijwerkingen, die van belang zijn voor en tijdens ziektemodulerende behandeling. Dit overzicht is niet uitputtend. Voor een volledig overzicht wordt verwezen naar het Farmacotherapeutisch kompas, de SmPC-teksten van de individuele middelen en lokale protocollen.
Toelichting (potentiële) bijwerkingen in alfabetische volgorde
Anemie
Anemie komt betrekkelijk vaak voor bij gebruik van interferon-β (de Jong, 2017). Bij natalizumab en alemtuzumab komt anemie gemiddeld in 1-10% van de gevallen voor (FTK, Natalizumab 2022; FTK, Alemtuzumab 2023). Teriflunomide verhoogt het risico op beenmergonderdrukking en op verergering van pre-existente hematologische afwijkingen zoals anemie, leukopenie, trombocytopenie en myelosuppressie.
Antistofvorming tegen ziektemodulerende middelen (anti-drug antibodies)
In theorie kunnen anti-drug antistoffen (ADAs) tegen ieder ziektemodulerend middel ontstaan. De kans daarop verschilt per middel, neemt toe met de leeftijd van de patiënt en hangt bij monoklonale antistoffen af van de mate waarin het middel gehumaniseerd is. De vorming van ADAs kan leiden tot versnelde afbraak van het middel of neutralisatie van het actieve deel. ADAs kunnen zich manifesteren in de vorm van infusie gerelateerde klachten of exacerbaties van ziekte. De klinische consequenties van ADAs zijn per middel afhankelijk. ADAs leiden niet per definitie tot een verminderde werking. Klinisch relevante ADAs zijn aangetoond tegen natalizumab en interferon-β. Klinisch relevante ADAs zijn ook beschreven tegen andere ziektemodulerende middelen, maar zijn zeldzaam (Baker, 2021; Sorensen, 2022).
Patiënten die een korte periode natalizumab hebben gehad, gevolgd door een langere periode zonder behandeling, hebben bij het hervatten van de behandeling een hoger risico op het ontwikkelen van anti-natalizumab antilichamen en/of overgevoeligheid (FTK, Natalizumab 2022). Het is waardevol om een positieve antistoffen test tegen natalizumab na 3 maanden te herhalen, omdat ook (klinisch irrelevante) transiente antistofvorming kan optreden (Sorensen, 2022).
Auto-immuunziekten
Behandeling met alemtuzumab kan leiden tot de vorming van auto-antilichamen en secundaire auto-immuunziekten. Dit treedt op bij 30-40% van de behandelde patiënten en is in zeldzame gevallen levensbedreigend (Holmøy, 2019). De meest gemelde auto-immuunaandoeningen zijn schildklieraandoeningen. In mindere mate worden idiopathische trombocytopenische purpura, nefropathieën, auto-immuunhepatitis, verworven hemofilie A, trombotische trombocytopenische purpura, auto-immuunencefalitis en sarcoïdose gemeld. De auto-immuun aandoeningen hebben een piek incidentie 2-3 jaar na start behandeling, de kans hierop neemt in de jaren daarna af (Tuohy, 2015; Ziemssen, 2020).
Bloedbeeld
Afwijkingen van bloedbeeld kunnen inherent zijn aan het werkingsmechanisme van het MS-medicijn, maar ook optreden als bijwerking. Met name leukopenie inclusief lymfopenie (Fisher, 2021) komt bij veel MS middelen voor, hoewel bij natalizumab het aantal lymfocyten in het perifere bloed kan toenemen vanwege redistributie en verminderde migratie naar organen (van Rossum, 2019).
In de algemene bevolking is lymfopenie geassocieerd met een toegenomen kans op infectie, waarbij dit risico groter wordt met het dieper worden van de lymfopenie (Fisher, 2021; Warny, 2018). De klinische betekenis van lymfopenie bij MS-medicatie, dat wil zeggen het risico op (opportunistische) infecties, verschilt per middel. Hierbij lijkt het onderliggende mechanisme bepalend. Als de behandeling leidt tot een absoluut verlies van leukocyten of lymfocyten (alemtuzumab, cladribine, dimethylfumaraat, ocrelizumab en ofutumumab), brengt dat een hoger risico op infecties met zich mee dan wanneer sprake is van retentie of redistributie van de lymfocyten (interferon-β, sfingosine 1-fosfaatreceptor modulator (S1P receptor modulatoren)). De aanwezigheid van graad 3 (200-500 cellen/mm3) en 4 (<200 cellen/mm3) lymfopenie is op zichzelf genomen reden voor grote voorzichtigheid en vraagt om vervolgacties: extra oplettendheid bij het optreden van infecties, mogelijk starten antivirale profylaxe, uitstellen van een volgende gift of staken van therapie (Fisher, 2021).
Bloeddruk stijging of daling
Een lichte verhoging van de bloeddruk werd waargenomen bij patiënten die werden behandeld met S1P-receptor modulatoren en teriflunomide (Camm, 2014; Bucello, 2021). Bij S1P-receptor modulatoren wordt ook (orthostatische) hypotensie gemeld. Tijdens infusie van alemtuzumab zijn ook veranderingen van de bloeddruk waargenomen, waaronder hypertensie en hypotensie (Shosha, 2020). Geadviseerd wordt de bloeddruk tijdens behandeling met deze middelen regelmatig te controleren en op indicatie te behandelen.
Cardiale bijwerkingen en cerebrovasculaire events
De S1P-receptoren bevinden zich naast lymfocyten ook op cardiomyocyten. Daardoor kunnen S1P-receptormodulatoren leiden tot bradycardie of een verstoorde cardiale geleiding. De EMA adviseert om voor start van S1P-receptormodulatoren een ECG te verrichten om cardiale pathologie uit te sluiten. Daarnaast wordt voor fingolimod continue (real time) ECG-monitoring vanaf toediening van de eerste dosis gedurende tenminste 6 uur nadien geadviseerd (FTK, Fingolimod 2023). Voor siponimod, ponesimod en ozanimod geldt een titratie schema waardoor continue real time ECG monitoring niet nodig is in geval er geen cardiale voorgeschiedenis bestaat. Bij een cardiale voorgeschiedenis is een consult bij de cardioloog voorafgaand aan behandeling en extra observatie aangewezen.
Bij alemtuzumab worden ook betrekkelijk vaak cardiale bijwerkingen gezien (>10% tachycardie, 1-10% pijn op de borst) en worden zeer incidenteel myocardinfarcten en cerebrovasculaire events gemeld (FTK, Alemtuzumab 2023).
Haargroei veranderingen
Teriflunomide of ocrelizumab kunnen leiden tot een verminderde haardichtheid (dunner wordend haar). Dit is meestal voorbijgaand (<1 jaar) (FTK, Teriflunomide 2023). In het farmacotherapeutisch kompas wordt bij alemtuzumab, cladribine, interferon-β en fingolimod alopecia in 1-10% gemeld.
Infecties
Het adaptieve immuunsysteem speelt een essentiële rol bij de afweer tegen infecties. Bij glatirameeracetaat en interferon-β zijn op basis van het werkingsmechanisme en de huidige uitgebreide ervaring, geen specifieke infectieziekten risico’s te verwachten. De risico’s bij de andere middelen zijn over het algemeen ook beperkt, al zijn er patiënt afhankelijke factoren die de risico’s kunnen vergroten, zoals het gedrag. Op theoretische gronden zijn verhoogde risico’s te verwachten bij mensen met frequent wisselende seksuele contacten, bij mensen afkomstig uit gebieden met een hoge infectiedruk en lage vaccinatiegraad, bij globetrotters en bij mensen die wonen of werken in een asielzoekerscentrum. Ook hogere leeftijd, comorbiditeit, eerdere immuunsuppressie en ernstige invaliditeit verhogen het risico. De werkgroep kent geen studies waarin de risico’s voor ieder van de bovengenoemde patiëntengroepen specifiek geanalyseerd zijn.
Het risico op infecties is verhoogd bij de meerderheid van de ziektemodulerende middelen (Otero-Romero, 2021). Dit uit zich meestal in het vaker optreden van banale infecties, die frequent in de samenleving voorkomen, zoals luchtweginfecties en urineweginfecties. Daarnaast zijn een aantal opvallende specifieke risico’s te benoemen:
- Alemtuzumab: naast toename van banale infecties (luchtwegen, urinewegen) zijn zowel herpesvirus infecties (HSV, VZV, CMV) als listeria meningitis en nocardia infecties gemeld, met name binnen een maand na de alemtuzumab infusie maar ook daarna kunnen (zeldzame/opportunistische) infecties optreden. HPV infecties kunnen ernstiger verlopen en latente infecties (zoals TBC, HBV, indien aanwezig) kunnen opvlammen.
- Natalizumab: naast toename van banale infecties (luchtwegen), is er een verhoogd risico op het ontwikkelen van HSV en VZV gerelateerde encefalitis, meningitis en acute retinale necrose (ARN). ARN is een zeldzame, plots optredende virale infectie van het netvlies. Deze kan zich zowel acuut als subacuut presenteren en leiden tot blindheid. Ernstige, levensbedreigende en soms fatale herpesvirusinfecties zijn gemeld. Bij seropositiviteit voor JC virus is er een verhoogd risico op progressieve multifocale leukoencefalopathie (PML) en granule cell neuronopathy van het cerebellum (GCN) op basis van een centraal zenuwstelselinfectie met JC virus.
- S1P-receptor modulatoren: naast toename van banale infecties (luchtwegen) is er een verhoogd risico op ernstige infecties met de herpesvirussen HSV en VZV. Ook is er een associatie beschreven met cryptococcenmeningitis, met name bij een uitgesproken CD4 lymfopenie (Ma, 2020). Er is een risico op PML en reactivatie van HBV. HPV infecties kunnen ernstiger verlopen.
- Cladribine: het risico op reactivatie van HSV en VZV is verhoogd. Latente TBC kan opvlammen.
- Anti-CD20 therapie (ocrelizumab / ofatumumab): naast een verhoogd risico op banale infecties (luchtwegen), bestaat er een verhoogd risico op ernstige infecties met de herpesvirussen HSV en VZV en een risico op opvlammen van HBV infecties. Langdurige anti-CD20 therapie kan leiden tot hypogammaglobulinemie (Habek 2022; Vikse, 2019).
Leverfunctiestoornissen
Interferon-β, S1P-receptor modulatoren, teriflunomide, dimethylfumaraat, cladribine, glatirameracetate en natalizumab kunnen een ernstige leverbeschadiging veroorzaken, inclusief acuut leverfalen (Biolato, 2021). De meeste gevallen van ernstige leverbeschadiging treden binnen de eerste zes maanden van de behandeling op (vooral bij interferon-β en teriflunomide, maar ook dimethylfumaraat), maar kunnen ook later, zelfs na jaren nog optreden (Muñoz 2017. Het mechanisme voor dit zeldzame, symptomatisch disfunctioneren van de lever is meestal niet bekend. Soms is opvlamming van een onopgemerkte HBV infectie de oorzaak. Het risico op leverenzymverhogingen is hoger bij patiënten met een pre-existente leveraandoening, gelijktijdige behandeling met andere hepatotoxische geneesmiddelen en/of het nuttigen van aanzienlijke hoeveelheden alcohol.
Maligniteiten
Omdat het immuunsysteem van belang is voor tumorsurveillance, is er een (theoretisch) risico dat gebruik van immuunmodulerende middelen kan leiden tot een verhoogde incidentie of versnelde ontwikkeling van maligniteiten. In de meeste trials zijn patiënten met maligniteiten in de voorgeschiedenis uitgesloten. Dit kan een vertekend beeld geven wat betreft het risico op maligniteiten. Daarnaast zijn sommige middelen relatief kort op de markt, waardoor de follow-up duur beperkt is. Daarom kan op grond van de huidige gegevens een licht verhoogd risico niet worden uitgesloten dan wel worden aangetoond. Bij patiënten met een behandelde maligniteit in de voorgeschiedenis is alertheid geboden bij gebruik van immuunmodulerende middelen, al is dit geen absolute contra-indicatie.
Frequenter voorkomen van huidkanker (basaalcelcarcinoom en melanoom) onder gebruik van S1P-receptor modulatoren is beschreven (Stamatellos 2022). In de WHO-farmacovigilantie database wordt een associatie beschreven tussen voorkomen van kanker en gebruik van natalizumab, interferon-β, dimethylfumaraat en fingolimod (Dolladille, 2021).
Nierfunctie stoornissen
Tijdens behandeling met interferon-β zijn gevallen gemeld van nefrotisch syndroom met verschillende onderliggende nefropathieën, waaronder focale segmentale glomerulosclerose (FSGS) met collaps, minimal-change nephrotic syndrome (MCNS), membrano-proliferatieve glomerulonefritis (MPGN) en membraneuze glomerulopathie (MGP). Gevallen zijn gemeld op diverse tijdpunten tijdens behandeling, maar treden meestal op na 1 jaar, en kunnen na vele jaren van behandeling met interferon-β optreden (Dauvergne, 2021).
Respiratoire effecten
Dosisafhankelijke verlaging van het geforceerd expiratoir volume in 1 seconde (FEV1) en
vermindering van de diffusiecapaciteit van de longen voor koolmonoxide (DLCO) werden
waargenomen bij met S1P-receptormodulatoren behandelde patiënten, het meest optredend in de eerste maand na het instellen van de behandeling (Bianco, 2016; FTK, Fingolimod 2023).
Schildklierfunctie
Schildklierdysfunctie of schildklieraandoeningen kunnen optreden bij gebruik van interferon-β-1; met name in het eerste jaar van gebruik zijn deze beschreven (Monzani, 2000). Bepaling van de schildklierfunctie aan het begin van de behandeling en eerste jaar wordt aanbevolen en, indien deze afwijkend is, elke 6 tot 12 maanden na het begin van de behandeling. Als de bepaling normaal is bij het begin van de behandeling en eerste jaar, is routinematig onderzoek niet nodig. Alemtuzumab geassocieerde schildklieraandoeningen worden beschreven bij een derde van de gebruikers (Scappaticcio, 2020). Zie voor alemtuzumab ook ‘Auto-immuunziekten’.
Trombocytopenie
Bij gebruik van interferon-β-producten komt trombocytopenie betrekkelijk vaak voor en 1-10% bij gebruik van alemtuzumab. In de meerderheid betreft dit een medicamenteus-toxisch effect op de trombocytaanmaak in het beenmerg, maar ook medicatie-geïnduceerde immuuntrombopenie dient overwogen te worden. Een zeldzame, maar ernstige complicatie is het optreden van trombotische microangiopathy (TMA). Er zijn gevallen gemeld van TMA, gemanifesteerd als trombotische trombocytopenische purpura (TTP) of hemolytisch uremisch syndroom (HUS) gemeld, waaronder fatale gevallen. Voorvallen werden gemeld op verschillende momenten tijdens de behandeling en kunnen optreden na verscheidene weken tot jaren na aanvang van de behandeling met interferon-β. Vroege klinische kenmerken zijn trombocytopenie, nieuw ontstane hypertensie, koorts, symptomen van het centrale zenuwstelsel (bijv. verwardheid en parese) en verminderde nierfunctie. Laboratoriumbevindingen die wijzen op TMA omvatten een verlaagde trombocytentelling en bewijs van hemolyse, waarbij een verlaagd haptoglobine de meest specifieke test is. Bij aanvullend onderzoek is de Coombs test negatief en zijn schistocyten / fragmentocyten (erythrocytfragmentatie) zichtbaar in een bloeduitstrijkje .
Visus
S1P-receptormodulatoren vergroten het risico op macula-oedeem (Cugati, 2014). Patiënten met een voorgeschiedenis van uveïtis en patiënten met diabetes mellitus hebben een verhoogd risico op macula-oedeem tijdens behandeling met S1P-receptormodulatoren.
Waarden en voorkeuren van patiënten (en evt. hun verzorgers)
Het is voor patiënten van belang een effectief middel tegen MS te gebruiken dat een zo laag mogelijk risico op bijwerkingen heeft en een zo min mogelijke negatieve impact op het dagelijks functioneren. Monitoring kan ertoe bijdragen de risico’s te beperken, maar heeft zelf ook impact op de patiënt. Hoe de consequenties (bijvoorbeeld bijwerkingen, klachten, monitoringsfrequentie) van de behandeling per persoon gewogen wordt, varieert per persoon. Het is van belang dat zorgverleners aangeven welke middelen volgens de huidige standaarden en richtlijnen voor de betreffende patiënt voorgeschreven kunnen worden en daarna de wensen en voorkeuren van de patiënt bespreken. Op deze manier kunnen patiënt en zorgverlener samen tot een besluit komen die het beste bij betreffende patiënt en diens leven past. Het merendeel van de patiënten zal een effectief, veilig middel met zo laag mogelijke monitoringsfrequentie prefereren. Welke monitoringsfrequentie, risico’s en bijwerkingen geaccepteerd worden zal mede afhangen van de ernst van de MS.
Kosten (middelenbeslag)
Onderzoeken naar kosteneffectiviteit van verschillende monitorstrategieën zijn niet bekend bij de werkgroep. Enerzijds genereren screening en monitoring kosten, anderzijds genereert het te laat opsporen van bijwerkingen, ziekenhuisopnames, of risico’s schade bij patiënten en daarmee ook zorgkosten. De werkgroep verwacht dat een juiste screening en monitoring bij de behandeling van ziektemodulerende middelen leidt tot meer doelmatige zorg.
Aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie
Screening en monitoring zijn al normaal onderdeel van de behandeling van MS patiënten en zijn van belang voor de veiligheid van de behandeling en daarmee in het algemeen in lijn met de wens van patiënten. Deze richtlijn beoogt waar mogelijk een onderbouwing en handvat te geven aan deze uitwerking van de screening en monitoring.
Tabel 1: Middel-specifieke handelingen bij screening en monitoring van ziektemodulerende behandeling bij MS, in aanvulling op optimalisatie van vaccinatiestatus
|
|
Voor start behandeling |
Adviezen |
Tijdens behandeling |
||
|
Middel |
Bloedonderzoek |
Overige onderzoeken |
|
Bloedonderzoek |
Overige onderzoeken |
|
Alemtuzumab |
|
|
|
|
|
|
Cladribine |
|
N.v.t. |
|
|
|
|
Dimethylfumaraat, diroximelfumaraat |
|
N.v.t. |
|
|
N.v.t. |
|
S1P receptor modulatoren (fingolimod, ozanimod, siponimod en ponesimod) |
|
|
|
|
|
|
Glatirameeracetaat |
|
N.v.t. |
N.v.t. |
N.v.t. |
N.v.t. |
|
Interferon-β (1a, 1b, peg-interferon-β 1a) |
|
|
N.v.t. |
|
|
|
Natalizumab |
|
|
|
|
|
|
Anti-CD20-therapie (ocrelizumab, ofatumumab) |
|
Bij cardiale VG: ICC cardiologie (alleen bij ocrelizumab) |
|
|
|
|
Teriflunomide |
|
|
N.v.t. |
|
|
Deze tabel is gebaseerd op: RIVM leidraad, SPMCs, lokale werkafspraken en expert opinie van de werkgroep. Afkortingen: JCV = John Cunninghamvirus, HPV = Humaan Pappilomavirus, TBC = Tuberculose
Bij de start van behandeling: vraag standaard naar mogelijke zwangerschap en overweeg een zwangerschapstest. MRI scans dienen conform de standaard behandeling gemaakt te worden, zie hiervoor module 2.4 ‘Behandeling relapsing remitting MS’ en module 2.5 ‘Behandeling secundair progressieve MS’
*Standaard bloedonderzoek = volledig bloedbeeld (Hb, Ht, trombocyten, leukocyten) inclusief leukocytendifferentiatie, kreatinine, ALAT, Gamma-GT.
^Infectieziekten screening: HIV, hepatitis B virus (Hbs-Ag, anti-Hbs, anti-Hbc) en hepatitis C virus (anti-HCV). Op indicatie TBC screening (middels quantiferon/ IGRA /Mantoux), bijvoorbeeld bij endemische gebieden of IV drugsgebruikers
Disclaimer: De uiteindelijke behandeling is afhankelijk van de uitslagen van de onderzoeken. De werkgroep streeft ernaar om middels dit overzicht inzicht te geven in een aantal veelvoorkomende of ernstige bijwerkingen, die van belang zijn voor en tijdens ziektemodulerende behandeling. Dit overzicht is echter niet uitputtend. Voor een volledig overzicht wordt verwezen naar het Farmacotherapeutisch kompas, de SmPC-teksten van de individuele middelen en lokale protocollen.
Rationale
Onderzoeken naar kosteneffectiviteit van verschillende monitorstrategieën zijn niet bekend bij de werkgroep. Enerzijds genereren screening en monitoring kosten, anderzijds genereert het te laat opsporen van bijwerkingen of risico’s schade bij patiënten en daarmee ook zorgkosten. De monitorstrategie in deze richtlijn is gebaseerd op kennis over specifieke werkingsmechanismen, de ernst en frequentie van bijwerkingen gerapporteerd in de registratie studies of real world data studies, en adviezen zoals geformuleerd in de SmPC teksten. Deze richtlijn beoogt de screening voor de verschillende middelen zo uniform mogelijk weer te geven.
Onderbouwing
Achtergrond
In module ‘Ziektemodulerende middelen bij relapsing remitting multiple sclerosis (MS) en behandelindicatie’ wordt aanbevolen dat de zorgverlener en patiënt gezamenlijk de keuzeopties van de ziektemodulerende middelen bespreken. Hierbij dienen factoren zoals patiëntvoorkeuren, prognostische factoren, comorbiditeit, zwangerschapswens en veiligheid van behandeling te worden afgewogen.
Naast de afweging van verschillende factoren is er ook steeds meer aandacht voor de screening op vaccinaties, infectieziekten en andere comorbiditeiten. Fabrikanten doen veelal een eigen aanbeveling per middel voor screening op vaccinaties, infectieziekten en comorbiditeit. Zo kan het zijn dat middelen met hetzelfde biologisch werkingsmechanisme toch andere aanbevelingen kennen waarop en hoe vaak te screenen voor start en tijdens behandeling van het ziektemodulerende middelen. Daarnaast is er variatie in de standaardscreening tussen ziekenhuizen.
In deze module worden aanbevelingen gedaan over de standaard screening voordat gestart wordt met een ziektemodulerend middel en welke aspecten ten aanzien van veiligheid en (potentiële) bijwerkingen gemonitord dienen te worden tijdens de behandeling. Het doel van deze module is om een praktisch en overzichtelijk handvat te bieden voor algemene screeningsvoorwaarden en adviezen, naast patiëntkarakteristieken en -voorkeuren die essentieel zijn om samen tot een weloverwogen behandelbesluit te komen. Extra aandacht wordt besteed aan vaccinatieadviezen voor en tijdens behandeling met de verschillende ziektemodulerende middelen. Om de uitgangsvraag goed te kunnen beantwoorden, is deze opgedeeld in twee deelvragen waarbij onderscheid gemaakt wordt tussen monitoringsstrategie en de geïndiceerde vaccinaties bij start en tijdens de behandeling.
Samenvatting literatuur
Bij het beantwoorden van deze uitgangsvragen heeft de werkgroep gebruikt gemaakt van informatie weergeven in de Summary of Product Characteristics (SmPCs) van de ziektemodulerende middelen. De geraadpleegde SmPCs waren zeer recent geüpdatet. Er is daarom geen systematische search verricht, omdat de verwachte opbrengst in geen verhouding zou staan tot de inspanning. Naast de informatie uit de SmPCs heeft de werkgroep gebruik gemaakt van wetenschappelijke publicaties, het Rijksvaccinatieprogramma, de RIVM Handreiking ‘Vaccinatie bij chronisch inflammatoire aandoeningen’, het immunostart project (link: www.immunostart.nl; tool voor artsen bij vaccineren patiënten uit risicogroepen), lokale werkafspraken en expert opinie vanuit de werkgroep.
Referenties
- Anderson TC, Masters NB, Guo A, Shepersky L, Leidner AJ, Lee GM, Kotton CN, Dooling KL. Use of Recombinant Zoster Vaccine in Immunocompromised Adults Aged ?19 Years: Recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices - United States, 2022. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2022 Jan 21;71(3):80-84. doi: 10.15585/mmwr.mm7103a2. PMID: 35051134; PMCID: PMC8774159.
- Baker D, Asardag AN, Quinn OA, Efimov A, Kang AS. Anti-drug antibodies to antibody-based therapeutics in multiple sclerosis. Hum Antibodies. 2021;29(4):255-262. doi: 10.3233/HAB-210453. PMID: 34397407.
- Bianco A, Patanella AK, Nociti V, De Fino C, Lucchini M, Savio FL, Rossini PM, Mirabella M. Severe dyspnoea with alteration of the diffusion capacity of the lung associated with fingolimod treatment. Mult Scler Relat Disord. 2016 Sep;9:11-3. doi: 10.1016/j.msard.2016.06.005. Epub 2016 Jun 11. PMID: 27645336.
- Biolato M, Bianco A, Lucchini M, Gasbarrini A, Mirabella M, Grieco A. The Disease-Modifying Therapies of Relapsing-Remitting Multiple Sclerosis and Liver Injury: A Narrative Review. CNS Drugs. 2021 Aug;35(8):861-880. doi: 10.1007/s40263-021-00842-9. Epub 2021 Jul 28. PMID: 34319570; PMCID: PMC8354931.
- Bucello S, Annovazzi P, Ragonese P, Altieri M, Barcella V, Bergamaschi R, Bianchi A, Borriello G, Buscarinu MC, Callari G, Capobianco M, Capone F, Cavalla P, Cavarretta R, Cortese A, De Luca G, Di Filippo M, Dattola V, Fantozzi R, Ferraro E, Filippi MM, Gasperini C, Grimaldi LME, Landi D, Re ML, Mallucci G, Manganotti P, Marfia GA, Mirabella M, Perini P, Pisa M, Realmuto S, Russo M, Tomassini V, Torri-Clerici VLA, Zaffaroni M, Zuliani C, Zywicki S, Filippi M, Prosperini L. Real world experience with teriflunomide in multiple sclerosis: the TER-Italy study. J Neurol. 2021 Aug;268(8):2922-2932. doi: 10.1007/s00415-021-10455-3. Epub 2021 Feb 22. PMID: 33616742.
- Camm J, Hla T, Bakshi R, Brinkmann V. Cardiac and vascular effects of fingolimod: mechanistic basis and clinical implications. Am Heart J. 2014 Nov;168(5):632-44. Doi: 10.1016/j.ahj.2014.06.028. Epub 2014 Jul 11. PMID: 25440790.
- CDC, 2022. Centers for Disease Control and Prevention > Vaccines & Preventable Diseases Home > Vaccines by Disease > Shingles> For Healthcare Professionals > Shingrix Recommendations. Page last reviewed: January 24, 2022. Link: https://www.cdc.gov/vaccines/vpd/shingles/hcp/shingrix/recommendations.html
- Cugati S, Chen CS, Lake S, Lee AW. Fingolimod and macular edema: Pathophysiology, diagnosis, and management. Neurol Clin Pract. 2014 Oct;4(5):402-409. doi: 10.1212/CPJ.0000000000000027. PMID: 29443255; PMCID: PMC5765686.
- Dauvergne M, Buob D, Rafat C, Hennino MF, Lemoine M, Audard V, Chauveau D, Ribes D, Cornec-Le Gall E, Daugas E, Pillebout E, Vuiblet V, Boffa JJ; French Nephropathology Group. Renal diseases secondary to interferon-? treatment: a multicentre clinico-pathological study and systematic literature review. Clin Kidney J. 2021 Jul 6;14(12):2563-2572. doi: 10.1093/ckj/sfab114. PMID: 34950468; PMCID: PMC8690152.
- Dolladille C, Chrétien B, Peyro-Saint-Paul L, Alexandre J, Dejardin O, Fedrizzi S, Defer G. Association Between Disease-Modifying Therapies Prescribed to Persons with Multiple Sclerosis and Cancer: a WHO Pharmacovigilance Database Analysis. Neurotherapeutics. 2021 Jul;18(3):1657-1664. doi: 10.1007/s13311-021-01073-y. Epub 2021 Jul 6. PMID: 34231126; PMCID: PMC8608969.
- El Mahdaoui, S., Romme Christensen, J., Magyari, M., Wandall-Holm, M. F., & Sellebjerg, F. (2022). Intravenous ofatumumab treatment of multiple sclerosis and related disorders: An observational study. Multiple sclerosis and related disorders, 68, 104246. https://doi.org/10.1016/j.msard.2022.104246
- Gezondheidsraad, 2020. COVID-19 en vaccinatie tegen pneumokokken (2). Den Haag: Gezondheidsraad, 2020; publicatienr. 2020/28. Link: https://www.gezondheidsraad.nl/documenten/adviezen/2020/12/17/covid-19-en-vaccinatie-tegen-pneumokokken-2
- Habek, M., Piska?, D., Gabeli?, T., Barun, B., Adamec, I., & Krbot Skori?, M. (2022). Hypogammaglobulinemia, infections and COVID-19 in people with multiple sclerosis treated with ocrelizumab. Multiple sclerosis and related disorders, 62, 103798. https://doi.org/10.1016/j.msard.2022.103798
- Izurieta HS, Wu X, Forshee R, Lu Y, Sung HM, Agger PE, Chillarige Y, Link-Gelles R, Lufkin B, Wernecke M, MaCurdy TE, Kelman J, Dooling K. Recombinant Zoster Vaccine (Shingrix): Real-World Effectiveness in the First 2 Years Post-Licensure. Clin Infect Dis. 2021 Sep 15;73(6):941-948. doi: 10.1093/cid/ciab125. PMID: 33580242.
- de Jong HJI, Kingwell E, Shirani A, Cohen Tervaert JW, Hupperts R, Zhao Y, Zhu F, Evans C, van der Kop ML, Traboulsee A, Gustafson P, Petkau J, Marrie RA, Tremlett H; British Columbia Multiple Sclerosis Clinic Neurologists. Evaluating the safety of ?-interferons in MS: A series of nested case-control studies. Neurology. 2017 Jun 13;88(24):2310-2320. doi: 10.1212/WNL.0000000000004037. Epub 2017 May 12. PMID: 28500224; PMCID: PMC5567323.
- FTK, Natalizumab 2022. Farmacotherapeutisch Kompas. Natalizumab, MS-middelen, L04AA23. Link: https://www.farmacotherapeutischkompas.nl/bladeren/preparaatteksten/n/natalizumab. Geraadpleegd op: 06-12-2022.
- FTK, Alemtuzumab 2022. Farmacotherapeutisch Kompas. Alemtuzumab, MS-middelen, L04AA34. Link: https://www.farmacotherapeutischkompas.nl/bladeren/preparaatteksten/a/alemtuzumab. Geraadpleegd op: 30-01-2023.
- FTK, Fingolimod 2023. Farmacotherapeutisch Kompas. Fingolimod, MS-middelen, L04AA27. Link: https://www.farmacotherapeutischkompas.nl/bladeren/preparaatteksten/f/fingolimod. Geraadpleegd op: 30-01-2023.
- FTK, Teriflunomide 2023. Farmacotherapeutisch Kompas. Teriflunomide MS-middelen L04AA31. Link: https://www.farmacotherapeutischkompas.nl/bladeren/preparaatteksten/t/teriflunomide. Geraadpleegd op: 30-01-2023.
- Fischer S, Proschmann U, Akgün K, Ziemssen T. Lymphocyte Counts and Multiple Sclerosis Therapeutics: Between Mechanisms of Action and Treatment-Limiting Side Effects. Cells. 2021 Nov 15;10(11):3177. doi: 10.3390/cells10113177. PMID: 34831400; PMCID: PMC8625745.
- Grebenciucova, E., & Pruitt, A. (2017). Infections in patients receiving multiple sclerosis disease-modifying therapies. Current neurology and neuroscience reports, 17(11), 1-12.ISO 690.
- Holmøy T, Fevang B, Olsen DB, Spigset O, Bø L. Adverse events with fatal outcome associated with alemtuzumab treatment in multiple sclerosis. BMC Res Notes. 2019 Aug 12;12(1):497. doi: 10.1186/s13104-019-4507-6. PMID: 31405369; PMCID: PMC6689881.
- Levin MJ. Immune senescence and vaccines to prevent herpes zoster in older persons. Curr Opin Immunol. 2012 Aug;24(4):494-500. doi: 10.1016/j.coi.2012.06.002. Epub 2012 Aug 2. PMID: 22857823.
- Liu X, Guan Y, Hou L, Huang H, Liu H, Li C, Zhu Y, Tao X, Wang Q. The Short- and Long-Term Risk of Stroke after Herpes Zoster: A Meta-Analysis. PLoS One. 2016 Oct 21;11(10):e0165203. doi: 10.1371/journal.pone.0165203. PMID: 27768762; PMCID: PMC5074516.
- Ma SB, Griffin D, Boyd SC, Chang CC, Wong J, Guy SD. Cryptococcus neoformans var grubii meningoencephalitis in a patient on fingolimod for relapsing-remitting multiple sclerosis: Case report and review of published cases. Mult Scler Relat Disord. 2020 Jan 3;39:101923. doi: 10.1016/j.msard.2019.101923. Epub ahead of print. PMID: 31986367.
- de Melker, Hester et al. The epidemiology of varicella and herpes zoster in The Netherlands: implications for varicella zoster virus vaccination. Vaccine vol. 24,18 (2006): 3946-52. doi:10.1016/j.vaccine.2006.02.017
- Moberley S, Holden J, Tatham DP, Andrews RM. Vaccines for preventing pneumococcal infection in adults. Cochrane Database Syst Rev. 2013 Jan 31;2013(1):CD000422. doi: 10.1002/14651858.CD000422.pub3. PMID: 23440780; PMCID: PMC7045867.
- Moiola, L., Barcella, V., Benatti, S., Capobianco, M., Capra, R., Cinque, P., ... & Riva, A. (2021). The risk of infection in patients with multiple sclerosis treated with disease-modifying therapies: A Delphi consensus statement. Multiple Sclerosis Journal, 27(3), 331-346
- Monzani F, Caraccio N, Casolaro A, Lombardo F, Moscato G, Murri L, Ferrannini E, Meucci G. Long-term interferon beta-1b therapy for MS: is routine thyroid assessment always useful? Neurology. 2000 Aug 22;55(4):549-52. doi: 10.1212/wnl.55.4.549. PMID: 10953190.
- Muñoz MA, Kulick CG, Kortepeter CM, Levin RL, Avigan MI. Liver injury associated with dimethyl fumarate in multiple sclerosis patients. Mult Scler. 2017 Dec;23(14):1947-1949. doi: 10.1177/1352458516688351. Epub 2017 Jan 13. PMID: 28086032.
- National MS Society, 2023a. Managing MS > Immunization. Link: https://www.nationalmssociety.org/For-Professionals/Clinical-Care/Managing-MS/Immunization
- National MS Society, 2023b. Living well with MS > Diet, exercise & healthy behaviors > Vaccinations. Geraadpleegd op 05-04-2023. Link: https://www.nationalmssociety.org/Living-Well-With-MS/Diet-Exercise-Healthy-Behaviors/Vaccinations.
- Oostvogels L, Heineman TC, Johnson RW, Levin MJ, McElhaney JE, Van den Steen P, Zahaf T, Dagnew AF, Chlibek R, Diez-Domingo J, Gorfinkel IS, Hervé C, Hwang SJ, Ikematsu H, Kalema G, Lal H, McNeil SA, Mrkvan T, Pauksens K, Smetana J, Watanabe D, Weckx LY, Cunningham AL. Medical conditions at enrollment do not impact efficacy and safety of the adjuvanted recombinant zoster vaccine: a pooled post-hoc analysis of two parallel randomized trials. Hum Vaccin Immunother. 2019;15(12):2865-2872. doi: 10.1080/21645515.2019.1627818. Epub 2019 Jun 28. PMID: 31216205; PMCID: PMC6930113.
- Otero-Romero S, Sánchez-Montalvá A, Vidal-Jordana A. Assessing and mitigating risk of infection in patients with multiple sclerosis on disease modifying treatment. Expert Rev Clin Immunol. 2021 Mar;17(3):285-300. doi: 10.1080/1744666X.2021.1886924. Epub 2021 Mar 8. PMID: 33543657.
- Schröder C, Enders D, Schink T, Riedel O. Incidence of herpes zoster amongst adults varies by severity of immunosuppression. J Infect. 2017 Sep;75(3):207-215. doi: 10.1016/j.jinf.2017.06.010. Epub 2017 Jul 1. PMID: 28676411.
- RIVM, 2023a. Handleiding Vaccinatie bij chronisch inflammatoire aandoeningen. Gepubliceerd: 29 april 2019. Geraadpleegd op 04-01-2023. Link: https://lci.rivm.nl/richtlijnen/vaccinatie-bij-chronisch-inflammatoire-aandoeningen#inleiding
- RIVM, 2023b. COVID-19-vaccinatie van immuungecompromitteerde patiënten. Specifieke adviezen: Neurologische patiënten. Gepubliceerd: 05-04-2023. Geraadpleegd op 13-04-2023. Link: https://lci.rivm.nl/handleiding-covid-19-vaccinatie-van-immuungecompromitteerde-patienten#neurologische-pati-nten
- RIVM, 2023c. Handleiding Vaccinatie bij hematologische aandoeningen. Algemene opmerkingen. Versie 7 maart 2023. Geraadpleegd op 13-04-2023. Link: https://lci.rivm.nl/richtlijnen/vaccinatie-bij-hematologische-aandoeningen#algemene-opmerkingen.
- Tuohy O, Costelloe L, Hill-Cawthorne G, Bjornson I, Harding K, Robertson N, May K, Button T, Azzopardi L, Kousin-Ezewu O, Fahey MT, Jones J, Compston DA, Coles A. Alemtuzumab treatment of multiple sclerosis: long-term safety and efficacy. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2015 Feb;86(2):208-15. doi: 10.1136/jnnp-2014-307721. Epub 2014 May 21. PMID: 24849515.
- Stamatellos VP, Rigas A, Stamoula E, Lallas A, Papadopoulou A, Papazisis G. S1P receptor modulators in Multiple Sclerosis: Detecting a potential skin cancer safety signal. Mult Scler Relat Disord. 2022 Mar;59:103681. doi: 10.1016/j.msard.2022.103681. Epub 2022 Feb 9. PMID: 35168096.
- Scappaticcio L, Castellana M, Virili C, Bellastella G, Centanni M, Cannavò S, Campennì A, Ruggeri RM, Giovanella L, Trimboli P. Alemtuzumab-induced thyroid events in multiple sclerosis: a systematic review and meta-analysis. J Endocrinol Invest. 2020 Feb;43(2):219-229. doi: 10.1007/s40618-019-01105-7. Epub 2019 Aug 26. PMID: 31452116.
- Shosha E, Casserly C, Tomkinson C, Morrow SA. Blood pressure changes during alemtuzumab infusion for multiple sclerosis patients. Eur J Neurol. 2021 Apr;28(4):1396-1400. doi: 10.1111/ene.14633. Epub 2020 Dec 5. PMID: 33175474.
- Sorensen PS. Antidrug Antibodies Against Biological Treatments for Multiple Sclerosis. CNS Drugs. 2022 Jun;36(6):569-589. doi: 10.1007/s40263-022-00920-6. Epub 2022 May 19. Erratum in: CNS Drugs. 2022 Aug;36(8):917. PMID: 35590041.
- Warny M, Helby J, Nordestgaard BG, Birgens H, Bojesen SE. Lymphopenia and risk of infection and infection-related death in 98,344 individuals from a prospective Danish population-based study. PLoS Med. 2018 Nov 1;15(11):e1002685. doi: 10.1371/journal.pmed.1002685. PMID: 30383787; PMCID: PMC6211632.
- Wotton CJ, Goldacre MJ. Risk of invasive pneumococcal disease in people admitted to hospital with selected immune-mediated diseases: record linkage cohort analyses. J Epidemiol Community Health. 2012 Dec;66(12):1177-81. doi: 10.1136/jech-2011-200168. Epub 2012 Apr 6. PMID: 22493476.
- Wijnands JMA, Zhu F, Kingwell E, Fisk JD, Evans C, Marrie RA, Zhao Y, Tremlett H. Disease-modifying drugs for multiple sclerosis and infection risk: a cohort study. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2018 Oct;89(10):1050-1056. doi: 10.1136/jnnp-2017-317493. Epub 2018 Mar 30. PMID: 29602795.
- Winkelmann, A., Loebermann, M., Reisinger, E. C., Hartung, H. P., & Zettl, U. K. (2016). Disease-modifying therapies and infectious risks in multiple sclerosis. Nature Reviews Neurology, 12(4), 217-233.
- van Rossum JA, van Kempen ZLE, Schilder L, Lissenberg-Witte BI, Uitdehaag B, Killestein J. Abnormalities and erythroblasts in peripheral blood of multiple sclerosis patients treated with natalizumab. Mult Scler Relat Disord. 2019 Nov;36:101382. doi: 10.1016/j.msard.2019.101382. Epub 2019 Sep 3. PMID: 31546224.
- Vikse, Jens et al. "Tolerability and safety of long-term rituximab treatment in systemic inflammatory and autoimmune diseases." Rheumatology international vol. 39,6 (2019): 1083-1090. doi:10.1007/s00296-019-04272-1
- Vinogradova Y, Hippisley-Cox J, Coupland C. Identification of new risk factors for pneumonia: population-based case-control study. Br J Gen Pract. 2009 Oct;59(567):e329-38. doi: 10.3399/bjgp09X472629. PMID: 19843413; PMCID: PMC2751937.
- Ziemssen T, Bass AD, Berkovich R, Comi G, Eichau S, Hobart J, Hunter SF, LaGanke C, Limmroth V, Pelletier D, Pozzilli C, Schippling S, Sousa L, Traboulsee A, Uitdehaag BMJ, Van Wijmeersch B, Choudhry Z, Daizadeh N, Singer BA; CARE-MS I, CARE-MS II, CAMMS03409, and TOPAZ investigators. Efficacy and Safety of Alemtuzumab Through 9 Years of Follow-up in Patients with Highly Active Disease: Post Hoc Analysis of CARE-MS I and II Patients in the TOPAZ Extension Study. CNS Drugs. 2020 Sep;34(9):973-988. doi: 10.1007/s40263-020-00749-x. PMID: 32710396; PMCID: PMC7447657.
Verantwoording
Autorisatiedatum en geldigheid
Laatst beoordeeld : 11-12-2023
Laatst geautoriseerd : 11-12-2023
Geplande herbeoordeling :
Algemene gegevens
De ontwikkeling/herziening van deze richtlijnmodule werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten (www.demedischspecialist.nl/kennisinstituut) en werd gefinancierd uit de Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS).
De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijnmodule.
Samenstelling werkgroep
Voor het ontwikkelen van de modules voor het addendum is in 2021 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen die betrokken zijn bij de indicatiestelling en monitoring van ziektemodulerende therapie bij mensen met MS (zie hiervoor de samenstelling van de werkgroep).
De werkgroepleden zijn door hun beroepsverenigingen gemandateerd voor deelname. De werkgroep werkte gedurende 2 jaar aan de totstandkoming van de richtlijn. De werkgroep is verantwoordelijk voor de integrale tekst van deze richtlijn.
Werkgroep
- Mevr. dr. B.A. de Jong, neuroloog, NVN (voorzitter)
- Mevr. B. Bakker, patiëntvertegenwoordiger, MS-patiënten Vereniging Nederland
- Dhr. drs. R. Haenen, revalidatiearts, VRA
- Mevr. K. Harrison, verpleegkundig specialist, V&VN
- Dhr. drs. B.J.A. van Hoeve, neuroloog, NVN
- Mevr. dr. E. Hoitsma, neuroloog, NVN
- Dhr. prof. dr. J. Killestein, neuroloog, NVN
- Dhr. drs. J.B. Masselink, ziekenhuisapotheker, NVZA
- Dhr. dr. B. Moraal, radioloog, NVVR
- Dhr. dr. J. Mostert, neuroloog, NVN
- Dhr. dr. J. Murk, arts-microbioloog, NVMM
- Mevr. M. Pippel, patiëntvertegenwoordiger, MS-patiënten Vereniging Nederland
- Dhr. dr. J. Smolders, neuroloog, NVN
- Dhr. dr. M.T. Wijburg, AIOS neurologie, NVN
- Mevr. Dr. A. Coumans, Gynaecoloog, NVOG
Met dank aan:
- Dhr. Dr. Ir. J.J.A. de Beer, zelfstandig richtlijnmethodoloog
- Mevr. dr. S. Huygens, gezondheidseconoom, Huygensandversteegh.com
- Dhr. dr. M. Versteegh, gezondheidseconoom, Huygensandversteegh.com
Met ondersteuning van:
- Mevr. dr. C.T.J. Michels, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
- Mevr. dr. M.L. Molag, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
Belangenverklaringen
De Code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement) hebben gehad. Gedurende de ontwikkeling of herziening van een module worden wijzigingen in belangen aan de voorzitter doorgegeven. De belangenverklaring wordt opnieuw bevestigd tijdens de commentaarfase.
Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.
|
Achternaam werkgroeplid |
Hoofdfunctie |
Nevenwerkzaamheden |
Gemelde belangen |
BelandenCie |
|
Bakker |
MS Patiënt vertegenwoordiger MSVN |
Functionel tester software Thunderbyte AI |
geen |
Geen restrictie |
|
Coumans |
Gynaecoloog |
Geen |
geen |
Geen restrictie |
|
De Jong (voorzitter) |
Functie: neuroloog |
Voorzitter commissie Addendum MS richtlijn van NVN (onbetaald). Voorzitter commissie MS registratie van NVN (onbetaald). Lid van wetenschappelijk adviesraad van Prinses Beatrixfonds (onbetaald) Lid van het PROMS initiative, onderdeel van Global MSIF Movement (onbetaald) |
MS Centrum Amsterdam, Amsterdam UMC, locatie VUmc ontvangt financiële ondersteuning van: Bayer AG, Biogen, Roche, GlaxoSmithKline, Merck, Celgene BMS, Sanofi Genzyme, Novartis, TEVA, Stichting MS Research, NWO, ZonMw, Hersenstichting, Nationaal MS Fonds, Zorgverzekeraars Nederland (ZN) en Health~Holland (TKI*).
*TKI: Dit is een studie gesponsord door Sanofi, het gaat om een Bruton’s tyrosine kinase inhibitor: tolebrutinib (komt niet voor in richtlijn).
Dit zijn deels wel en niet persoonsgebonden subsidies (= deels contractonderzoek). Subsidies van instanties zoals MS research, ZonMw, hersenstichting zijn allemaal persoonsgebonden maar hierbij ik ben hierbij geen PI. Ik ben wel PI bij: - subsidie van ZN om onderzoek te doen met de landelijke MS registratie. - fase IV studie waarbij observationeel de kwaliteit en veiligheid van alemtuzumab (Sanofi Genzyme) gemonitord wordt (zit niet in adviesraad, krijg er geen geld voor). Studie gaat over post-surveillance en houdt geen relatie met indicatiestelling. - fase III studie naar tyrosine kinase inhibitors bij MS (dit middel staat niet in de richtlijn en komt naar verwachting niet op korte termijn op de markt).
Ontvangen onderzoekssubsidie van MS Vereniging Nederland in 2022: “Prevalentie van MS in Nederland” met een bedrag €60.167 Ontvangen onderzoekssubsidie van Stichting MS Research in 2016: "Improving cognitieve functioning among patients with multiple sclerosis by cognitive rehabilitation therapy or mindfulness based cognitive therapy: a dual-center, investigator-blinded, parallel group randomized controlled trial" met een bedrag van € 250.000.
|
Restrictie als TKIs ter sprake komt in een module. |
|
Haenen |
Functie: revalidatiearts |
Geen |
Geen |
Geen restrictie. |
|
Harrisson |
Functie: Verpleegkundig Specialist Werkgever: Tergooi ziekenhuis |
Richtlijn Revalidatie bij MS, vergoeding van gemaakte uren. |
Geen |
Geen restrictie. |
|
Hoitsma |
Functie: neuroloog |
Voorzitter landelijke MS werkgroep (onbetaald). |
Lokale onderzoeker bij (geen PI over gehele studies):
Betreft bij allen betaling onderzoeksactiviteiten. |
Geen restrictie. |
|
Killestein |
Functie: neuroloog (hoogleraar MS) |
Adviseur Springer Healthcare - Mednet Neurologie (betaald). Hoofdredacteur Tijdschrift voor Neurologie en Neurochirurgie (TNN), tot februari 2021, (betaald).
Voorzitter Horizonscan geneesmiddelen Zorginstituut Nederland. Werkgroep Neurologische aandoeningen inclusief gedrag (onbetaald). Lid Wetenschappelijke Adviesraad Stichting MS Research (onbetaald). Lid editorial board Neurology (onbetaald). Lid editorial board MS Journal (onbetaald).
|
MS Centrum Amsterdam, Amsterdam UMC, locatie VUmc ontvangt financiële ondersteuning van: Bayer AG, Biogen, Roche, GlaxoSmithKline, Merck, Celgene BMS, Sanofi Genzyme, Novartis, TEVA, Immunic Therapeutics, Stichting MS Research, NWO, ZonMw, Hersenstichting, Nationaal MS Fonds, Zorgverzekeraars Nederland (ZN) en Health~Holland (TKI)
1. Principle investigator NEXT-MS -natalizumab extended dosing bij MS -NCT04225312. Sponsor: Hersenstichting en Stichting MS Research. 2. Principle investigator DOT-MS - discontinuation of therapy in MS, NCT04260711- Sponsor: ZonMW en Stichting MS research 3. Principle investigator BLOOMS trial: efficacy, safety and cost-effectiveness of B cell tailored ocrelizumab versus standard ocrelizumab in RRMS - Sponsor: ZonMW en Treatmeds, moet nog starten. 4. Principle investigator Apps-MS studie - Sponsor: Stichting MS-Research en Health~Holland TKI. 5. Principle investigator Blood platelet-based liquid biopsies for optimization of diagnosis and treatment of patients with multiple sclerosis - Sponsor Merck. à Merck maakt medicatie die gebruikt wordt bij MS, Rebif en Mavencla. Betrfet onderzoek m.b.t. diagnostische biomarker (wel/geen MS). Geen enkele bemoeienis van Merck met de inhoud. 6. Deelname RELAMS - onderzoek naar relapses en pseudorelapses bij MS. 7. Deelname RAM-MS trial: Randomized Autologous heMatopoietic stem cell transplantation versus alemtuzumab, cladribine or ocrelizumab for patients with RRMS. EudraCT Number: 2017-001362-25 Sponsor: Stichting MS Research en Nationaal MS fonds. 8. Lid Steering Committee Ensemble trial Roche, vergoeding naar VUmc. 9. Lid Steering Committee Liberto trial Roche, vergoeding naar VUmc. 10. Lid Steering Committee NOVA trial Biogen, vergoeding naar VUmc. 11. Lid Adjudication Committee Immunic Calliper Phase II trial, vergoeding naar VUmc |
Geen restrictie. |
|
Masselink |
Functie: ziekenhuisapotheker Werkgever: Medisch Spectrum Twente |
Lid werkgroep neurologische aandoeningen (incl. gedrag) Horizonscan Geneesmiddelen, |
Geen |
Geen restrictie. |
|
Mostert |
Functie: neuroloog |
Lid hoofdredactieraad Tijdschrift voor Neurologie en Neurochirurgie (onbetaald).
Tot mei 2021: 1.5 jaar voorzitter en daarvoor 2 jaar secretaris van de landelijke MS werkgroep (onbetaald). |
Lokale onderzoeker bij (geen PI over gehele studies):
De financiering op contractbasis (per verrichting vergoeding). |
Bij wijzigingen, graag contact opnemen met belangencie (n.a.v. non-inferiority study) |
|
Murk |
Functie: arts-microbioloog Werkgever: Elisabeth-Tweesteden ziekenhuis Tilburg |
Redactielid tijdschrift infectieziekten (onbetaald)
Sectielid infectieziektenserologie SKML, coördinator rondzending H. pylori serologie (Nederlandse organisatie die externe kwaliteitsrondzendingen voor laboratoria organiseert) (onbetaald)
|
Ik werk als arts-microbioloog in vrije vestiging. Het verrichten van laboratoriumdiagnostiek is een onderdeel van de werkzaamheden waardoor een vrijgevestigde arts-microbioloog gefinancierd wordt. |
Geen restrictie. |
|
Pippel |
Functie: Gemeentesecretaris Werkgever: Gemeente Zandvoort |
Lid Adviesplatform MS vereniging |
Geen |
Geen restrictie. |
|
Smolders |
Neuroloog, 0.8 FTE afdeling Neurologie, Erasmus Medisch Centrum Rotterdam |
Bestuurslid MS werkgroep (onbetaald).
Kosteneffectiviteitsonderzoek MS in samenwerking met het bedrijf Huygens & Versteegh |
Onderzoek wordt gefinancierd door de MS research stichting (Voorschoten), het Nationaal MS fonds (Rotterdam) en de Erasmus Foundation (Rotterdam) Van de collectebusfondsen-studies ben ik PI. De bedrijven betreft onderzoeksprojecten met het centrum, waarbij ik niet als PI fungeer. Onderzoeksprojecten binnen MS centrum ErasMS worden gefinancierd door Merck (BTK inhibitor), Idorsia (preklinisch onderzoek compound), GSK (preklinisch onderzoek compound) en Roche (federated learning project).
In verleden:
|
Geen restrictie. |
|
Van Hoeve |
Functie: neuroloog Werkgever: ZorgSaam Zeeuws-Vlaanderen, Terneuzen |
Lid van MS zorg Zuid Zuid West, regionaal samenwerkingsverband tussen neurologen uit verschillende ziekenhuis, met MS als aandachtsgebied (onbetaald). |
April 2023: Binnenkort deelnemend centrum aan SPIN-P studie (gericht op o.a. etiologische/ prognostische factoren m.b.t. primair progressieve MS). Deelname Ectrims congres (oktober 2023) op uitnodiging Merck |
Geen restrictie. |
|
Wijburg |
Functie: AIOS Neurologie, Werkgever: Amsterdam UMC |
Geen |
Geen |
Geen restrictie.
|
|
Huygens (extern adviseur) |
Eigenaar Huygens & Versteegh B.V. |
Tijdelijk senior adviseur ziektemodellen Zorginstituut Nederland (betaald) |
Het ErasmuMC/iMTA MS model is ontwikkeld door Simone Huygens & Matthijs Versteegh met een onderzoeksgrant van ErasmusMC tijdens hun dienstverband bij iMTA Erasmus Universiteit Rotterdam. In hun Huygens & Versteegh B.V. maken zij melding van vergoedingen door IQVIA (niet MS gerelateerd), Beigene (niet MS gerelateerd), Optimax (niet MS gerelateerd), ErasmusMC (niet MS gerelateerd), ICER-US (MS gerelateerd, onafhankelijk expert advies of ICER-US rapport kosteneffectiviteit MS geneesmiddelen), EuroQoL (niet MS gerelateerd), iMTA (niet MS gerelateerd), Takeda (niet MS gerelateerd), Chiesi (niet MS gerelateerd) en Merck KGgA (MS gerelateerd, niet gerelateerd aan geneesmiddelen opgenomen in de richtlijn of het model (nieuwe moleculaire entiteit)). De werkzaamheden voor de richtlijn met het ErasmusMC/iMTA model zijn onbezoldigd uitgevoerd. |
Geen restrictie.
|
|
Versteegh (extern adviseur) |
Eigenaar Huygens & Versteegh B.V. |
Tijdelijk senior adviseur ziektemodellen Zorginstituut Nederland (betaald) Editorial board member Medical Decision Making (onbetaald) Lid EuroQoL research foundation (onbetaald maar met vergoeding reiskosten en congresbezoek) Columnist NTvG (onbetaald) |
Het ErasmuMC/iMTA MS model is ontwikkeld door Simone Huygens & Matthijs Versteegh met een onderzoeksgrant van ErasmusMC tijdens hun dienstverband bij iMTA Erasmus Universiteit Rotterdam. In hun Huygens & Versteegh B.V. maken zij melding van vergoedingen door IQVIA (niet MS gerelateerd), Beigene (niet MS gerelateerd), Optimax (niet MS gerelateerd), ErasmusMC (niet MS gerelateerd), ICER-US (MS gerelateerd, onafhankelijk expert advies of ICER-US rapport kosteneffectiviteit MS geneesmiddelen), EuroQoL (niet MS gerelateerd), iMTA (niet MS gerelateerd), Takeda (niet MS gerelateerd), Chiesi (niet MS gerelateerd) en Merck KGgA (MS gerelateerd, niet gerelateerd aan geneesmiddelen opgenomen in de richtlijn of het model (nieuwe moleculaire entiteit)). De werkzaamheden voor de richtlijn met het ErasmusMC/iMTA model zijn onbezoldigd uitgevoerd. |
Geen restrictie.
|
Inbreng patiëntenperspectief
Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door in de voorbereidende fase de MS-patiënten Vereniging Nederland te vragen om schriftelijke input omtrent knelpunten en aandachtspunten. Patiënten werden tevens in de werkgroep vertegenwoordigd door twee afgevaardigden van de MS-patiënten Vereniging Nederland. De verkregen input is meegenomen bij het opstellen van de uitgangsvragen, de keuze voor de uitkomstmaten en bij het opstellen van de overwegingen. De conceptrichtlijn is tevens voor commentaar voorgelegd aan Patiëntenfederatie Nederland en MS-patiënten Vereniging Nederland. De eventueel aangeleverde commentaren zijn bekeken en verwerkt.
Kwalitatieve raming van mogelijke financiële gevolgen in het kader van de Wkkgz
Bij de richtlijn is conform de Wet kwaliteit, klachten en geschillen zorg (Wkkgz) een kwalitatieve raming uitgevoerd of de aanbevelingen mogelijk leiden tot substantiële financiële gevolgen. Bij het uitvoeren van deze beoordeling zijn richtlijnmodules op verschillende domeinen getoetst (zie het stroomschema op de Richtlijnendatabase).
Uit de kwalitatieve raming blijkt dat er waarschijnlijk geen substantiële financiële gevolgen zijn, zie onderstaande tabel.
Werkwijze
AGREE
Deze richtlijnmodule is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010).
Knelpuntenanalyse en uitgangsvragen
Tijdens de voorbereidende fase inventariseerde de werkgroep de knelpunten in de zorg voor patiënten met MS. De werkgroep beoordeelde de aanbeveling(en) uit de eerdere richtlijnmodule (NVN, 2012; NVN, 2020) op noodzaak tot revisie. Tevens zijn er knelpunten aangedragen via een schriftelijke knelpunteninventarisatie. Een rapportage hiervan kan worden aangevraagd via de Richtlijnendatabase. Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de werkgroep concept-uitgangsvragen opgesteld en definitief vastgesteld.
Na het opstellen van de zoekvraag behorende bij de uitgangsvraag inventariseerde de werkgroep welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. Hierbij werd een maximum van acht uitkomstmaten gehanteerd. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als cruciaal (kritiek voor de besluitvorming), belangrijk (maar niet cruciaal) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep tenminste voor de cruciale uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden.
Methode literatuursamenvatting
Een uitgebreide beschrijving van de strategie voor zoeken en selecteren van literatuur en de beoordeling van de risk-of-bias van de individuele studies is te vinden onder ‘Zoeken en selecteren’ onder Onderbouwing. De beoordeling van de kracht van het wetenschappelijke bewijs wordt hieronder toegelicht.
De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/). De basisprincipes van de GRADE-methodiek zijn: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van de bewijskracht per uitkomstmaat op basis van de acht GRADE-domeinen (domeinen voor downgraden: risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias; domeinen voor upgraden: dosis-effect relatie, groot effect, en residuele plausibele confounding).
GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie, in het bijzonder de mate van zekerheid dat de literatuurconclusie de aanbeveling adequaat ondersteunt (Schünemann, 2013; Hultcrantz, 2017).
|
GRADE |
Definitie |
|
Hoog |
|
|
Redelijk |
|
|
Laag |
|
|
Zeer laag |
|
Bij het beoordelen (graderen) van de kracht van het wetenschappelijk bewijs in richtlijnen volgens de GRADE-methodiek spelen grenzen voor klinische besluitvorming een belangrijke rol (Hultcrantz, 2017). Dit zijn de grenzen die bij overschrijding aanleiding zouden geven tot een aanpassing van de aanbeveling. Om de grenzen voor klinische besluitvorming te bepalen moeten alle relevante uitkomstmaten en overwegingen worden meegewogen. De grenzen voor klinische besluitvorming zijn daarmee niet één op één vergelijkbaar met het minimaal klinisch relevant verschil (Minimal Clinically Important Difference, MCID). Met name in situaties waarin een interventie geen belangrijke nadelen heeft en de kosten relatief laag zijn, kan de grens voor klinische besluitvorming met betrekking tot de effectiviteit van de interventie bij een lagere waarde (dichter bij het nuleffect) liggen dan de MCID (Hultcrantz, 2017).
Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)
Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals aanvullende argumenten uit bijvoorbeeld de biomechanica of fysiologie, waarden en voorkeuren van patiënten, kosten (middelenbeslag), aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie. Deze aspecten zijn systematisch vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’ en kunnen (mede) gebaseerd zijn op expert opinion. Hierbij is gebruik gemaakt van een gestructureerd format gebaseerd op het evidence-to-decision framework van de internationale GRADE Working Group (Alonso-Coello, 2016a; Alonso-Coello 2016b). Dit evidence-to-decision framework is een integraal onderdeel van de GRADE methodiek.
Formuleren van aanbevelingen
De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk (Agoritsas, 2017; Neumann, 2016). De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen. De werkgroep heeft bij elke aanbeveling opgenomen hoe zij tot de richting en sterkte van de aanbeveling zijn gekomen.
In de GRADE-methodiek wordt onderscheid gemaakt tussen sterke en zwakke (of conditionele) aanbevelingen. De sterkte van een aanbeveling verwijst naar de mate van zekerheid dat de voordelen van de interventie opwegen tegen de nadelen (of vice versa), gezien over het hele spectrum van patiënten waarvoor de aanbeveling is bedoeld. De sterkte van een aanbeveling heeft duidelijke implicaties voor patiënten, behandelaars en beleidsmakers (zie onderstaande tabel). Een aanbeveling is geen dictaat, zelfs een sterke aanbeveling gebaseerd op bewijs van hoge kwaliteit (GRADE gradering HOOG) zal niet altijd van toepassing zijn, onder alle mogelijke omstandigheden en voor elke individuele patiënt.
|
Implicaties van sterke en zwakke aanbevelingen voor verschillende richtlijngebruikers |
||
|
|
Sterke aanbeveling |
Zwakke (conditionele) aanbeveling |
|
Voor patiënten |
De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen en slechts een klein aantal niet. |
Een aanzienlijk deel van de patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen, maar veel patiënten ook niet. |
|
Voor behandelaars |
De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak moeten ontvangen. |
Er zijn meerdere geschikte interventies of aanpakken. De patiënt moet worden ondersteund bij de keuze voor de interventie of aanpak die het beste aansluit bij zijn of haar waarden en voorkeuren. |
|
Voor beleidsmakers |
De aanbevolen interventie of aanpak kan worden gezien als standaardbeleid. |
Beleidsbepaling vereist uitvoerige discussie met betrokkenheid van veel stakeholders. Er is een grotere kans op lokale beleidsverschillen. |
Organisatie van zorg
In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijnmodule is expliciet aandacht geweest voor de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, mankracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van deze specifieke uitgangsvraag zijn genoemd bij de overwegingen. Meer algemene, overkoepelende, of bijkomende aspecten van de organisatie van zorg worden behandeld in de module Organisatie van zorg.
Commentaar- en autorisatiefase
De conceptrichtlijnmodule werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijnmodule aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijnmodule werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.
Literatuur
Agoritsas T, Merglen A, Heen AF, Kristiansen A, Neumann I, Brito JP, Brignardello-Petersen R, Alexander PE, Rind DM, Vandvik PO, Guyatt GH. UpToDate adherence to GRADE criteria for strong recommendations: an analytical survey. BMJ Open. 2017 Nov 16;7(11):e018593. doi: 10.1136/bmjopen-2017-018593. PubMed PMID: 29150475; PubMed Central PMCID: PMC5701989.
Alonso-Coello P, Schünemann HJ, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Rada G, Rosenbaum S, Morelli A, Guyatt GH, Oxman AD; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 1: Introduction. BMJ. 2016 Jun 28;353:i2016. doi: 10.1136/bmj.i2016. PubMed PMID: 27353417.
Alonso-Coello P, Oxman AD, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Vandvik PO, Meerpohl J, Guyatt GH, Schünemann HJ; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 2: Clinical practice guidelines. BMJ. 2016 Jun 30;353:i2089. doi: 10.1136/bmj.i2089. PubMed PMID: 27365494.
Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, Burgers JS, Cluzeau F, Feder G, Fervers B, Graham ID, Grimshaw J, Hanna SE, Littlejohns P, Makarski J, Zitzelsberger L; AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010 Dec 14;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5. Review. PubMed PMID: 20603348; PubMed Central PMCID: PMC3001530.
Hultcrantz M, Rind D, Akl EA, Treweek S, Mustafa RA, Iorio A, Alper BS, Meerpohl JJ, Murad MH, Ansari MT, Katikireddi SV, Östlund P, Tranæus S, Christensen R, Gartlehner G, Brozek J, Izcovich A, Schünemann H, Guyatt G. The GRADE Working Group clarifies the construct of certainty of evidence. J Clin Epidemiol. 2017 Jul;87:4-13. doi: 10.1016/j.jclinepi.2017.05.006. Epub 2017 May 18. PubMed PMID: 28529184; PubMed Central PMCID: PMC6542664.
Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit. http://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/over_richtlijnontwikkeling.html
Neumann I, Santesso N, Akl EA, Rind DM, Vandvik PO, Alonso-Coello P, Agoritsas T, Mustafa RA, Alexander PE, Schünemann H, Guyatt GH. A guide for health professionals to interpret and use recommendations in guidelines developed with the GRADE approach. J Clin Epidemiol. 2016 Apr;72:45-55. doi: 10.1016/j.jclinepi.2015.11.017. Epub 2016 Jan 6. Review. PubMed PMID: 26772609.
Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.