Ziektemodulerende middelen
Uitgangsvraag
Met welke ziektemodulerende middelen kan gestart worden bij patiënten met secundair progressieve MS met een indicatie voor behandeling?
Aanbeveling
Bespreek met patiënten met actieve secundair progressieve MS in het afgelopen jaar en besloten tot behandeling (zie module 'Bij welke patiënten met secundair progressieve MS zijn ziektemodulerende middelen geïndiceerd?') de keuzeopties voor een ziektemodulerend middel.
Indien besloten wordt om te starten met een ziektemodulerend middel bij secundair progressieve MS dan is siponimod het eerste middel van keuze. Andere middelen kunnen ook overwogen worden, zie hiervoor module 'Bij welke patiënten met secundair progressieve MS zijn ziektemodulerende middelen geïndiceerd?'.
Behandel MS patiënten niet met mitoxantron tenzij het verwachte resultaat opweegt tegen de potentiële ernstige risico’s en er geen alternatieve behandeling beschikbaar is.
Overwegingen
Waarden en voorkeuren
Gezamenlijke besluitvorming over wel of niet behandelen is hier aangewezen. Goed geïnformeerde secundair progressieve MS patiënten zullen waarschijnlijk verschillen in hun afweging van potentiële voordelen en nadelen van wel of niet behandelen.
Professioneel perspectief
De huidige ziektemodulerende middelen bij progressieve MS werken waarschijnlijk hoofdzakelijk anti-inflammatoir. De effecten zijn beperkt en lijken met name op te treden als er sprake is van inflammatoire ziekteactiviteit. Tot op heden is de EXPAND studie (Kappos et a. 2018) de enige gepubliceerde gerandomiseerde studie bij secundair progressieve MS waarbij ten opzichte van placebo de behandelde patiënten (S1P modulator: siponimod) ten opzichte van placebo een consistente positieve uitkomst laten zien ten aanzien van chronische ziekteprogressie. De andere beschikbare ziektemodulerende middelen bij MS werken ook anti-inflammatoir maar zijn niet of onvoldoende onderzocht bij secundair progressieve MS. Aangezien deze middelen op hetzelfde aspect (namelijk inflammatie) van de ziekte werken is het aannemelijk dat deze middelen ook zinvol zouden kunnen zijn bij secundair progressieve MS met inflammatoire ziekte activiteit (Rae-Grant et al., 2018). Daarom, indien er besloten wordt om te starten met een ziektemodulerend middel bij secundair progressieve MS dan is siponimod het eerste middel van keuze. Andere middelen kunnen ook overwogen worden. Neem in het besluit van welk te starten ziektemodulerend middel ook mate van inflammatoire klinsiche en radiologische ziekteactiviteit, comorbiditeit, leeftijd, ernst van invalidteit en snelheid van ziekteprogressie mee.
In Nederland wordt mitoxantron sporadisch gebruikt. De Europese richtlijnwerkgroep beveelt mitoxantron naast interferon-β als optie aan bij actieve secundair progressieve MS en benadrukt het bespreken van de veiligheid van het middel. In de Europese richtlijntekst en bijlagen worden belangrijke bijwerkingen van mitoxantron niet besproken. De Amerikaanse richtlijn daarentegen meldt een hoog risico op cardiomyopathie, ovarieel falen, infertiliteit bij mannen, chromosoomafwijkingen en optreden van acute myeloïde leukemie bij gebruik van mitoxantron. Zij adviseren mitoxantron niet voor te schrijven tenzij de potentiele therapeutische voordelen opwegen tegen de risico’s van de behandeling.
Balans van gewenste en ongewenste effecten
Effecten op belangrijke uitkomstmaten:
- RR 2.73 (1.78-4.19) voor stoppen met medicatie vanwege bijwerkingen (interferon-b vs. placebo)
- 2% patiënten minder dan in de placebogroep stopt met medicatie vanwege bijwerkingen (natalizumab) (geen relatief risico gerapporteerd)
- RR 2.58 (0.52-12.81) voor studieuitval vanwege bijwerkingen (mitoxantron).
Natalizumab laat geen netto-baten zien bij secundair progressieve MS. Weliswaar laat mitoxantron een groter effect dan interferon-b zien op de uitkomstmaat verslechterde invaliditeit, maar mitoxantron heeft een aantal risico’s (o.a. cardiomyopathie, myelosuppressie, ovarieel falen, infertiliteit bij mannen, chromosoomafwijkingen) die voor interferon-b niet gerapporteerd zijn.
Kosten en middelen
Informatie over kosteneffectiviteit op basis van Nederlandse studies is volgens de richtlijncommissie niet beschikbaar.
Aanvaardbaarheid en haalbaarheid
Patiënten die aan de criteria voldoen van secundair progressieve MS, komen volgens de geldende vergoedingsregels in aanmerking behandeling voor met siponimod (na ander ziektemodulerend middel) en interferon-β-1B en mitoxantron. Voor patiënten is dat niet aanvaardbaar. De werkgroep is van mening dat secundair progressieve MS patiënten met een indicatie voor start behandelen tot alle ziektemodulerende middelen toegang moeten hebben.
Rationale
Er zijn beperkte ziektemodulerende middelen beschikbaar voor secundair progressieve MS. De werkgroep is van mening dat bij secundair progressieve MS met name belang gehecht moet worden aan de inflammatoire activiteit van de ziekte in het afgelopen jaar. De voor- en nadelen van het wel of niet starten van een ziektemodulerende therapie inclusief de potentiele bijwerkingen van het betreffende middel bij secundair progressieve MS zullen goed moeten worden besproken met de patiënt.
Onderbouwing
Achtergrond
In module'Bij welke patiënten met secundair progressieve MS zijn ziektemodulerende middelen geïndiceerd?' zijn de effectiviteit en veiligheid van ziektemodulerende middelen in vergelijking met placebo bij secundair progressieve MS besproken, voor zover daarover een RCT is gepubliceerd. In deze paragraaf wordt nagegaan of er, voor zover er een indicatie voor het starten met behandelen met een ziektemodulerend middel aanwezig is bij patiënten met secundair progressieve MS, welke van de verschillende eerstelijns en tweedelijns ziektemodulerende middelen een klinisch relevant gunstig of ongunstig effect hebben.
Samenvatting literatuur
Dit betreft een samenvatting van de studies waarin twee ziektemodulerende middelen direct met elkaar werden vergeleken bij patiënten met secundaire progressieve MS. Deze studies bleken niet beschikbaar.
Zoeken en selecteren
Om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden heeft de werkgroep een systematische literatuuranalyse verricht met de volgende PICO-vraagstelling:
Welke eerstelijns en tweedelijns ziektemodulerende middelen hebben een klinisch relevant gunstig of ongunstig effect (vermindering of toename van het relatieve risico met 25% of meer) bij patiënten met secundair progressieve MS?
Selectie- en exclusiecriteria:
|
Type studies |
|
|
Type patiënten |
|
|
Interventie |
|
|
Controle |
|
|
Type uitkomstmaten* |
1. Effectiviteit - klinisch
2. Effectiviteit – niet klinisch
3. No Evidence of Disease Activity (NEDA) (kritieke uitkomstmaat)
4. Tolereerbaarheid en veiligheid
|
|
Type setting |
|
|
Exclusiecriteria |
|
|
* Bovengenoemde uitkomstmaten zijn voor de Nederlandse richtlijnwerkgroep kritiek (= beslissend). Alle andere uitkomstmaten die in de Europese richtlijn gerapporteerd worden, vindt de Nederlandse werkgroep minder belangrijk en heeft deze daarom niet geadapteerd. Op deze manier wordt geprobeerd de teksten overzichtelijk te houden. In bijlage 5 van de Europese richtlijn staan alle uitkomstmaten die de Europese richtlijnwerkgroep heeft geïncludeerd, evenals de resultaten per uitkomstmaat en een beoordeling van de kwaliteit van bewijs: http://journals.sagepub.com/doi/suppl/10.1177/1352458517751049. |
|
Referenties
- Andersen O, Elovaara I, Farkkila M, et al. Multicentre, randomised, double blind, placebo controlled, phase III study of weekly, low dose, subcutaneous interferon beta-1a in secondary progressive multiple sclerosis. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2004; 75: 706-710.
- European Study Group on interferon beta-1b in secondary progressive MS. Placebo-controlled multicentre randomised trial of interferon beta-1b in treatment of secondary progressive multiple sclerosis. Lancet. 1998 Nov 7;352(9139):1491-7. Randomized controlled trial of interferon- beta-1a in secondary progressive MS: Clinical results.
- Hartung HP, Gonsette R, Konig N, et al. Mitoxantrone in progressive multiple sclerosis: a placebo-controlled, double-blind, randomised, multicentre trial. Lancet 2002; 360: 2018-2025.
- Kapoor R, Ho PR, Campbell N, Chang I, Deykin A, Forrestal F, Lucas N, Yu B, Arnold DL, Freedman MS, Goldman MD, Hartung HP, Havrdová EK, Jeffery D, Miller A, Sellebjerg F, Cadavid D, Mikol D, Steiner D; ASCEND investigators. Effect of natalizumab on disease progression in secondary progressive multiple sclerosis (ASCEND): a phase 3, randomised, double-blind, placebo-controlled trial with an open-label extension. Lancet Neurol. 2018 May;17(5):405-415.
- Kappos, L., Bar-Or, A., Cree, B. A. C., Fox, R. J., Giovannoni, G., Gold, R., Vermersch, P., Arnold, D. L., Arnould, S., Scherz, T., Wolf, C., Wallström, E., Dahlke, F., & EXPAND Clinical Investigators (2018). Siponimod versus placebo in secondary progressive multiple sclerosis (EXPAND): a double-blind, randomised, phase 3 study. Lancet (London, England), 391(10127), 1263-1273.
- Panitch H, Miller A, Paty D, Weinshenker B; North American Study Group on Interferon beta-1b in Secondary Progressive MS. Interferon beta-1b in secondary progressive MS: results from a 3-year controlled study. Neurology 2004; 63: 1788-1795.
- Rae-Grant A, Day GS, Marrie RA, Rabinstein A, Cree BAC, Gronseth GS, Haboubi M, Halper J, Hosey JP, Jones DE, Lisak R, Pelletier D, Potrebic S, Sitcov C, Sommers R, Stachowiak J, Getchius TSD, Merillat SA, Pringsheim T. Practice guideline recommendations summary: Disease-modifying therapies for adults with multiple sclerosis: Report of the Guideline Development, Dissemination, and Implementation Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology. 2018 Apr 24;90(17):777-788.
- SPECTRIMS Study Group. Secondary Progressive Efficacy Clinical Trial of Recombinant Interferon-Beta-1a in MS. Neurology. 2001 Jun 12;56(11):1496-504.
Verantwoording
Autorisatiedatum en geldigheid
Laatst beoordeeld : 11-12-2023
Laatst geautoriseerd : 11-12-2023
Geplande herbeoordeling : 01-01-2028
Algemene gegevens
De ontwikkeling/herziening van deze richtlijnmodule werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten (www.demedischspecialist.nl/kennisinstituut) en werd gefinancierd uit de Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS).
De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijnmodule.
Samenstelling werkgroep
Voor het ontwikkelen van de modules voor het addendum is in 2021 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen die betrokken zijn bij de indicatiestelling en monitoring van ziektemodulerende therapie bij mensen met MS (zie hiervoor de samenstelling van de werkgroep).
De werkgroepleden zijn door hun beroepsverenigingen gemandateerd voor deelname. De werkgroep werkte gedurende 2 jaar aan de totstandkoming van de richtlijn. De werkgroep is verantwoordelijk voor de integrale tekst van deze richtlijn.
Werkgroep
- Mevr. dr. B.A. de Jong, neuroloog, NVN (voorzitter)
- Mevr. B. Bakker, patiëntvertegenwoordiger, MS-patiënten Vereniging Nederland
- Dhr. drs. R. Haenen, revalidatiearts, VRA
- Mevr. K. Harrison, verpleegkundig specialist, V&VN
- Dhr. drs. B.J.A. van Hoeve, neuroloog, NVN
- Mevr. dr. E. Hoitsma, neuroloog, NVN
- Dhr. prof. dr. J. Killestein, neuroloog, NVN
- Dhr. drs. J.B. Masselink, ziekenhuisapotheker, NVZA
- Dhr. dr. B. Moraal, radioloog, NVVR
- Dhr. dr. J. Mostert, neuroloog, NVN
- Dhr. dr. J. Murk, arts-microbioloog, NVMM
- Mevr. M. Pippel, patiëntvertegenwoordiger, MS-patiënten Vereniging Nederland
- Dhr. dr. J. Smolders, neuroloog, NVN
- Dhr. dr. M.T. Wijburg, AIOS neurologie, NVN
- Mevr. Dr. A. Coumans, Gynaecoloog, NVOG
Met dank aan:
- Dhr. Dr. Ir. J.J.A. de Beer, zelfstandig richtlijnmethodoloog
- Mevr. dr. S. Huygens, gezondheidseconoom, Huygensandversteegh.com
- Dhr. dr. M. Versteegh, gezondheidseconoom, Huygensandversteegh.com
Met ondersteuning van:
- Mevr. dr. C.T.J. Michels, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
- Mevr. dr. M.L. Molag, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
Belangenverklaringen
De Code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement) hebben gehad. Gedurende de ontwikkeling of herziening van een module worden wijzigingen in belangen aan de voorzitter doorgegeven. De belangenverklaring wordt opnieuw bevestigd tijdens de commentaarfase.
Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.
|
Achternaam werkgroeplid |
Hoofdfunctie |
Nevenwerkzaamheden |
Gemelde belangen |
BelandenCie |
|
Bakker |
MS Patiënt vertegenwoordiger MSVN |
Functionel tester software Thunderbyte AI |
geen |
Geen restrictie |
|
Coumans |
Gynaecoloog |
Geen |
geen |
Geen restrictie |
|
De Jong (voorzitter) |
Functie: neuroloog |
Voorzitter commissie Addendum MS richtlijn van NVN (onbetaald). Voorzitter commissie MS registratie van NVN (onbetaald). Lid van wetenschappelijk adviesraad van Prinses Beatrixfonds (onbetaald) Lid van het PROMS initiative, onderdeel van Global MSIF Movement (onbetaald) |
MS Centrum Amsterdam, Amsterdam UMC, locatie VUmc ontvangt financiële ondersteuning van: Bayer AG, Biogen, Roche, GlaxoSmithKline, Merck, Celgene BMS, Sanofi Genzyme, Novartis, TEVA, Stichting MS Research, NWO, ZonMw, Hersenstichting, Nationaal MS Fonds, Zorgverzekeraars Nederland (ZN) en Health~Holland (TKI*).
*TKI: Dit is een studie gesponsord door Sanofi, het gaat om een Bruton’s tyrosine kinase inhibitor: tolebrutinib (komt niet voor in richtlijn).
Dit zijn deels wel en niet persoonsgebonden subsidies (= deels contractonderzoek). Subsidies van instanties zoals MS research, ZonMw, hersenstichting zijn allemaal persoonsgebonden maar hierbij ik ben hierbij geen PI. Ik ben wel PI bij: - subsidie van ZN om onderzoek te doen met de landelijke MS registratie. - fase IV studie waarbij observationeel de kwaliteit en veiligheid van alemtuzumab (Sanofi Genzyme) gemonitord wordt (zit niet in adviesraad, krijg er geen geld voor). Studie gaat over post-surveillance en houdt geen relatie met indicatiestelling. - fase III studie naar tyrosine kinase inhibitors bij MS (dit middel staat niet in de richtlijn en komt naar verwachting niet op korte termijn op de markt).
Ontvangen onderzoekssubsidie van MS Vereniging Nederland in 2022: “Prevalentie van MS in Nederland” met een bedrag €60.167 Ontvangen onderzoekssubsidie van Stichting MS Research in 2016: "Improving cognitieve functioning among patients with multiple sclerosis by cognitive rehabilitation therapy or mindfulness based cognitive therapy: a dual-center, investigator-blinded, parallel group randomized controlled trial" met een bedrag van € 250.000.
|
Restrictie als TKIs ter sprake komt in een module. |
|
Haenen |
Functie: revalidatiearts |
Geen |
Geen |
Geen restrictie. |
|
Harrisson |
Functie: Verpleegkundig Specialist Werkgever: Tergooi ziekenhuis |
Richtlijn Revalidatie bij MS, vergoeding van gemaakte uren. |
Geen |
Geen restrictie. |
|
Hoitsma |
Functie: neuroloog |
Voorzitter landelijke MS werkgroep (onbetaald). |
Lokale onderzoeker bij (geen PI over gehele studies):
Betreft bij allen betaling onderzoeksactiviteiten. |
Geen restrictie. |
|
Killestein |
Functie: neuroloog (hoogleraar MS) |
Adviseur Springer Healthcare - Mednet Neurologie (betaald). Hoofdredacteur Tijdschrift voor Neurologie en Neurochirurgie (TNN), tot februari 2021, (betaald).
Voorzitter Horizonscan geneesmiddelen Zorginstituut Nederland. Werkgroep Neurologische aandoeningen inclusief gedrag (onbetaald). Lid Wetenschappelijke Adviesraad Stichting MS Research (onbetaald). Lid editorial board Neurology (onbetaald). Lid editorial board MS Journal (onbetaald).
|
MS Centrum Amsterdam, Amsterdam UMC, locatie VUmc ontvangt financiële ondersteuning van: Bayer AG, Biogen, Roche, GlaxoSmithKline, Merck, Celgene BMS, Sanofi Genzyme, Novartis, TEVA, Immunic Therapeutics, Stichting MS Research, NWO, ZonMw, Hersenstichting, Nationaal MS Fonds, Zorgverzekeraars Nederland (ZN) en Health~Holland (TKI)
1. Principle investigator NEXT-MS -natalizumab extended dosing bij MS -NCT04225312. Sponsor: Hersenstichting en Stichting MS Research. 2. Principle investigator DOT-MS - discontinuation of therapy in MS, NCT04260711- Sponsor: ZonMW en Stichting MS research 3. Principle investigator BLOOMS trial: efficacy, safety and cost-effectiveness of B cell tailored ocrelizumab versus standard ocrelizumab in RRMS - Sponsor: ZonMW en Treatmeds, moet nog starten. 4. Principle investigator Apps-MS studie - Sponsor: Stichting MS-Research en Health~Holland TKI. 5. Principle investigator Blood platelet-based liquid biopsies for optimization of diagnosis and treatment of patients with multiple sclerosis - Sponsor Merck. à Merck maakt medicatie die gebruikt wordt bij MS, Rebif en Mavencla. Betrfet onderzoek m.b.t. diagnostische biomarker (wel/geen MS). Geen enkele bemoeienis van Merck met de inhoud. 6. Deelname RELAMS - onderzoek naar relapses en pseudorelapses bij MS. 7. Deelname RAM-MS trial: Randomized Autologous heMatopoietic stem cell transplantation versus alemtuzumab, cladribine or ocrelizumab for patients with RRMS. EudraCT Number: 2017-001362-25 Sponsor: Stichting MS Research en Nationaal MS fonds. 8. Lid Steering Committee Ensemble trial Roche, vergoeding naar VUmc. 9. Lid Steering Committee Liberto trial Roche, vergoeding naar VUmc. 10. Lid Steering Committee NOVA trial Biogen, vergoeding naar VUmc. 11. Lid Adjudication Committee Immunic Calliper Phase II trial, vergoeding naar VUmc |
Geen restrictie. |
|
Masselink |
Functie: ziekenhuisapotheker Werkgever: Medisch Spectrum Twente |
Lid werkgroep neurologische aandoeningen (incl. gedrag) Horizonscan Geneesmiddelen, |
Geen |
Geen restrictie. |
|
Mostert |
Functie: neuroloog |
Lid hoofdredactieraad Tijdschrift voor Neurologie en Neurochirurgie (onbetaald).
Tot mei 2021: 1.5 jaar voorzitter en daarvoor 2 jaar secretaris van de landelijke MS werkgroep (onbetaald). |
Lokale onderzoeker bij (geen PI over gehele studies):
De financiering op contractbasis (per verrichting vergoeding). |
Bij wijzigingen, graag contact opnemen met belangencie (n.a.v. non-inferiority study) |
|
Murk |
Functie: arts-microbioloog Werkgever: Elisabeth-Tweesteden ziekenhuis Tilburg |
Redactielid tijdschrift infectieziekten (onbetaald)
Sectielid infectieziektenserologie SKML, coördinator rondzending H. pylori serologie (Nederlandse organisatie die externe kwaliteitsrondzendingen voor laboratoria organiseert) (onbetaald)
|
Ik werk als arts-microbioloog in vrije vestiging. Het verrichten van laboratoriumdiagnostiek is een onderdeel van de werkzaamheden waardoor een vrijgevestigde arts-microbioloog gefinancierd wordt. |
Geen restrictie. |
|
Pippel |
Functie: Gemeentesecretaris Werkgever: Gemeente Zandvoort |
Lid Adviesplatform MS vereniging |
Geen |
Geen restrictie. |
|
Smolders |
Neuroloog, 0.8 FTE afdeling Neurologie, Erasmus Medisch Centrum Rotterdam |
Bestuurslid MS werkgroep (onbetaald).
Kosteneffectiviteitsonderzoek MS in samenwerking met het bedrijf Huygens & Versteegh |
Onderzoek wordt gefinancierd door de MS research stichting (Voorschoten), het Nationaal MS fonds (Rotterdam) en de Erasmus Foundation (Rotterdam) Van de collectebusfondsen-studies ben ik PI. De bedrijven betreft onderzoeksprojecten met het centrum, waarbij ik niet als PI fungeer. Onderzoeksprojecten binnen MS centrum ErasMS worden gefinancierd door Merck (BTK inhibitor), Idorsia (preklinisch onderzoek compound), GSK (preklinisch onderzoek compound) en Roche (federated learning project).
In verleden:
|
Geen restrictie. |
|
Van Hoeve |
Functie: neuroloog Werkgever: ZorgSaam Zeeuws-Vlaanderen, Terneuzen |
Lid van MS zorg Zuid Zuid West, regionaal samenwerkingsverband tussen neurologen uit verschillende ziekenhuis, met MS als aandachtsgebied (onbetaald). |
April 2023: Binnenkort deelnemend centrum aan SPIN-P studie (gericht op o.a. etiologische/ prognostische factoren m.b.t. primair progressieve MS). Deelname Ectrims congres (oktober 2023) op uitnodiging Merck |
Geen restrictie. |
|
Wijburg |
Functie: AIOS Neurologie, Werkgever: Amsterdam UMC |
Geen |
Geen |
Geen restrictie.
|
|
Huygens (extern adviseur) |
Eigenaar Huygens & Versteegh B.V. |
Tijdelijk senior adviseur ziektemodellen Zorginstituut Nederland (betaald) |
Het ErasmuMC/iMTA MS model is ontwikkeld door Simone Huygens & Matthijs Versteegh met een onderzoeksgrant van ErasmusMC tijdens hun dienstverband bij iMTA Erasmus Universiteit Rotterdam. In hun Huygens & Versteegh B.V. maken zij melding van vergoedingen door IQVIA (niet MS gerelateerd), Beigene (niet MS gerelateerd), Optimax (niet MS gerelateerd), ErasmusMC (niet MS gerelateerd), ICER-US (MS gerelateerd, onafhankelijk expert advies of ICER-US rapport kosteneffectiviteit MS geneesmiddelen), EuroQoL (niet MS gerelateerd), iMTA (niet MS gerelateerd), Takeda (niet MS gerelateerd), Chiesi (niet MS gerelateerd) en Merck KGgA (MS gerelateerd, niet gerelateerd aan geneesmiddelen opgenomen in de richtlijn of het model (nieuwe moleculaire entiteit)). De werkzaamheden voor de richtlijn met het ErasmusMC/iMTA model zijn onbezoldigd uitgevoerd. |
Geen restrictie.
|
|
Versteegh (extern adviseur) |
Eigenaar Huygens & Versteegh B.V. |
Tijdelijk senior adviseur ziektemodellen Zorginstituut Nederland (betaald) Editorial board member Medical Decision Making (onbetaald) Lid EuroQoL research foundation (onbetaald maar met vergoeding reiskosten en congresbezoek) Columnist NTvG (onbetaald) |
Het ErasmuMC/iMTA MS model is ontwikkeld door Simone Huygens & Matthijs Versteegh met een onderzoeksgrant van ErasmusMC tijdens hun dienstverband bij iMTA Erasmus Universiteit Rotterdam. In hun Huygens & Versteegh B.V. maken zij melding van vergoedingen door IQVIA (niet MS gerelateerd), Beigene (niet MS gerelateerd), Optimax (niet MS gerelateerd), ErasmusMC (niet MS gerelateerd), ICER-US (MS gerelateerd, onafhankelijk expert advies of ICER-US rapport kosteneffectiviteit MS geneesmiddelen), EuroQoL (niet MS gerelateerd), iMTA (niet MS gerelateerd), Takeda (niet MS gerelateerd), Chiesi (niet MS gerelateerd) en Merck KGgA (MS gerelateerd, niet gerelateerd aan geneesmiddelen opgenomen in de richtlijn of het model (nieuwe moleculaire entiteit)). De werkzaamheden voor de richtlijn met het ErasmusMC/iMTA model zijn onbezoldigd uitgevoerd. |
Geen restrictie.
|
Inbreng patiëntenperspectief
Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door in de voorbereidende fase de MS-patiënten Vereniging Nederland te vragen om schriftelijke input omtrent knelpunten en aandachtspunten. Patiënten werden tevens in de werkgroep vertegenwoordigd door twee afgevaardigden van de MS-patiënten Vereniging Nederland. De verkregen input is meegenomen bij het opstellen van de uitgangsvragen, de keuze voor de uitkomstmaten en bij het opstellen van de overwegingen. De conceptrichtlijn is tevens voor commentaar voorgelegd aan Patiëntenfederatie Nederland en MS-patiënten Vereniging Nederland. De eventueel aangeleverde commentaren zijn bekeken en verwerkt.
Kwalitatieve raming van mogelijke financiële gevolgen in het kader van de Wkkgz
Bij de richtlijn is conform de Wet kwaliteit, klachten en geschillen zorg (Wkkgz) een kwalitatieve raming uitgevoerd of de aanbevelingen mogelijk leiden tot substantiële financiële gevolgen. Bij het uitvoeren van deze beoordeling zijn richtlijnmodules op verschillende domeinen getoetst (zie het stroomschema op de Richtlijnendatabase).
Uit de kwalitatieve raming blijkt dat er waarschijnlijk geen substantiële financiële gevolgen zijn, zie onderstaande tabel.
Werkwijze
AGREE
Deze richtlijnmodule is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010).
Knelpuntenanalyse en uitgangsvragen
Tijdens de voorbereidende fase inventariseerde de werkgroep de knelpunten in de zorg voor patiënten met MS. De werkgroep beoordeelde de aanbeveling(en) uit de eerdere richtlijnmodule (NVN, 2012; NVN, 2020) op noodzaak tot revisie. Tevens zijn er knelpunten aangedragen via een schriftelijke knelpunteninventarisatie. Een rapportage hiervan kan worden aangevraagd via de Richtlijnendatabase. Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de werkgroep concept-uitgangsvragen opgesteld en definitief vastgesteld.
Na het opstellen van de zoekvraag behorende bij de uitgangsvraag inventariseerde de werkgroep welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. Hierbij werd een maximum van acht uitkomstmaten gehanteerd. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als cruciaal (kritiek voor de besluitvorming), belangrijk (maar niet cruciaal) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep tenminste voor de cruciale uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden.
Methode literatuursamenvatting
Een uitgebreide beschrijving van de strategie voor zoeken en selecteren van literatuur en de beoordeling van de risk-of-bias van de individuele studies is te vinden onder ‘Zoeken en selecteren’ onder Onderbouwing. De beoordeling van de kracht van het wetenschappelijke bewijs wordt hieronder toegelicht.
De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/). De basisprincipes van de GRADE-methodiek zijn: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van de bewijskracht per uitkomstmaat op basis van de acht GRADE-domeinen (domeinen voor downgraden: risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias; domeinen voor upgraden: dosis-effect relatie, groot effect, en residuele plausibele confounding).
GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie, in het bijzonder de mate van zekerheid dat de literatuurconclusie de aanbeveling adequaat ondersteunt (Schünemann, 2013; Hultcrantz, 2017).
|
GRADE |
Definitie |
|
Hoog |
|
|
Redelijk |
|
|
Laag |
|
|
Zeer laag |
|
Bij het beoordelen (graderen) van de kracht van het wetenschappelijk bewijs in richtlijnen volgens de GRADE-methodiek spelen grenzen voor klinische besluitvorming een belangrijke rol (Hultcrantz, 2017). Dit zijn de grenzen die bij overschrijding aanleiding zouden geven tot een aanpassing van de aanbeveling. Om de grenzen voor klinische besluitvorming te bepalen moeten alle relevante uitkomstmaten en overwegingen worden meegewogen. De grenzen voor klinische besluitvorming zijn daarmee niet één op één vergelijkbaar met het minimaal klinisch relevant verschil (Minimal Clinically Important Difference, MCID). Met name in situaties waarin een interventie geen belangrijke nadelen heeft en de kosten relatief laag zijn, kan de grens voor klinische besluitvorming met betrekking tot de effectiviteit van de interventie bij een lagere waarde (dichter bij het nuleffect) liggen dan de MCID (Hultcrantz, 2017).
Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)
Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals aanvullende argumenten uit bijvoorbeeld de biomechanica of fysiologie, waarden en voorkeuren van patiënten, kosten (middelenbeslag), aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie. Deze aspecten zijn systematisch vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’ en kunnen (mede) gebaseerd zijn op expert opinion. Hierbij is gebruik gemaakt van een gestructureerd format gebaseerd op het evidence-to-decision framework van de internationale GRADE Working Group (Alonso-Coello, 2016a; Alonso-Coello 2016b). Dit evidence-to-decision framework is een integraal onderdeel van de GRADE methodiek.
Formuleren van aanbevelingen
De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk (Agoritsas, 2017; Neumann, 2016). De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen. De werkgroep heeft bij elke aanbeveling opgenomen hoe zij tot de richting en sterkte van de aanbeveling zijn gekomen.
In de GRADE-methodiek wordt onderscheid gemaakt tussen sterke en zwakke (of conditionele) aanbevelingen. De sterkte van een aanbeveling verwijst naar de mate van zekerheid dat de voordelen van de interventie opwegen tegen de nadelen (of vice versa), gezien over het hele spectrum van patiënten waarvoor de aanbeveling is bedoeld. De sterkte van een aanbeveling heeft duidelijke implicaties voor patiënten, behandelaars en beleidsmakers (zie onderstaande tabel). Een aanbeveling is geen dictaat, zelfs een sterke aanbeveling gebaseerd op bewijs van hoge kwaliteit (GRADE gradering HOOG) zal niet altijd van toepassing zijn, onder alle mogelijke omstandigheden en voor elke individuele patiënt.
|
Implicaties van sterke en zwakke aanbevelingen voor verschillende richtlijngebruikers |
||
|
|
Sterke aanbeveling |
Zwakke (conditionele) aanbeveling |
|
Voor patiënten |
De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen en slechts een klein aantal niet. |
Een aanzienlijk deel van de patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen, maar veel patiënten ook niet. |
|
Voor behandelaars |
De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak moeten ontvangen. |
Er zijn meerdere geschikte interventies of aanpakken. De patiënt moet worden ondersteund bij de keuze voor de interventie of aanpak die het beste aansluit bij zijn of haar waarden en voorkeuren. |
|
Voor beleidsmakers |
De aanbevolen interventie of aanpak kan worden gezien als standaardbeleid. |
Beleidsbepaling vereist uitvoerige discussie met betrokkenheid van veel stakeholders. Er is een grotere kans op lokale beleidsverschillen. |
Organisatie van zorg
In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijnmodule is expliciet aandacht geweest voor de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, mankracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van deze specifieke uitgangsvraag zijn genoemd bij de overwegingen. Meer algemene, overkoepelende, of bijkomende aspecten van de organisatie van zorg worden behandeld in de module Organisatie van zorg.
Commentaar- en autorisatiefase
De conceptrichtlijnmodule werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijnmodule aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijnmodule werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.
Literatuur
Agoritsas T, Merglen A, Heen AF, Kristiansen A, Neumann I, Brito JP, Brignardello-Petersen R, Alexander PE, Rind DM, Vandvik PO, Guyatt GH. UpToDate adherence to GRADE criteria for strong recommendations: an analytical survey. BMJ Open. 2017 Nov 16;7(11):e018593. doi: 10.1136/bmjopen-2017-018593. PubMed PMID: 29150475; PubMed Central PMCID: PMC5701989.
Alonso-Coello P, Schünemann HJ, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Rada G, Rosenbaum S, Morelli A, Guyatt GH, Oxman AD; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 1: Introduction. BMJ. 2016 Jun 28;353:i2016. doi: 10.1136/bmj.i2016. PubMed PMID: 27353417.
Alonso-Coello P, Oxman AD, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Vandvik PO, Meerpohl J, Guyatt GH, Schünemann HJ; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 2: Clinical practice guidelines. BMJ. 2016 Jun 30;353:i2089. doi: 10.1136/bmj.i2089. PubMed PMID: 27365494.
Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, Burgers JS, Cluzeau F, Feder G, Fervers B, Graham ID, Grimshaw J, Hanna SE, Littlejohns P, Makarski J, Zitzelsberger L; AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010 Dec 14;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5. Review. PubMed PMID: 20603348; PubMed Central PMCID: PMC3001530.
Hultcrantz M, Rind D, Akl EA, Treweek S, Mustafa RA, Iorio A, Alper BS, Meerpohl JJ, Murad MH, Ansari MT, Katikireddi SV, Östlund P, Tranæus S, Christensen R, Gartlehner G, Brozek J, Izcovich A, Schünemann H, Guyatt G. The GRADE Working Group clarifies the construct of certainty of evidence. J Clin Epidemiol. 2017 Jul;87:4-13. doi: 10.1016/j.jclinepi.2017.05.006. Epub 2017 May 18. PubMed PMID: 28529184; PubMed Central PMCID: PMC6542664.
Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit. http://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/over_richtlijnontwikkeling.html
Neumann I, Santesso N, Akl EA, Rind DM, Vandvik PO, Alonso-Coello P, Agoritsas T, Mustafa RA, Alexander PE, Schünemann H, Guyatt GH. A guide for health professionals to interpret and use recommendations in guidelines developed with the GRADE approach. J Clin Epidemiol. 2016 Apr;72:45-55. doi: 10.1016/j.jclinepi.2015.11.017. Epub 2016 Jan 6. Review. PubMed PMID: 26772609.
Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.