Start ziektemodulerende middelen

Beoordeeld: 11-12-2023

Uitgangsvraag

Bij welke patiënten met secundair progressieve MS zijn ziektemodulerende middelen geïndiceerd?

Aanbeveling

Overweeg bij patiënten met actieve secundaire progressieve MS in het afgelopen jaar te starten met een ziektemodulerend middel. Hier wordt onder verstaan:

bij aanwezigheid van inflammatoire activiteit op grond van relapse
bij nieuwe of groter wordende geisoleerde T2-laesies op MRI verdacht voor demyelinisatie
bij gadolinium aankleurende laesies op MRI

Er bestaat geen indicatie voor een ziektemodulerend middel bij:

patiënten die in het afgelopen jaar geen actieve secundair progressieve MS hebben gehad
patiënten met op MRI toename van confluerende pathologie zonder tekenen van nieuwe of groter wordende geisoleerde T2-laesies op MRI die verdacht zijn voor demyelinisatie

Weeg in de beslissing de volgende factoren mee:

mate van invaliditeitsprogressie in de loop van de afgelopen jaren, en
leeftijd, en
ziekteduur, en
comorbiditeit, en
mate van invaliditeit, en
mate van radiologische ziekteactiviteit op MRI

Weeg het beperkte effect op de progressie af tegen de veiligheid en verdraagbaarheid.

Bespreek met de patiënt diens overwegingen voor het wel of niet starten van medicatie en kom samen tot een besluit.

Bij afwachtend beleid maar toch actieve secundair progressieve MS in het afgelopen jaar overweeg om patiënt klinisch en radiologisch met MRI hersenen te monitoren door na 6 en/of 12 maanden MRI hersenen zonder contrast te herhalen. Weeg hierbij de mate van inflammatoire ziekteactiviteit. Bij grote hoeveelheid T2 laesies en moeilijk beoordeelbaar zijn van eventuele nieuwe laesies kan het geven van contrast overwogen worden.

Overwegingen

Waarden en voorkeuren

Gezamenlijke besluitvorming over wel of niet behandelen is hier aangewezen. Goed geïnformeerde secundair progressieve MS patiënten zullen waarschijnlijk verschillen in hun afweging van potentiële voordelen en nadelen van wel of niet behandelen.

Professioneel perspectief

De pathofysiologie van progressie bij MS is complex. In de progressieve fase lijkt deze grotendeels los van systemische inflammatoire ziekteactiviteit plaats te vinden (Ontaneda et al., Lancet 2017). De huidige beschikbare ziektemodulerende middelen hebben een anti-inflammatoire werking waardoor een beperkt effect op de belangrijkste uitkomstmaat bij secundair progressieve MS: verminderde toename van invaliditeit of geen ziekteprogressie. De EXPAND studie (Kappos et a. 2018) waarbij de S1P modulator siponimod vergeleken werd met placebo heeft voor het eerst een consistente positieve uitkomst laten zien ten aanzien van chronsiche ziekteprogressie bij secundair progressieve MS. De patiënten die behandeld werden met siponimod hadden gemiddeld genomen een minder snelle toename van invaliditeit uitgedrukt in een EDSS score (na 3 maanden bevestigde ziekteprogressie). Patiënten met hogere leeftijd, meer invaliditeit, langere ziekteduur en minder tekenen van inflammatoire ziekteactiviteit hadden minder voordeel van gebruik van siponimod ten opzichte van placebo. Benadrukt dient te worden dat mensen ouder dan 60 jaar of substantiële comorbiditeit op het vlak van immunologische, cardiale, longaandoeningen of ongecontroleerde diabetes geen onderdeel uitmaakten van deze studie, waardoor de studieresultaten niet op deze groep van toepassing zijn. Aanvullende analyses van de EXPAND trial laten een positief effect zien op een cognitieve uitkomstmaat: Symbol Digit Modality Test (SDMT), een maat voor cognitieve informatieverwerkingssnelheid. Echter, aanvullende studies zijn nodig om deze bevinding te bevestigen.

De extensie-studie over interferon-b-1b (Kuhle et al., 2016) rapporteerde uitkomsten 10 jaar na randomisatie in de oorspronkelijke trial van de Europese studiegroep. Patiënten die deze trial hadden voltooid, werd interferon-b in een open-label extensie gedurende 18 maanden aangeboden. Daarna was het aan de behandelend arts en de patiënt welke behandelbeslissingen werden genomen. In de vroege behandelgroep evolueerden minder patiënten naar een EDSS score van 8 of meer dan in de late behandelgroep: 29% versus 36.4%.

Primaire uitkomstmaten die Kapoor et al. (2018) in hun studie over natalizumab (gerandomiseerde geblindeerde deel van de studie) rapporteerden en die de werkgroep als belangrijk classificeerde waren: de timed 25-Foot Walk (T25FW) en de 9-Hole Peg Test (9HPT). De uitkomsten waren voor de T25FW: een odds ratio van 0.98 (95% BI: 0.74–1.30) en voor 9HPT (‘either hand’): een odds ratio van 0.56 (95% BI: 0.40–0.80).^[27] Voor de eerste uitkomstmaat was dus geen en voor de tweede wel verbetering te zien.

_{[27] Odds ratio niet te verwarren met relatieve risico. Bij grotere baseline risks overschatten odds ratio’s relatieve risico’s.}

Secundaire uitkomstmaten die door Kapoor et al. (2018) werden gerapporteerd waren: 12-item MS Walking Scale, ABILHAND, MS Impact Scale-29 en hersenvolume (verandering van week 24 tot week 96). Geen van deze uitkomstmaten liet een significant verschil tussen placebo en natalizumab zien.

In de appendix van Kapoor et al. (2018) worden de volgende ‘exploratory endpoints’ en resultaten gerapporteerd: annualized relapse rate (natalizumab vs. placebo): 0.08 versus 0.17 (p<0.001); aantal gadolinium aankleurende laesies (verandering ten opzichte van uitgangswaarde; (natalizumab vs. placebo): -0.93 versus 0.10 (p<0.001); nieuwe of groter wordende T2-laesies (procentuele verandering ten opzichte van uitgangswaarde; natalizumab vs. placebo): -4.14 versus 4.58 (p<0.001).

Kapoor et al. (2018) had ook een open-label extensie gedeelte: een groot deel van de patiënten die al natalizumab gebruikten continueerden dit. Een deel van de patiënten die naar de placebogroep waren gerandomiseerd ging over op natalizumab gedurende 60 weken. Ernstige bijwerkingen – de primaire uitkomstmaat – traden op bij 13% van de patiënten die natalizumab continueerden en bij 9% van de patiënten die na een placebo waren gestart met natalizumab. In 2% van de gevallen betrof het in beide groepen een MS relapse.

Lorscheider, J., et al. (2017) verrichtten een internationale cohortstudie op basis van de in de inleiding vermelde definitie van secundair progressieve MS. Patiënten waren wel (n=689) of niet (n=689) gedurende 2 jaar behandeld met een ziektemodulerend middel. Met behulp van propensity score matching werden prognostische factoren gelijkelijk verdeeld over de behandelde en de onbehandelde groep. De volgende middelen werden door de behandelde groep gebruikt: interferon b-1a subcutaan (25%), interferon b-1b subcutaan (25%), interferon b-1a intramusculair (12%), glatirameeracetaat (17%), natalizumab (10%), fingolimod (7%), dimethylfumaraat (<1%), teriflunomide (<1%), mitoxantron (4%). Uitkomstmaten en resultaten waren: proportie patiënten vrij van verslechterde invaliditeit (Hazard Ratio [behandeld vs. niet-behandeld]: 0.9; 95% BI: 0.7–1.1), patiënten wier EDSS score 7 of hoger was (HR 0.6 [behandeld vs. niet-behandeld], 95% BI: 0.4–1.1); patiënten zonder bevestigde reductie van invaliditeit (HR 1.0 [behandeld vs. niet-behandeld], 95% BI: 0.8–1.3). Deze uitkomsten wijzen niet op substantiële baten van een ziektemodulerend middel.

Samenvattend voor het starten met een ziektemodulerend middel zal vooral een afweging gemaakt moeten worden in welke mate inflammatoire ziekteactiviteit een rol in het ziekteproces van de individuele patiënt heeft. De aanwezigheid van klinische relapses, aanwezigheid van nieuwe of toename van bestaande geisoleerde T2 laesies op MRI, en aanwezigheid van gadolinium aankleurende laesies op MRI zijn hier tekenen van (Rae-Grant et al., 2018). Indien er aanwijzingen zijn dat inflammatoire ziekteactiviteit een rol speelt bij het ziekteproces en de voor- en nadelen van wel of niet starten goed afgewogen worden, is op basis van de huidige studieresultaten starten met siponimod het eerste middel van keuze. De mate van inflammatoire ziekteactiviteit, de mate van aanwezige invalidteit, snelheid van ziekteprogressie, oudere leeftijd (met name boven de 60 jaar) en comorbiditeit (zoals cardiale en pulmonale aandoeningen) zijn belangrijke factoren die in deze beslissing meegenomen dienen te worden. Belangrijk is om op MRI hersenen een onderscheid te maken tussen toename of groter worden van T2 laesies verdacht voor demyelinisatie en anderzijds toename van confluerende pathologie. De kwantitatieve aanwezigheid van inflammatoire ziekteactiviteit zal afgewogen moeten worden tegen de verwachte winst van een ziektemodulerende middel voor de patiënt. Over het algemeen worden boven de leeftijd van 60 jaar nog maar zelden relapses van MS waargenomen (Vaugn et al., 2019). In patiënten met een reeds forse beperking van mobiliteit (hoge EDSS score) en geringe progressie in de voorgaande jaren, zal volgens de commissie bij afwezigheid of marginale aanwezigheid van tekenen van inflammatie het gebruik van een ziektemodulerende middel waarschijnlijk niet tot een betekenisvolle invaliditeitsvermindering leiden.

Balans van gewenste en ongewenste effecten

De kwaliteit van bewijs is voor de meeste uitkomstmaten wat betreft tolereerbaarheid en veiligheid (zeer) laag. Dit geldt in wat mindere mate voor de met effectiviteit samenhangend uitkomstmaten. Dit impliceert dat de netto-baten (effectiviteit versus bijwerkingen) van de meeste besproken middelen onzeker zijn. Netto-baten lijken er voor sommige ziektemodulerende middelen te zijn. Dit lijkt met name als er sprake is van inflammatoire ziekte activiteit. Het effect op toename van permanente fysieke beperkingen is afwezig tot beperkt. De werkgroep meent dat indien de ziekte in het afgelopen jaar actief is geweest (klinische relapses en/of het optreden van gadolinium aankleurende laesies of nieuwe of groter wordende focale T2-laesies) behandeling met een ziektemodulerend middel overwogen kan worden (Rae-Grant et al. 2018). Indien er geen inflammatoire ziekte activiteit is, dan is er geen duidelijke indicatie tot het starten van ziektemodulerende therapie. Dit ondanks klinische progressie van de ziekte.

Kosten

Nederlandse kosteneffectiviteitsstudies voor medicatie versus afwachten zijn de richtlijncommissie niet bekend.

Aanvaardbaarheid en haalbaarheid

Volgens de werkgroep zijn de aanbevelingen haalbaar en aanvaardbaar voor de belangrijkste betrokkenen omdat zij aansluiten bij de huidige klinische praktijk. Er zijn middelen die vergoed worden, zoals siponimod en interferon β-1b.

Rationale

Leidend bij het opstellen van de aanbevelingen is het feit dat het effect van ziektemodulerende middelen bij actieve progressieve MS klein is en dan ook uitsluitend bij aanwezigheid van inflammatoire activiteit. Gezamenlijke besluitvorming met de patiënt is hierbij van essentieel belang.

Onderbouwing

Achtergrond

Uit studies toen er nog geen ziekte modulerende middelen beschikbaar waren en andere diagnostische criteria werden gehanteerd, blijkt dat circa dertig procent van de patiënten met relapsing remitting MS na tien jaar te maken krijgt met een nieuwe MS-fase: secundair progressieve MS (Weinshenker et al., 1989).^[1] Uit meer recentere studies worden lagere puntschattingen genoemd, namelijk 15% tot 30% lifetime risk (Thompson et al., 2018; Lorscheider et al., 2016). De frequentie van relapses neemt dan over de tijd af, mensen bemerken dat er progressie is van klachten, met name qua mobiliteit. Dit kan zich onder andere uiten in moeilijker kunnen lopen of in verlies van evenwicht en problemen met de mictie. Het moment van optreden van secundaire progressie en tempo van achteruitgang bepalen de lange termijn prognose. Het voorkómen van overgang van relapsing remitting MS naar secundair progressieve MS is daarom een essentieel therapeutisch doel.

_{[1] Zie ook https://msvereniging.nl/wat-is-multiple-sclerose/soorten-ms/ datum: oktober 2018}

Definitie

Voor de definities ’progressieve MS’ en bevestigde ziekteprogressie zie “Definities en begrippen”.

Conclusies

Klinische effectiviteit

1.2 Proportie vrij van een relapse bij een follow-up duur van 156 weken

Laag

GRADE

Gebruik van interferon-β door patiënten met secundair progressieve MS laat bij een follow-up duur van 156 weken voor de proportie patiënten vrij van relapse een toename van het relatieve effect zien met 8% (RR: 1.08; 95% BI: 0.94-1.24) en een risicoverschil van 50 patiënten vrij van relapse meer per 1000 (95% BI: 37 minder tot 149 meer) in vergelijking tot placebo (kwaliteit van bewijs: het werkelijke effect kan aanzienlijk verschillen van het geschatte effect).

Bronnen: SPECTRIMS Study Group, 2001; Andersen et al., 2004

1.3 Toename invaliditeit bevestigd na 3 maanden

Redelijk

GRADE

Gebruik van interferon-β door patiënten met secundair progressieve MS laat voor toename invaliditeit een vermindering van het relatieve risico zien met 22% (RR: 0.78; 95% BI: 0.66-0.92) en een risicoverschil van 109 patiënten minder met toenemende invaliditeit per 1000 (95% BI: 40 minder tot 169 minder) in vergelijking tot placebo (kwaliteit van bewijs: het werkelijke effect ligt waarschijnlijk dicht bij het geschatte effect)*.

Bron: SPECTRIMS Study Group, 2001

*zie noot bij tabel 3.

1.3 Toename invaliditeit bevestigd na 6 maanden

Redelijk

GRADE

Gebruik van interferon-β door patiënten met secundair progressieve MS laat voor toename invaliditeit een vermindering van het relatieve risico zien met 8% (RR: 0.92; 95% BI: 0.80-1.06) en een risicoverschil van 33 patiënten minder met toenemende invaliditeit per 1000 (95% BI: 82 minder tot 25 meer) in vergelijking tot placebo (kwaliteit van bewijs: het werkelijke effect ligt waarschijnlijk dicht bij het geschatte effect).

Bronnen: European Study Group on interferon beta-1b in secondary progressive MS, 1998; SPECTRIMS Study Group, 2001; Andersen et al., 2004

1.3 Rolstoelafhankelijkheid bij een follow-up duur van 156 weken

Redelijk

GRADE

Gebruik van interferon-β door patiënten met secundair progressieve MS laat bij een follow-up duur van 156 weken voor rolstoelafhankelijkheid een vermindering van het relatieve risico zien met 32% (RR: 0.68; 95% BI: 0.51-0.91) en een risicoverschil van 79 patiënten minder met rolstoelafhankelijkheid per 1000 (95% BI: 22 minder tot 120 meer) in vergelijking tot placebo (kwaliteit van bewijs: het werkelijke effect ligt waarschijnlijk dicht bij het geschatte effect).

Bronnen: European Study Group on interferon beta-1b in secondary progressive MS, 1998

1.4 Vrij van nieuwe T2-laesies of groter wordende T2-laesies bij een follow-up duur van 156 weken

Laag

GRADE

Gebruik van interferon-β door patiënten met secundair progressieve MS laat bij een follow-up duur van 156 weken voor ‘vrij van nieuwe of groter wordende T2-laesies’ een toename van het relatieve effect zien met 61% (RR: 1.61; 95% BI: 1.22-2.12) en een risicoverschil van 146 patiënten meer zonder laesies per 1000 (95% BI: 53 meer tot 269 meer) in vergelijking tot placebo (kwaliteit van bewijs: het werkelijke effect kan aanzienlijk verschillen van het geschatte effect).

Bronnen: SPECTRIMS Study Group, 2001; European Study Group on interferon beta-1b in secondary progressive MS, 1998

1.5 Cumulatieve aantal nieuwe T2 of groter wordende laesies (na 52, 104 en 156 weken); één of meer actieve laesies

Redelijk

GRADE

Gebruik van interferon-β door patiënten met secundair progressieve MS laat bij een follow-up duur van 52, 104 en 156 weken voor het cumulatieve aantal nieuwe of groter wordende T2-laesies een verschil zien van gemiddeld 2.28 laesies minder (95% BI: -2.93;-1.63), 4.02 laesies minder (95% BI: -5.09; -2.95) respectievelijk 5.05 laesies minder (95% BI: -6.48; -3.62) in vergelijking tot placebo (kwaliteit van bewijs: het werkelijke effect ligt waarschijnlijk dicht bij het geschatte effect).

Bron: Panitch et al., 2004

1.6 Tolereerbaarheid en veiligheid interferon-b bij patiënten met secundair progressieve MS; mortaliteit bij een follow-up duur van 156 weken

Laag

GRADE

Gebruik van interferon-β door patiënten met secundair progressieve MS laat bij een follow-up duur van 156 weken voor mortaliteit een toename van het relatieve risico zien met 50% (RR: 1.50; 95% BI: 0.55-4.13) en een risicoverschil van 3 overleden patiënten meer per 1000 (95% BI: 3 minder tot 18 meer) in vergelijking tot placebo (kwaliteit van bewijs: het werkelijke effect kan aanzienlijk verschillen van het geschatte effect).*

Bronnen: European Study Group on interferon beta-1b in secondary progressive MS, 1998; SPECTRIMS Study Group, 2001; Andersen et al., 2004; Panitch et al., 2004

*In de mortaliteitscijfers zijn de suïcides inbegrepen. Zie ook bespreking tolerabiliteit en veiligheid.

6.3 Toenemende invaliditeit (EDSS-score) na 96 weken

Redelijk

GRADE

Gebruik van natalizumab door patiënten met secundair progressieve MS laat bij een follow-up duur van 96 weken voor toenemende invaliditeit een toename van het risico zien met 6% (OR[odds ratio]: 1.06; 95% BI: 0.74-1.53) in vergelijking tot placebo (kwaliteit van bewijs: het werkelijke effect ligt waarschijnlijk dicht bij het geschatte effect).

Bron: Kapoor et al., 2018

6.6 Mortaliteit na 96 weken

Laag

GRADE

Gebruik van natalizumab door patiënten met secundair progressieve MS laat bij een follow-up duur van 96 weken voor mortaliteit een toename van het relatieve risico zien (RR: 5.10; 95% BI: 0.25; 105.97) en een risicoverschil van 4 overleden patiënten meer per 1000 (95% BI: 5 minder tot 16 meer) in vergelijking tot placebo (kwaliteit van bewijs: het werkelijke effect kan aanzienlijk verschillen van het geschatte effect).

Bron: Kapoor et al., 2018

10.3 Toenemende invaliditeit (EDSS-score) en rolstoelafhankelijkheid na 104 weken

Laag

GRADE

Gebruik van mitoxantron door patiënten met secundair progressieve MS laat bij een follow-up duur van 104 weken voor toenemende invaliditeit een vermindering van het relatieve risico zien met 62% (RR: 0.38; 95% BI: 0.15; 0.99) en een risicoverschil van 136 patiënten minder met toenemende invaliditeit per 1000 (95% BI: 2 minder tot 186 minder) en voor rolstoelafhankelijkheid een vermindering van het relatieve risico met 54% (RR: 0.46; 95% BI: 0.12-1.69) en een risicoverschil van 59 patiënten minder met rolstoelafhankelijkheid per 1000 (95% BI: 96 minder tot 75 meer) in vergelijking tot placebo (kwaliteit van bewijs: het werkelijke effect kan aanzienlijk verschillen van het geschatte effect).

Bron: Hartung et al., 2002

11.1 Annualized relapse rate

Redelijk

GRADE

Siponimod resulteert waarschijnlijk in een vermindering van de annualized relapse rate ten opzichte van placebo bij patiënten met SPMS.

Bronnen: (Kappos et al., 2018)

11.2 Proportie vrij van een relapse bij een follow-up van drie maanden

Redelijk GRADE

Siponimod resulteert waarschijnlijk in een toename van de proportie patiënten die vrij van een relapse zijn ten opzichte van placebo bij patiënten met SPMS.

Bronnen: (Kappos et al., 2018)

11.2 Proportie vrij van een relapse bij een follow-up van zes maanden

Redelijk GRADE

Siponimod resulteert waarschijnlijk in een toename van de proportie patiënten die vrij van een relapse zijn ten opzichte van placebo bij patiënten met SPMS.

Bronnen: (Kappos et al., 2018)

11.3 Verslechterde, stabiele of verbeterde invaliditeit uitgedrukt in Expanded Disability Status Scale (EDSS); klinische ziekte progressie

Redelijk GRADE

Siponimod resulteert waarschijnlijk in een afname van klinische ziekte progressie ten opzichte van placebo bij patiënten met SPMS.

Bronnen: (Kappos et al., 2018)

11.4 Vrij van nieuwe T2-laesies of groter wordende T2-laesies

Redelijk

GRADE

Siponimod vermindert waarschijnlijk de kans op nieuwe of groter wordende T2-leasies in vergelijking met placebo bij patiënten met SPMS.

Bronnen: Kappos et al., 2018

11.5 Cumulatieve percentage nieuwe of groter wordende gadolonium aankleurende laesies

Redelijk

GRADE

Siponimod vermindert waarschijnlijk het percentage nieuwe of groter wordende gadolonium aankleurende leasies in vergelijking met placebo bij patiënten met SPMS.

Bronnen: Kappos et al., 2018

11.6a Studieuitval om willekeurige redenen

Redelijk

GRADE

Siponimod vermindert waarschijnlijk studieuitval om willekeurige redenen in vergelijking met placebo bij patiënten met SPMS.

Bronnen: Kappos et al., 2018

11.6b Studieuitval vanwege bijwerkingen

Laag

GRADE

Siponimod lijkt waarschijnlijk voor meer studieuitval vanwege bijwerkingen te zorgen in vergelijking met placebo bij patiënten met SPMS.

Bronnen: Kappos et al., 2018

11.7 Mortaliteit

Redelijk

GRADE

Het gebruik van siponimod resulteert waarschijnlijk in weinig tot geen verschil in mortaliteit in vergelijking met placebo bij patiënten met SPMS.

Bronnen: (Kappos et al., 2018)

*In de mortaliteitscijfers zijn de suïcides inbegrepen. Zie ook bespreking tolerabiliteit en veiligheid.

Samenvatting literatuur

Beschrijving studies

De meeste trials waren multicenter trials. Alle trials werden door de industrie gesponsord. De middelen interferon-b-1a, interferon-b-1b, mitoxantron, natalizumab en siponimod werden ieder afzonderlijk vergeleken met een placebo.

Studiepopulaties

Twee RCTs (Andersen et al., 2004; SPECTRIMS Study Group, 2001) onderzochten interferon- b-1a, twee RCTs (Panitch et al., 2004; European Study Group on interferon-β-1b in secondary progressive MS, 1998) interferon-b-1b, één RCT mitoxantron (Hartung et al., 2002), één RCT natalizumab (Kapoor et al., 2018) en één RCT siponimod (Kappos, 2018). De studiegrootte varieerde tussen de 124 en 1651 patiënten. Meer vrouwen dan mannen werden geïncludeerd (% vrouwen varieerde van 51% tot 63%). De gemiddelde leeftijd varieerde van 40 tot 48 jaar. De initiële EDSS-score bij de start van het onderzoek varieerde van 4.45 tot 6.0. De follow-up duur was in alle studies 156 weken, behalve in Hartung et al. (2002) en Kapoor et al. (2018). In deze studies was de follow-up duur 104 respectievelijk 108 weken. De ziekteduur -gerekend vanaf het moment van diagnosestelling- varieerde van 9 tot bijna 17 jaar. De inclusie- en exclusiecriteria die voor de trials werden gehanteerd zijn samengevat in tabel 2.

Tabel 2. Inclusiecriteria gebruikt in de geïncludeerde RCTs

Inclusiecriteria en exclusiecriteria

European Study Group on interferon beta-1b in secondary progressive MS, 1998

EU-SPMS

Inclusion criteria:

1) Outpatients eligible for randomization had a clinically or laboratory supported definite diagnosis of MS. Secondary progression was defined as a period of deterioration, independent of relapses, sustained for at least 6 months, and that followed a period of relapse remitting MS. Superimposed relapses were allowed.

2) Patients were aged 18-55 years, with a baseline EDSS score of 3.0-6.5 inclusive and a recorded history of either two relapses or more or 1.0 point or more increase in EDSS in the previous two years.

Exclusion criteria:

Immunosuppressive or immunomodulatory treatment and other putative treatments for MS were not permitted for defined periods before entry into the study.

SPECTRIMS Study Group, 2001

Inclusion criteria:

1) Eligible patients had clinically definite SPMS, defined as progressive deterioration of disability for at least 6 months with an increase of at least 1 EDSS point over the last 2 years (or 0.5 point between EDSS score of 6.0 and 6.5), with or without superimposed exacerbations, following an initial RR course.

2) At study entry, patients were between 18 and 55 years old, with EDSS scores from 3.0 to 6.5 and pyramidal functional score of at least 2.

Exclusion criteria:

1) immunosuppressive or immunomodulatory treatments during the previous 3 to 12 months depending on the drug,

2) prior treatment with interferon or total lymphoid irradiation,

3) corticosteroid use or a disease exacerbation in the previous 8 weeks,

4) severe concurrent illness, and

5) pregnancy or lactation. Potentially fertile women were required to use effective contraception.

Hartung et al., 2002

The Mitoxantrone in Multiple Sclerosis Study Group (M1MS)

Inclusion criteria:

1) age 18–55 years,

2) stepwise progression of disability between clinical relapses (progressive RRMS, also termed worsening RRMS) or gradual progression of disability with or without superimposed clinical relapses (SPMS),

3) score on the Kurtzke EDSS9 of 3·0–6·0,

4) worsening of 1·0 or more EDSS points during the 18 months before enrolment,

5) left-ventricular ejection fraction greater than 50%;

6) values within the normal range for white-blood-cell count (more than 4x10⁹/L), neutrophil count (more than 2x10⁹/L), and platelet count (more than 100x10⁹/L).

Exclusion criteria:

1) clinical relapse or treatment with glucocorticosteroids for at least 8 weeks before enrolment,

2) previous treatment with mitoxantrone, interferons, glatiramer acetate, cytotoxic

drugs, or

3) total-body lymphoid irradiation.

Andersen et al., 2004

The Nordic SPMS Study Group

Inclusion criteria:

1) Patients aged 18–65 years were eligible for inclusion in this trial if they had a diagnosis of clinically definite MS17 for at least 1 year, and which was classified as SPMS with an EDSS score below 7.0.

2) Patients had had a prior history of RRMS and had experienced progressive deterioration of disability for at least 6 months, with an increase of at least 1.0 point on the EDSS in the previous 4 years (or 0.5 points if the entry EDSS score was 6.0 or 6.5), with or without superimposed exacerbations.

3) Patients were in a stable neurological condition for the 4 weeks preceding study day 1.

Exclusion criteria:

Exclusion criteria were similar to those used in previous IFN beta trials (Spectrims study group, 2001; European Study Group on interferon beta-1b in secondary progressive MS, 1998)

Panitch et al., 2004

The North American Study Group on Interferon beta-1b in Secondary Progressive MS

Inclusion criteria:

1) age 18 to 65 years,

2) clinically definite or laboratory supported definite MS of at least 2 years’ duration,

3) a history of at least one relapse followed by progressive deterioration sustained for at least 6 months,

4) an EDSS score at screening of 3.0 to 6.5 inclusive, and

5) an increase in EDSS score of at least 1.0 point in the 2 years prior to screening (at least a 0.5-point increase for subjects with a screening EDSS score of 6.5).

Exclusion criteria:

1) received treatment with systemic corticosteroids or adrenocorticotropic hormone within 60 days before the screening visit,

2) were previously treated with any IFNβ, monoclonal antibody, cladribine, or total lymphoid irradiation, or

3) received cytotoxic or immunosuppressive therapy, glatiramer acetate, or other investigational drug within 6 months before the screening visit.

Kapoor et al., 2018

ASCEND

Inclusion criteria:

1) onset of SPMS 2 or more years before enrolment,

2) expanded Disability Status Scale (EDSS) score of 3.0–6.5 (inclusive)

3) MS Severity Score of 4 or more

4) disability progression not related to clinical relapses during the year before enrolment, as assessed by clinical historical findings with a standardized form.

Exclusion criteria:

1) A diagnosis of RRMS or PPMS as defined by the revised McDonald Committee criteria.

2) Unlike previous SPMS trials that enrolled patients with recent clinical relapses ASCEND excluded patients who had a clinical relapse up to 3 months before randomization (to prevent recent relapses from influencing the baseline assessment of disability)

3) A Timed 25-Food Walk (T25FW) test of >30 seconds during the screening period

4) Prior treatment with natalizumab

5) Treatment with intravenous (IV) or oral corticosteroids, IV immunoglobulin, or plasmapheresis for treatment of MS within the 3 months prior to randomization

6) Treatment with glatiramer acetate or any interferon beta preparations within 4 weeks prior to randomization.

7) Treatment with mitoxantrone, cyclophosphamide, cyclosporine, azathioprine, methotrexate, mycophenolate mofetil, T cell or T cell receptor vaccination, fingolimod, daclizumab, or cytapheresis within 6 months prior to randomization.

8) Treatment with 4-aminopyridine within 30 days prior to randomization, unless a stable dose has been maintained for at least 30 days prior to randomization and will be continued for the course of this study.

(and 15 other criteria).

Kappos 2018, EXPAND

Inclusion criteria:

1) Age 18-60 years

2) Diagnosis of SPMS

3) Documented documented moderate-to-advanced disability indicated by an ExpandedDisability Status Scale (EDSS) score17 of 3·0–6·5 at screening

4) A history of RRMS (2010 McDonald criteria),

5) Documented EDSS progression in the 2 years before the study, and no evidence of relapse in the 3 months before randomization.

Exclusion criteria:

1) Substantial immunological, cardiac, or pulmonary conditions, ongoing macular oedema, uncontrolled diabetes, CYP2C9*3/*3 genotype, and varicella zoster virus antibody negative status.

2) Full eligibility criteria are listed in the appendix of the publication

Interventies

Deze zijn samengevat in tabel 3.

Tabel 3 Interventies

Eerste auteur, jaar van publicatie	Interventie			Controle
Eerste auteur, jaar van publicatie	Geneesmiddel	Toedieningsweg	Dosering	Controle
European Study Group on interferon beta-1b in secondary progressive MS, 1998	Interferon-b-1b	subcutaan	8 MIU (250 µg)	placebo
SPECTRIMS Study Group, 2001	Interferon-b-1a	subcutaan	Groep 1:44µg 3x/week Groep 2:22µg 3x/week	placebo
Hartung et al., 2002	Mitoxantron	Intraveneus	Groep 1: 5 mg/m2 1x per 3 maanden Groep 2: 12 mg/m²1x per 3 maanden	placebo
Andersen et al., 2004	Interferon-b-1a	subcutaan	22 µg 1x/week	placebo
Panitch et al., 2004	Interferon-b-1b	subcutaan	250 µg (om de dag)	placebo
Kapoor et al, 2018	Natalizumab	intraveneus	300 mg 1x/4 weken	placebo
Kappos, 2018	Siponimod	oraal	2 mg/ dag	placebo

Leeswijzer:

Hieronder worden de resultaten van de elf systematic reviews gepresenteerd. Op het einde van iedere review staan de conclusies.

Review 1: Interferon-β versus placebo

Klinische effectiviteit

1.1 “Annualized Relapse Rate”

Hierover werd niet gerapporteerd in de Europese richtlijntekst en daarbij behorende bijlagen.

1.2 Proportie vrij van een relapse

Hierover werd in twee studies gerapporteerd (Andersen et al., 2004; Panitch et al., 2004). De kans op geen relapse was bij gebruik van interferon 8% meer dan met een placebo (RR 1.08; 95% BI: 0.94-1.24).

1.3 Verslechterde, stabiele of verbeterde invaliditeit uitgedrukt in Expanded Disability Status Scale (EDSS)

Een studie (European Study Group on interferon beta-1b in secondary progressive MS, 1998) rapporteerde over verslechterde invaliditeit na 3 maanden, drie studies (Andersen et al., 2004; Panitch et al., 2004; European Study Group on interferon beta-1b in secondary progressive MS, 1998) over verslechterde invaliditeit na 6 maanden, en één studie (European Study Group on interferon beta-1b in secondary progressive MS, 1998) over het risico om van een rolstoel gebruik te moeten maken. De forest plots zijn opgenomen in bijlage 6 van de Europese MS-richtlijn (Montalban et al., 2018). Tabel 4 geeft een overzicht van de uitkomsten: interferon-β geeft voor alle drie uitkomsten een verminderd risico op verslechtering van invaliditeit, al is het effect op invaliditeit na 6 maanden gering.

Tabel 4. Uitkomsten met betrekking tot invaliditeit interferon-β vs. placebo

Uitkomstmaten	Relatieve risico (RR), risicoverschil (RV) (interferon-β vs. placebo)
Verslechterde invaliditeit na 3 maanden (follow-up gemiddeld 156 weken; 1 studie; n=718)	RR: 0.78 (95% BI: 0.66 - 0.92)* RV: 109 minder per 1000 (95% BI: 40 tot 169 minder)
Verslechterde invaliditeit na 6 maanden (follow-up gemiddeld 156 weken; 3 studies; n=1707)	RR: 0.92 (95% BI: 0.80 - 1.06) RV: 33 minder per 1000 (95% BI: 82 minder tot 25 meer)
Rolstoelafhankelijkheid (follow-up gemiddeld 156 weken; 1 studie; n=718)	RR: 0.68 (95% BI: 0.51 - 0.91) RV: 79 minder per 1000 (95% BI: 22 tot 120 minder)

*de oorspronkelijke studie berekende een hazard ratio (0.83; 95% BI: BI: 0.65-1.07) en een voor covariaten (centrum, Scripps Neurologic Rating Scale, duur van secundair progressieve MS, mate van progressie voor inclusie in de studie) gecorrigeerde hazard ratio van 0.78 (95% BI: 0.60–1.00; p= 0.046). Deze werden door de Europese richtlijnwerkgroep omgerekend naar een relatief risico.

Bron: ECTRIMS/EAN guideline on the pharmacological treatment of people with MS (2018).

Effectiviteit-niet klinisch

1.4 Vrij van nieuwe T2-laesies of groter wordende T2-laesies; cumulatieve aantal nieuwe of groter worden laesies; één of meer actieve laesies

Tabel 5 geeft een overzicht van een aantal MRI-uitkomsten: interferon had op al deze uitkomsten een gunstig effect.

Tabel 5. Uitkomsten van MRI-onderzoek mb.t. T2- en andere laesies (interferon-β vs. placebo)

Uitkomstmaten	Relatieve risico (RR), risicoverschil (RV) of verschil tussen gemiddelden (interferon-β vs. placebo)
Vrij van nieuwe of groter wordende T2- laesies (follow-up gemiddeld 156 weken; 1 studie; n=606)	RR: 1.61 (95 % BI: 1.22-2.12) RV: 146 meer per 1000 (95% BI: 53 tot 269 meer)
Cumulatieve aantal nieuwe of groter wordende laesies (follow-up gemiddeld 52 weken; 1 studie; n=695)	verschil: -2.28 (95% BI: BI: -2.93; -1.63)
Cumulatieve aantal nieuwe of groter wordende laesies (follow-up gemiddeld 104 weken; 1 studie; n=695)	verschil: -4.02 (95% BI: -5.09; -2.95)
Cumulatieve aantal nieuwe of groter wordende laesies (follow-up gemiddeld 152 weken; 1 studie; n=695)	verschil: -5.05 (95% BI: -6.48; -3.62)
Een of meer aantal nieuwe actieve laesies (follow-up gemiddeld 156 weken; 1 studie; n=468)	RR: 0.77 (95% BI: 0.7-0.84) RV: 193 minder per 1000 (95% BI: 134 tot 251 minder)

Bron: ECTRIMS/EAN guideline on the pharmacological treatment of people with MS (2018).

1.5 No Evidence of Disease Activity (NEDA)

Hierover werd niet gerapporteerd in de Europese richtlijntekst en daarbij behorende bijlagen.

Tolereerbaarheid en veiligheid

1.6 Mortaliteit

Vier RCTs (European Study Group on interferon beta-1b in secondary progressive MS, 1998; SPECTRIMS Study Group, 2001; Andersen et al., 2004; Panitch et al., 2004) rapporteerden over sterfte. Interferon-b heeft waarschijnlijk tot gevolg dat de sterfte enigszins toeneemt (RR: 1.50; 95% BI: 0.55-4.13; n=2326; in absolute termen: 3 meer per 1000).^[22] Bij dit cijfer zijn de suïcides inbegrepen. Uit de drie studies die suïcides rapporteren blijkt dat in twee studies evenveel suïcides in de behandel- als placebogroep voorkomen; in één studie worden drie suïcides in de behandelgroep gerapporteerd en geen in de placebogroep.^[23] Verwijderen van de suïcides uit de mortaliteitscijfers vermindert het relatieve risico van 1.50 naar 1.44 (95% BI: 0.42-4.91).

_{[22] Zie ook voetnoot 4 en onder kwaliteit van bewijs. Daaruit blijkt dat de geringe toename van de mortaliteit redelijk zeker is ondanks ontbreken van statistische significantie.}

_{[23] De North American Study Group on Interferon beta-1b in Secondary Progressive MS rapporteerde: ‘Three suicide attempts were seen, all in the IFN-treated groups. There was no association between new or worsened depression and treatment with IFN-1b as reflected by analyses of quarterly monitoring using the Beck Depression Inventory, spontaneous adverse event reporting, or use of antidepressant medications’. De Secondary Progressive Efficacy Clinical Trial of Recombinant Interferon-beta-1a in MS (SPECTRIMS) Study Group rapporteerde: ‘one patient in each treatment group (including placebo) committed suicide’ en de European study group on interferon beta-1b in secondary progressive MS rapporteerde: two patients committed suicide: one interferon beta-1b and 1 in placebo.}

Kwaliteit van bewijs

1.2 Proportie vrij van een relapse

De kwaliteit van bewijs is laag. Er werd met één niveau afgewaardeerd vanwege ernstig risico op vertekening (mogelijk selectieve rapportage van uitkomsten in één of meer studies; ongelijk aantal uitvallers in experimentele en controlegroep in één of meer studies; methode van randomisatie en blindering van toewijzing aan experimentele en controlegroep niet gerapporteerd. In één of meer studies konden patiënten en behandelaars de toewijzing raden vanwege de bijwerkingen). Tevens werd afgewaardeerd voor inconsistentie (I²>50%).

1.3 Invaliditeit na 3 maanden; rolstoelafhankelijkheid

De kwaliteit van bewijs is redelijk. Er werd afgewaardeerd met één niveau vanwege onnauwkeurigheid: betrouwbaarheidsinterval sluit een aanzienlijk en een verwaarloosbaar effect in of <300 events.

1.4 Vrij van nieuwe T2-laesies of groter wordende T2-laesie

De kwaliteit van bewijs is laag. Er werd met twee niveaus afgewaardeerd vanwege ernstige onnauwkeurigheid (geringe aantal ‘events’) en ernstig risico op vertekening (mogelijk selectieve rapportage van uitkomsten en onduidelijkheid over blindering van toewijzing).

1.5 Cumulatieve aantal nieuwe of groter wordende laesies (na 52, 104 en 152 weken); één of meer actieve laesies

De kwaliteit van bewijs is redelijk. Er werd met één niveau afgewaardeerd vanwege ernstig risico op vertekening (mogelijk selectieve rapportage van uitkomsten).

1.6 Mortaliteit

De kwaliteit van bewijs is laag. Er werd met één niveau afgewaardeerd vanwege ernstig risico op vertekening (mogelijk selectieve rapportage van uitkomsten in één studie; ongelijk aantal uitvallers in experimentele en controlegroep in één studie; methode van randomisatie en blindering van toewijzing aan experimentele en controlegroep niet gerapporteerd in één studie. In één studie konden patiënten en behandelaars de toewijzing raden vanwege de bijwerkingen. Tevens werd met één niveau afgewaardeerd vanwege onnauwkeurigheid (<300 events).

Conclusies

Klinische effectiviteit

1.2 Proportie vrij van een relapse bij een follow-up duur van 156 weken

Laag

GRADE

Bronnen: SPECTRIMS Study Group, 2001; Andersen et al., 2004

1.3 Toename invaliditeit bevestigd na 3 maanden

Redelijk

GRADE

Bron: SPECTRIMS Study Group, 2001

*zie noot bij tabel 3.

1.3 Toename invaliditeit bevestigd na 6 maanden

Redelijk

GRADE

Bronnen: European Study Group on interferon beta-1b in secondary progressive MS, 1998; SPECTRIMS Study Group, 2001; Andersen et al., 2004

1.3 Rolstoelafhankelijkheid bij een follow-up duur van 156 weken

Redelijk

GRADE

Bronnen: European Study Group on interferon beta-1b in secondary progressive MS, 1998

1.4 Vrij van nieuwe T2-laesies of groter wordende T2-laesies bij een follow-up duur van 156 weken

Laag

GRADE

Bronnen: SPECTRIMS Study Group, 2001; European Study Group on interferon beta-1b in secondary progressive MS, 1998

1.5 Cumulatieve aantal nieuwe T2 of groter wordende laesies (na 52, 104 en 156 weken); één of meer actieve laesies

Redelijk

GRADE

Bron: Panitch et al., 2004

1.6 Tolereerbaarheid en veiligheid interferon-b bij patiënten met secundair progressieve MS; mortaliteit bij een follow-up duur van 156 weken

Laag

GRADE

Bronnen: European Study Group on interferon beta-1b in secondary progressive MS, 1998; SPECTRIMS Study Group, 2001; Andersen et al., 2004; Panitch et al., 2004

*In de mortaliteitscijfers zijn de suïcides inbegrepen. Zie ook bespreking tolerabiliteit en veiligheid.

Review 2: glatirameeracetaat versus placebo?

Geen RCT heeft dit onderzocht.

Review 3: teriflunomide versus placebo?

Geen RCT heeft dit onderzocht.

Review 4: dimethylfumaraat/diroximelfumaraat versus placebo?

Geen RCT heeft dit onderzocht.

Review 5: fingolimod/ozanimod/ponesimod versus placebo?

Geen RCT heeft dit onderzocht.

Review 6: natalizumab versus placebo?

Klinische effectiviteit

6.1 “Annualized Relapse Rate”

Dit was noch een primair noch secundair eindpunt in Kapoor et al. (2018).^[24]

_{[24] Annualised relapse rate werd als ‘exploratory endpoint’ omschreven. Hierover werd in een separate appendix gerapporteerd. Informatie hierover is opgenomen in de overwegingen.}

6.2 Proportie vrij van een relapse

Hierover werd niet gerapporteerd.

6.3 Toenemende invaliditeit uitgedrukt in Expanded Disability Status Scale (EDSS)

De toename van invaliditeit uitgedrukt in een EDSS-score werd als volgt berekend: een toename van 1 punt of meer ten opzichte van een baseline score van 5.5 of lager, of een toename van 0.5 punt ten opzichte van een baseline score van 6.0 of hoger. Kapoor et al. (2018) vonden een OR van 1.06 (95% BI: 0.74–1.53) bij een follow-up duur van 96 weken, ofwel: geen of nauwelijks verschil in risico op toenemende invaliditeit wanneer patiënten natalizumab in plaats van een placebo gebruiken.

Effectiviteit-niet klinisch

6.4 MRI-uitkomsten waren primair noch secundair eindpunt.^[25]

_{[25] Sommige MRI-uitkomsten warden als ‘exploratory endpoint’ omschreven. Hierover werd in een separate appendix gerapporteerd. Informatie hierover is opgenomen in de overwegingen.}

No Evidence of Disease Activity (NEDA)

6.5 Hierover werd niet gerapporteerd.

Tolereerbaarheid en veiligheid

6.6 Mortaliteit

In de natalizumab groep werden 2 sterfgevallen (één ten gevolge van longkanker, één als gevolg van een septische shock met multiorgaanfalen) gerapporteerd die volgens de auteurs niet gerelateerd waren aan de behandeling. In de placebogroep traden geen sterfgevallen op. Dit geeft een relatief risico van 5.10 (95% BI: 0.25; 105.97) en een risicoverschil van 5 meer per 1000 (95% BI: 5 minder tot 16 meer).

Kwaliteit van bewijs

6.3 Toenemende invaliditeit

De kwaliteit van bewijs is redelijk. Er werd met één niveau afgewaardeerd voor onnauwkeurigheid: er zijn substantieel minder dan 300 events. Voor opzet en uitvoering van de studie en voor andere GRADE-factoren werd niet afgewaardeerd.

6.6 Mortaliteit

De kwaliteit van bewijs is laag. Er werd met twee niveaus afgewaardeerd voor onnauwkeurigheid (<300 events en betrouwbaarheidsinterval kruist drempelwaarden voor substantiële afname en substantiële toename van mortaliteit). Voor opzet en uitvoering van de studie en voor andere GRADE-factoren werd niet afgewaardeerd.

Conclusies

6.3 Toenemende invaliditeit (EDSS-score) na 96 weken

Redelijk

GRADE

Bron: Kapoor et al., 2018

6.6 Mortaliteit na 96 weken

Laag

GRADE

Bron: Kapoor et al., 2018

Review 7: alemtuzumab versus placebo?

Geen RCT heeft dit onderzocht.

Review 8: ocrelizumab/ofatumumab versus placebo?

Geen RCT heeft dit onderzocht.

Review 9: cladribine versus placebo?

Geen RCT heeft dit onderzocht.

Review 10: mitoxantron versus placebo?

Klinische effectiviteit

10.1 “Annualized Relapse Rate”

Hierover werd niet gerapporteerd in de Europese richtlijntekst en daarbij behorende bijlagen.

10.2 Proportie vrij van een relapse

Hierover werd niet gerapporteerd in de Europese richtlijntekst en daarbij behorende bijlagen.

10.3 Toenemende invaliditeit uitgedrukt in Expanded Disability Status Scale (EDSS) en rolstoelafhankelijkheid

Hierover wordt in de Europese richtlijn gerapporteerd in termen van aanhoudende toenemende invaliditeit na 3 maanden (‘disability progression sustained at 3 months’). Het risico hierop is kleiner wanneer mitoxantron (12 mg/m²) in plaats van een placebo wordt toegediend (RR: 0.38; 95% BI: 0.15-0.99), of in absolute termen: 136 minder per 1000 (95% BI: 2 tot 186 minder).^[26] Het risico op rolstoelafhankelijkheid verminderde eveneens in de mitoxantrongroep in vergelijking met de placebogroep (RR: 0.46; 95% BI: 0.12-1.69); in absolute termen: 59 minder per 1000 (95% BI: 96 minder tot 75 meer).

_{[26] De Europese richtlijn rapporteert alleen de resultaten van de groep die 12 mitoxantron in een dosering van 12 mg/m2 kreeg toegediend.}

Effectiviteit-niet klinisch

10.4 MRI-uitkomsten

In de bijlagen van de Europese richtlijn zijn geen MRI-uitkomsten opgenomen. De richtlijntekst vermeldt (p. 223): ‘A small non-randomized subgroup of participants in the trial underwent MRI scanning that showed no significant difference between the groups in the number of participants with positive GAD enhancement or in the number of GAD lesions at 1 or 2 years. The mean change from baseline of new T2-weighted lesions was significant at 2 years but not at 1 year’.

10.5 No Evidence of Disease Activity (NEDA)

Hierover werd niet gerapporteerd.

Tolereerbaarheid en veiligheid

10.6 Mortaliteit

Hierover werd niet gerapporteerd in de Europese richtlijntekst en daarbij behorende bijlagen.

Kwaliteit van bewijs

10.3 Toenemende invaliditeit en rolstoelafhankelijkheid

Zowel voor toenemende invaliditeit als rolstoelafhankelijkheid is de kwaliteit van bewijs laag. Er is met één niveau afgewaardeerd voor onnauwkeurigheid: er zijn minder dan 300 events. Daarnaast is afgewaardeerd voor risk of bias: de blindering van de toewijzing is onduidelijk; er is een groot percentage (27%) uitvallers en mogelijk is er sprake van selectieve uitkomstrapportage vanwege het ontbreken van een studieprotocol.

Conclusies

10.3 Toenemende invaliditeit (EDSS-score) en rolstoelafhankelijkheid na 104 weken

Laag

GRADE

Bron: Hartung et al., 2002

Review 11: Siponimod versus placebo

Klinische effectiviteit

11.1 “Annualized Relapse Rate”

De annualized relapse rate was 0,07 (95% BI van 0,06 tot 0,09) voor siponimod en 0,16 (95% BI van 0,12 tot 0,21) voor placebo (rate ratio 0,45, 95% BI: 0,34 – 0,59); wat overeenkomt met een risico reductie van 55%, p 0,0001) (Kappos et al., 2018).

11.2 Tijd tot de eerste relapse

De tijd tot de eerste relapse was lager met siponimod dan met placebo (HR: 0,54, 95% BI: 0,41 – 0,70), wat overeenkomt met een risico reductie van 46% (Kappos et al., 2018).

11.3 Verslechterde, stabiele of verbeterde invaliditeit uitgedrukt in Expanded Disability Status Scale (EDSS)

De toename van invaliditeit uitgedrukt in een EDSS-score werd omgerekend naar klinische ziekte progressie en dit werd als volgt berekend: een toename van 1 punt of meer ten opzichte van een baseline score tussen 3,0 en 5,5, en een toename van 0,5 punt als de baseline score 6,0 of hoger was, bevestigd bij een visite na tenminste 3 maanden. In de siponimod groep hadden 26% (288/1096) en in de placebo groep 32% (173/545) klinische ziekte progressie na 3 maanden. De bijbehorende hazard ratio was 0,79 (95% BI: 0,65 - 0,95); oftewel een relatieve reductie van 21% voor siponimod, p=0,13. Dit werd door de richtlijnwerkgroep omgerekend naar een RR van 0,83 (95% BI 0,71 tot 0,97).

Na 6 maanden had 20% (218/1096) in de siponimod groep en 26% (139/545) in de placebo groep klinische ziekte progressie, waarbij een hazard ratio hoorde van 0,74 (95% BI: 0,60 – 0,92), p=0,0058. Dit werd door de richtlijnwerkgroep omgerekend naar een RR van 0,78 (95% BI 0,65 tot 0,94).

Rolstoelafhankelijkheid als uitkomstmaat werd niet gerapporteerd.

Effectiviteit-niet klinisch

11.4 Vrij van nieuwe T2-laesies of groter wordende T2-laesies;

Eén RCT rapporteerde over het gemiddelde percentage zonder nieuwe of groter worden T2 laesies, dit was 57% (584/1026) voor siponimod en 37% (190/510) voor placebo, daarbij hoort een risk ratio van 1,53 (95% BI 1,35 tot 1,73).

11.5 Vrij van gadolinium aankleurende laesies

Eén RCT rapporteerde over het gemiddelde percentage zonder gadolinium aankleurende laesies, dit was 89% (917/1026) voor siponimod en 67% (341/510) voor placebo, daarbij hoort een odds ratio van 4,17 (95% BI 3,18 tot 5,47).

No Evidence of Disease Activity (NEDA)

Hierover werd niet gerapporteerd.

Tolereerbaarheid en veiligheid

11.6 Studieuitval vanwege bijwerkingen of anderszins

In de siponimod groep viel uiteindelijk 18% (197 van de 1105) patiënten uit vanwege willekeurige redenen en in de placebogroep was dit 22% (122 van de 546), RR 0,80 (95%BI 0,65 tot 0,98( (Kappos et al., 2018). Vanwege bijwerkingen viel 8% (84/1105) uit in de siponimod groep en 5% (28 van de 546) in de placebogroep, RR 1,40 (95% BI 0,90 tot 2,17).

11.7 Mortaliteit

Er werd gerapporteerd over sterfte (Kappos et al., 2018). Vier patiënten overleden in de siponimod groep en vier in de placebogroep. Oorzaken in de siponimodgroep waren: gemetastaseerd gastrointestinaal melanoom, septische shock bij terminale colonkanker, urosepsis (meer dan 10 weken na siponimod stoppen en na twee doses rituximab) en suicide. Oorzaken in de placebogroep waren: hersenbloeding, longkanker, maagkanker en onbekend.

Kwaliteit van bewijs

11.1 Annualized relapse rate

De kwaliteit van bewijs is redelijk. Er werd afgewaardeerd met één niveau voor imprecisie aangezien deze resultaten op slechts één studie gebaseerd waren.

11.2 Tijd tot de eerste relapse

De kwaliteit van bewijs is redelijk. Er is met één niveau afgewaardeerd vanwege imprecisie (overlap met de grens voor klinische besluitvorming van 0,90) en aangezien deze resultaten op slechts één studie gebaseerd waren.

11.3 Verslechterde, stabiele of verbeterde invaliditeit uitgedrukt in Expanded Disability Status Scale (EDSS); klinische ziekte progressie

11.4 Vrij van nieuwe T2-laesies of groter wordende T2-laesie

De kwaliteit van bewijs is redelijk. Er werd afgewaardeerd met één niveau voor imprecisie aangezien deze resultaten op slechts één studie gebaseerd waren.

11.5 Cumulatieve percentage nieuwe of groter wordende gadolonium aankleurende laesies (na 52, 104 en 152 weken); één of meer actieve laesies

De kwaliteit van bewijs is redelijk. Er werd afgewaardeerd met één niveau voor imprecisie aangezien deze resultaten op slechts één studie gebaseerd waren.

11.6a Studieuitval om willekeurige redenen of vanwege bijwerkingen

De kwaliteit van bewijs is redelijk. Er werd met één niveau afgewaardeerd vanwege imprecisie (overlap betrouwbaarheidsinterval met grens klinische relevantie).

11.6b Studieuitval vanwege bijwerkingen

De kwaliteit van bewijs is laag. Er werd met twee niveaus afgewaardeerd vanwege imprecisie (overlap betrouwbaarheidsinterval met grens klinische relevantie en met geen effect).

11.7 Mortaliteit

De kwaliteit van bewijs is redelijk. Er is met één niveau afgewaardeerd vanwege onnauwkeurigheid (gering aantal events) en aangezien deze resultaten op slechts één studie gebaseerd waren.

Conclusies

11.1 Annualized relapse rate

Redelijk

GRADE

Siponimod resulteert waarschijnlijk in een vermindering van de annualized relapse rate ten opzichte van placebo bij patiënten met SPMS.

Bronnen: (Kappos et al., 2018)

11.2 Proportie vrij van een relapse bij een follow-up van drie maanden

Redelijk GRADE

Siponimod resulteert waarschijnlijk in een toename van de proportie patiënten die vrij van een relapse zijn ten opzichte van placebo bij patiënten met SPMS.

Bronnen: (Kappos et al., 2018)

11.2 Proportie vrij van een relapse bij een follow-up van zes maanden

Redelijk GRADE

Siponimod resulteert waarschijnlijk in een toename van de proportie patiënten die vrij van een relapse zijn ten opzichte van placebo bij patiënten met SPMS.

Bronnen: (Kappos et al., 2018)

11.3 Verslechterde, stabiele of verbeterde invaliditeit uitgedrukt in Expanded Disability Status Scale (EDSS); klinische ziekte progressie

Redelijk GRADE

Siponimod resulteert waarschijnlijk in een afname van klinische ziekte progressie ten opzichte van placebo bij patiënten met SPMS.

Bronnen: (Kappos et al., 2018)

11.4 Vrij van nieuwe T2-laesies of groter wordende T2-laesies

Redelijk

GRADE

Siponimod vermindert waarschijnlijk de kans op nieuwe of groter wordende T2-leasies in vergelijking met placebo bij patiënten met SPMS.

Bronnen: Kappos et al., 2018

11.5 Cumulatieve percentage nieuwe of groter wordende gadolonium aankleurende laesies

Redelijk

GRADE

Siponimod vermindert waarschijnlijk het percentage nieuwe of groter wordende gadolonium aankleurende leasies in vergelijking met placebo bij patiënten met SPMS.

Bronnen: Kappos et al., 2018

11.6a Studieuitval om willekeurige redenen

Redelijk

GRADE

Siponimod vermindert waarschijnlijk studieuitval om willekeurige redenen in vergelijking met placebo bij patiënten met SPMS.

Bronnen: Kappos et al., 2018

11.6b Studieuitval vanwege bijwerkingen

Laag

GRADE

Siponimod lijkt waarschijnlijk voor meer studieuitval vanwege bijwerkingen te zorgen in vergelijking met placebo bij patiënten met SPMS.

Bronnen: Kappos et al., 2018

11.7 Mortaliteit

Redelijk

GRADE

Het gebruik van siponimod resulteert waarschijnlijk in weinig tot geen verschil in mortaliteit in vergelijking met placebo bij patiënten met SPMS.

Bronnen: (Kappos et al., 2018)

*In de mortaliteitscijfers zijn de suïcides inbegrepen. Zie ook bespreking tolerabiliteit en veiligheid.

Zoeken en selecteren

Om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden heeft de Nederlandse richtlijnwerkgroep tien systematische literatuuranalyses (één per geneesmiddel) verricht met de volgende PICO-vraagstelling:

Wat zijn bij patiënten met secundair progressieve MS de netto-baten in vergelijking met een placebo bij het starten van een behandeling met:

interferon-β (interferon-β /peginterferon-β)
glatirameeracetaat
teriflunomide
fumaraatzuur esters (dimethylfumaraat/ diroximelfumaraat)
S1P receptor modulatoren (fingolimod/ozanimod/ponesimod/siponimod)
natalizumab (intraveneus of subcutaan)
anti-CD20 monoclonalen (ocrelizumab/ofatumumab)
cladribine
mitoxantron
alemtuzumab

Bron voor de literatuuranalyse was de Europese richtlijntekst met bijbehorende bijlagen. De opstellers van de Europese richtlijn zochten daartoe in de databases Medline (OVID), Embase and Cochrane voor de bovenstaande PICO-vraagstellingen. De zoekverantwoording is weergegeven in appendix 2 van de Europese richtlijn (http://journals.sagepub.com/doi/suppl/10.1177/1352458517751049).

De Nederlandse richtlijnwerkgroep verrichtte eind april 2018 een literatuursearch in de ‘Cochrane Database of Systematic Reviews’, Medline en Embase naar systematische reviews waarin mogelijk recentere studies werden geïncludeerd en/of studies over cladribine werden geïncludeerd. Ter informatie: in de Europese richtlijn werd cladribine niet meegenomen, de Nederlandse werkgroep achtte informatie over de werkzaamheid en veiligheid van cladribine wenselijk.

Er werd geen systematische review gevonden die aan de inclusiecriteria voldeed; er kon dus geen RCT over cladribine worden geïncluceerd.^[19] Door de werkgroep werd een recent gepubliceerde RCT (Kapoor et al., maart 2018) over natalizumab versus placebo aangedragen.

_{[19] Er werd één internationale cohortstudie gevonden waarin een groot aantal patiënten werd geïncludeerd en waarin met behulp van propensity scores een RCT werd geëmuleerd. Zie professioneel perspectief.}

In 2022 is deze module aangevuld met het middel siponimod, een S1P modulator. In de databases Medline (via OVID) en Embase (via Embase.com) is op 1 april 2022 met relevante zoektermen gezocht naar (systematische) reviews en vergelijkend onderzoek die de volgende zoekvraag zou kunnen beantwoorden: Wat is de effectiviteit van siponimod in vergelijking met placebo bij patiënten met secundair progressieve MS? De zoekverantwoording is weergegeven onder het tabblad Verantwoording. De literatuurzoekactie leverde 62 treffers op. Studies werden geselecteerd op grond van de onderstaande selectiecriteria. Op basis van titel en abstract werden in eerste instantie 15 studies voorgeselecteerd. Na raadpleging van de volledige tekst, werden vervolgens één studie definitief geselecteerd.

Nota bene: in de Europese richtlijn werd tevens één extensie-studie (Kuhle et al., 2016) over interferon-b-1b geïncludeerd. Deze wordt – in navolging van de Europese richtlijn – kort besproken onder het kopje professioneel perspectief. Deze extensiestudie rapporteert onderzoeksresultaten over de vraag of de uitkomsten tussen vroeg en later behandelen verschillen.

Tabel 1: Selectie- en exclusiecriteria:

Type studies	RCTs met minimaal 1 jaar follow-up (48 weken is acceptabel) Lange termijn extensiestudies van geïncludeerde RCTs
Type patiënten	Patiënten met secundair progressieve MS
Interventie	Interferon-b/peginterferon-b glatirameeracetaat teriflunomide dimethylfumaraat/diroximelfumaraat fingolimod/ozanimod/ponesimod/siponimod natalizumab ocrelizumab/ofatumumab cladribine mitoxantron alemtuzumab
Controle	placebo
Type uitkomstmaten*	1. Effectiviteit - klinisch “Annual Relapse Rate” proportie vrij van een relapse toenemende invaliditeit uitgedrukt in Expanded Disability Status Scale (EDSS) 2. Effectiviteit – niet klinisch nieuwe T2 laesies of groter wordende T2 laesies (inclusief cumulatieve aantal nieuwe of groter wordende T2 laesies t.o.v. baseline) gadolinium aankleurende laesies (aanwezigheid van gadolinium aankleurende laesies/volume; aantal studiedeelnemers met minimaal één actieve laesie tijdens follow-up) 3. No Evidence of Disease Activity (NEDA) (kritieke uitkomstmaat) 4. Tolereerbaarheid en veiligheid mortaliteit
Type setting	ziekenhuis (2^e en 3^e lijn)
Exclusiecriteria	patiënten jonger dan 18 jaar evaluatie van combinaties van geneesmiddelen evaluatie van niet geregistreerde doseringen studies met <10 deelnemers per studiearm niet-Engelstalig
* Bovengenoemde uitkomstmaten zijn voor de Nederlandse richtlijnwerkgroep kritiek (= beslissend). Alle andere uitkomstmaten die in de Europese richtlijn gerapporteerd worden, vindt de Nederlandse werkgroep minder belangrijk en heeft deze daarom niet geadapteerd. Op deze manier wordt geprobeerd de teksten overzichtelijk te houden. In bijlage 5 van de Europese richtlijn staan alle uitkomstmaten die de Europese richtlijnwerkgroep heeft geïncludeerd, evenals de resultaten per uitkomstmaat en een beoordeling van de kwaliteit van bewijs: http://journals.sagepub.com/doi/suppl/10.1177/1352458517751049.

Zeven RCTs (European Study Group on interferon beta-1b in secondary progressive MS, 1998; SPECTRIMS Study Group, 2001; Hartung et al., 2002; Andersen et al., 2004; Panitch et al., 2004; Kapoor et al., 2018, Kappos 2018) werden meegenomen in de literatuuranalyse.^[20] In appendix 3 van de Europese richtlijn staan de redenen van exclusie van andere studies vermeld.^[21]

_{[20] In feite waren dit er zes, maar één RCT had betrekking op mitoxantron. Dit middel voldoet niet aan de inclusiecriteria (zie selectietabel).}

_{[21] Er werd één studie over cladribine geëxcludeerd. De reden hiervan is dat in de betreffende studie (Rice et al., 2000) de resultaten van patiënten met primair en secundair progressieve MS niet werden uitgesplitst.}

Referenties

Andersen O, Elovaara I, Farkkila M, et al. Multicentre, randomised, double blind, placebo controlled, phase III study of weekly, low dose, subcutaneous interferon beta-1a in secondary progressive multiple sclerosis. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2004; 75: 706-710.
Benedict, R. H. B., Tomic, D., Cree, B. A., Fox, R., Giovannoni, G., Bar-Or, A., Gold, R., Vermersch, P., Pohlmann, H., Wright, I., Karlsson, G., Dahlke, F., Wolf, C., & Kappos, L. (2021). Siponimod and Cognition in Secondary Progressive Multiple Sclerosis: EXPAND Secondary Analyses. Neurology, 96(3), e376-e386.
European Study Group on interferon beta-1b in secondary progressive MS. Placebo-controlled multicentre randomised trial of interferon beta-1b in treatment of secondary progressive multiple sclerosis. Lancet. 1998 Nov 7;352(9139):1491-7. Randomized controlled trial of interferon- beta-1a in secondary progressive MS: Clinical results.
Hartung HP, Gonsette R, Konig N, et al. Mitoxantrone in progressive multiple sclerosis: a placebo-controlled, double-blind, randomised, multicentre trial. Lancet 2002; 360: 20182025.
Kapoor R, Ho PR, Campbell N, Chang I, Deykin A, Forrestal F, Lucas N, Yu B, Arnold DL, Freedman MS, Goldman MD, Hartung HP, Havrdová EK, Jeffery D, Miller A, Sellebjerg F, Cadavid D, Mikol D, Steiner D; ASCEND investigators. Effect of natalizumab on disease progression in secondary progressive multiple sclerosis (ASCEND): a phase 3, randomised, double-blind, placebo-controlled trial with an open-label extension. Lancet Neurol. 2018 May;17(5):405-415.
Kappos, L., Bar-Or, A., Cree, B. A. C., Fox, R. J., Giovannoni, G., Gold, R., Vermersch, P., Arnold, D. L., Arnould, S., Scherz, T., Wolf, C., Wallström, E., Dahlke, F., & EXPAND Clinical Investigators (2018). Siponimod versus placebo in secondary progressive multiple sclerosis (EXPAND): a double-blind, randomised, phase 3 study. Lancet (London, England), 391(10127), 1263-1273.
Kuhle J, Hardmeier M, Disanto G, et al. A 10-year follow-up of the European multicenter trial of interferon beta-1b in secondary-progressive multiple sclerosis. Mult Scler 2016; 22: 533-543.
Lorscheider J, Buzzard K, Jokubaitis V, Spelman T, Havrdova E, Horakova D, Trojano M, Izquierdo G, Girard M, Duquette P, Prat A, Lugaresi A, Grand'Maison F, Grammond P, Hupperts R, Alroughani R, Sola P, Boz C, Pucci E, Lechner-Scott J, Bergamaschi R, Oreja-Guevara C, Iuliano G, Van Pesch V, Granella F, Ramo-Tello C, Spitaleri D, Petersen T, Slee M, Verheul F, Ampapa R, Amato MP, McCombe P, Vucic S, Sánchez Menoyo JL, Cristiano E, Barnett MH, Hodgkinson S, Olascoaga J, Saladino ML, Gray O, Shaw C, Moore F, Butzkueven H, Kalincik T; MSBase Study Group. Defining secondary progressive multiple sclerosis. Brain. 2016 Sep;139(Pt 9):2395-405.
Lorscheider, J., et al. (2017). "Anti-inflammatory disease-modifying treatment and short-term disability progression in SPMS." Neurology 89(10): 1050-1059.
Lublin FD, Reingold SC, Cohen JA, Cutter GR, Sørensen PS, Thompson AJ, Wolinsky JS, Balcer LJ, Banwell B, Barkhof F, Bebo B Jr, Calabresi PA, Clanet M, Comi G, Fox RJ, Freedman MS, Goodman AD, Inglese M, Kappos L, Kieseier BC, Lincoln JA, Lubetzki C, Miller AE, Montalban X, O'Connor PW, Petkau J, Pozzilli C, Rudick RA, Sormani MP, Stüve O, Waubant E, Polman CH. Defining the clinical course of multiple sclerosis: the 2013 revisions. Neurology. 2014 Jul 15;83(3):278-86.
Ontaneda D, Thompson AJ, Fox RJ, Cohen JA. Progressive multiple sclerosis: prospects for disease therapy, repair, and restoration of function. Lancet. 2017 Apr 1;389(10076):1357-1366.
Panitch H, Miller A, Paty D, Weinshenker B; North American Study Group on Interferon beta-1b in Secondary Progressive MS. Interferon beta-1b in secondary progressive MS: results from a 3-year controlled study. Neurology 2004; 63: 17881795.
Rae-Grant A, Day GS, Marrie RA, Rabinstein A, Cree BAC, Gronseth GS, Haboubi M, Halper J, Hosey JP, Jones DE, Lisak R, Pelletier D, Potrebic S, Sitcov C, Sommers R, Stachowiak J, Getchius TSD, Merillat SA, Pringsheim T. Practice guideline recommendations summary: Disease-modifying therapies for adults with multiple sclerosis: Report of the Guideline Development, Dissemination, and Implementation Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology. 2018 Apr 24;90(17):777-788.
Rice GP, Filippi M, Comi G. Cladribine and progressive MS Clinical and MRI outcomes of a multicenter controlled trial. Neurology. 2000 Mar 14;54(5):1145-55.
SPECTRIMS Study Group. Secondary Progressive Efficacy Clinical Trial of Recombinant Interferon-Beta-1a in MS. Neurology. 2001 Jun 12;56(11):1496-504.
Thompson AJ, Banwell BL, Barkhof F, Carroll WM, Coetzee T, Comi G, Correale J, Fazekas F, Filippi M, Freedman MS, Fujihara K, Galetta SL, Hartung HP, Kappos L, Lublin FD, Marrie RA, Miller AE, Miller DH, Montalban X, Mowry EM, Sorensen PS,
Tintoré M, Traboulsee AL, Trojano M, Uitdehaag BMJ, Vukusic S, Waubant E, Weinshenker BG, Reingold SC, Cohen JA. Diagnosis of multiple sclerosis: 2017 revisions of the McDonald criteria. Lancet Neurol. 2018 Feb;17(2):162-173.
Vaughn CB, Jakimovski D, Kavak KS, Ramanathan M, Benedict RHB, Zivadinov R, Weinstock-Guttman B. Epidemiology and treatment of multiple sclerosis in elderly populations. Nat Rev Neurol. 2019 Jun;15(6):329-342. doi: 10.1038/s41582-019-0183-3.
Weinshenker BG, Bass B, Rice GP, Noseworthy J, Carriere W, Baskerville J, Ebers GC. The natural history of multiple sclerosis: a geographically based study. I. Clinical course and disability. Brain. 1989 Feb;112 ( Pt 1):133-46.

Verantwoording

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 11-12-2023

Laatst geautoriseerd : 11-12-2023

Geplande herbeoordeling :

Initiatief en autorisatie

Initiatief:

Nederlandse Vereniging voor Neurologie

Geautoriseerd door:

Nederlandse Vereniging van Revalidatieartsen
Nederlandse Vereniging voor Medische Microbiologie
Nederlandse Vereniging voor Neurologie
Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie
Nederlandse Vereniging voor Radiologie
Verpleegkundigen en Verzorgenden Nederland
Nederlandse Vereniging van Ziekenhuisapothekers
Multiple Sclerose Vereniging Nederland
Patiëntenfederatie Nederland

Algemene gegevens

De ontwikkeling/herziening van deze richtlijnmodule werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten (www.demedischspecialist.nl/kennisinstituut) en werd gefinancierd uit de Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS).

De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijnmodule.

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van de modules voor het addendum is in 2021 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen die betrokken zijn bij de indicatiestelling en monitoring van ziektemodulerende therapie bij mensen met MS (zie hiervoor de samenstelling van de werkgroep).

De werkgroepleden zijn door hun beroepsverenigingen gemandateerd voor deelname. De werkgroep werkte gedurende 2 jaar aan de totstandkoming van de richtlijn. De werkgroep is verantwoordelijk voor de integrale tekst van deze richtlijn.

Werkgroep

Mevr. dr. B.A. de Jong, neuroloog, NVN (voorzitter)
Mevr. B. Bakker, patiëntvertegenwoordiger, MS-patiënten Vereniging Nederland
Dhr. drs. R. Haenen, revalidatiearts, VRA
Mevr. K. Harrison, verpleegkundig specialist, V&VN
Dhr. drs. B.J.A. van Hoeve, neuroloog, NVN
Mevr. dr. E. Hoitsma, neuroloog, NVN
Dhr. prof. dr. J. Killestein, neuroloog, NVN
Dhr. drs. J.B. Masselink, ziekenhuisapotheker, NVZA
Dhr. dr. B. Moraal, radioloog, NVVR
Dhr. dr. J. Mostert, neuroloog, NVN
Dhr. dr. J. Murk, arts-microbioloog, NVMM
Mevr. M. Pippel, patiëntvertegenwoordiger, MS-patiënten Vereniging Nederland
Dhr. dr. J. Smolders, neuroloog, NVN
Dhr. dr. M.T. Wijburg, AIOS neurologie, NVN
Mevr. Dr. A. Coumans, Gynaecoloog, NVOG

Met dank aan:

Dhr. Dr. Ir. J.J.A. de Beer, zelfstandig richtlijnmethodoloog
Mevr. dr. S. Huygens, gezondheidseconoom, Huygensandversteegh.com
Dhr. dr. M. Versteegh, gezondheidseconoom, Huygensandversteegh.com

Met ondersteuning van:

Mevr. dr. C.T.J. Michels, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
Mevr. dr. M.L. Molag, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten

Belangenverklaringen

De Code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement) hebben gehad. Gedurende de ontwikkeling of herziening van een module worden wijzigingen in belangen aan de voorzitter doorgegeven. De belangenverklaring wordt opnieuw bevestigd tijdens de commentaarfase.

Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

*Achternaam werkgroeplid*	*Hoofdfunctie*	*Nevenwerkzaamheden*	*Gemelde belangen*	BelandenCie
*Bakker*	MS Patiënt vertegenwoordiger MSVN	Functionel tester software Thunderbyte AI	geen	Geen restrictie
*Coumans*	Gynaecoloog	Geen	geen	Geen restrictie
*De Jong (voorzitter)*	Functie: neuroloog Werkgever: Amsterdam UMC (1.0 fte)	Voorzitter commissie Addendum MS richtlijn van NVN (onbetaald). Voorzitter commissie MS registratie van NVN (onbetaald). Lid van Toetsingscommissie van NVN (onbetaald). Lid van Medische Advies Commissie van MS Vereniging Nederland (onbetaald). Lid van wetenschappelijk adviesraad van Prinses Beatrixfonds (onbetaald) Lid van het PROMS initiative, onderdeel van Global MSIF Movement (onbetaald)	MS Centrum Amsterdam, Amsterdam UMC, locatie VUmc ontvangt financiële ondersteuning van: Bayer AG, Biogen, Roche, GlaxoSmithKline, Merck, Celgene BMS, Sanofi Genzyme, Novartis, TEVA, Stichting MS Research, NWO, ZonMw, Hersenstichting, Nationaal MS Fonds, Zorgverzekeraars Nederland (ZN) en Health~Holland (TKI). TKI: Dit is een studie gesponsord door Sanofi, het gaat om een Bruton’s tyrosine kinase inhibitor: tolebrutinib (komt niet voor in richtlijn). Dit zijn deels wel en niet persoonsgebonden subsidies (= deels contractonderzoek). Subsidies van instanties zoals MS research, ZonMw, hersenstichting zijn allemaal persoonsgebonden maar hierbij ik ben hierbij geen PI. Ik ben wel PI bij: - subsidie van ZN om onderzoek te doen met de landelijke MS registratie. - fase IV studie waarbij observationeel de kwaliteit en veiligheid van alemtuzumab (Sanofi Genzyme) gemonitord wordt (zit niet in adviesraad, krijg er geen geld voor). Studie gaat over post-surveillance en houdt geen relatie met indicatiestelling. - fase III studie naar tyrosine kinase inhibitors bij MS (dit middel staat niet in de richtlijn en komt naar verwachting niet op korte termijn op de markt). Ontvangen onderzoekssubsidie van Nationaal MS Fonds in 2021: "Leefstijlinterventie voor mensen met MS (LIMS)" met een bedrag € 145.957 Ontvangen onderzoekssubsidie van MS Vereniging Nederland in 2022: “Prevalentie van MS in Nederland” met een bedrag €60.167 Ontvangen onderzoekssubsidie van Stichting MS Research in 2016: "Improving cognitieve functioning among patients with multiple sclerosis by cognitive rehabilitation therapy or mindfulness based cognitive therapy: a dual-center, investigator-blinded, parallel group randomized controlled trial" met een bedrag van € 250.000. Sinds 2012 niet meer lid geweest van een adviesraad van een farmaceutisch bedrijf.	Restrictie als TKIs ter sprake komt in een module.
*Haenen*	Functie: revalidatiearts Werkgever: Zuyderland, Heerlen	Geen	Geen	Geen restrictie.
*Harrisson*	Functie: Verpleegkundig Specialist Werkgever: Tergooi ziekenhuis	Richtlijn Revalidatie bij MS, vergoeding van gemaakte uren. Wetenschappelijke commissie Registratie bij MS, vergoeding van gemaakte uren.	Geen	Geen restrictie.
*Hoitsma*	Functie: neuroloog Werkgever: Alrijne ziekenhuis	Voorzitter landelijke MS werkgroep (onbetaald). Lid wetenschappelijke cie landelijke MS register (onbetaald). Lid landelijke MS nascholingscommissie (onbetaald).	Lokale onderzoeker bij (geen PI over gehele studies): Deelname fase 4 Lemtrada Pass studie (Sanofi Genzyme) Deelname fase 4 Esteem studie (Biogen, NCT02047097) Deelname SUPERNext MS studie (VU) Deelname DOT studie (VU, NCT04260711, stopzetten vs. continueren van DMTs) Deelname BLOOMS studie (ocrelizumab extended dosing) Deelname MSSM studie (studie waarbij wordt gekeken naar het gebruik van de app MS sherpa (Bij beide studies de lokale onderzoeker). Deelname Fase 2 Calliper studie (Immunic AG) PI bij de studie NOISY REBELS (non-inferiority studie: rituximab vs, ocrelizumab) Betreft bij allen betaling onderzoeksactiviteiten.	Geen restrictie.
*Killestein*	Functie: neuroloog (hoogleraar MS) Werkgever: Amsterdam UMC	Adviseur Springer Healthcare - Mednet Neurologie (betaald). Hoofdredacteur Tijdschrift voor Neurologie en Neurochirurgie (TNN), tot februari 2021, (betaald). Voorzitter Horizonscan geneesmiddelen Zorginstituut Nederland. Werkgroep Neurologische aandoeningen inclusief gedrag (onbetaald). Lid Wetenschappelijke Adviesraad Stichting MS Research (onbetaald). Lid editorial board Neurology (onbetaald). Lid editorial board MS Journal (onbetaald).	MS Centrum Amsterdam, Amsterdam UMC, locatie VUmc ontvangt financiële ondersteuning van: Bayer AG, Biogen, Roche, GlaxoSmithKline, Merck, Celgene BMS, Sanofi Genzyme, Novartis, TEVA, Immunic Therapeutics, Stichting MS Research, NWO, ZonMw, Hersenstichting, Nationaal MS Fonds, Zorgverzekeraars Nederland (ZN) en Health~Holland (TKI) 1. Principle investigator NEXT-MS -natalizumab extended dosing bij MS -NCT04225312. Sponsor: Hersenstichting en Stichting MS Research. 2. Principle investigator DOT-MS - discontinuation of therapy in MS, NCT04260711- Sponsor: ZonMW en Stichting MS research 3. Principle investigator BLOOMS trial: efficacy, safety and cost-effectiveness of B cell tailored ocrelizumab versus standard ocrelizumab in RRMS - Sponsor: ZonMW en Treatmeds, moet nog starten. 4. Principle investigator Apps-MS studie - Sponsor: Stichting MS-Research en Health~Holland TKI. 5. Principle investigator Blood platelet-based liquid biopsies for optimization of diagnosis and treatment of patients with multiple sclerosis - Sponsor Merck. à Merck maakt medicatie die gebruikt wordt bij MS, Rebif en Mavencla. Betrfet onderzoek m.b.t. diagnostische biomarker (wel/geen MS). Geen enkele bemoeienis van Merck met de inhoud. 6. Deelname RELAMS - onderzoek naar relapses en pseudorelapses bij MS. 7. Deelname RAM-MS trial: Randomized Autologous heMatopoietic stem cell transplantation versus alemtuzumab, cladribine or ocrelizumab for patients with RRMS. EudraCT Number: 2017-001362-25 Sponsor: Stichting MS Research en Nationaal MS fonds. 8. Lid Steering Committee Ensemble trial Roche, vergoeding naar VUmc. 9. Lid Steering Committee Liberto trial Roche, vergoeding naar VUmc. 10. Lid Steering Committee NOVA trial Biogen, vergoeding naar VUmc. 11. Lid Adjudication Committee Immunic Calliper Phase II trial, vergoeding naar VUmc	Geen restrictie.
*Masselink*	Functie: ziekenhuisapotheker Werkgever: Medisch Spectrum Twente	Lid werkgroep neurologische aandoeningen (incl. gedrag) Horizonscan Geneesmiddelen, onbetaald.	Geen	Geen restrictie.
*Mostert*	Functie: neuroloog Werkgever: Ziekenhuis Rijnstate, Arnhem	Lid hoofdredactieraad Tijdschrift voor Neurologie en Neurochirurgie (onbetaald). Tot mei 2021: 1.5 jaar voorzitter en daarvoor 2 jaar secretaris van de landelijke MS werkgroep (onbetaald).	Lokale onderzoeker bij (geen PI over gehele studies): Deelname NEXT-MS (natalizumab extended dosing bij MS, NCT04225312) Deelname DOT-MS (discontinuation of therapy in MS, NCT04260711) Deelname RELAMS (onderzoek naar relapses bij MS) Deelname BIA study (onderzoek naar darmmicrobioom bij start gebruik van cladribine bij MS) De financiering op contractbasis (per verrichting vergoeding). Geplande deelname aan onderzoek naar het gebruik van MS sherpa (app voor mensen met MS, https://www.mssherpa.nl/) PI bij de studie NOISY REBELS (non-inferiority studie: rituximab vs, ocrelizumab)	Bij wijzigingen, graag contact opnemen met belangencie (n.a.v. non-inferiority study)
*Murk*	Functie: arts-microbioloog Werkgever: Elisabeth-Tweesteden ziekenhuis Tilburg	Redactielid tijdschrift infectieziekten (onbetaald) Scientific expert QCMD (internationale organisatie die externe kwaliteitsrondzendingen voor laboratoria organiseert, coördinator van JC virus programma) (onbetaald) Sectielid infectieziektenserologie SKML, coördinator rondzending H. pylori serologie (Nederlandse organisatie die externe kwaliteitsrondzendingen voor laboratoria organiseert) (onbetaald) Bestuurslid Serology Education (stichting ter bevordering van kennisdisseminatie over infectieziektenserologie) (onbetaald) Ik heb door de industrie gesponsorde nascholingen verzorgd op gebied van MS behandeling en infectieziekten, maar ook over infectieziektenbestrijding in het algemeen (Biogen: in afgelopen 3 jaar, Pfizer: in afgelopen 3 jaar) (betaald naar maatschapsrekening, volgens reguliere richtlijnen voor vergoedingen)	Ik werk als arts-microbioloog in vrije vestiging. Het verrichten van laboratoriumdiagnostiek is een onderdeel van de werkzaamheden waardoor een vrijgevestigde arts-microbioloog gefinancierd wordt. Een toename van diagnostiek kan (in theorie) leiden tot een hoger inkomen.	Geen restrictie.
*Pippel*	Functie: Gemeentesecretaris Werkgever: Gemeente Zandvoort	Lid Adviesplatform MS vereniging	Geen	Geen restrictie.
*Smolders*	Neuroloog, 0.8 FTE afdeling Neurologie, Erasmus Medisch Centrum Rotterdam Neuroloog, 0.2 FTE, afdeling Immunologie, Erasmus Medisch Centrum Rotterdam	Bestuurslid MS werkgroep (onbetaald). Onderzoeker, Neuroimmunologie onderzoeksgroep, Nederlands Herseninstituut Amsterdam (onbetaald). Associate editor, Frontiers in Neurology (onbetaald). Kosteneffectiviteitsonderzoek MS in samenwerking met het bedrijf Huygens & Versteegh	Onderzoek wordt gefinancierd door de MS research stichting (Voorschoten), het Nationaal MS fonds (Rotterdam) en de Erasmus Foundation (Rotterdam) Van de collectebusfondsen-studies ben ik PI. De bedrijven betreft onderzoeksprojecten met het centrum, waarbij ik niet als PI fungeer. Onderzoeksprojecten binnen MS centrum ErasMS worden gefinancierd door Merck (BTK inhibitor), Idorsia (preklinisch onderzoek compound), GSK (preklinisch onderzoek compound) en Roche (federated learning project). Onderzoeksproject in het herseninstituut werd van 2021-2023 gefinancierd door Biogen (Pathologische studie T cellen). In verleden: Spreker geaccrediteerde nascholing Novartis 2021 (basaal B cel biologie), hiervoor geen financiële vergoeding Spreker geaccrediteerde nascholing Sanofi 2023 (AHSCT) waarvoor vergoeding werd uitgekeerd aan Erasmus MC t.b.v. MS centrum ErasMS. Veel gewerkt aan de rol van vitamine D supplementen bij de behandeling van MS, valt buiten het bestek van deze richtlijn. Veel gewerkt aan weefselresidente T cellen in de context van MS, en B cellen in post-mortem studies (onbetaald).	Geen restrictie.
*Van Hoeve*	Functie: neuroloog Werkgever: ZorgSaam Zeeuws-Vlaanderen, Terneuzen	Lid van MS zorg Zuid Zuid West, regionaal samenwerkingsverband tussen neurologen uit verschillende ziekenhuis, met MS als aandachtsgebied (onbetaald).	April 2023: Binnenkort deelnemend centrum aan SPIN-P studie (gericht op o.a. etiologische/ prognostische factoren m.b.t. primair progressieve MS). Deelname Ectrims congres (oktober 2023) op uitnodiging Merck	Geen restrictie.
*Wijburg*	Functie: AIOS Neurologie, Werkgever: Amsterdam UMC	Geen	Geen	Geen restrictie.
*Huygens (extern adviseur)*	Eigenaar Huygens & Versteegh B.V.	Tijdelijk senior adviseur ziektemodellen Zorginstituut Nederland (betaald)	Het ErasmuMC/iMTA MS model is ontwikkeld door Simone Huygens & Matthijs Versteegh met een onderzoeksgrant van ErasmusMC tijdens hun dienstverband bij iMTA Erasmus Universiteit Rotterdam. In hun Huygens & Versteegh B.V. maken zij melding van vergoedingen door IQVIA (niet MS gerelateerd), Beigene (niet MS gerelateerd), Optimax (niet MS gerelateerd), ErasmusMC (niet MS gerelateerd), ICER-US (MS gerelateerd, onafhankelijk expert advies of ICER-US rapport kosteneffectiviteit MS geneesmiddelen), EuroQoL (niet MS gerelateerd), iMTA (niet MS gerelateerd), Takeda (niet MS gerelateerd), Chiesi (niet MS gerelateerd) en Merck KGgA (MS gerelateerd, niet gerelateerd aan geneesmiddelen opgenomen in de richtlijn of het model (nieuwe moleculaire entiteit)). De werkzaamheden voor de richtlijn met het ErasmusMC/iMTA model zijn onbezoldigd uitgevoerd.	Geen restrictie.
*Versteegh (extern adviseur)*	Eigenaar Huygens & Versteegh B.V.	Tijdelijk senior adviseur ziektemodellen Zorginstituut Nederland (betaald) Editorial board member Medical Decision Making (onbetaald) Lid EuroQoL research foundation (onbetaald maar met vergoeding reiskosten en congresbezoek) Columnist NTvG (onbetaald)	Het ErasmuMC/iMTA MS model is ontwikkeld door Simone Huygens & Matthijs Versteegh met een onderzoeksgrant van ErasmusMC tijdens hun dienstverband bij iMTA Erasmus Universiteit Rotterdam. In hun Huygens & Versteegh B.V. maken zij melding van vergoedingen door IQVIA (niet MS gerelateerd), Beigene (niet MS gerelateerd), Optimax (niet MS gerelateerd), ErasmusMC (niet MS gerelateerd), ICER-US (MS gerelateerd, onafhankelijk expert advies of ICER-US rapport kosteneffectiviteit MS geneesmiddelen), EuroQoL (niet MS gerelateerd), iMTA (niet MS gerelateerd), Takeda (niet MS gerelateerd), Chiesi (niet MS gerelateerd) en Merck KGgA (MS gerelateerd, niet gerelateerd aan geneesmiddelen opgenomen in de richtlijn of het model (nieuwe moleculaire entiteit)). De werkzaamheden voor de richtlijn met het ErasmusMC/iMTA model zijn onbezoldigd uitgevoerd.	Geen restrictie.

Inbreng patiëntenperspectief

Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door in de voorbereidende fase de MS-patiënten Vereniging Nederland te vragen om schriftelijke input omtrent knelpunten en aandachtspunten. Patiënten werden tevens in de werkgroep vertegenwoordigd door twee afgevaardigden van de MS-patiënten Vereniging Nederland. De verkregen input is meegenomen bij het opstellen van de uitgangsvragen, de keuze voor de uitkomstmaten en bij het opstellen van de overwegingen. De conceptrichtlijn is tevens voor commentaar voorgelegd aan Patiëntenfederatie Nederland en MS-patiënten Vereniging Nederland. De eventueel aangeleverde commentaren zijn bekeken en verwerkt.

Kwalitatieve raming van mogelijke financiële gevolgen in het kader van de Wkkgz

Bij de richtlijn is conform de Wet kwaliteit, klachten en geschillen zorg (Wkkgz) een kwalitatieve raming uitgevoerd of de aanbevelingen mogelijk leiden tot substantiële financiële gevolgen. Bij het uitvoeren van deze beoordeling zijn richtlijnmodules op verschillende domeinen getoetst (zie het stroomschema op de Richtlijnendatabase).

Uit de kwalitatieve raming blijkt dat er waarschijnlijk geen substantiële financiële gevolgen zijn, zie onderstaande tabel.

Werkwijze

AGREE

Deze richtlijnmodule is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010).

Knelpuntenanalyse en uitgangsvragen

Tijdens de voorbereidende fase inventariseerde de werkgroep de knelpunten in de zorg voor patiënten met MS. De werkgroep beoordeelde de aanbeveling(en) uit de eerdere richtlijnmodule (NVN, 2012; NVN, 2020) op noodzaak tot revisie. Tevens zijn er knelpunten aangedragen via een schriftelijke knelpunteninventarisatie. Een rapportage hiervan kan worden aangevraagd via de Richtlijnendatabase. Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de werkgroep concept-uitgangsvragen opgesteld en definitief vastgesteld.

Na het opstellen van de zoekvraag behorende bij de uitgangsvraag inventariseerde de werkgroep welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. Hierbij werd een maximum van acht uitkomstmaten gehanteerd. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als cruciaal (kritiek voor de besluitvorming), belangrijk (maar niet cruciaal) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep tenminste voor de cruciale uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden.

Methode literatuursamenvatting

Een uitgebreide beschrijving van de strategie voor zoeken en selecteren van literatuur en de beoordeling van de risk-of-bias van de individuele studies is te vinden onder ‘Zoeken en selecteren’ onder Onderbouwing. De beoordeling van de kracht van het wetenschappelijke bewijs wordt hieronder toegelicht.

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/). De basisprincipes van de GRADE-methodiek zijn: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van de bewijskracht per uitkomstmaat op basis van de acht GRADE-domeinen (domeinen voor downgraden: risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias; domeinen voor upgraden: dosis-effect relatie, groot effect, en residuele plausibele confounding).

GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie, in het bijzonder de mate van zekerheid dat de literatuurconclusie de aanbeveling adequaat ondersteunt (Schünemann, 2013; Hultcrantz, 2017).

GRADE	Definitie
Hoog	er is hoge zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt; het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Redelijk	er is redelijke zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt; het is mogelijk dat de conclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Laag	er is lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt; er is een reële kans dat de conclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Zeer laag	er is zeer lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt; de literatuurconclusie is zeer onzeker.

Bij het beoordelen (graderen) van de kracht van het wetenschappelijk bewijs in richtlijnen volgens de GRADE-methodiek spelen grenzen voor klinische besluitvorming een belangrijke rol (Hultcrantz, 2017). Dit zijn de grenzen die bij overschrijding aanleiding zouden geven tot een aanpassing van de aanbeveling. Om de grenzen voor klinische besluitvorming te bepalen moeten alle relevante uitkomstmaten en overwegingen worden meegewogen. De grenzen voor klinische besluitvorming zijn daarmee niet één op één vergelijkbaar met het minimaal klinisch relevant verschil (Minimal Clinically Important Difference, MCID). Met name in situaties waarin een interventie geen belangrijke nadelen heeft en de kosten relatief laag zijn, kan de grens voor klinische besluitvorming met betrekking tot de effectiviteit van de interventie bij een lagere waarde (dichter bij het nuleffect) liggen dan de MCID (Hultcrantz, 2017).

Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)

Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals aanvullende argumenten uit bijvoorbeeld de biomechanica of fysiologie, waarden en voorkeuren van patiënten, kosten (middelenbeslag), aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie. Deze aspecten zijn systematisch vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’ en kunnen (mede) gebaseerd zijn op expert opinion. Hierbij is gebruik gemaakt van een gestructureerd format gebaseerd op het evidence-to-decision framework van de internationale GRADE Working Group (Alonso-Coello, 2016a; Alonso-Coello 2016b). Dit evidence-to-decision framework is een integraal onderdeel van de GRADE methodiek.

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk (Agoritsas, 2017; Neumann, 2016). De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen. De werkgroep heeft bij elke aanbeveling opgenomen hoe zij tot de richting en sterkte van de aanbeveling zijn gekomen.

In de GRADE-methodiek wordt onderscheid gemaakt tussen sterke en zwakke (of conditionele) aanbevelingen. De sterkte van een aanbeveling verwijst naar de mate van zekerheid dat de voordelen van de interventie opwegen tegen de nadelen (of vice versa), gezien over het hele spectrum van patiënten waarvoor de aanbeveling is bedoeld. De sterkte van een aanbeveling heeft duidelijke implicaties voor patiënten, behandelaars en beleidsmakers (zie onderstaande tabel). Een aanbeveling is geen dictaat, zelfs een sterke aanbeveling gebaseerd op bewijs van hoge kwaliteit (GRADE gradering HOOG) zal niet altijd van toepassing zijn, onder alle mogelijke omstandigheden en voor elke individuele patiënt.

Implicaties van sterke en zwakke aanbevelingen voor verschillende richtlijngebruikers
	Sterke aanbeveling	Zwakke (conditionele) aanbeveling
Voor patiënten	De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen en slechts een klein aantal niet.	Een aanzienlijk deel van de patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen, maar veel patiënten ook niet.
Voor behandelaars	De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak moeten ontvangen.	Er zijn meerdere geschikte interventies of aanpakken. De patiënt moet worden ondersteund bij de keuze voor de interventie of aanpak die het beste aansluit bij zijn of haar waarden en voorkeuren.
Voor beleidsmakers	De aanbevolen interventie of aanpak kan worden gezien als standaardbeleid.	Beleidsbepaling vereist uitvoerige discussie met betrokkenheid van veel stakeholders. Er is een grotere kans op lokale beleidsverschillen.

Organisatie van zorg

In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijnmodule is expliciet aandacht geweest voor de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, mankracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van deze specifieke uitgangsvraag zijn genoemd bij de overwegingen. Meer algemene, overkoepelende, of bijkomende aspecten van de organisatie van zorg worden behandeld in de module Organisatie van zorg.

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijnmodule werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijnmodule aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijnmodule werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.

Literatuur

Agoritsas T, Merglen A, Heen AF, Kristiansen A, Neumann I, Brito JP, Brignardello-Petersen R, Alexander PE, Rind DM, Vandvik PO, Guyatt GH. UpToDate adherence to GRADE criteria for strong recommendations: an analytical survey. BMJ Open. 2017 Nov 16;7(11):e018593. doi: 10.1136/bmjopen-2017-018593. PubMed PMID: 29150475; PubMed Central PMCID: PMC5701989.

Alonso-Coello P, Schünemann HJ, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Rada G, Rosenbaum S, Morelli A, Guyatt GH, Oxman AD; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 1: Introduction. BMJ. 2016 Jun 28;353:i2016. doi: 10.1136/bmj.i2016. PubMed PMID: 27353417.

Alonso-Coello P, Oxman AD, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Vandvik PO, Meerpohl J, Guyatt GH, Schünemann HJ; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 2: Clinical practice guidelines. BMJ. 2016 Jun 30;353:i2089. doi: 10.1136/bmj.i2089. PubMed PMID: 27365494.

Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, Burgers JS, Cluzeau F, Feder G, Fervers B, Graham ID, Grimshaw J, Hanna SE, Littlejohns P, Makarski J, Zitzelsberger L; AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010 Dec 14;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5. Review. PubMed PMID: 20603348; PubMed Central PMCID: PMC3001530.

Hultcrantz M, Rind D, Akl EA, Treweek S, Mustafa RA, Iorio A, Alper BS, Meerpohl JJ, Murad MH, Ansari MT, Katikireddi SV, Östlund P, Tranæus S, Christensen R, Gartlehner G, Brozek J, Izcovich A, Schünemann H, Guyatt G. The GRADE Working Group clarifies the construct of certainty of evidence. J Clin Epidemiol. 2017 Jul;87:4-13. doi: 10.1016/j.jclinepi.2017.05.006. Epub 2017 May 18. PubMed PMID: 28529184; PubMed Central PMCID: PMC6542664.

Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit. http://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/over_richtlijnontwikkeling.html

Neumann I, Santesso N, Akl EA, Rind DM, Vandvik PO, Alonso-Coello P, Agoritsas T, Mustafa RA, Alexander PE, Schünemann H, Guyatt GH. A guide for health professionals to interpret and use recommendations in guidelines developed with the GRADE approach. J Clin Epidemiol. 2016 Apr;72:45-55. doi: 10.1016/j.jclinepi.2015.11.017. Epub 2016 Jan 6. Review. PubMed PMID: 26772609.

Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.

Richtlijnendatabase

Multiple Sclerose (MS)

Multiple Sclerose (MS)

Start ziektemodulerende middelen

Uitgangsvraag

Aanbeveling

Overwegingen

Onderbouwing

Achtergrond

Conclusies

Samenvatting literatuur

Zoeken en selecteren

Referenties

Verantwoording

Autorisatiedatum en geldigheid

Initiatief en autorisatie

Algemene gegevens

Samenstelling werkgroep

Belangenverklaringen

Inbreng patiëntenperspectief

Werkwijze

Bijlagen