Multiple Sclerose (MS)

Initiatief: NVN Aantal modules: 63

Langetermijn behandeling

Uitgangsvraag

Hoe dient de lang termijn behandeling van patiënten met secundair progressieve MS eruit te zien?

Aanbeveling

Zolang patiënten klinisch en radiologisch stabiel zijn op een ziektemodulerende middel en geen onacceptabele bijwerkingen hebben

  • Continueer het huidige middel.
  • Evalueer met patiënt jaarlijks of relapses zijn geweest. Indien niet dan kan met het huidige middel gecontinueerd worden.
  • Monitor patiënt met behulp van een MRI hersenen:
    • In de eerste twee jaar na start behandeling:
      • Verricht 3-12 maanden na start behandeling een rebaseline MRI hersenen, alleen op indicatie met contrast; in alle andere gevallen zonder contrast.
      • Verricht minimaal een keer per jaar een MRI hersenen waarvan de rebaseline MRI met contrast, alle vervolg monitoring MRI scans kunnen zonder contrast verricht worden.
  • Na de eerste twee jaar na start behandeling:
    • De frequentie van MRI monitoring wordt bepaald door het gebruikte ziektemodulerende middel. Verricht echter minimaal elke 5 jaar een MRI hersenen.
    • MRI hersenen zonder contrast is in principe voldoende.

Indien patiënt in het afgelopen jaar een relapse heeft gehad

  • Zie relapsing remitting MS.

Indien nieuw ontstane klachten in het myelum gelokaliseerd worden

  • Overweeg tevens een MRI zonder contrast van het myelum.

Bij langzame ziekteprogressie gedurende 5 jaar zonder klinische en radiologische inflammatoire ziekteactiviteit

  • Overweeg te staken met het ziektemodulerende middel.
  • Monitor patiënt klinisch en radiologisch op ziekteactiviteit:
    • Verricht een MRI hersenen bij staken behandeling na 6 en 18 maanden.
    • Bij terugkeren van klinische en/of radiologische inflammatoire ziekteactiviteit: heroverweeg weer te starten met een ziektemodulerend middel.

Overwegingen

Het stoppen van ziektemodulerende middelen in MS is beperkt onderzocht, waarbij gerandomiseerde studies ontbreken. De NVN heeft dit vraagstuk ook geïncludeerd in de top-12 kennislacunes in de neurologische praktijk binnen het Zorg Evaluatie Nederland programma (Commissie Zorgevaluatie Neurologie).

 

Het natuurlijk beloop van de ziekte is dat met het langer duren van de ziekte en met het stijgen van de leeftijd de inflammatoire ziekte activiteit zowel klinisch als radiologisch afneemt (Tremlette et al., 2008; Tortorella et al., 2005). Mensen met secundair progressieve MS zijn over het algemeen ouder en hebben langere tijd de ziekte. Aangezien de huidige ziektemodulerende middelen anti-inflammatoir werken en voornamelijk onderzocht zijn in patiënten tot 55 jaar met inflammatoire ziekte activiteit is het dus de vraag of het zinvol is om deze medicijnen te blijven gebruiken indien patiënten ouder zijn en langdurig geen inflammatoire ziekte activiteit hebben laten zien. Aan de andere kant is er de angst dat patiënten achteruit gaan door het stoppen van de ziektemodulerende therapie door het opnieuw optreden van een relapse.

 

In observationele studies krijgt meer dan 50% van patiënten die stoppen met ziektemodulerende therapie weer hernieuwde ziekteactiviteit (Kister et al., 2016), maar deze ziekteactiviteit was vergelijkbaar bij mensen die het middel continueerden. Wel hadden mensen die stopten meer achteruitgang in beperkingen, gemeten op de EDSS. Over het algemeen genomen werden succesvolle stoppers gekenmerkt door de afwezigheid van relapses en MRI laesies voorafgaande aan het stoppen, waarbij ook een hogere leeftijd geassocieerd was met minder kans op terugkerende ziekteactiviteit (Kister at al., 2016; Birnbaum et al., 2017; Bsteh et al., 2017). Hierbij zijn drempelwaarden van 45-60 jaar voorgesteld, waarbij Vaughn et al. in een recent review 60 jaar propageren (Vaughn et al., 2019).

 

In een observationele studie over stoppen met ziektemodulerende medicatie zijn 100 mensen met secundair progressieve MS gestopt met interferon-b of glatirameeracetaat (Bonenfant et al., 2017). De relapse rate bleef onveranderd. Ook was er geen duidelijke verandering in het optreden van progressie in de drie jaar voor en na stoppen van het middel.

Bij het stoppen met natalizumab en fingolimod is een sterke terugkeer van ziekte activiteit beschreven (Killestein et al., 2010; Hatcher et al., 2016).

 

In de Europese richtlijn wordt voor wat betreft secundair progressieve MS geen specifieke aanbeveling gedaan over stoppen van ziektemodulerende middelen in de secundair progressieve fase. De Amerikaanse richtlijn vermeldt dat de kans op een exacerbatie bij secundair progressieve MS patiënten ingeschat moet worden bij de overweging van wel of niet continueren van het ziektemodulerende middel op grond van de leeftijd van de patiënt, ziekteduur, relapse historie, en eerdere MRI ziekteactiviteit (Rae-Grant et al., 2018). Stoppen van ziektemodulerende middelen bij secundair progressieve MS patiënten kan geadviseerd worden indien de patiënten geen relapses en MRI-activiteit hebben en niet meer mobiel zijn (EDSS 7 of hoger) voor tenminste 2 jaar. Anderzijds zijn er geen klinische trials geweest die de effecten bij niet mobiele secundair progressieve MS patiënten hebben beoordeeld met betrekking tot andere klinische domeinen zoals visus, cognitie en armfunctie.

 

De werkgroep is van mening dat bij een langzame ziekteprogressie zonder klinische en radiologische inflammatoire ziekteactiviteit het te overwegen valt om het ziektemodulerend middel te staken. Factoren die in afweging meegenomen moeten worden zijn: leeftijd van de patiënt, ziekteduur, tijd van afwezigheid van inflammatoire ziekteactiviteit, mate van invaliditeit (EDSS), mate van inflammatoire ziekteactiviteit voor start ziektemodulerend middel, soort ziektemodulerend middel en wens patiënt. Als er gekozen wordt om te stoppen met een ziektemodulerende middel is het advies om een klinische en radiologische follow-up te laten plaatsvinden na 6 en 18 maanden. Bij terugkeer van inflammatoire ziekte activiteit kan overwogen worden om het ziektemodulerend middel te herstarten.

Onderbouwing

Veel patiënten met relapsing remitting MS gaan uiteindelijk over in de secundair progressieve fase. In deze fase is er sprake van een geleidelijke achteruitgang, welke grotendeels losstaat van inflammatoire ziekteactiviteit. Of een gestart ziektemodulerend therapie voortgezet dient te worden bij secundair progressieve MS is niet onderzocht middels gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek.

Er is geen systematische literatuuranalyse verricht. In de overwegingen wordt verwezen naar relevante literatuur.

Er is geen systematische literatuuranalyse verricht, omdat de verwachte opbrengst in geen verhouding zou staan tot de inspanning. De werkgroepleden maakten gebruik van door hen zelf verzamelde artikelen (zie overwegingen).

  1. Birnbaum G. Stopping Disease-Modifying Therapy in Nonrelapsing Multiple Sclerosis: Experience from a Clinical Practice. Int J MS Care. 2017;19(1):11-14. doi:10.7224/1537-2073.2015-032
  2. Bonenfant J, Bajeux E, Deburghgraeve V, Le Page E, Edan G, Kerbrat A. Can we stop immunomodulatory treatments in secondary progressive multiple sclerosis? Eur J Neurol. 2017 Feb;24(2):237-244.
  3. Bsteh G, Feige J, Ehling R, et al. Discontinuation of disease-modifying therapies in multiple sclerosis - Clinical outcome and prognostic factors. Mult Scler J. 2017;23(9):1241-1248. doi:10.1177/1352458516675751
  4. Commissie Zorgevaluatie Neurologie (ZEN). NVN - Nederlandse Vereniging voor Neurologie: Kennisagenda Neurologie. https://www.neurologie.nl/publiek/beroepsinformatie/zorgevaluatie-neurologie/kennisagenda-neurologie. Accessed January 17, 2019.
  5. Hatcher SE, Waubant E, Graves JS. Rebound Syndrome in Multiple Sclerosis After Fingolimod Cessation-Reply. JAMA Neurol. 2016 Nov 1;73(11):1376.
  6. Kappos L, Bar-Or A, Cree BAC, Fox RJ, Giovannoni G, Gold R, et al.; EXPAND Clinical Investigators. Siponimod versus placebo in secondary progressive multiple sclerosis (EXPAND): a double-blind, randomised, phase 3 study. Lancet. 2018 Mar 31;391(10127):1263-1273.
  7. Killestein J, Vennegoor A, Strijbis EM, Seewann A, van Oosten BW, Uitdehaag BM, Polman CH. Natalizumab drug holiday in multiple sclerosis: poorly tolerated. Ann Neurol. 2010 Sep;68(3):392-5.
  8. Kister I, Spelman T, Alroughani R, et al. Discontinuing disease-modifying therapy in MS after a prolonged relapse-free period: a propensity score-matched study. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2016;87(10):1133-1137. doi:10.1136/jnnp-2016-313760
  9. Rae-Grant A, Day GS, Marrie RA, Rabinstein A, Cree BAC, Gronseth GS, Haboubi M, Halper J, Hosey JP, Jones DE, Lisak R, Pelletier D, Potrebic S, Sitcov C, Sommers R, Stachowiak J, Getchius TSD, Merillat SA, Pringsheim T. Practice guideline recommendations summary: Disease-modifying therapies for adults with multiple sclerosis: Report of the Guideline Development, Dissemination, and Implementation Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology. 2018 Apr 24;90(17):777-788.
  10. Tortorella C, Bellacosa A, Paolicelli D, Fuiani A, Di Monte E, Simone IL, Giaquinto P, Livrea P, Trojano M. Age-related gadolinium-enhancement of MRI brain lesions in multiple sclerosis. J Neurol Sci. 2005 Dec 15;239(1):95-9.
  11. Tremlett H, Zhao Y, Joseph J, Devonshire V; UBCMS Clinic Neurologists.Relapses in multiple sclerosis are age- and time-dependent. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2008 Dec;79(12):1368-74.
  12. Vaughn CB, Jakimovski D, Kavak KS, et al. Epidemiology and treatment of multiple sclerosis in elderly populations. Nat Rev Neurol. April 2019. doi:10.1038/s41582-019-0183-3

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld  : 11-12-2023

Laatst geautoriseerd  : 11-12-2023

Geplande herbeoordeling  : 01-01-2028

Initiatief en autorisatie

Initiatief:
  • Nederlandse Vereniging voor Neurologie
Geautoriseerd door:
  • Nederlandse Vereniging van Revalidatieartsen
  • Nederlandse Vereniging voor Medische Microbiologie
  • Nederlandse Vereniging voor Neurologie
  • Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie
  • Nederlandse Vereniging voor Radiologie
  • Verpleegkundigen en Verzorgenden Nederland
  • Nederlandse Vereniging van Ziekenhuisapothekers
  • Multiple Sclerose Vereniging Nederland
  • Patiëntenfederatie Nederland

Algemene gegevens

De ontwikkeling/herziening van deze richtlijnmodule werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten (www.demedischspecialist.nl/kennisinstituut) en werd gefinancierd uit de Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS).

De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijnmodule.

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van de modules voor het addendum is in 2021 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen die betrokken zijn bij de indicatiestelling en monitoring van ziektemodulerende therapie bij mensen met MS (zie hiervoor de samenstelling van de werkgroep).

De werkgroepleden zijn door hun beroepsverenigingen gemandateerd voor deelname. De werkgroep werkte gedurende 2 jaar aan de totstandkoming van de richtlijn. De werkgroep is verantwoordelijk voor de integrale tekst van deze richtlijn.

 

Werkgroep

  • Mevr. dr. B.A. de Jong, neuroloog, NVN (voorzitter)
  • Mevr. B. Bakker, patiëntvertegenwoordiger, MS-patiënten Vereniging Nederland
  • Dhr. drs. R. Haenen, revalidatiearts, VRA
  • Mevr. K. Harrison, verpleegkundig specialist, V&VN
  • Dhr. drs. B.J.A. van Hoeve, neuroloog, NVN
  • Mevr. dr. E. Hoitsma, neuroloog, NVN
  • Dhr. prof. dr. J. Killestein, neuroloog, NVN
  • Dhr. drs. J.B. Masselink, ziekenhuisapotheker, NVZA
  • Dhr. dr. B. Moraal, radioloog, NVVR
  • Dhr. dr. J. Mostert, neuroloog, NVN
  • Dhr. dr. J. Murk, arts-microbioloog, NVMM
  • Mevr. M. Pippel, patiëntvertegenwoordiger, MS-patiënten Vereniging Nederland
  • Dhr. dr. J. Smolders, neuroloog, NVN
  • Dhr. dr. M.T. Wijburg, AIOS neurologie, NVN
  • Mevr. Dr. A. Coumans, Gynaecoloog, NVOG

Met dank aan:

  • Dhr. Dr. Ir. J.J.A. de Beer, zelfstandig richtlijnmethodoloog
  • Mevr. dr. S. Huygens, gezondheidseconoom, Huygensandversteegh.com
  • Dhr. dr. M. Versteegh, gezondheidseconoom, Huygensandversteegh.com

Met ondersteuning van:

  • Mevr. dr. C.T.J. Michels, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
  • Mevr. dr. M.L. Molag, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten

Belangenverklaringen

De Code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement) hebben gehad. Gedurende de ontwikkeling of herziening van een module worden wijzigingen in belangen aan de voorzitter doorgegeven. De belangenverklaring wordt opnieuw bevestigd tijdens de commentaarfase.

Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

 

Achternaam werkgroeplid

Hoofdfunctie

Nevenwerkzaamheden

Gemelde belangen

BelandenCie

Bakker

MS Patiënt vertegenwoordiger MSVN

Functionel tester software Thunderbyte AI

geen

Geen restrictie

Coumans

Gynaecoloog

Geen

geen

Geen restrictie

De Jong (voorzitter)

Functie: neuroloog
Werkgever: Amsterdam UMC (1.0 fte)

Voorzitter commissie Addendum MS richtlijn van NVN (onbetaald).

Voorzitter commissie MS registratie van NVN (onbetaald).
Lid van Toetsingscommissie van NVN (onbetaald).
Lid van Medische Advies Commissie van MS Vereniging Nederland (onbetaald).

Lid van wetenschappelijk adviesraad van Prinses Beatrixfonds (onbetaald)

Lid van het PROMS initiative, onderdeel van Global MSIF Movement (onbetaald)

MS Centrum Amsterdam, Amsterdam UMC, locatie VUmc ontvangt financiële ondersteuning van: Bayer AG, Biogen, Roche, GlaxoSmithKline, Merck, Celgene BMS, Sanofi Genzyme, Novartis, TEVA, Stichting MS Research, NWO, ZonMw, Hersenstichting, Nationaal MS Fonds, Zorgverzekeraars Nederland (ZN) en Health~Holland (TKI*).

 

*TKI: Dit is een studie gesponsord door Sanofi, het gaat om een Bruton’s tyrosine kinase inhibitor: tolebrutinib (komt niet voor in richtlijn).

 

Dit zijn deels wel en niet persoonsgebonden subsidies (= deels contractonderzoek). Subsidies van instanties zoals MS research, ZonMw, hersenstichting zijn allemaal persoonsgebonden maar hierbij ik ben hierbij geen PI. Ik ben wel PI bij:

- subsidie van ZN om onderzoek te doen met de landelijke MS registratie.

- fase IV studie waarbij observationeel de kwaliteit en veiligheid van alemtuzumab (Sanofi Genzyme) gemonitord wordt (zit niet in adviesraad, krijg er geen geld voor). Studie gaat over post-surveillance en houdt geen relatie met indicatiestelling.

- fase III studie naar tyrosine kinase inhibitors bij MS (dit middel staat niet in de richtlijn en komt naar verwachting niet op korte termijn op de markt).

Ontvangen onderzoekssubsidie van Nationaal MS Fonds in 2021: "Leefstijlinterventie voor mensen met MS (LIMS)" met een bedrag € 145.957

 

Ontvangen onderzoekssubsidie van MS Vereniging Nederland in 2022: “Prevalentie van MS in Nederland” met een bedrag €60.167

Ontvangen onderzoekssubsidie van Stichting MS Research in 2016: "Improving cognitieve functioning among patients with multiple sclerosis by cognitive rehabilitation therapy or mindfulness based cognitive therapy: a dual-center, investigator-blinded, parallel group randomized controlled trial" met een bedrag van € 250.000.


Sinds 2012 niet meer lid geweest van een adviesraad van een farmaceutisch bedrijf.

Restrictie als TKIs ter sprake komt in een module.

Haenen

Functie: revalidatiearts
Werkgever: Zuyderland, Heerlen

 Geen

Geen

Geen restrictie.

Harrisson

Functie: Verpleegkundig Specialist

Werkgever: Tergooi ziekenhuis

Richtlijn Revalidatie bij MS, vergoeding van gemaakte uren.
Wetenschappelijke commissie Registratie bij MS, vergoeding van gemaakte uren.

Geen

Geen restrictie.

Hoitsma

Functie: neuroloog
Werkgever: Alrijne ziekenhuis

Voorzitter landelijke MS werkgroep (onbetaald).
Lid wetenschappelijke cie landelijke MS register (onbetaald).
Lid landelijke MS nascholingscommissie (onbetaald).

Lokale onderzoeker bij (geen PI over gehele studies):

  1. Deelname fase 4 Lemtrada Pass studie (Sanofi Genzyme)
  2. Deelname fase 4 Esteem studie (Biogen, NCT02047097)
  3. Deelname SUPERNext MS studie (VU)
  4. Deelname DOT studie (VU, NCT04260711, stopzetten vs. continueren van DMTs)
  5. Deelname BLOOMS studie (ocrelizumab extended dosing)
  6. Deelname  MSSM studie (studie waarbij wordt gekeken naar het gebruik van de app MS sherpa (Bij beide studies de lokale onderzoeker).
  7. Deelname Fase 2 Calliper studie (Immunic AG)
  8.   PI bij de studie NOISY REBELS (non-inferiority studie: rituximab vs, ocrelizumab)

Betreft bij allen betaling onderzoeksactiviteiten.

Geen restrictie.

Killestein

Functie: neuroloog (hoogleraar MS)
Werkgever: Amsterdam UMC

Adviseur Springer Healthcare - Mednet Neurologie (betaald).

Hoofdredacteur Tijdschrift voor Neurologie en Neurochirurgie (TNN), tot februari 2021, (betaald).

 

Voorzitter Horizonscan geneesmiddelen Zorginstituut Nederland. Werkgroep Neurologische aandoeningen inclusief gedrag (onbetaald).

Lid Wetenschappelijke Adviesraad Stichting MS Research (onbetaald).

Lid editorial board Neurology (onbetaald).

Lid editorial board MS Journal (onbetaald).

 

 

MS Centrum Amsterdam, Amsterdam UMC, locatie VUmc ontvangt financiële ondersteuning van: Bayer AG, Biogen, Roche, GlaxoSmithKline, Merck, Celgene BMS, Sanofi Genzyme, Novartis, TEVA, Immunic Therapeutics, Stichting MS Research, NWO, ZonMw, Hersenstichting, Nationaal MS Fonds, Zorgverzekeraars Nederland (ZN) en Health~Holland (TKI)

 

1. Principle investigator NEXT-MS -natalizumab extended dosing bij MS -NCT04225312. Sponsor: Hersenstichting en Stichting MS Research.

2. Principle investigator DOT-MS - discontinuation of therapy in MS, NCT04260711- Sponsor: ZonMW en Stichting MS research

3. Principle investigator BLOOMS trial: efficacy, safety and cost-effectiveness of B cell tailored ocrelizumab versus standard ocrelizumab in RRMS - Sponsor: ZonMW en Treatmeds, moet nog starten.

4. Principle investigator Apps-MS studie - Sponsor: Stichting MS-Research en Health~Holland TKI.

5. Principle investigator Blood platelet-based liquid biopsies for optimization of diagnosis and treatment of patients with multiple sclerosis - Sponsor Merck. à Merck maakt medicatie die gebruikt wordt bij MS, Rebif en Mavencla. Betrfet onderzoek m.b.t. diagnostische biomarker (wel/geen MS). Geen enkele bemoeienis van Merck met de inhoud.

6. Deelname RELAMS - onderzoek naar relapses en pseudorelapses bij MS.

7. Deelname RAM-MS trial: Randomized Autologous heMatopoietic stem cell transplantation versus alemtuzumab, cladribine or ocrelizumab for patients with RRMS. EudraCT Number: 2017-001362-25 Sponsor: Stichting MS Research en Nationaal MS fonds.

8. Lid Steering Committee Ensemble trial Roche, vergoeding naar VUmc.

9. Lid Steering Committee Liberto trial Roche, vergoeding naar VUmc.

10. Lid Steering Committee NOVA trial Biogen, vergoeding naar VUmc.

11. Lid Adjudication Committee Immunic Calliper Phase II trial, vergoeding naar VUmc

Geen restrictie.

Masselink

Functie: ziekenhuisapotheker

Werkgever: Medisch Spectrum Twente

Lid werkgroep neurologische aandoeningen (incl. gedrag) Horizonscan Geneesmiddelen,
onbetaald.

Geen

Geen restrictie.

Mostert

Functie: neuroloog
Werkgever: Ziekenhuis Rijnstate, Arnhem

Lid hoofdredactieraad Tijdschrift voor Neurologie en Neurochirurgie (onbetaald).

 

Tot mei 2021: 1.5 jaar voorzitter en daarvoor 2 jaar secretaris van de landelijke MS werkgroep (onbetaald).

Lokale onderzoeker bij (geen PI over gehele studies):

  1. Deelname NEXT-MS (natalizumab extended dosing bij MS, NCT04225312)
  2. Deelname DOT-MS (discontinuation of therapy in MS, NCT04260711)
  3. Deelname RELAMS (onderzoek naar relapses bij MS)
  4. Deelname BIA study (onderzoek naar darmmicrobioom bij start gebruik van cladribine bij MS)

De financiering op contractbasis (per verrichting vergoeding).

Geplande deelname aan onderzoek naar het gebruik van MS sherpa (app voor mensen met MS, https://www.mssherpa.nl/)
PI bij de studie NOISY REBELS (non-inferiority studie: rituximab vs, ocrelizumab)

Bij wijzigingen, graag contact opnemen met belangencie (n.a.v. non-inferiority study)

Murk

Functie: arts-microbioloog

Werkgever: Elisabeth-Tweesteden ziekenhuis Tilburg

Redactielid tijdschrift infectieziekten (onbetaald)
Scientific expert QCMD (internationale organisatie die externe kwaliteitsrondzendingen voor laboratoria organiseert, coördinator van JC virus programma) (onbetaald)

 

Sectielid infectieziektenserologie SKML, coördinator rondzending H. pylori serologie (Nederlandse organisatie die externe kwaliteitsrondzendingen voor laboratoria organiseert) (onbetaald)


Bestuurslid Serology Education (stichting ter bevordering van kennisdisseminatie over infectieziektenserologie) (onbetaald)



Ik heb door de industrie gesponsorde nascholingen verzorgd op gebied van MS behandeling en infectieziekten, maar ook over infectieziektenbestrijding in het algemeen (Biogen: in afgelopen 3 jaar, Pfizer: in afgelopen 3 jaar) (betaald naar maatschapsrekening, volgens reguliere richtlijnen voor vergoedingen)

Ik werk als arts-microbioloog in vrije vestiging. Het verrichten van laboratoriumdiagnostiek is een onderdeel van de werkzaamheden waardoor een vrijgevestigde arts-microbioloog gefinancierd wordt.
Een toename van diagnostiek kan (in theorie) leiden tot een hoger inkomen.

Geen restrictie.

Pippel

Functie: Gemeentesecretaris

Werkgever: Gemeente Zandvoort

Lid Adviesplatform MS vereniging

Geen

Geen restrictie.

Smolders

Neuroloog, 0.8 FTE afdeling Neurologie, Erasmus Medisch Centrum Rotterdam

Neuroloog, 0.2 FTE, afdeling Immunologie, Erasmus Medisch Centrum Rotterdam

Bestuurslid MS werkgroep (onbetaald).


Onderzoeker, Neuroimmunologie onderzoeksgroep, Nederlands Herseninstituut Amsterdam (onbetaald).


Associate editor, Frontiers in Neurology (onbetaald).

 

Kosteneffectiviteitsonderzoek MS  in samenwerking met het bedrijf Huygens & Versteegh

Onderzoek wordt gefinancierd door de MS research stichting (Voorschoten), het Nationaal MS fonds (Rotterdam) en de Erasmus Foundation (Rotterdam) Van de collectebusfondsen-studies ben ik PI. De bedrijven betreft onderzoeksprojecten met het centrum, waarbij ik niet als PI fungeer.

Onderzoeksprojecten binnen MS centrum ErasMS worden gefinancierd door Merck (BTK inhibitor), Idorsia (preklinisch onderzoek compound), GSK (preklinisch onderzoek compound) en Roche (federated learning project).

Onderzoeksproject in het herseninstituut werd van 2021-2023 gefinancierd door Biogen (Pathologische studie T cellen).

 

In verleden:

  • Spreker geaccrediteerde nascholing Novartis 2021 (basaal B cel biologie), hiervoor geen financiële vergoeding
  • Spreker geaccrediteerde nascholing Sanofi 2023 (AHSCT) waarvoor vergoeding werd uitgekeerd aan Erasmus MC t.b.v. MS centrum ErasMS.
  • Veel gewerkt aan de rol van vitamine D supplementen bij de behandeling van MS, valt buiten het bestek van deze richtlijn.
  • Veel gewerkt aan weefselresidente T cellen in de context van MS, en B cellen in post-mortem studies (onbetaald).

Geen restrictie.

Van Hoeve

Functie: neuroloog

Werkgever: ZorgSaam Zeeuws-Vlaanderen, Terneuzen

Lid van MS zorg Zuid Zuid West, regionaal samenwerkingsverband tussen neurologen uit verschillende ziekenhuis, met MS als aandachtsgebied (onbetaald). 

April 2023: Binnenkort deelnemend centrum aan SPIN-P studie (gericht op o.a. etiologische/ prognostische factoren m.b.t. primair progressieve MS).

Deelname Ectrims congres (oktober 2023) op uitnodiging Merck

Geen restrictie.

Wijburg

Functie: AIOS Neurologie,

Werkgever: Amsterdam UMC

Geen

Geen

Geen restrictie.

 

Huygens (extern adviseur)

Eigenaar Huygens & Versteegh B.V.

Tijdelijk senior adviseur ziektemodellen Zorginstituut Nederland (betaald)

Het ErasmuMC/iMTA MS model is ontwikkeld door Simone Huygens & Matthijs Versteegh met een onderzoeksgrant van ErasmusMC tijdens hun dienstverband bij iMTA Erasmus Universiteit Rotterdam. In hun Huygens & Versteegh B.V. maken zij melding van vergoedingen door IQVIA (niet MS gerelateerd), Beigene (niet MS gerelateerd), Optimax (niet MS gerelateerd), ErasmusMC (niet MS gerelateerd), ICER-US (MS gerelateerd, onafhankelijk expert advies of ICER-US rapport kosteneffectiviteit MS geneesmiddelen), EuroQoL (niet MS gerelateerd), iMTA (niet MS gerelateerd), Takeda (niet MS gerelateerd), Chiesi (niet MS gerelateerd) en Merck KGgA (MS gerelateerd, niet gerelateerd aan geneesmiddelen opgenomen in de richtlijn of het model (nieuwe moleculaire entiteit)).  De werkzaamheden voor de richtlijn met het ErasmusMC/iMTA model zijn onbezoldigd uitgevoerd.

Geen restrictie.

 

Versteegh (extern adviseur)

Eigenaar Huygens & Versteegh B.V.

Tijdelijk senior adviseur ziektemodellen Zorginstituut Nederland (betaald)

Editorial board member Medical Decision Making (onbetaald)

Lid EuroQoL research foundation (onbetaald maar met vergoeding reiskosten en congresbezoek)

Columnist NTvG (onbetaald)

Het ErasmuMC/iMTA MS model is ontwikkeld door Simone Huygens & Matthijs Versteegh met een onderzoeksgrant van ErasmusMC tijdens hun dienstverband bij iMTA Erasmus Universiteit Rotterdam. In hun Huygens & Versteegh B.V. maken zij melding van vergoedingen door IQVIA (niet MS gerelateerd), Beigene (niet MS gerelateerd), Optimax (niet MS gerelateerd), ErasmusMC (niet MS gerelateerd), ICER-US (MS gerelateerd, onafhankelijk expert advies of ICER-US rapport kosteneffectiviteit MS geneesmiddelen), EuroQoL (niet MS gerelateerd), iMTA (niet MS gerelateerd), Takeda (niet MS gerelateerd), Chiesi (niet MS gerelateerd) en Merck KGgA (MS gerelateerd, niet gerelateerd aan geneesmiddelen opgenomen in de richtlijn of het model (nieuwe moleculaire entiteit)).  De werkzaamheden voor de richtlijn met het ErasmusMC/iMTA model zijn onbezoldigd uitgevoerd.

Geen restrictie.

 

 

Inbreng patiëntenperspectief

Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door in de voorbereidende fase de MS-patiënten Vereniging Nederland te vragen om schriftelijke input omtrent knelpunten en aandachtspunten. Patiënten werden tevens in de werkgroep vertegenwoordigd door twee afgevaardigden van de MS-patiënten Vereniging Nederland. De verkregen input is meegenomen bij het opstellen van de uitgangsvragen, de keuze voor de uitkomstmaten en bij het opstellen van de overwegingen. De conceptrichtlijn is tevens voor commentaar voorgelegd aan Patiëntenfederatie Nederland en MS-patiënten Vereniging Nederland. De eventueel aangeleverde commentaren zijn bekeken en verwerkt.

 

Kwalitatieve raming van mogelijke financiële gevolgen in het kader van de Wkkgz

Bij de richtlijn is conform de Wet kwaliteit, klachten en geschillen zorg (Wkkgz) een kwalitatieve raming uitgevoerd of de aanbevelingen mogelijk leiden tot substantiële financiële gevolgen. Bij het uitvoeren van deze beoordeling zijn richtlijnmodules op verschillende domeinen getoetst (zie het stroomschema op de Richtlijnendatabase).

 

Uit de kwalitatieve raming blijkt dat er waarschijnlijk geen substantiële financiële gevolgen zijn, zie onderstaande tabel.

Werkwijze

AGREE

Deze richtlijnmodule is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010).

 

Knelpuntenanalyse en uitgangsvragen

Tijdens de voorbereidende fase inventariseerde de werkgroep de knelpunten in de zorg voor patiënten met MS. De werkgroep beoordeelde de aanbeveling(en) uit de eerdere richtlijnmodule (NVN, 2012; NVN, 2020) op noodzaak tot revisie. Tevens zijn er knelpunten aangedragen via een schriftelijke knelpunteninventarisatie. Een rapportage hiervan kan worden aangevraagd via de Richtlijnendatabase. Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de werkgroep concept-uitgangsvragen opgesteld en definitief vastgesteld.

 

Na het opstellen van de zoekvraag behorende bij de uitgangsvraag inventariseerde de werkgroep welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. Hierbij werd een maximum van acht uitkomstmaten gehanteerd. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als cruciaal (kritiek voor de besluitvorming), belangrijk (maar niet cruciaal) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep tenminste voor de cruciale uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden.

 

Methode literatuursamenvatting

Een uitgebreide beschrijving van de strategie voor zoeken en selecteren van literatuur en de beoordeling van de risk-of-bias van de individuele studies is te vinden onder ‘Zoeken en selecteren’ onder Onderbouwing. De beoordeling van de kracht van het wetenschappelijke bewijs wordt hieronder toegelicht.

 

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/). De basisprincipes van de GRADE-methodiek zijn: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van de bewijskracht per uitkomstmaat op basis van de acht GRADE-domeinen (domeinen voor downgraden: risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias; domeinen voor upgraden: dosis-effect relatie, groot effect, en residuele plausibele confounding).

GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie, in het bijzonder de mate van zekerheid dat de literatuurconclusie de aanbeveling adequaat ondersteunt (Schünemann, 2013; Hultcrantz, 2017).

 

GRADE

Definitie

Hoog

  • er is hoge zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt;
  • het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Redelijk

  • er is redelijke zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt;
  • het is mogelijk dat de conclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Laag

  • er is lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt;
  • er is een reële kans dat de conclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Zeer laag

  • er is zeer lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt;
  • de literatuurconclusie is zeer onzeker.

 

Bij het beoordelen (graderen) van de kracht van het wetenschappelijk bewijs in richtlijnen volgens de GRADE-methodiek spelen grenzen voor klinische besluitvorming een belangrijke rol (Hultcrantz, 2017). Dit zijn de grenzen die bij overschrijding aanleiding zouden geven tot een aanpassing van de aanbeveling. Om de grenzen voor klinische besluitvorming te bepalen moeten alle relevante uitkomstmaten en overwegingen worden meegewogen. De grenzen voor klinische besluitvorming zijn daarmee niet één op één vergelijkbaar met het minimaal klinisch relevant verschil (Minimal Clinically Important Difference, MCID). Met name in situaties waarin een interventie geen belangrijke nadelen heeft en de kosten relatief laag zijn, kan de grens voor klinische besluitvorming met betrekking tot de effectiviteit van de interventie bij een lagere waarde (dichter bij het nuleffect) liggen dan de MCID (Hultcrantz, 2017).

 

Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)

Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals aanvullende argumenten uit bijvoorbeeld de biomechanica of fysiologie, waarden en voorkeuren van patiënten, kosten (middelenbeslag), aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie. Deze aspecten zijn systematisch vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’ en kunnen (mede) gebaseerd zijn op expert opinion. Hierbij is gebruik gemaakt van een gestructureerd format gebaseerd op het evidence-to-decision framework van de internationale GRADE Working Group (Alonso-Coello, 2016a; Alonso-Coello 2016b). Dit evidence-to-decision framework is een integraal onderdeel van de GRADE methodiek.

 

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk (Agoritsas, 2017; Neumann, 2016). De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen. De werkgroep heeft bij elke aanbeveling opgenomen hoe zij tot de richting en sterkte van de aanbeveling zijn gekomen.

In de GRADE-methodiek wordt onderscheid gemaakt tussen sterke en zwakke (of conditionele) aanbevelingen. De sterkte van een aanbeveling verwijst naar de mate van zekerheid dat de voordelen van de interventie opwegen tegen de nadelen (of vice versa), gezien over het hele spectrum van patiënten waarvoor de aanbeveling is bedoeld. De sterkte van een aanbeveling heeft duidelijke implicaties voor patiënten, behandelaars en beleidsmakers (zie onderstaande tabel). Een aanbeveling is geen dictaat, zelfs een sterke aanbeveling gebaseerd op bewijs van hoge kwaliteit (GRADE gradering HOOG) zal niet altijd van toepassing zijn, onder alle mogelijke omstandigheden en voor elke individuele patiënt.

 

Implicaties van sterke en zwakke aanbevelingen voor verschillende richtlijngebruikers

 

Sterke aanbeveling

Zwakke (conditionele) aanbeveling

Voor patiënten

De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen en slechts een klein aantal niet.

Een aanzienlijk deel van de patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen, maar veel patiënten ook niet.

Voor behandelaars

De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak moeten ontvangen.

Er zijn meerdere geschikte interventies of aanpakken. De patiënt moet worden ondersteund bij de keuze voor de interventie of aanpak die het beste aansluit bij zijn of haar waarden en voorkeuren.

Voor beleidsmakers

De aanbevolen interventie of aanpak kan worden gezien als standaardbeleid.

Beleidsbepaling vereist uitvoerige discussie met betrokkenheid van veel stakeholders. Er is een grotere kans op lokale beleidsverschillen.

 

Organisatie van zorg

In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijnmodule is expliciet aandacht geweest voor de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, mankracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van deze specifieke uitgangsvraag zijn genoemd bij de overwegingen. Meer algemene, overkoepelende, of bijkomende aspecten van de organisatie van zorg worden behandeld in de module Organisatie van zorg.

 

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijnmodule werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijnmodule aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijnmodule werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.

 

Literatuur

Agoritsas T, Merglen A, Heen AF, Kristiansen A, Neumann I, Brito JP, Brignardello-Petersen R, Alexander PE, Rind DM, Vandvik PO, Guyatt GH. UpToDate adherence to GRADE criteria for strong recommendations: an analytical survey. BMJ Open. 2017 Nov 16;7(11):e018593. doi: 10.1136/bmjopen-2017-018593. PubMed PMID: 29150475; PubMed Central PMCID: PMC5701989.

 

Alonso-Coello P, Schünemann HJ, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Rada G, Rosenbaum S, Morelli A, Guyatt GH, Oxman AD; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 1: Introduction. BMJ. 2016 Jun 28;353:i2016. doi: 10.1136/bmj.i2016. PubMed PMID: 27353417.

 

Alonso-Coello P, Oxman AD, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Vandvik PO, Meerpohl J, Guyatt GH, Schünemann HJ; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 2: Clinical practice guidelines. BMJ. 2016 Jun 30;353:i2089. doi: 10.1136/bmj.i2089. PubMed PMID: 27365494.

 

Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, Burgers JS, Cluzeau F, Feder G, Fervers B, Graham ID, Grimshaw J, Hanna SE, Littlejohns P, Makarski J, Zitzelsberger L; AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010 Dec 14;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5. Review. PubMed PMID: 20603348; PubMed Central PMCID: PMC3001530.

 

Hultcrantz M, Rind D, Akl EA, Treweek S, Mustafa RA, Iorio A, Alper BS, Meerpohl JJ, Murad MH, Ansari MT, Katikireddi SV, Östlund P, Tranæus S, Christensen R, Gartlehner G, Brozek J, Izcovich A, Schünemann H, Guyatt G. The GRADE Working Group clarifies the construct of certainty of evidence. J Clin Epidemiol. 2017 Jul;87:4-13. doi: 10.1016/j.jclinepi.2017.05.006. Epub 2017 May 18. PubMed PMID: 28529184; PubMed Central PMCID: PMC6542664.

 

Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit. http://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/over_richtlijnontwikkeling.html

 

Neumann I, Santesso N, Akl EA, Rind DM, Vandvik PO, Alonso-Coello P, Agoritsas T, Mustafa RA, Alexander PE, Schünemann H, Guyatt GH. A guide for health professionals to interpret and use recommendations in guidelines developed with the GRADE approach. J Clin Epidemiol. 2016 Apr;72:45-55. doi: 10.1016/j.jclinepi.2015.11.017. Epub 2016 Jan 6. Review. PubMed PMID: 26772609.

 

Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.

 

Volgende:
Symptomatische behandeling