Multiple Sclerose (MS)

Initiatief: NVN Aantal modules: 55

Start ziektemodulerende middelen bij relapsing remitting MS

Uitgangsvraag

Bij welke patiënten met relapsing remitting MS is het starten van ziektemodulerende middelen geïndiceerd?

Aanbeveling

Adviseer aan alle patiënten met actieve relapsing remitting MS in het afgelopen jaar te starten met een ziektemodulerend middel.

 

Overweeg initieel een afwachtend beleid* bij:

  • alle patiënten die het afgelopen jaar geen actieve relapsing remitting MS hebben
  • bij patiënten met gunstige prognostische factoren

 

Betrek bij de indicatiestelling voor behandeling met een ziektemodulerend middel de volgende factoren:

  • Klinisch prognostische factoren:
    • ernst van relapse
    • mate van herstel
    • symptomen herleidbaar tot lokalisaties infratentorieel of myelum
  • Klinisch gunstige factoren:
    • 1 relapse in de eerste 5 jaar ziekte
    • EDSS-score <=2 na 5 jaar follow-up
  • Diagnostische ongunstig prognostische factoren:
    • op MRI scan hersenen een groot aantal (10 of meer) of een groot volume van T2- laesies op voor MS karakteristieke locaties
    • gadolinium aankleurende laesies
    • laesies infratentorieel en/of myelum
    • unieke oligoclonale banden in liquor
  • Vroeg starten met een ziektemodulerend middel is een gunstig prognostische factor voor ziektebeloop
  • Zwangerschapswens op korte termijn (binnen een jaar).

 

Bespreek met de patiënt diens overwegingen voor het wel of niet starten van medicatie en kom samen tot een besluit.

 

Bij afwachtend beleid monitor de patiënt klinisch en radiologisch met MRI hersenen bij 3 en 12 maanden.

Overwegingen

Waarden en voorkeuren

Er is volgens de richtlijncommissie grote variatie in de voorkeuren van patiënten wat behandelen versus niet behandelen betreft. Shared-decision making is dan ook aangewezen. Shared-decision making is een overlegmodel waarin de behandelend arts patiënten helpt te bepalen wat de beste therapie is die hun waarden en voorkeuren belichaamt (Berger & Markowitz, 2018).

 

Ter info: in het onderzoek van Kremer et al. (2018), een Nederlandse studie, onderzocht men welke aspecten belangrijk zijn in de keuze van ziektemodulerende middelen. Hiervoor liet men neurologen, verpleegkundigen en patiënten dezelfde 27 aspecten scoren. De top 3 waren: effect op ziekteprogressie, effect op kwaliteit van leven en effect op relapse. Voor het aspect veiligheid verschilde de score: veiligheid scoorde op de vierde plaats bij neurologen en MS-verpleegkundigen en plaats acht bij patiënten. De gerapporteerde informatie had betrekking op de gemiddelde patiënt.

 

Professioneel perspectief

De aanbevelingen in deze module zijn gebaseerd op de klinische en radiologische parameters zoals deze in de geadapteerde richtlijn van de Europese werkgroep zijn meegenomen. Hersenatrofie gemeten met MRI wordt in verschillende klinische trials als eindpunt meegenomen. Hoewel deze parameter op groepsniveau verschillen tussen behandelarmen laat zien, heeft deze een grote interindividuele variatie en is derhalve (nog) niet bruikbaar als parameter in de dagelijkse klinische praktijk (Tur et al., 2018). Derhalve komt deze uitkomstmaat door de commissie in deze richtlijn niet aan bod. In de Europese richtlijn worden belangrijke uitkomstmaten als kwaliteit van leven en effect op cognitieve beperking niet gerapporteerd.

 

Verschillende fase 2 en 3 studies onderzochten cognitief functioneren met de Paced Auditory Serial Addition Test (PASAT, een onderdeel binnen de MSFC) en de Brief Repeatable Battery of Neuropsychological Tests (BRB-N). Deze studies (Kalb et al., 2018) laten gemengde resultaten zien, wat waarschijnlijk aan korte follow-up duur en methodologische problemen te wijten is. Een recent Multiple Sclerosis Society expert panel adviseerde de Symbol Digit Modalities Test (SDMT) in trial designs mee te nemen om hier extra licht op te werpen (Kalb et al., 2018).

 

Tur et al. (2018) inventariseerden in een recent review de MS specifieke kwaliteit van leven meetinstrumenten die gebruikt zijn in klinische trials zoals de 29-items MS impact scale (MSIS-29), Patient-reported indices in MS (PRIMUS), en MS Quality of Life-54 (MSQoL-54). De MSIS-29 is niet als uitkomstmaat gebruikt in vergelijkende studies tussen immunomodulerende therapie en placebo in relapsing remitting MS. Kappos et al. (2006) rapporteren zonder data te tonen dat in de BENEFIT studie de MSQoL-54 in essentie niet veranderde tijdens follow-up van mensen met een klinisch geïsoleerd syndroom en geen verschillen liet zien tussen interferon-b-1a en placebo groep. Calabresi et al. (2014) rapporteerden in de Freedoms II studie geen verschil in PRIMUS of MSQoL-54 tussen fingolimod en placebo-behandelde mensen met relapsing remitting MS. Hoewel meer studies naar niet MS-specifieke kwaliteit van leven gekeken hebben, bieden deze data volgens de commissie onvoldoende ondersteuning voor uitspraken over het effect van ziektemodulerende therapieën over MS-specifieke kwaliteit van leven.

 

Starten of watchful waiting:

Er zijn in verschillende onbehandelde MS cohorten subgroepen geïdentificeerd met een gunstig beloop van hun MS. De gerapporteerde proporties relapse-onset patiënten met een EDSS <3-≤4 na 10-15 jaar follow-up varieert van 26-37.6% met een uitschieter naar 80% (Reynders et al., 2017). Deze subgroepen werden vooral gekarakteriseerd door jonge vrouwen met 1 relapse in de eerste 5 jaar van hun ziekte en een EDSS-score <=2 na 5 jaar vervolg. Omgekeerd lijken dus vooral patiënten met actieve ziekte en progressie at-risk voor accumulatie van beperking. Dit wordt ondersteund door longitudinale cohortstudies, waarin de volgende voorspellers van blijvende beperking geïdentificeerde werden: aantal cerebrale T2 laesies bij begin van ziekte, aanwezigheid van gadolinium aankleurende laesies op moment van diagnose, laesies die infratentorieel en in het myelum gelokaliseerd zijn, piramidale verschijnselen. Het gebruik van ziektemodulerende therapie was in deze cohorten geassocieerd met een lagere kans op blijvende invaliditeit (Barkhof et al., 1997; Jokubaitis et al, 2015; Wattjes et al., 2015; Thompson et al., 2017; Tintoré et al., 2015). Hiermee kan behandeling van actieve ziekte in MS de kans op progressieve beperking en progressieve ziekte wellicht verminderen, al is dit nog nooit aangetoond in fase 3 registratie studies. Enige ondersteuning kan gevonden worden in studies naar het natuurlijk beloop van MS. In niet met ziektemodulerende behandelde relapse-onset cohorten wordt een life-time risico van 50% op secundair progressieve MS beschreven (Tedeholm et al., 2015; Tremlett et al., 2008; Eriksson et al., 2003; Debouverie et al., 2009). In behandelde cohorten ligt deze puntschatting lager: mogelijk een life-time risico van 15-30% (Thompson et al., 2018; Lorscheider et al., 2016; Cree et al., 2016; Trojano et al., 2007). De interpretatie van deze cijfers wordt echter bemoeilijkt door de verschillende definities van secundair progressieve MS.

 

De commissie vindt dat, indien er geen aanwijzingen zijn voor actieve ziekte in het afgelopen jaar, initieel een afwachtend beleid tot de behandelmogelijkheid hoort. Behalve waarden en voorkeuren van de patiënt (zie hierboven), evenals mogelijke nadelige effecten van behandeling (zie hieronder) kunnen ook praktische overwegingen zoals een zwangerschapswens <1 jaar een rol spelen. Indien ervoor gekozen wordt om niet te starten met een ziektemodulerend middel dan is het advies om klinisch en radiologisch de patiënt te monitoren door o.a. na 3 en 12 maanden na diagnose een MRI hersenen ip zonder contrast te herhalen en op basis van de nieuw verkregen gegevens nogmaals het gekozen beleid te evalueren (Wattjes et al. MAGNIMS consensus guidelines on the use of MRI in multiple sclerosis—establishing disease prognosis and monitoring patients).

 

Vroeg of laat starten

Indien er wel aanwijzingen voor actieve ziekte zijn, hebben verschillende studies onderzocht of het behandelen versus wachten met therapie van invloed op eerder genoemde eindpunten is.

Extensiestudies waren beschikbaar voor 4 trials met interferon-b. Deze studies lieten zien dat vroeg starten ten opzichte van laat starten leidde tot een lagere annualized relapse rate, minder nieuwe of groter wordende T2 laesies bij een follow-up duur van 2 en 4 jaar (Kieseier et al., 2015; PRISMS-4, 2001), en geringer aantal studiedeelnemers met verslechterde invaliditeit na een follow-up duur van 2 en 8 jaar (Kieseier et al., 2015; Kappos et al., 2006). Na een follow-up duur van 16 jaar was er weinig verschil tussen de verschillende behandel groepen in de mate van invalditeit, het aantal studiedeelnemers die een EDSS-score van 6 haalden, of het aantal studiedeelnemers die converteerden naar secundair progressieve MS (Ebers et al., 2010).

 

De enige extensiestudie over glatirameeracetaat met ongeveer 6 jaar follow-up data toont dat de deelnemers die in de studie bleven (ca 80%) persisterend een lage annualized relapse rate hielden en ongeveer 70% geen toename in EDSS score (Johnson et al., 2000).

 

In de enige extensiestudie over teriflunomide was er na een follow-up duur van 9 jaar weinig verschil tussen vroeg en later starten wat betreft de annualized relapse rate, terwijl het percentage studiedeelnemers met verslechterde invaliditeit lager was in de groep die vroeg startte (O’Connor et al., 2016).

 

Ten aanzien van dimethylfumaraat rapporteerde één extensiestudie na een follow-up duur van 5 jaar dat er weinig verschil was tussen de groepen die vroeg en later startten wat betreft de annualized relapse rate, terwijl het percentage studiedeelnemers met verslechterde invaliditeit lager was in de groep die vroeg startte (Gold et al., 2016).

 

M.b.t. fingolimod lieten twee extensiestudies zien dat de groep die vroeg startte een lagere annualized relapse rate had, een groter percentage studiedeelnemers bij wie de invaliditeit niet verslechterde, minder nieuwe T2 laesies, gadolinium aankleurende laesies en percentage veranderingen in het hersenvolume na een follow-up duur van 4.5 jaar (Kappos et al., 2015).

 

De enige extensie studie over cladribine laat geen duidelijke verschil zien tussen de verschillende behandelgroepen (cladribine gevolgd door cladribine, cladribine gevolgd door placebo, placebo gevolgd door cladrbine waarvan 2 jaar in fase drie studieverband gevolgd door 2 jaar extensie fase) ten aanzien van aantal studiedeelnemers die relapse vrij waren of kans op bevestigde ziekte progressie uitgedrukt als bevestigde EDSS progerssie (Giovannoni et al. 2017).

 

Deze extensiestudies tonen vaak nadelen van uitstel van behandeling met ziektemodulerende therapie bij actieve relapsing remitting MS. Derhalve is de commissie van mening dat het uitstellen van therapie bij patiënten met actieve ziekte nadelige gevolgen kan hebben en er dus een indicatie is tot het behandelen van relapsing remitting MS patiënten met actieve ziekte.

 

Therapietrouw en keuzehulp

Voor een doeltreffende behandeling met een ziektemodulerende therapie is therapietrouw van belang. Burks et al. (2017) rapporteerden in een Amerikaanse studie zowel bij orale als geïnjecteerde ziektemodulerende behandelingen een therapietrouw van 73%, waarbij therapietrouw geassocieerd was met een 42% lagere kans op relapsen, en 53% lagere kans op ziekenhuisopnames. In een Spaans cohort (Morillo Verdugo et al., 2019) werd een vergelijkbare therapietrouw van 71% gerapporteerd. Hierbij moet onvoldoende doeltreffendheid als reden van therapieontrouw in de interpretatie van deze data meegenomen worden. Deze orde van grootte sluit aan bij cijfers van de WHO (Sabate, 2003), waarbij een gemiddelde therapietrouw van 80% voor chronische medicatie en 20% voor leefstijladviezen wordt gerapporteerd. Behandelaars van mensen met MS schatten in studies bijwerkingen in als de voornaamste reden om medicatie niet in te nemen (86%), terwijl mensen met MS in verschillende real-world studies een scala aan redenen rapporteren, waaronder vergeten van inname, bijwerkingen, ‘behandelmoeheid’, praktische bezwaren m.b.t. injectie, de perceptie van onvoldoende doeltreffendheid, en niet-realistische verwachtingen m.b.t. positieve effecten op symptomen van MS. Een positief effect van een goede counseling vooraf op therapietrouw lijkt daarom aannemelijk. In een recent review paper concluderen Ben-Zacharia et al. (2018) dat er redelijk bewijs is uit vragenlijsten en cohortstudies dat shared decision making therapietrouw in MS bevordert. Gecontroleerde studies laten wisselende resultaten zien, maar worden in betrouwbaarheid beperkt door gebrek aan standaardisatie in definities en meetinstrumenten. Door mensen met MS wordt shared decision making hoog gewaardeerd. In een Amerikaanse studie (Kasper et al., 2008) geeft 90% van de respondenten met MS de voorkeur aan een shared decision making, terwijl 10% een beslissing exclusief door de behandelaar hoger waardeert. De doeltreffendheid van een keuzehulp in dit proces wordt ondersteund door een Cochrane review (Stacey et al., 2011) waarin 86 gecontroleerde studies naar keuzehulpen vergeleken werden. Door gebruik van een keuzehulp hadden deelnemers meer kennis en een betere risicoperceptie, waren meer betrokken bij het overlegproces, en maakten keuzes die beter bij de individuele voorkeuren pasten. Er was een trend zichtbaar naar een gunstig effect op therapietrouw, maar die was niet significant. Gemiddeld genomen duurde een consult bij het gebruik van de keuzehulp 2.5 minuut langer. De commissie vindt hierom een gezamenlijk proces van besluitvorming uitgevoerd door een zorgverlener met goede kennis van zaken aan te bevelen, waarbij de keuzehulp zoals de consultkaart een potentieel doeltreffende toevoeging is.

 

Balans van gewenste en ongewenste effecten

De kwaliteit van bewijs is voor de meeste uitkomstmaten wat betreft tolereerbaarheid en veiligheid (zeer) laag. Dit geldt in wat mindere mate voor de met effectiviteit samenhangende uitkomstmaten. Dit impliceert dat de netto-baten (gewenste versus ongewenste effecten) van de besproken middelen onzeker zijn.

Samenvattend is MS een chronische ziekte waarbij het moeilijk is om voor de individuele patiënt te voorspellen hoe de ziekte zal gaan verlopen. Alle geregistreerde ziektemodulerende medicijnen voor MS hebben een remmend effect op de ziekte, ofschoon de mate van zekerheid hierover varieert van groot tot gering. Ze kunnen allemaal bijwerkingen hebben. Het effect en de bijwerkingen van de medicatie zijn voor de individuele patiënt moeilijk van tevoren te voorspellen. Per patiënt zal op basis van prognostische factoren, comorbiditeit en de voorkeur van de patiënt een beslissing genomen moeten worden over wel/niet starten met een ziektemodulerend middel.

 

Kosten en middelen

Nederlandse kosteneffectiviteitsstudies voor starten met medicatie versus afwachten zijn de richtlijncommissie niet bekend.

 

Aanvaardbaarheid en haalbaarheid

Volgens de werkgroep zijn de aanbevelingen haalbaar en aanvaardbaar voor de belangrijkste betrokkenen omdat zij grotendeels aansluiten bij de huidige klinische praktijk.

 

Rationale

Deze aanbevelingen leggen de nadruk op het zo veel mogelijk voorkomen van onderbehandeling van relevante ziekteactiviteit, maar ook op het voorkomen van overbehandeling bij afwezige ziekteactiviteit. De rol van shared decision making in deze afwegingen en hieruit volgende behandelbeslissingen wordt benadrukt.

Onderbouwing

Ziektemodulerende therapie kan worden ingezet om het risico op relapses en ziekteprogressie te verminderen. In onderstaande literatuursamenvatting worden de voordelen en nadelen van de verschillende ziektemodulerende middelen ten opzichte van placebo besproken. In de volgende module (Ziektemodulerende middelen bij relapsing remitting MS en behandelindicatie) worden de relatieve voordelen en nadelen van deze middelen ten opzichte van elkaar besproken.

 

Voor de definitie van relapsing remitting MS zie de Definities en begrippen (bij de aanverwante producten).

Review 1: Interferon versus placebo[1]

Redelijk

 

GRADE

Klinische effectiviteit interferon-β bij patiënten met relapsing remitting MS

 

Annualized relapse rate bij een follow-up duur van 48-104 weken

Gebruik van interferon-β door patiënten met relapsing remitting MS laat bij een follow-up duur van 48-104 weken voor de annualized relapse rate gemiddeld 0.1 relapse (95% BI: 0.04 tot 0.16 minder) per patiënt per jaar minder zien in vergelijking tot placebo (kwaliteit van bewijs: het werkelijke effect ligt waarschijnlijk dicht bij het geschatte effect).

 

Bronnen: Calabresi et al., 2014; Vollmer et al.2014

 

Redelijk

 

GRADE

Klinische effectiviteit interferon-β bij patiënten met relapsing remitting MS

 

Proportie vrij van relapse bij een follow-up duur van 48 weken

Gebruik van interferon-β door patiënten met relapsing remitting MS laat bij een follow-up duur van 48 weken voor de proportie patiënten vrij van relapse een toename van het relatieve effect zien met 15% (RR: 1.15; 95% BI: 1.08-1.23) en een risicoverschil van 107 patiënten vrij van relapse meer per 1000 (95% BI: 57 meer tot 165 meer) in vergelijking tot placebo (kwaliteit van bewijs: het werkelijke effect ligt waarschijnlijk dicht bij het geschatte effect).

 

Bronnen: Calabresi et al., 2014

 

Laag

 

GRADE

Klinische effectiviteit interferon-β bij patiënten met relapsing remitting MS

 

Proportie vrij van relapse bij een follow-up duur van 104 en 156 weken

Gebruik van interferon-β door patiënten met relapsing remitting MS laat bij een follow-up duur van 104 en 156 weken voor de proportie patiënten vrij van relapse een toename van het relatieve effect zien met 73% (RR: 1.73; 95% BI: 1.35-2.21) respectievelijk 58% (RR: 1.58; 95% BI: 0.91-2.74), en een risicoverschil van 134 patienten vrij van relapse meer per 1000 (95% BI: 64 meer tot 222 meer) respectievelijk 80 meer per 1000 (95% BI: 12 minder tot 240 meer) in vergelijking tot placebo (kwaliteit van bewijs: het werkelijke effect kan aanzienlijk verschillen van het geschatte effect).

 

Bronnen: PRISMS, 1998; Jacobs et al., 1996; INFB MS group, 1993; Vollmer et al., 2014

 

Laag

 

GRADE

Klinische effectiviteit interferon-β bij patiënten met relapsing remitting MS

 

Toenemende invaliditeit bij een follow-up duur van 48, 104 en 156 weken

Gebruik van interferon-β door patiënten met relapsing remitting MS laat bij een follow-up duur van 48, 104 en 156 weken voor toenemende invaliditeit een vermindering van het relatieve risico zien met 39% (RR: 0.61; 95% BI: 0.39-0.93), 29% (RR: 0.71; 95% BI: 0.51-0.98) en 32% (RR: 0.68; 95% BI: 0.47-0.98), en een risicoverschil van 39 patiënten met toenemende invaliditeit minder (95% BI: 7 minder tot 61 minder), 41 patiënten met toenemende invaliditeit minder (95% BI: 3 minder tot 68 minder) en 125 patiënten met toenemende invaliditeit minder per 1000 (95% BI: 8 minder tot 207 minder) in vergelijking tot placebo (kwaliteit van bewijs: het werkelijke effect kan aanzienlijk verschillen van het geschatte effect).

 

Bronnen: Vollmer et al., 2014; Jacobs et al., 1996; Calabresi et al., 2014

 

Redelijk

 

GRADE

Niet-klinische effectiviteit interferon-β bij patiënten met relapsing remitting MS

 

Nieuwe of groter wordende T2 laesies bij een follow-up duur van 48 weken

Gebruik van interferon-β door patiënten met relapsing remitting MS laat bij een follow-up duur van 48 weken voor nieuwe of groter wordende T2 laesies gemiddeld 7.3 laesies minder (95% BI: 5.75-8.85) zien in vergelijking tot placebo (kwaliteit van bewijs: het werkelijke effect ligt waarschijnlijk dicht bij het geschatte effect).

 

Bron: Calabresi et al., 2014a

 

Laag

 

GRADE

Niet-klinische effectiviteit interferon-β bij patiënten met relapsing remitting MS

 

Vrij van nieuwe of groter wordende T2 laesies bij een follow-up duur van 104 weken

Gebruik van interferon-β door patiënten met relapsing remitting MS laat bij een follow-up duur van 104 weken voor de proportie vrij van nieuwe of groter wordende T2 laesies een toename van het relatief effect zien met 180% (RR: 2.8; 95% BI: 1.69-4.63) en een risicoverschil van 157 patiënten vrij van nieuwe of groter wordende T2 laesies meer per 1000 (95% BI: 60 meer tot 316 meer) in vergelijking tot placebo (kwaliteit van bewijs: het werkelijke effect kan aanzienlijk verschillen van het geschatte effect).

 

Bron: PRISMS, 1998

 

Redelijk

 

GRADE

Niet-klinische effectiviteit interferon-β bij patiënten met relapsing remitting MS

 

Cumulatieve aantal gadolinium aankleurende laesies bij een follow-up duur van 12 en 24 maanden

Gebruik van interferon-β door patiënten met relapsing remitting MS laat bij een follow-up duur van 12-24 maanden voor het cumulatieve aantal gadolinium aankleurende laesies 1.44 laesies minder (95% BI: -1.97;-0.91) minder zien in vergelijking tot placebo (kwaliteit van bewijs: het werkelijke effect ligt waarschijnlijk dicht bij het geschatte effect).

 

Bron: Vollmer et al., 2014

 

Redelijk

 

GRADE

Tolereerbaarheid en veiligheid interferon-β bij patiënten met relapsing remitting MS

 

Studieuitval vanwege bijwerkingen bij een follow-up duur van 48 weken

Gebruik van interferon-β door patiënten met relapsing remitting MS laat bij een follow-up duur van 48 weken voor studieuitval vanwege bijwerkingen een bijna vijfvoudige toename van het relatieve risco zien (RR: 4.69; 95% BI: 1.8-12.19) en een risicoverschil van 37 patiënten meer met studieuitval vanwege bijwerkingen per 1000 (95% BI: 8 meer tot 112 meer) in vergelijking tot placebo (kwaliteit van bewijs: het werkelijke effect ligt waarschijnlijk dicht bij het geschatte effect).

 

Bron: Calabresi et al., 2014a

 

Laag

 

GRADE

Tolereerbaarheid en veiligheid interferon-β bij patiënten met relapsing remitting MS

 

Studieuitval vanwege bijwerkingen bij een follow-up duur van 104 en 156 weken

Gebruik van interferon-β door patiënten met relapsing remitting MS laat bij een follow-up duur van 104 en 156 weken voor studieuitval vanwege bijwerkingen een toename van het relatieve risico zien met 72% (RR: 1.72; 95% BI: 1.04-2.86) respectievelijk een bijna vijfvoudige toename van het relatieve risco (RR: 4.96; 95% BI: 1.11-22.17) en een risicoverschil van 23 patiënten meer met studieuitval vanwege bijwerkingen (95% BI: 1 meer tot 59 meer) respectievelijk 64 patiënten meer per 1000 (95% BI: 2 meer tot 344 meer) in vergelijking tot placebo (kwaliteit van bewijs: het werkelijke effect kan aanzienlijk verschillen van het geschatte effect).

 

Bronnen: Vollmer et al., 2014; PRISMS, 1998; Jacobs et al., 1996; IFNB MS group, 1993

 

Redelijk

 

GRADE

Tolereerbaarheid en veiligheid interferon-β bij patiënten met relapsing remitting MS

 

Studieuitval om willekeurige reden bij een follow-up duur van 48 en 104 weken

Gebruik van interferon-β door patiënten met relapsing remitting MS laat bij een follow-up duur van 48 en 104 weken voor studieuitval om willekeurige reden een toename van het relatieve risico zien met 64% (RR:1.64; 95% BI: 1.15-2.34) respectievellijk een afname van het relatieve risico met 16% (RR: 0.84; 95% BI: 0.65-1.07) en een risicoverschil van 56 patiënten meer met studieuitval om willekeurige reden (95% BI: 13 meer tot 118 meer) respectievelijk 27 patiënten minder per 1000 (95% BI: 60 minder tot 12 meer) in vergelijking tot placebo (kwaliteit van bewijs: het werkelijke effect ligt waarschijnlijk dicht bij het geschatte effect).

 

Bronnen: Vollmer et al., 2014; PRISMS, 1998; Jacobs et al., 1996; IFNB MS group, 1993

 

Laag

 

GRADE

Tolereerbaarheid en veiligheid interferon-β bij patiënten met relapsing remitting MS

 

Studieuitval om willekeurige reden bij een follow-up duur van 156 weken

Gebruik van interferon-β door patiënten met relapsing remitting MS laat bij een follow-up duur van 156 weken voor studieuitval om willekeurige reden een afname van het relatieve risico zien met 5% (RR: 0.95; 95% BI: 0.57-1.59) en een risicoverschil van 10 patiënten minder met studieuitval om willekeurige reden per 1000 (95% BI: 84 minder tot 115 meer) in vergelijking tot placebo (kwaliteit van bewijs: het werkelijke effect kan aanzienlijk verschillen van het geschatte effect).

 

Bronnen: IFNB MS group, 1993

 

Review 2: Glatirameeracetaat versus placebo

Redelijk

 

GRADE

Klinische effectiviteit glatirameeracetaat bij patiënten met relapsing remitting MS

 

Annualized relapse rate bij een follow-up duur van 52-96 weken

Gebruik van glatirameeracetaat door patiënten met relapsing remitting MS laat bij een follow-up duur van 52-96 weken voor de annualized relapse rate gemiddeld 0.14 relapses minder (95% BI: -0.21;-0.06) per patiënt per jaar zien in vergelijking tot placebo (kwaliteit van bewijs: het werkelijke effect ligt waarschijnlijk dicht bij het geschatte effect).

 

Bronnen: Fox et al., 2012; Khan et al., 2013

 

Redelijk

 

GRADE

Klinische effectiviteit glatirameeracetaat bij patiënten met relapsing remitting MS

 

Proportie vrij van relapse bij een follow-up duur van 52-96 weken

Gebruik van glatirameeracetaat door patiënten met relapsing remitting MS laat bij een follow-up duur van 52-96 weken voor de proportie patiënten vrij van relapse een toename van het relatieve effect zien met 17% (RR: 1.17; 95% BI: 1.10-1.24) en een risicoverschil van 98 patiënten vrij van relapse meer per 1000 (95% BI: 58 meer tot 139 meer) in vergelijking tot placebo (kwaliteit van bewijs: het werkelijke effect ligt waarschijnlijk dicht bij het geschatte effect).

 

Bronnen: Johnson et al., 1995; Fox et al., 2012; Khan et al., 2013

 

Laag

 

GRADE

Klinische effectiviteit glatirameeracetaat bij patiënten met relapsing remitting MS

 

Toenemende invaliditeit bij een follow-up duur van 96-104 en 128 weken

Gebruik van glatirameeracetaat door patiënten met relapsing remitting MS laat bij een follow-up duur van 96-104 en 128 weken voor toenemende invaliditeit een vermindering van het relatieve risico zien met 14% (RR: 0.86; 95% BI: 0.66-1.11) respectievelijk 21% (RR: 0.79; 95% BI: 0.52-1.20) en een risicoverschil van 28 patiënten minder (95% BI: 68 minder tot 22 meer) respectievelijk 62 patiënten minder met toenemende invaliditeit per 1000 (95% BI: 141 minder tot 59 meer) in vergelijking tot placebo (kwaliteit van bewijs: het werkelijke effect kan aanzienlijk verschillen van het geschatte effect).

 

Bronnen: Johnson et al., 1995; Fox et al., 2012

 

Laag

 

GRADE

Niet-klinische effectiviteit glatirameeracetaat bij patiënten met relapsing remitting MS

 

Nieuwe of groter wordende T2 laesies bij een follow-up duur van 96 weken

Gebruik van glatirameeracetaat door patiënten met relapsing remitting MS laat bij een follow-up duur van 96 weken voor nieuwe of groter wordende T2 laesies gemiddeld 9.4 laesies minder (95% BI: -14.26;-4.54) zien in vergelijking tot placebo (kwaliteit van bewijs: het werkelijke effect kan aanzienlijk verschillen van het geschatte effect).

 

Bron: Fox et al., 2012

 

Laag

 

GRADE

Niet-klinische effectiviteit glatirameeracetaat bij patiënten met relapsing remitting MS

 

Gemiddeld aantal gadolinium aankleurende laesies bij een follow-up duur van 96 weken

Gebruik van glatirameeracetaat door patiënten met relapsing remitting MS laat bij een follow-up duur van 96 weken voor het gemiddeld aantal gadolinium aankleurende laesies gemiddeld 1.3 laesies minder (95% BI: -2.26; -0.34) zien in vergelijking tot placebo (kwaliteit van bewijs: het werkelijke effect kan aanzienlijk verschillen van het geschatte effect).

 

Bron: Fox et al., 2012

 

Hoog

 

GRADE

Niet-klinische effectiviteit glatirameeracetaat bij patiënten met relapsing remitting MS

 

Cumulatieve aantal gadolinium aankleurende laesies bij een follow-up duur van 52 weken

Gebruik van glatirameeracetaat door patiënten met relapsing remitting MS laat bij een follow-up duur van 52 weken voor het cumulatieve aantal gadolinium aankleurende laesies gemiddeld 0.73 laesies minder (95% BI: -1.15; -0.31) zien in vergelijking tot placebo (kwaliteit van bewijs: het werkelijke effect ligt dicht bij het geschatte effect).

 

Bron: Khan et al., 2013

 

Redelijk

 

GRADE

Tolereerbaarheid en veiligheid glatirameeracetaat bij patiënten met relapsing remitting MS

 

Studieuitval vanwege bijwerkingen bij een follow-up duur van 52 weken

Gebruik van glatirameeracetaat door patiënten met relapsing remitting MS laat bij een follow-up duur van 52 weken een vermindering van het relatieve risico zien met 8% (RR: 0.92; 95% BI: 0.39-2.13) en een risicoverschil van 2 patiënten minder met studieuitval vanwege bijwerkingen per 1000 (95% BI: 18 minder tot 34 meer) in vergelijking tot placebo (kwaliteit van bewijs: het werkelijke effect ligt waarschijnlijk dicht bij het geschatte effect).

 

Bronnen: Fox et al., 2012; Johnson et al., 1995

 

Laag

 

GRADE

Tolereerbaarheid en veiligheid glatirameeracetaat bij patiënten met relapsing remitting MS

 

Studieuitval vanwege bijwerkingen bij een follow-up duur van 96-104 weken

Gebruik van glatirameeracetaat door patiënten met relapsing remitting MS laat bij een follow-up duur van 96-104 weken bijna een verdrievouding van het relatieve risico zien (RR: 2.63; 95% BI: 1.17-5.90) en een risicoverschil van 19 patiënten meer met studieuitval vanwege bijwerkingen per 1000 (95% BI: 2 meer tot 58 meer) in vergelijking tot placebo (kwaliteit van bewijs: het werkelijke effect kan aanzienlijk verschillen van het geschatte effect).

 

Bronnen: Fox et al., 2012; Johnson et al., 1995

 

Redelijk

 

GRADE

Tolereerbaarheid en veiligheid glatirameeracetaat bij patiënten met relapsing remitting MS

 

Studieuitval om een willekeurige reden bij een follow-up duur van 52 weken

Gebruik van glatirameeracetaat door patiënten met relapsing remitting MS laat bij een follow-up duur van 52 weken een toename van het relatieve risico zien met 32% (RR: 1.32; 95% BI: 0.89-1.97) en een risicoverschil van 22 patiënten meer met studieuitval om een willekeurige reden per 1000 (95% BI: 7 minder tot 65 meer) in vergelijking tot placebo (kwaliteit van bewijs: het werkelijke effect ligt waarschijnlijk dicht bij het geschatte effect).

 

Bron: Kahn et al., 2013

 

Laag

 

GRADE

Tolereerbaarheid en veiligheid glatirameeracetaat bij patiënten met relapsing remitting MS

 

Studieuitval om een willekeurige reden bij een follow-up duur van 96-104 weken

Gebruik van glatirameeracetaat door patiënten met relapsing remitting MS laat bij een follow-up duur van 96-104 weken een vermindering van het relatieve risico zien met 14% (RR: 0.86; 95% BI: 0.66-1.11) en een risicoverschil van 28 patiënten minder met studieuitval om een willekeurige reden per 1000 (95% BI: 68 minder tot 22 meer) in vergelijking tot placebo (kwaliteit van bewijs: het werkelijke effect kan aanzienlijk verschillen van het geschatte effect).

 

Bron: Kahn et al., 2013

 

Review 3: Teriflunomide versus placebo

Redelijk

 

GRADE

Klinische effectiviteit teriflunomide bij patiënten met relapsing remitting MS

 

Annualized relapse rate bij een follow-up duur van 48-108 weken

Gebruik van teriflunomide door patiënten met relapsing remitting MS laat bij een follow-up duur van 48-108 weken voor de annualized relapse rate gemiddeld 0.18 relapses minder (95% BI: -0.24;-0.11) per patiënt per jaar zien in vergelijking tot placebo (kwaliteit van bewijs: het werkelijke effect ligt waarschijnlijk dicht bij het geschatte effect).

 

Bronnen: Confavreux et al., 2014; O’Connor et al., 2011

 

Redelijk

 

GRADE

Klinische effectiviteit teriflunomide bij patiënten met relapsing remitting MS

 

Proportie vrij van relapse bij een follow-up duur van 48-108 weken

Gebruik van teriflunomide door patiënten met relapsing remitting MS laat bij een follow-up duur van 48-104 weken voor de proportie patiënten vrij van relapse een toename van het relatieve effect zien met 25% (RR: 1.25; 95% BI: 1.16-1.36) en een risicoverschil van 133 patiënten vrij van relapse meer per 1000 (95% BI: 85 meer tot 192 meer) in vergelijking tot placebo (kwaliteit van bewijs: het werkelijke effect ligt waarschijnlijk dicht bij het geschatte effect).

 

Bronnen: Confavreux et al., 2014; O’Connor et al., 2011

 

Redelijk

 

GRADE

Klinische effectiviteit teriflunomide bij patiënten met relapsing remitting MS

 

Toenemende invaliditeit bij een follow-up duur van 104-108 weken

Gebruik van teriflunomide door patiënten met relapsing remitting MS laat bij een follow-up duur van 104-108 weken voor toenemende invaliditeit een vermindering van het relatieve risico zien met 24% (RR: 0.76; 95% BI: 0.62-0.93) en een risicoverschil van 56 patiënten minder met toenemende invaliditeit (95% BI: 16minder tot 89 minder) respectievelijk 56 patiënten minder met toenemende invaliditeit per 1000 (95% BI: 16 minder tot 89 minder) in vergelijking tot placebo (kwaliteit van bewijs: het werkelijke effect ligt waarschijnlijk dicht bij het geschatte effect).

 

Bronnen: Confavreux et al., 2014; O’Connor et al., 2011

 

Redelijk

 

GRADE

Niet-klinische effectiviteit teriflunomide bij patiënten met relapsing remitting MS

 

Gemiddeld aantal gadolinium aankleurende laesies bij een follow-up duur van 96 weken

Gebruik van teriflunomide door patiënten met relapsing remitting MS laat bij een follow-up duur van 96 weken voor het gemiddelde aantal gadolinium aankleurende laesies gemiddeld 1.07 laesies minder zien (95% BI: -1.40;-0.74) in vergelijking tot placebo (kwaliteit van bewijs: het werkelijke effect ligt waarschijnlijk dicht bij het geschatte effect).

 

Bron: O’Connor et al., 2011

 

Redelijk

 

GRADE

Tolereerbaarheid en veiligheid teriflunomide bij patiënten met relapsing remitting MS

 

Studieuitval om een willekeurige reden bij een follow-up duur van 48-108 weken

Gebruik van teriflunomide door patiënten met relapsing remitting MS laat bij een follow-up duur van 48-108 weken voor studieuitval om een willekeurige reden geen verschil zien (RR: 1.0; 95% BI: 0.86-1.16) in vergelijking tot placebo (kwaliteit van bewijs: het werkelijke effect ligt waarschijnlijk dicht bij het geschatte effect).

 

Bronnen: Confavreux et al., 2014; O’Connor et al., 2011

 

Zeer laag

 

GRADE

Tolereerbaarheid en veiligheid teriflunomide bij patiënten met relapsing remitting MS

 

Studieuitval vanwege bijwerkingen bij een follow-up duur van 48-108 weken

Gebruik van teriflunomide door patiënten met relapsing remitting MS laat bij een follow-up duur van 48-108 weken voor studieuitval vanwege bijwerkingen bijna een verdubbeling van het relatieve risico zien (RR: 1.77; 95% BI: 1.02; 3.07) en een risicoverschil van 56 patiënten meer met studieuitval vanwege bijwerkingen per 1000 (95% BI: 1 meer tot 151 meer) in vergelijking tot placebo (kwaliteit van bewijs: het werkelijke effect verschilt waarschijnlijk aanzienlijk van het geschatte effect).

 

Bronnen: Confavreux et al., 2014; O’Connor et al., 2011

 

Redelijk

 

GRADE

Tolereerbaarheid en veiligheid teriflunomide bij patiënten met relapsing remitting MS

 

Infecties bij een follow-up duur van 48-108 weken

Gebruik van teriflunomide door patiënten met relapsing remitting MS laat bij een follow-up duur van 48-108 weken voor infecties een vermindering van het relatieve risico met 15% zien (RR: 0.85; 95% BI: 0.75;0.98) en een risicoverschil van 55 patiënten minder met infecties per 1000 (95% BI: 7 minder tot 92 minder) in vergelijking tot placebo (kwaliteit van bewijs: het werkelijke effect ligt waarschijnlijk dicht bij het geschatte effect).

 

Bronnen: Confavreux et al., 2014; O’Connor et al., 2011

 

Laag

 

GRADE

Tolereerbaarheid en veiligheid teriflunomide bij patiënten met relapsing remitting MS

 

Mortaliteit bij een follow-up duur van 48 weken

Gebruik van teriflunomide door patiënten met relapsing remitting MS laat bij een follow-up duur van 48 weken voor mortaliteit geen verschil zien (RR: 1.0; 95% BI: 0.99-1.01) in vergelijking tot placebo (kwaliteit van bewijs: het werkelijke effect kan aanzienlijk verschillen van het geschatte effect).

 

Bronnen: Confavreux et al., 2014

 

Zeer laag

 

GRADE

Tolereerbaarheid en veiligheid teriflunomide bij patiënten met relapsing remitting MS

 

Neoplasmata bij een follow-up duur van 48-108 weken

Gebruik van teriflunomide door patiënten met relapsing remitting MS laat bij een follow-up duur van 48-108 weken voor neoplasmata geen verschil zien (RR: 1.0; 95% BI: 0.99-1.01) in vergelijking tot placebo (kwaliteit van bewijs: het werkelijke effect verschilt waarschijnlijk aanzienlijk van het geschatte effect).

 

Bronnen: Confavreux et al., 2014; O’Connor et al., 2011

 

Review 4: dimethylfumaraat versus placebo

Redelijk

 

GRADE

Klinische effectiviteit dimethylfumaraat bij patiënten met relapsing remitting MS

 

Annualized relapse rate bij een follow-up duur van 104 weken

Gebruik van dimethylfumaraat door patiënten met relapsing remitting MS laat bij een follow-up duur van 104 weken voor de annualized relapse rate gemiddeld 0.19 relapses minder (95% BI: -0.25;-0.13) per patiënt per jaar zien in vergelijking tot placebo (kwaliteit van bewijs: het werkelijke effect ligt waarschijnlijk dicht bij het geschatte effect).

 

Bronnen: Fox et al., 2012; Gold et al., 2012

 

Laag

 

GRADE

Klinische effectiviteit dimethylfumaraat bij patiënten met relapsing remitting MS

 

Proportie vrij van relapse bij een follow-up duur van 104 weken

Gebruik van dimethylfumaraat door patiënten met relapsing remitting MS laat bij een follow-up duur van 104 weken voor de proportie patiënten vrij van relapse een toename van het relatieve effect zien met 28% (RR: 1.28; 95% BI: 1.14-1.43) en een risicoverschil van 158 patiënten vrij van relapse meer per 1000 (95% BI: 79 meer tot 242 meer) in vergelijking tot placebo (kwaliteit van bewijs: het werkelijke effect kan aanzienlijk verschillen van het geschatte effect).

 

Bronnen: Fox et al., 2012; Gold et al., 2012

 

Laag

 

GRADE

Klinische effectiviteit dimethylfumaraat bij patiënten met relapsing remitting MS

 

Toenemende invaliditeit bij een follow-up duur van 104 weken

Gebruik van dimethylfumaraat door patiënten met relapsing remitting MS laat bij een follow-up duur van 104 weken voor toenemende invaliditeit een vermindering van het relatieve risico zien met 34% (RR: 0.66; 95% BI: 0.51-0.85) en een risicoverschil van 76 patiënten minder met toenemende invaliditeit (95% BI: 33 minder tot 109 minder) in vergelijking tot placebo (kwaliteit van bewijs: het werkelijke effect kan aanzienlijk verschillen van het geschatte effect).

 

Bronnen: Fox et al., 2012; Gold et al., 2012

 

Redelijk

 

GRADE

Niet-klinische effectiviteit dimethylfumaraat bij patiënten met relapsing remitting MS

 

Nieuwe T2-laesies of groter wordende T2-laesies bij een follow-up duur van 104 weken

Gebruik van dimethylfumaraat door patiënten met relapsing remitting MS laat bij een follow-up duur van 104 weken voor nieuwe of groter wordende T2-laesies gemiddeld 13.36 laesies minder (95% BI: -16.63;-10.09) zien in vergelijking tot placebo (kwaliteit van bewijs: het werkelijke effect ligt waarschijnlijk dicht bij het geschatte effect).

 

Bronnen: Fox et al., 2012; Gold et al., 2012

 

Redelijk

 

GRADE

Niet-klinische effectiviteit dimethylfumaraat bij patiënten met relapsing remitting MS

 

Gemiddeld aantal gadolinium aankleurende laesies bij een follow-up duur van 104 weken

Gebruik van dimethylfumaraat door patiënten met relapsing remitting MS laat bij een follow-up duur van 104 weken voor gemiddeld aantal gadolinium aankleurende laesies gemiddeld 1.64 laesies minder (95% BI: -2.17; -1.1) zien in vergelijking tot placebo (kwaliteit van bewijs: het werkelijke effect ligt waarschijnlijk dicht bij het geschatte effect).

 

Bronnen: Fox et al., 2012; Gold et al., 2012

 

Laag

 

GRADE

Tolereerbaarheid en veiligheid dimethylfumaraat bij patiënten met relapsing remitting MS

 

Studieuitval vanwege bijwerkingen bij een follow-up duur van 104 weken

Gebruik van dimethylfumaraat door patiënten met relapsing remitting MS laat bij een follow-up duur van 104 weken voor studieuitval vanwege bijwerkingen een vermindering van het relatieve risico zien met 3% (RR: 0.97; 95% BI: 0.78; 1.21) en een risicoverschil van 5 patiënten minder met studieuitval vanwege bijwerkingen per 1000 (95% BI: 37 minder tot 35 meer) in vergelijking tot placebo (kwaliteit van bewijs: het werkelijke effect kan aanzienlijk verschillen van het geschatte effect).

 

Bronnen: Fox et al., 2012; Gold et al., 2012

 

Laag

 

GRADE

Tolereerbaarheid en veiligheid dimethylfumaraat bij patiënten met relapsing remitting MS

 

Studieuitval om een willekeurige reden bij een follow-up duur van 104 weken

Gebruik van dimethylfumaraat door patiënten met relapsing remitting MS laat bij een follow-up duur van 104 weken voor studieuitval om een willekeurige reden een vermindering van het relatieve risico zien met 3% (RR: 0.97; 95% BI: 0.80; 1.16) en een risicoverschil van 7 patiënten minder met studieuitval om een willekeurige reden per 1000 (95% BI: 46 minder tot 36 meer) in vergelijking tot placebo (kwaliteit van bewijs: het werkelijke effect kan aanzienlijk verschillen van het geschatte effect).

 

Bronnen: Fox et al., 2012; Gold et al., 2012

 

Redelijk

 

GRADE

Tolereerbaarheid en veiligheid dimethylfumaraat bij patiënten met relapsing remitting MS

 

Infecties bij een follow-up duur van 104 weken

Gebruik van dimethylfumaraat door patiënten met relapsing remitting MS laat bij een follow-up duur van 104 weken voor infecties een toename van het relatieve risico zien met 16% (RR: 1.16; 95% BI: 0.88; 1.51) en een risicoverschil van 34 patiënten meer met infecties per 1000 (95% BI: 25 minder tot 108 meer) in vergelijking tot placebo (kwaliteit van bewijs: het werkelijke effect ligt waarschijnlijk dicht bij het geschatte effect).

 

Bron: Fox et al., 2012

 

Laag

 

GRADE

Tolereerbaarheid en veiligheid dimethylfumaraat bij patiënten met relapsing remitting MS

 

Ernstige infecties bij een follow-up duur van 104 weken

Gebruik van dimethylfumaraat door patiënten met relapsing remitting MS laat bij een follow-up duur van 104 weken voor ernstige infecties een toename van het relatieve risico zien met 42% (RR: 1.42; 95% BI: 0.55; 3.70) en een risicoverschil van 7 patiënten meer met ernstige infecties per 1000 (95% BI: 8 minder tot 46 meer) in vergelijking tot placebo (kwaliteit van bewijs: het werkelijke effect ligt waarschijnlijk dicht bij het geschatte effect).

 

Bron: Gold et al., 2012

 

Redelijk

 

GRADE

Tolereerbaarheid en veiligheid dimethylfumaraat bij patiënten met relapsing remitting MS

 

Mortaliteit bij een follow-up duur van 104 weken

Gebruik van dimethylfumaraat door patiënten met relapsing remitting MS laat bij een follow-up duur van 104 weken voor mortaliteit geen verschil zien (RR: 1.0; 95% BI: 0.99-1.01) in vergelijking tot placebo (kwaliteit van bewijs: het werkelijke effect ligt waarschijnlijk dicht bij het geschatte effect).

 

Bronnen: Fox et al., 2012; Gold et al., 2012

 

Zeer laag

 

GRADE

Tolereerbaarheid en veiligheid dimethylfumaraat bij patiënten met relapsing remitting MS

 

Neoplasmata bij een follow-up duur van 60 maanden

Gebruik van dimethylfumaraat door patiënten met relapsing remitting MS laat bij een follow-up duur van 104 weken voor neoplasmata geen verschil zien (RR: 1.0; 95% BI: 0.99-1.01) in vergelijking tot placebo (kwaliteit van bewijs: het werkelijke effect verschilt waarschijnlijk aanzienlijk van het geschatte effect).

 

Bronnen: Fox et al., 2012; Gold et al., 2012

 

Review 5. Fingolimod versus placebo

Redelijk

 

GRADE

Klinische effectiviteit fingolimod bij patiënten met relapsing remitting MS

 

Annualized relapse rate bij een follow-up duur van 104 weken

Gebruik van fingolimod door patiënten met relapsing remitting MS laat bij een follow-up duur van 104 weken voor de annualized relapse rate gemiddeld 0.21 relapses minder (95% BI: -0.25;-0.16) per patiënt per jaar zien in vergelijking tot placebo (kwaliteit van bewijs: het werkelijke effect ligt waarschijnlijk dicht bij het geschatte effect).

 

Bronnen: Calabresi et al., 2014b; Kappos et al., 2010

 

Redelijk

 

GRADE

Klinische effectiviteit fingolimod bij patiënten met relapsing remitting MS

 

Proportie vrij van relapse bij een follow-up duur van 104 weken

Gebruik van fingolimod door patiënten met relapsing remitting MS laat bij een follow-up duur van 104 weken voor de proportie patiënten vrij van relapse een toename van het relatieve effect zien met 44% (RR: 1.44; 95% BI: 1.28-1.63) en een risicoverschil van 215 patiënten vrij van relapse meer per 1000 (95% BI: 137 meer tot 308 meer) in vergelijking tot placebo (kwaliteit van bewijs: het werkelijke effect ligt waarschijnlijk dicht bij het geschatte effect).

 

Bronnen: Calabresi et al., 2014b; Kappos et al., 2010

 

Laag

 

GRADE

Klinische effectiviteit fingolimod bij patiënten met relapsing remitting MS

 

Toenemende invaliditeit bij een follow-up duur van 104 weken

Gebruik van fingolimod door patiënten met relapsing remitting MS laat bij een follow-up duur van 104 weken voor toenemende invaliditeit een vermindering van het relatieve risico zien met 29% (RR: 0.71; 95% BI: 0.56-0.90) en een risicoverschil van 53 patiënten minder met toenemende invaliditeit (95% BI: 18 minder tot 81 minder) in vergelijking tot placebo (kwaliteit van bewijs: het werkelijke effect kan aanzienlijk verschillen van het geschatte effect).

 

Bronnen: Calabresi et al., 2014b; Kappos et al., 2010

 

Redelijk

 

GRADE

Niet-klinische effectiviteit fingolimod bij patiënten met relapsing remitting MS

 

Nieuwe T2-laesies of groter wordende T2-laesies bij een follow-up duur van 104 weken

Gebruik van fingolimod door patiënten met relapsing remitting MS laat bij een follow-up duur van 104 weken voor nieuwe of groter wordende T2-laesies gemiddeld 7.03 laesies minder (95% BI: -8.22;-5.84) zien in vergelijking tot placebo (kwaliteit van bewijs: het werkelijke effect ligt waarschijnlijk dicht bij het geschatte effect).

 

Bronnen: Calabresi et al., 2014b; Kappos et al., 2010

 

Redelijk

 

GRADE

Niet-klinische effectiviteit fingolimod bij patiënten met relapsing remitting MS

 

Gemiddeld aantal gadolinium aankleurende laesies bij een follow-up duur van 104 weken

Gebruik van fingolimod door patiënten met relapsing remitting MS laat bij een follow-up duur van 104 weken voor het gemiddeld aantal gadolinium aankleurende laesies gemiddeld 0.87 laesies minder (95% BI: -1.10;-0.64) zien in vergelijking tot placebo (kwaliteit van bewijs: het werkelijke effect ligt waarschijnlijk dicht bij het geschatte effect).

 

Bronnen: Calabresi et al., 2014b; Kappos et al., 2010

 

Redelijk

 

GRADE

Niet-klinische effectiviteit fingolimod bij patiënten met relapsing remitting MS

 

Aantal patiënten zonder gadolinium aankleurende laesies bij een follow-up duur van 104 weken

Gebruik van fingolimod door patiënten met relapsing remitting MS laat bij een follow-up duur van 104 weken voor het aantal patiënten zonder gadolinium aankleurende laesies een toename van het relatieve effect zien met 36% (RR: 1.36; 95% BI: 1.27-1.45) en een risicoverschil van 234 patienten meer zonder laesies (95% BI: 176 meer tot 293 meer) in vergelijking tot placebo (kwaliteit van bewijs: het werkelijke effect ligt waarschijnlijk dicht bij het geschatte effect).

 

Bronnen: Calabresi et al., 2014b; Kappos et al., 2010

 

Laag

 

GRADE

Tolereerbaarheid en veiligheid fingolimod bij patiënten met relapsing remitting MS

 

Studieuitval om een willekeurige reden bij een follow-up duur van 104 weken

Gebruik van fingolimod door patiënten met relapsing remitting MS laat bij een follow-up duur van 104 weken voor studieuitval om een willekeurige reden een vermindering van het relatieve risico zien met 25% (RR: 0.75; 95% BI: 0.57; 0.99) en een risicoverschil van 60 patiënten minder met studieuitval om een willekeurige reden per 1000 (95% BI: 2 minder tot 103 minder) in vergelijking tot placebo (kwaliteit van bewijs: het werkelijke effect kan aanzienlijk verschillen van het geschatte effect).

 

Bronnen: Calabresi et al., 2014b; Kappos et al., 2010

 

Zeer laag

 

GRADE

Tolereerbaarheid en veiligheid fingolimod bij patiënten met relapsing remitting MS

 

Studieuitval vanwege bijwerkingen bij een follow-up duur van 104 weken

Gebruik van fingolimod door patiënten met relapsing remitting MS laat bij een follow-up duur van 104 weken voor studieuitval vanwege bijwerkingen een toename van het relatieve risico zien met 42% (RR: 1.42; 95% BI: 0.92; 2.17) en een risicoverschil van 47 patiënten meer studieuitval vanwege bijwerkingen per 1000 (95% BI: 9 minder tot 130 meer) in vergelijking tot placebo (kwaliteit van bewijs: het werkelijke effect verschilt waarschijnlijk aanzienlijk van het geschatte effect).

 

Bronnen: Calabresi et al., 2014b; Kappos et al., 2010

 

Redelijk

 

GRADE

Tolereerbaarheid en veiligheid fingolimod bij patiënten met relapsing remitting MS

 

Infecties bij een follow-up duur van 104 weken

Gebruik van fingolimod door patiënten met relapsing remitting MS laat bij een follow-up duur van 104 weken voor infecties een toename van het relatieve risico zien met 4% (RR: 1.04; 95% BI: 0.99; 1.09) en een risicoverschil van 32 patiënten meer met infecties per 1000 (95% BI: 8 minder tot 71 meer) in vergelijking tot placebo (kwaliteit van bewijs: het werkelijke effect ligt waarschijnlijk dicht bij het geschatte effect).

 

Bronnen: Calabresi et al., 2014b; Kappos et al., 2010

 

Zeer laag

 

GRADE

Tolereerbaarheid en veiligheid fingolimod bij patiënten met relapsing remitting MS

 

Neoplasmata (alle) bij een follow-up duur van 104 weken

Gebruik van fingolimod door patiënten met relapsing remitting MS laat bij een follow-up duur van 104 weken voor neoplasmata een vermindering van het relatieve risico zien met 16% (RR: 0.84; 95% BI: 0.21-3.34) en een risicoverschil van 4 patiënten minder met neoplasmata per 1000 (95% BI: 18 minder tot 54 minder) in vergelijking tot placebo (kwaliteit van bewijs: het werkelijke effect verschilt waarschijnlijk aanzienlijk van het geschatte effect).

 

Bronnen: Calabresi et al., 2014b; Kappos et al., 2010

 

Review 6. Natalizumab versus placebo

Hoog

 

GRADE

Klinische effectiviteit natalizumab bij patiënten met relapsing remitting MS

 

Annualized relapse rate bij een follow-up duur van 52 en 104 weken

Gebruik van natalizumab door patiënten met relapsing remitting MS laat bij een follow-up duur van 52-104 weken voor de annualized relapse rate gemiddeld 0.51 relapses minder (95% BI: -0.67;-0.35) per patiënt per jaar zien in vergelijking tot placebo (kwaliteit van bewijs: het werkelijke effect ligt dicht bij het geschatte effect).

 

Bron: Polman et al., 2006

 

Hoog

 

GRADE

Klinische effectiviteit natalizumab bij patiënten met relapsing remitting MS

 

Proportie vrij van relapse bij een follow-up duur van 52 en 104 weken

Gebruik van natalizumab door patiënten met relapsing remitting MS laat bij een follow-up duur van 52 en 104 weken voor de proportie patiënten vrij van relapse een toename van het relatieve effect zien met 33% (RR: 1.33; 95% BI: 1.21-1.47) respectievelijk 59% (RR: 1.59; 95% BI: 1.4; 1.81) en een risicoverschil van 198 patiënten meer (95% BI: 126 meer tot 282 meer) respectievelijk 273 patiënten vrij van relapse meer per 1000 (95% BI: 185 meer tot 375 meer) in vergelijking tot placebo (kwaliteit van bewijs: het werkelijke effect ligt dicht bij het geschatte effect).

 

Bron: Polman et al., 2006

 

Redelijk

 

GRADE

Klinische effectiviteit natalizumab bij patiënten met relapsing remitting MS

 

Toenemende invaliditeit bij een follow-up duur van 104 weken

Gebruik van natalizumab door patiënten met relapsing remitting MS laat bij een follow-up duur van 104 weken voor toenemende invaliditeit een vermindering van het relatieve risico zien met 41% (RR: 0.59; 95% BI: 0.46-0.75) en een risicoverschil van 118 patiënten minder met toenemende invaliditeit (95% BI: 72 minder tot 156 minder) in vergelijking tot placebo (kwaliteit van bewijs: het werkelijke effect ligt waarschijnlijk dicht bij het geschatte effect).

 

Bron: Polman et al., 2006

 

Hoog

 

GRADE

Niet-klinische effectiviteit natalizumab bij patiënten met relapsing remitting MS

 

Nieuwe T2-laesies of groter wordende T2-laesies bij een follow-up duur van 52 en 104 weken

Gebruik van natalizumab door patiënten met relapsing remitting MS laat bij een follow-up duur van 52 en 104 weken voor nieuwe of groter wordende T2-laesies gemiddeld 4.9 laesies minder (95% BI: -5.96;-3.84) respectievelijk 9.1 leasies minder (95% BI: -10.98; -7.22) zien in vergelijking tot placebo (kwaliteit van bewijs: het werkelijke effect ligt dicht bij het geschatte effect).

 

Bron: Polman et al., 2006

 

Hoog

 

GRADE

Niet-klinische effectiviteit natalizumab bij patiënten met relapsing remitting MS

 

Gemiddeld aantal gadolinium aankleurende laesies bij een follow-up duur van 104 weken

Gebruik van natalizumab door patiënten met relapsing remitting MS laat bij een follow-up duur van 104 weken voor het gemiddeld aantal gadolinium aankleurende laesies gemiddeld 1.10 laesies minder (95% BI: -1.54;-0.66) zien in vergelijking tot placebo (kwaliteit van bewijs: het werkelijke effect ligt dicht bij het geschatte effect).

 

Bron: Polman et al., 2006

 

Redelijk

 

GRADE

Tolereerbaarheid en veiligheid natalizumab bij patiënten met relapsing remitting MS

 

Studieuitval vanwege bijwerkingen bij een follow-up duur van 104 weken

Gebruik van natalizumab door patiënten met relapsing remitting MS laat bij een follow-up duur van 104 weken voor studieuitval vanwege bijwerkingen een toename van het relatieve risico zien met 26% (RR: 1.26; 95% BI: 0.49; 3.21) en een risicoverschil van 5 patiënten meer met studieuitval vanwege bijwerkingen per 1000 (95% BI: 10 minder tot 42 meer) in vergelijking tot placebo (kwaliteit van bewijs: het werkelijke effect ligt waarschijnlijk dicht bij het geschatte effect).

 

Bron: Polman et al., 2006

 

Redelijk

 

 

GRADE

Tolereerbaarheid en veiligheid natalizumab bij patiënten met relapsing remitting MS

 

Studieuitval om een willekeurige reden bij een follow-up duur van 104 weken

Gebruik van natalizumab door patiënten met relapsing remitting MS laat bij een follow-up duur van 104 weken voor studieuitval om een willekeurige reden een vermindering van het relatieve risico zien met 16% (RR: 0.84; 95% BI: 0.55; 1.29) en een risicoverschil van 16 patiënten minder met studieuitval om een willekeurige reden per 1000 (95% BI: 44 minder tot 29 meer) in vergelijking tot placebo (kwaliteit van bewijs: het werkelijke effect ligt waarschijnlijk dicht bij het geschatte effect).

 

Bron: Polman et al., 2006

 

Hoog

 

GRADE

Tolereerbaarheid en veiligheid natalizumab bij patiënten met relapsing remitting MS

 

Infecties bij een follow-up duur van 104 weken

Gebruik van natalizumab door patiënten met relapsing remitting MS laat bij een follow-up duur van 104 weken voor infecties een toename van het relatieve risico zien met 23% (RR: 1.23; 95% BI: 1.13; 1.34) en een risicoverschil van 157 patiënten meer met infecties per 1000 (95% BI: 89 meer tot 232 meer) in vergelijking tot placebo (kwaliteit van bewijs: het werkelijke effect ligt dicht bij het geschatte effect).

 

Bron: Polman et al., 2006

 

Redelijk

 

GRADE

Tolereerbaarheid en veiligheid natalizumab bij patiënten met relapsing remitting MS

 

Mortaliteit bij een follow-up duur van 104 weken

Gebruik van natalizumab door patiënten met relapsing remitting MS laat bij een follow-up duur van 104 weken voor infecties geen verschil zien (RR: 1.0; 95% BI: 0.99; 1.0) in vergelijking tot placebo (kwaliteit van bewijs: het werkelijke effect ligt waarschijnlijk dicht bij het geschatte effect).

 

Bron: Polman et al., 2006

 

Laag

 

GRADE

Tolereerbaarheid en veiligheid natalizumab bij patiënten met relapsing remitting MS

 

Neoplasmata bij een follow-up duur van 104 weken

Gebruik van natalizumab door patiënten met relapsing remitting MS laat bij een follow-up duur van 104 weken voor neoplasmata een risicoverschil van 4.8 patiënten meer met neoplasmata per 1000 zien in vergelijking tot placebo (kwaliteit van bewijs: het werkelijke effect kan aanzienlijk verschillen van het geschatte effect).

 

Bron: Polman et al., 2006

 

Review 9. Wat zijn bij patiënten met relapsing remitting MS de netto-baten van het starten van een behandeling met cladribine in vergelijking met een placebo?

Hoog

 

GRADE

Klinische effectiviteit cladribine bij patiënten met relapsing remitting MS

 

Annualized relapse rate bij een follow-up duur van 96 weken

Gebruik van cladribine door patiënten met relapsing remitting MS laat bij een follow-up duur van 96 weken voor de annualized relapse rate gemiddeld 0.19 relapses minder (95% BI: -0.23;-0.14) per patiënt per jaar zien in vergelijking tot placebo (kwaliteit van bewijs: het werkelijke effect ligt dicht bij het geschatte effect).

 

Bron: Giovannoni et al., 2010

 

Hoog

 

GRADE

Klinische effectiviteit cladribine bij patiënten met relapsing remitting MS

 

Proportie vrij van relapse bij een follow-up duur van 96 weken

Gebruik van cladribine door patiënten met relapsing remitting MS laat bij een follow-up duur van 96 weken voor de proportie patiënten vrij van relapse een toename van het relatieve effect zien met 31% (RR: 1.31; 95% BI: 1.20-1.42) en een risicoverschil van 188 patiënten vrij van relapse meer per 1000 (95% BI: 121 meer tot 255 meer) in vergelijking tot placebo (kwaliteit van bewijs: het werkelijke effect ligt dicht bij het geschatte effect).

 

Bron: Giovannoni et al., 2010

 

Redelijk

 

GRADE

Niet-klinische effectiviteit cladribine bij patiënten met relapsing remitting MS

 

Aantal T2-laesies per scan per patiënt bij een follow-up duur van 96 weken

Gebruik van cladribine door patiënten met relapsing remitting MS laat bij een follow-up duur van 96 weken voor het aantal T2-laesies per scan per patiënt een vermindering van het relatieve risico zien met ca. 86% in vergelijking tot placebo (kwaliteit van bewijs: het werkelijke effect ligt waarschijnlijk dicht bij het geschatte effect).

 

Bron: Europese richtlijnwerkgroep; Giovannoni et al., 2010

 

Redelijk

 

GRADE

Niet-klinische effectiviteit cladribine bij patiënten met relapsing remitting MS

 

Gadolinium aankleurende laesies per patiënt per scan bij een follow-up duur van 96 weken

Gebruik van cladribine door patiënten met relapsing remitting MS laat bij een follow-up duur van 96 weken voor het aantal gadolinium aankleurende laesies per patiënt per scan een vermindering van het relatieve risico zien met ca. 75% in vergelijking tot placebo (kwaliteit van bewijs: het werkelijke effect ligt waarschijnlijk dicht bij het geschatte effect).

 

Bron: Europese richtlijnwerkgroep; Giovannoni et al., 2010

 

Redelijk

 

GRADE

Niet-klinische effectiviteit cladribine bij patiënten met relapsing remitting MS

 

Gecombineerde unieke laesies (nieuwe of grotere T2 laesies en/of gadolinium aankleurende laesies T1 laesies) per patiënt per scan bij een follow-up duur van 96 weken

Gebruik van cladribine door patiënten met relapsing remitting MS laat bij een follow-up duur van 96 weken voor het aantal gecombineerde unieke laesies per patiënt per scan een vermindering van het relatieve risico zien met ca. 76% in vergelijking tot placebo (kwaliteit van bewijs: het werkelijke effect ligt waarschijnlijk dicht bij het geschatte effect).

 

Bron: Europese richtlijnwerkgroep; Giovannoni et al., 2010

 

Laag

 

GRADE

Tolereerbaarheid en veiligheid cladribine bij patiënten met relapsing remitting MS

 

Studieuitval vanwege bijwerkingen bij een follow-up duur van 96 weken

Gebruik van cladribine door patiënten met relapsing remitting MS laat bij een follow-up duur van 96 weken voor studieuitval vanwege bijwerkingen een toename van het relatieve risico zien met 13% (RR: 1.13; 95% BI: 0.43; 2.94) en een risicoverschil van 2 patiënten meer met studieuitval vanwege bijwerkingen per 1000 (95% BI: 8 minder tot 27 meer) in vergelijking tot placebo (kwaliteit van bewijs: het werkelijke effect kan aanzienlijk verschillen van het geschatte effect).

 

Bron: Giovannoni et al., 2010

 

 

 

 

 

 

Redelijk

 

GRADE

Tolereerbaarheid en veiligheid cladribine bij patiënten met relapsing remitting MS

 

Studieuitval om een willekeurige reden bij een follow-up duur van 96 weken

Gebruik van cladribine door patiënten met relapsing remitting MS laat bij een follow-up duur van 96 weken voor studieuitval om een willkeurige reden een vermindering van het relatieve risico zien met 28% (RR: 0.72; 95% BI: 0.53; 0.99) en een risicoverschil van 37 patiënten minder met studieuitval om een willekeurige reden per 1000 (95% BI: 1 minder tot 62 minder) in vergelijking tot placebo (kwaliteit van bewijs: het werkelijke effect ligt waarschijnlijk dicht bij het geschatte effect).

 

Bron: Giovannoni et al., 2010

 

Hoog

 

GRADE

Tolereerbaarheid en veiligheid cladribine bij patiënten met relapsing remitting MS

 

Infecties bij een follow-up duur van 96 weken

Gebruik van cladribine door patiënten met relapsing remitting MS laat bij een follow-up duur van 96 weken voor infecties een toename van het relatieve risico zien met 13% (RR: 1.13; 95% BI: 1-1.29) en een risicoverschil van 55 patiënten meer met infecties per 1000 (95% BI: 0 meer tot 124 meer) in vergelijking tot placebo (kwaliteit van bewijs: het werkelijke effect ligt dicht bij het geschatte effect).

 

Bron: Giovannoni et al., 2010

 

Redelijk

 

GRADE

Tolereerbaarheid en veiligheid cladribine bij patiënten met relapsing remitting MS

 

Ernstige infecties bij een follow-up duur van 96 weken

Gebruik van cladribine door patiënten met relapsing remitting MS laat bij een follow-up duur van 96 weken voor ernstige infecties een toename van het relatieve risico zien met 41% (RR 1.41; 95% BI: 0.64-3.13) en een risicoverschil van 8 patiënten meer met ernstige infecties per 1000 (95% BI: 7 minder tot 39 meer) in vergelijking tot placebo (kwaliteit van bewijs: het werkelijke effect ligt waarschijnlijk dicht bij het geschatte effect).

 

Bron: Giovannoni et al., 2010

 

Laag

 

GRADE

Tolereerbaarheid en veiligheid cladribine bij patiënten met relapsing remitting MS

 

Mortaliteit bij een follow-up duur van 96 weken

Gebruik van cladribine door patiënten met relapsing remitting MS laat bij een follow-up duur van 96 weken voor mortaliteit geen verschil zien (RR 0.99; 95% BI: 0.18-5.36) in vergelijking tot placebo (kwaliteit van bewijs: het werkelijke effect kan aanzienlijk verschillen van het geschatte effect).

 

Bron: Giovannoni et al., 2010

 

 

 

 

Laag

 

GRADE

Tolereerbaarheid en veiligheid cladribine bij patiënten met relapsing remitting MS

 

Neoplasmata bij een follow-up duur van 96 weken

Gebruik van cladribine door patiënten met relapsing remitting MS laat bij een follow-up duur van 96 weken voor neoplasmata een toename van het relatieve risico zien met meer dan 400% (RR 5.37; 95% BI: 0.69-41.55) en een risicoverschil van 11 patiënten meer met neoplasmata per 1000 (95% BI: niet te berekend) in vergelijking tot placebo (kwaliteit van bewijs: het werkelijke effect kan aanzienlijk verschillen van het geschatte effect).

 

Bron: Giovannoni et al., 2010


[1] Conform de Europese richtlijn zijn alle soorten interferon samengenomen.

Beschrijving studies

De meeste trials waren multicenter trials en werden door de industrie gesponsord. De middelen interferon-b/peginterferon-β, glatirameeracetaat, teriflunomide, dimethylfumaraat, fingolimod, natalizumab en cladribine werden vergeleken met een placebo.

 

Studiepopulaties

De studiegrootte varieerde tussen de 301 en 1430. In 70% van de trials was het aantal deelnemers meer dan 1000. Meer vrouwen dan mannen werden geïncludeerd (% vrouwen varieerde van 68% tot 85%). De gemiddelde leeftijd van de studiedeelnemers varieerde van 35 tot 41 jaar. De gemiddelde initiële EDSS-score bij de start van het onderzoek varieerde van 2.4 tot 2.9. De gemiddelde follow-up duur in de studies varieerde van 48 tot 156 weken. Het percentage studiedeelnemers dat eerder een ziektemodulerend middel had gebruikt varieerde van 7.6 tot 75. De gemiddelde ziekteduur varieerde van 1.3 tot 10.6 jaar. In de helft van de studies was dit circa 5 jaar.[1] De inclusie- en exclusiecriteria die voor de trials werden gehanteerd zijn samengevat in tabel 1.

 

Tabel 1. Inclusiecriteria gebruikt in 16 RCTs*

 

Inclusie- en exclusiecriteria

Vollmer et al., 2014

 

BRAVO Study

Inclusion criteria

-age 18–55 years

-diagnosis of RRMS (revised McDonald criteria, and EDSS scores of 0–5.5

-patients must have had at least one relapse in the previous 12 months, two relapses in the previous 24 months, or one relapse in the previous 12–24 months plus one GdE lesion in the previous 12 months.

 

Exclusion criteria

-progressive forms of MS

-corticosteroid use for relapses in the previous 30 days

-use of experimental drugs, investigational drugs, or immunosuppressive therapy (including mitoxantrone) in the previous 6 months

-use of glatiramer acetate in the previous 2 months; and prior use of natalizumab, laquinimod, cladribine, or any IFNb at any time.

Confavreux et al., 2014

 

TOWER study

Inclusion criteria

-age 18 to 55 years

-relapsing multiple sclerosis meeting 2005 McDonald criteria, with or without underlying progression

-expanded Disability Status Scale (EDSS) score of 5.5 points or less

-at least one relapse in the previous year or at least two relapses in the previous 2 years, and no relapse in the 30 days before randomization.

 

Exclusion criteria

-other relevant diseases

- pregnant, breastfeeding, or planned to conceive or father a child during the study

-previously or concomitantly received cytokine therapy, interferon-b, or glatiramer acetate within 3 months of randomization, or use of natalizumab or other immunosuppressive agents.

Calabresi et al., 2014a

 

ADVANCE study

Inclusion criteria

-diagnosis of relapsing-remitting multiple sclerosis as defined by the McDonald criteria

-age 18–65 years

-a score of 0–5 on the Expanded Disability Status Scale (which ranges from 0 to 10, with higher scores indicating greater disability), and

at least two clinically documented relapses in the previous 3 years, with at least one having occurred within the past 12 months.

 

Exclusion criteria

-progressive forms of multiple sclerosis

-pre-specified laboratory abnormalities, and

-previous treatment with interferon for multiple sclerosis for more than 4 weeks or discontinuation less than 6 months before baseline.

Calabresi et al., 2014b

 

FREEDOMS II study

Inclusion criteria

-age 18–55 years

-diagnosed with relapsing-remitting multiple sclerosis according to the 2005 revised McDonald criteria

-one or more confirmed relapses during the preceding year (or two or more confirmed relapses during the previous 2 years)

-expanded Disability Status Scale (EDSS) score of 0–5.5, and no relapse or steroid treatment within 30 days before randomization

-both treatment naive and previously treated patients were included in the study

-previously treated patients if interferon-b or glatiramer acetate therapy was stopped at least 3 months before randomization and natalizumab treatment at least 6 months before randomization.

 

Exclusion criteria

-clinically significant systemic disease or immune suppression (drug-induced or diseaseinduced)

-active infection or macular oedema, diabetes mellitus, or a history of malignancy (apart from successfully treated basal or squamous-cell skin carcinoma), and specific cardiac, pulmonary, or hepatic disorders.

Khan et al., 2013

 

GALA study

Inclusion criteria

-age 18 to 55 years

-a confirmed RRMS diagnosis (according to the revised McDonald criteria16)

-expanded Disability Status Scale (EDSS) score of ≤5.5, and were relapse-free for ≥30 days

-≥ 1 documented relapse in the 12 months prior to screening, ≥ 2 documented relapses in the 24 months prior to screening, or 1 documented relapse between 12 and 24 months prior to screening with at least 1 documented T1 gadolinium (Gd)-enhancing lesion in an MRI performed within 12 months of screening.

Women of childbearing potential were required to practice an acceptable method of birth control.

 

Exclusion criteria

-progressive forms of MS and previous treatment with GA or any other glatiramoid

treatment with immunomodulators including interferon-b and intravenous immunoglobulin, within 2 months of screening

-use of immunosuppressive agents, including mitoxantrone and fingolimod, cytotoxic agents, or chronic (>30 days) systemic corticosteroid treatment within 6 months of screening

-treatment with cladribine, natalizumab, or any other monoclonal antibody treatment within 2 years of screening

-known sensitivity to Gd or mannitol

-inability to successfully undergo MRI scanning.

Gold et al., 2012

 

DEFINE study

Inclusion criteria

-age of 18 to 55 years

-a diagnosis of relapsing–remitting multiple sclerosis as defined according to theMcDonald criteria

-a baseline score of 0 to 5.0 on the Expanded Disability Status Scale and disease activity as evidenced by at least one clinically documented relapse within 12 months before randomization or a brain magnetic resonance imaging (MRI) scan, obtained within 6 weeks before randomization, that showed at least one gadolinium-enhancing lesion.

 

Exclusion criteria

-progressive forms of multiple sclerosis

-another major disease that would preclude participation in a clinical trial

-abnormal results on prespecified laboratory tests, or

-recent exposure to contraindicated medications.

Fox et al., 2012

 

CONFIRM trial

Inclusion criteria

-age 18 to 55 years

-diagnosis of relapsing–remitting multiple sclerosis (McDonald criteria)

-a score of 0 to 5 on the Expanded Disability Status Scale and

at least one clinically documented relapse in the previous 12 months or at least one gadolinium-enhancing lesion 0 to 6 weeks before randomization

 

Exclusion criteria

-progressive forms of multiple sclerosis

-other clinically significant illness

-prespecified laboratory abnormalities, and

prior exposure to glatiramer acetate or contraindicated medications.

O’Connor et al., 2011

 

TEMSO study

Inclusion criteria

-age 18 to 55 years

-diagnosis of multiple sclerosis (McDonald criteria), and a relapsing clinical course, with or without progression

-a score of 5.5 or lower on the Expanded Disability Status Scale

-at least two clinical relapses in the previous 2 years or one relapse during the preceding year, but no relapses in the 60 days before randomization.

 

Exclusion criteria

-other systemic diseases, were pregnant

-planned to conceive during the trial period.

Giovannoni et al., 2010

 

CLARITY study

Inclusion criteria

-a diagnosis of relapsing–remitting multiple sclerosis (according to the McDonald criteria)

-lesions consistent with multiple sclerosis on magnetic resonance imaging (MRI) (according to the Fazekas criteria)

-at least one relapse within 12 months before study entry

-a score of no more than 5.5 on the Kurtzke Expanded Disability Status.

 

Exclusion criteria

-two or more previous disease-modifying therapies failed or immunosuppressive therapy at any time before study entry or cytokine based therapy, intravenous immunoglobulin therapy, or plasmapheresis within 3 months before study entry

-abnormal results on hematologic testing (a platelet or neutrophil count below the lower limit of the normal range or a leukocyte count of half the lower limit of the normal range) within 28 days before study entry

-a disorder that could compromise immune function (including systemic disease or infection with the human immunodeficiency virus or human T-cell lymphotropic virus), or

 a relapse within 28 days before study entry.

Kappos et al., 2010

 

FREEDOMS study

Inclusion criteria

-age of 18 to 55 years

-a diagnosis of multiple sclerosis, according to the revised McDonald criteria

-a relapsing–remitting course

-one or more documented relapses in the previous year or two or more in the previous

2 years, and

a score of 0 to 5.5 on the Expanded Disability Status Scale

-interferon-b or glatiramer acetate therapy had to have been stopped 3 or more months before randomization.

 

Exclusion criteria

-relapse or corticosteroid treatment within 30 days before randomization

-active infection, macular edema, diabetes mellitus, immune suppression (drug- or

disease-induced), or clinically significant systemic disease.

Polman et al., 2006

 

AFFIRM study

Inclusion criteria

-age of 18 to 50 years

-diagnosis of relapsing multiple sclerosis;

-a score of 0 to 5.0 on the Expanded Disability Status Scale (EDSS),

-undergone magnetic resonance imaging (MRI) showing lesions consistent with multiple sclerosis; and

-at least one medically documented relapse within the 12 months before the study began.

 

Exclusion criteria

-primary progressive, secondary progressive, or progressive relapsing multiple sclerosis

-a relapse within 50 days before the administration of the first dose of the study drug,

-treatment with cyclophosphamide or mitoxantrone within the previous year, or treatment with interferon-b, glatiramer acetate, cyclosporine, azathioprine, methotrexate, or intravenous immunoglobulin within the previous 6 months,

-treatment with interferon-b, glatiramer acetate, or both for more than six months.

PRISMS 1998

Inclusion criteria

-at least two relapses in the preceding 2 years and had Kurtzke EDSS scores of 0–5.0

 

Exclusion criteria

-any previous systemic treatment with interferons, lymphoid irradiation, or cyclophospamide, or with other immunomodulatory or immunosuppressive treatments in the preceding 12 months.

Jacobs et al., 1996

 

MSCRG study

Inclusion criteria

-definite multiple sclerosis for at least 1 year,

-baseline Expanded Disability Status Score of 1.0 to 3.5 inclusive,

-at least 2 documented exacerbations in the prior 3 years,

-no exacerbations for at least 2 months at study entry, and

age 18 to 55 years

Our definition of relapsing multiple sclerosis included patients with complete remissions (returned to baseline pre-exacerbation disability status) and patients with incomplete remissions (did not return to their baseline pre-exacerbation disability status because of new residua).

 

Exclusion criteria

-prior immunosuppressant or interferon therapy, adrenocorticotropic hormone or corticosteroid treatment within 2 months of study entry,

-pregnancy or nursing,

-an unwillingness to practice contraception,

-the presence of chronic-progressive multiple sclerosis, or any disease other than multiple sclerosis compromising organ function.

Johnson et al., 1995

 

DEFINE trial

Inclusion criteria

-all patients met the criteria of clinically definite MS or laboratory supported definite MS

-male and female patients between the ages of 18 and 45 years were eligible

-they were all ambulatory with an EDSS score of 0 through 5.0

-a history of at least two clearly identified and documented relapses in the 2 years prior to entry,

-onset of the first relapse at least 1 year before randomization, and

a period of neurologic stability and freedom from corticosteroid therapy of at least 30 days prior to entry.

 

Exclusion criteria

-ever received copolymer 1 or previous immunosuppressive therapy with cytotoxic chemotherapy (azathioprine, cyclophosphamide, or cyclosporine) or lymphoid irradiation.

-pregnancy or lactation,

-insulin-dependent diabetes mellitus,

-positive HIV or HTLV-I serology,

-evidence of Lyme disease, or

-required use of aspirin or chronic nonsteroidal anti-inflammatory drugs during the course of the trial.

IFNB MS

Group, 1993

 

Inclusion criteria

- ages of 18 and 50 years,

- ambulatory with Kurtzke Expanded Disability Status Scale (EDSS) scores of 5.5 or less, and

- at least two acute exacerbations during the previous 2 years.

- clinically stable for at least 30 days before entry and received no ACTH or prednisone during this period.

 

Exclusion criteria

-Prior treatment with azathioprine or cyclophosphamide.

*Een studie (Fox et al., 2012) had naast placebo twee behandelarmen met verschillende middelen (dimethylfumaraat en glatirameeracetaat) en telt als 2 RCTs mee.

 

Interventies

Deze zijn samengevat in tabel 2.

 

Tabel 2 Interventies

Eerste auteur, jaar van publicatie (follow-up duur)

Geneesmiddel

Toedieningsweg

Dosering

Controle

Vollmer et al., 2014 (follow-up: 152 wk)

Interferon b-1a

intramusculair

30 µg 1x/week

placebo

PRISMS 1998 (follow-up: 104 wk)

Interferon b-1a

subcutaan

44µg 3x/week

placebo

Jacobs et al., 1996; (follow-up: 52 wk)

Interferon b-1a

intramusculair

 

30 µg 1x/week

placebo

IFNB MS

Group, 1993 (follow-up: 156 wk)

Interferon b-1b

subcutaan

1.6 milj. IE om de dag

placebo

Calabresi et al., 2014a (follow-up: 48 wk)

Peginterferon b-1a

subcutaan

125 µg om de 2 weken

placebo

Khan et al., 2013 (follow-up: 52 wk)

Glatirameeracetaat

subcutaan

40 mg 3x/week

placebo

Fox et al., 2012 (follow-up: 104 wk)

Glatirameeracetaat

subcutaan

20 mg/dag

placebo

Johnson et al., 1995;

(follow-up: 104 wk)

Glatirameeracetaat

subcutaan

20 mg/dag

placebo

Confavreux et al.,

2014; (follow-up: 104 wk)

Teriflunomide

 oraal

14mg/dag

placebo

O'Connor et al., 2011 (follow-up: 104 wk)

Teriflunomide

 oraal

14mg/dag

placebo

Fox et al., 2012 (follow-up: 104 wk)

Dimethylfumaraat

oraal

240 mg/2x daags

 

placebo

Gold et al., 2012 (follow-up: 104 wk)

Dimethylfumaraat

oraal

240 mg/2x daags

 

placebo

Calabresi et al., 2014b (follow-up: 104 wk)

Fingolimod

oraal

0.5 mg/dag

placebo

Kappos et al., 2010 (follow-up: 104 wk)

Fingolimod

oraal

0.5 mg/dag

placebo

Polman et al., 2006 (follow-up: 104 wk)

Natalizumab

intraveneus

300 mg

(om de 4 weken)

placebo

Giovannoni et al,

2010 (follow-up: 96 wk)

Cladribine

oraal

1. Cladribine tabletten (2 kuren van 3.5 mg per kg lichaamsgewicht gevolgd door 2 kuren met placebo in de eerste 48 weken; in de tweede periode van 48 weken 2 kuren)

2. Cladribine (4 kuren van 5.25 mg per kg lichaamsgewicht in de eerste 48 weken; in de tweede periode van 48 weken 2 kuren)

placebo

 

Leeswijzer:

Hieronder worden de resultaten van de negen systematische literatuuranalyses gepresenteerd. Op het einde van iedere review staan de conclusies.

 

Review 1: Interferon versus placebo[2]

Klinische effectiviteit

“Annualized Relapse Rate”

Twee RCTs (Calabresi et al., 2014; Vollmer et al.2014) rapporteerden over de annualized relapse rate (ARR). (Peg)Interferon-β verminderde in vergelijking met een placebo de ARR met 0.1 (95% BI: 0.04 tot 0.16 minder). De forest plots zijn opgenomen in appendix 6 van de Europese richtlijn (http://journals.sagepub.com/doi/suppl/10.1177/1352458517751049).

 

Proportie vrij van een relapse

Vijf RCTs onderzochten deze uitkomstmaat. Drie RCTs (PRISMS, 1998; Jacobs et al., 1996; INFB MS group, 1993) rapporteerden over de proportie patiënten die na 104 weken vrij van een relapse waren gebleven. Calabresi (2014a) rapporteerde over de proportie patiënten die na 48 weken vrij van een relapse waren gebleven, Vollmer (2014) rapporteerde over de proportie patiënten die na 156 weken vrij van een relapse waren gebleven. De resultaten zijn in tabel 3 samengevat. Gebruik van interferon-β zorgde er in deze studies voor dat meer patiënten vrij bleven van een relapse: ca. 8-13% meer dan de patiënten die een placebo kregen in een tijdsbestek van 48 tot 156 weken.

 

Tabel 3. Proportie patiënten vrij van een relapse; interferon-β versus placebo

Follow-up duur

Proportie vrij van een relapse

Relatieve toename proportie vrij van een relapse interferon-β vs. placebo

 

Interferon-β

placebo

 

48 weken

82.4%

71.6%

RR: 1.15 (95% BI: 1.08-1.23)

104 weken

31.1%

18.3%

RR: 1.73 (95% BI: 1.35-2.21)

156 weken

21.8%

13.8%

RR: 1.58 (95% BI: 0.91-2.74)

NB: De forest plots zijn opgenomen in appendix 6 van de Europese richtlijn (http://journals.sagepub.com/doi/suppl/10.1177/1352458517751049).

 

Toenemende invaliditeit uitgedrukt in Expanded Disability Status Scale (EDSS)

Drie RCTs onderzochten deze uitkomstmaat. Twee RCTs met een follow-up duur van 104 weken (Vollmer et al., 2014; Jacobs et al., 1996) rapporteerden over de proportie patiënten met toenemende invaliditeit die na 6 maanden werd bevestigd. Calabresi (2014a) rapporteerde over de proportie patiënten met toenemende invaliditeit die na 3 maanden werd bevestigd met een follow-up duur van 48 weken, Vollmer (2014) rapporteerde over de proportie patiënten met toenemende invaliditeit met een follow-up duur van 156 weken. De resultaten zijn in tabel 4 samengevat. Gebruik van interferon-β zorgde er in deze studies voor dat bij minder patiënten de invaliditeit toenam: ca. 4-12% minder dan bij patiënten die een placebo kregen.

 

Tabel 4. Proportie patiënten met toenemende invaliditeit; interferon-β versus placebo

Bevestigd na hoeveel maanden

Proportie patiënten met toenemende invaliditeit

Reductie risico op toenemende invaliditeit interferon-β vs. placebo

 

Interferon-β

placebo

 

Bevestigd na 3 maanden

6.1%

10%

RR: 0.61 (95% BI: 0.39-0.93)

Bevestigd na 6 maanden

10%

14%

RR: 0.71 (95% BI: 0.51-0.98)

Niet bevestigd

26.6%

39%

RR: 0.68 (95% BI: 0.47-0.98)

NB: De forest plots zijn opgenomen in appendix 6 van de Europese richtlijn (http://journals.sagepub.com/doi/suppl/10.1177/1352458517751049).

 

Effectiviteit-niet klinisch

Nieuwe T2-laesies of groter wordende T2-laesies

Twee RCTs onderzochten deze uitkomstmaten. Calabresi (2014a) rapporteerde over het aantal nieuwe T2-laesies of groter wordende T2-laesies. Patiënten die interferon-β kregen, hadden in vergelijking met patiënten die een placebo kregen, gemiddeld 7.3 laesies minder (95% BI: 5.75-8.85). PRISMS (1998) rapporteerde over het aantal patiënten die vrij waren nieuwe of groter wordende T2 laesies. 24.8% van de patiënten die interferon-β kregen, waren vrij van nieuwe of groter wordende T2 laesies. Bij patiënten die een placebo kregen, was dit percentage 8.7. In relatieve termen: RR=2.8 (95% BI: 1.69-4.63)

 

Gadolinium aankleurende laesies (gemiddeld aantal; aantal patiënten zonder deze laesies; aantal nieuwe gadolinium aankleurende laesies; cumulatieve aantal gadolinium aankleurende laesies)

Een RCT (Vollmer et al., 2014) rapporteerde over het cumulatieve aantal gadolinium aankleurende laesies. Bij patiënten die interferon-β kregen was het cumulatieve aantal gadolinium aankleurende laesies na 12 en 24 maanden 1.44 minder (95% BI: 0.91-1.97) dan bij patiënten die een placebo kregen.

 

Tolereerbaarheid en veiligheid

Studieuitval vanwege bijwerkingen of om willekeurige reden (zoals gerapporteerd in Europese richtlijn)

Drie RCTs (Vollmer et al., 2014; PRISMS, 1998; Jacobs et al., 1996) rapporteerden over studieuitval vanwege bijwerkingen na een follow-up duur van 104 weken. Twee RCTs (Vollmer et al., 2014; PRISMS, 1998) rapporteerden over studieuitval om willekeurige redenen na een follow-up duur van 104 weken vanwege bijwerkingen. Een RCT (Calabresi et al., 2014a) rapporteerde over studieuitval vanwege bijwerkingen en om een willekeurige reden na een follow-up duur van 48 weken. Een RCT (IFNB MS group, 1993) rapporteerde over het studieuitval vanwege bijwerkingen en om een willekeurige reden na een follow-up duur van 156 weken. De resultaten zijn in tabel 5 samengevat. Gebruik van interferon-β zorgde er in deze studies voor dat bijna 2 tot 5 keer zo veel patiënten die interferon-β gebruikten stopten met deelname aan de studie vanwege bijwerkingen. Op stoppen om een willekeurige reden lijkt gebruik van interferon-β minder effect te hebben.

 

Tabel 5. Uitkomsten met betrekking tot studieuitval vanwege bijwerkingen of anderszins (interferon-β vs. placebo)

Uitkomstmaten

Risicoverschil

(interferon-β vs. placebo)

Relatieve risico (RR; 95% BI)
(interferon-β vs. placebo)

Studieuitval vanwege bijwerkingen
(follow-up 48 weken; 1 studie; n=1012)

3.7%

4.69 (1.8-12.19)

Studieuitval vanwege bijwerkingen
(follow-up 104 weken; 3 studies; n=1630)

2.1%

1.72 (1.04-2.86)

Studieuitval vanwege bijwerkingen
(follow-up 156 weken; 1 studie; n=247)

6.5%

4.96 (1.11-22.17)

 

 

 

Studieuitval om willekeurige reden
(follow-up 48 weken; 1 studie; n=1012)

5.7%

1.64 (1.15-2.34)

Studieuitval om willekeurige reden
(follow-up 104 weken; 2 studies; n=1458)

-3.7%

0.84 (0.65-1.07)

Studieuitval om willekeurige reden
(follow-up 156 weken; 1 studie; n=247)

-1.0%

0.95 (0.57-1.59)

De forest plots zijn opgenomen in appendix 6 van de Europese richtlijn (http://journals.sagepub.com/doi/suppl/10.1177/1352458517751049).

 

Infecties, mortaliteit, neoplasmata (alle), maligniteiten

Hierover werd niet gerapporteerd in de Europese richtlijntekst en daarbij behorende bijlagen.

 

Kwaliteit van bewijs

In deze studies waren nog niet de relapsing remitting MS patiënten conform huidige diagnostische criteria vertegenwoordigd bij wie MS kan worden gediagnosticeerd door spreiding in tijd te vervangen door aanwezig zijn van unieke oligoclonale banden in liquor. Inclusie van deze patiënten zou de uitkomsten annualized relapse rate, progressie van invaliditeit en vrij van relapses in deze studies wellicht hebben beïnvloed. De werkgroep meent dat het effect op deze uitkomsten niet dusdanig groot is dat er sprake is van een ernstige mate van indirect bewijs. De werkgroep heeft om die reden dan ook niet afgewaardeerd.

 

Annualized relapse rate bij een follow-up duur van 48-104 weken

De kwaliteit van bewijs is redelijk. Er is met één niveau afgewaardeerd vanwege ernstige risk of bias (detectiebias en performance bias).

 

Proportie vrij van relapse bij een follow-up duur van 48 weken

De kwaliteit van bewijs is redelijk. Er is afgewaardeerd met één niveau vanwege ernstige risk of bias (detectiebias).

 

Proportie vrij van relapse bij een follow-up duur van 104 en 156 weken

De kwaliteit van bewijs is laag. Er is met één niveau afgewaardeerd vanwege ernstige onnauwkeurigheid (gering aantal ‘events’) en met één niveau vanwege ernstige risk of bias (onduidelijk randomisatieprocedure en blindering van randomisatie, en mogelijk selectieve rapportage van uitkomsten).

 

Toenemende invaliditeit bij een follow-up duur van 48, 104 en 156 weken

De kwaliteit van bewijs is laag. Er is met één niveau afgewaardeerd vanwege ernstige onnauwkeurigheid (gering aantal ‘events’) en met één niveau vanwege ernstige risk of bias (onduidelijk randomisatieprocedure en blindering van randomisatie, en mogelijk selectieve rapportage van uitkomsten).

 

Nieuwe of groter wordende T2 laesies bij een follow-up duur van 48 weken

De kwaliteit van bewijs is redelijk. Er is met één niveau afgewaardeerd vanwege ernstige risk of bias (detectiebias).

 

Vrij van nieuwe of groter wordende T2 laesies bij een follow-up duur van 104 weken

De kwaliteit van bewijs is laag. Er is met één niveau afgewaardeerd vanwege ernstige risk of bias (ernstig risico op selectieve rapportage van uitkomsten) en met één niveau vanwege ernstige onnauwkeurigheid (gering aantal events).

 

Cumulatieve gadolinium aankleurende laesie bij een follow-up duur van 12 en 24 maanden

De kwaliteit van bewijs is redelijk. Er is met één niveau afgewaardeerd vanwege ernstige risk of bias (performance bias).

 

Studieuitval vanwege bijwerkingen bij een follow-up duur van 48 weken

De kwaliteit van bewijs is redelijk. Er is met één niveau afgewaardeerd vanwege ernstige onnauwkeurigheid (gering aantal ‘events’).

 

Studieuitval vanwege bijwerkingen bij een follow-up duur van 104 en 156 weken

De kwaliteit van bewijs is laag. Er is met één niveau afgewaardeerd vanwege ernstige onnauwkeurigheid (gering aantal ‘events’) en met één niveau vanwege ernstige risk of bias (onduidelijk randomisatieprocedure en blindering van randomisatie, en mogelijk selectieve rapportage van uitkomsten).

 

Studieuitval om willekeurige reden bij een follow-up duur van 48 en 104 weken

De kwaliteit van bewijs is redelijk. Er is met één niveau afgewaardeerd vanwege ernstige onnauwkeurigheid (gering aantal ‘events’).

 

Studieuitval om willekeurige reden bij een follow-up duur van 156 weken

De kwaliteit van bewijs is laag. Er is met één niveau afgewaardeerd vanwege ernstige onnauwkeurigheid (gering aantal ‘events’) en met één niveau vanwege ernstige risk of bias (onduidelijk randomisatieprocedure en blindering van randomisatie, en mogelijk selectieve rapportage van uitkomsten).

 

Review 2: Glatirameeracetaat versus placebo

Klinische effectiviteit

“Annualized Relapse Rate”

Twee RCTs (Fox et al., 2012; Khan et al., 2013) rapporteerden over de annualized relapse rate (ARR). Glatirameeracetaat verminderde in vergelijking met een placebo de ARR met 0.14 (95% BI: -0.21;-0.06). De forest plots zijn opgenomen in appendix 6 van de Europese richtlijn (http://journals.sagepub.com/doi/suppl/10.1177/1352458517751049).

 

Proportie vrij van een relapse

Drie RCTs (Johnson et al., 1995; Fox et al., 2012; Khan et al., 2013) rapporteerden over de proportie patiënten die na 52-104 weken vrij van een relapse waren gebleven. Patiënten die naar glatirameeracetaat waren gerandomiseerd bleven in deze studies in een tijdsbestek van 52 tot 104 weken meer vrij van een relapse: de relatieve toename was 17% (RR: 1.17; 95% BI: 1.10-1.24), het risicoverschil 9.8% (95% BI: 5.8 meer tot 13.9 meer) vergeleken met patiënten met een placebo. De forest plots zijn opgenomen in appendix 6 van de Europese richtlijn (http://journals.sagepub.com/doi/suppl/10.1177/1352458517751049).

 

Toenemende invaliditeit uitgedrukt in Expanded Disability Status Scale (EDSS)

Twee RCTs (Johnson et al., 1995; Fox et al., 2012) rapporteerden over de proportie patiënten met toenemende invaliditeit na een follow-up duur van 96-104 weken. Johnson (1995) rapporteerde over de proportie patiënten met toenemende invaliditeit na een follow-up duur van 128 weken. De resultaten zijn in tabel 6 samengevat. Glatirameeracetaat zorgde er in deze studies voor dat bij minder patiënten de invaliditeit toenam: ca. 3-6% minder dan bij patiënten die een placebo kregen.

 

Tabel 6. Proportie patiënten met toenemende invaliditeit; glatirameeracetaat versus placebo

Follow-up duur

Proportie patiënten met toenemende invaliditeit

Reductie risico op toenemende invaliditeit glatirameeracetaat vs. placebo

 

Glatirameeracetaat

placebo

 

96-104 weken

17.3%

20.0%

RR: 0.86 (95% BI: 0.66-1.11)

128 weken

23.2%

29.4%

RR: 0.79 (95% BI: 0.52-1.20)

NB: De forest plots zijn opgenomen in appendix 6 van de Europese richtlijn (http://journals.sagepub.com/doi/suppl/10.1177/1352458517751049).

 

Effectiviteit-niet klinisch

Nieuwe T2-laesies of groter wordende T2-laesies

Een RCT (Fox et al., 2012) rapporteerde over het aantal nieuwe T2-laesies of groter wordende T2-laesies. Patiënten die glatirameeracetaat kregen, hadden in vergelijking met patiënten die een placebo kregen, gemiddeld 9.4 laesies minder (95% BI: -14.26;- 4.54) bij een follow-up duur van 96 weken.

 

Gadolinium aankleurende laesies (gemiddeld aantal; aantal patiënten zonder deze laesies; aantal nieuwe gadolinium aankleurende laesies; cumulatieve aantal gadolinium aankleurende laesies)

Een RCT (Fox et al., 2012) rapporteerde over het gemiddeld aantal gadolinium aankleurende laesies bij een follow-up duur van 96 weken. Patiënten die glatirameeracetaat kregen, hadden in vergelijking met patiënten die een placebo kregen, gemiddeld 1.3 gadolinium aankleurende laesies minder (95% BI: -2.26; -0.34).

 

Een RCT (Khan et al., 2013) rapporteerde over het cumulatieve aantal gadolinium aankleurende laesies bij een follow-up duur van 52 weken. Patiënten die glatirameeracetaat kregen, hadden in vergelijking met patiënten die een placebo kregen, gemiddeld 0.73 laesies minder (95% BI: -1.15;-0.31). Over het aantal patiënten zonder gadolinium aankleurende laesies en het aantal nieuwe gadolinium aankleurende laesies werd niet gerapporteerd in de Europese richtlijn en bijlagen.

 

Tolereerbaarheid en veiligheid

Studieuitval vanwege bijwerkingen of om willekeurige reden (zoals gerapporteerd in Europese richtlijn)

Drie RCTs onderzochten deze uitkomstmaten. Twee RCTs (Fox et al., 2012; Johnson et al., 1995) rapporteerden over studieuitval vanwege bijwerkingen en over studieuitval om een willekeurige reden na een follow-up duur van 96-104 weken. Kahn (2013) rapporteerde over studieuitval vanwege bijwerkingen of om een willekeurige reden na een follow-up duur van 52 weken. De resultaten zijn in tabel 7 samengevat. Een eenduidig beeld levert dit niet op. De studies die 2 jaar duurden laten wel zien dat glatirameeracetaat het risico op stoppen met een factor 2 a 3 verhoogt.

 

Tabel 7. Uitkomsten met betrekking tot studieuitval vanwege bijwerkingen of anderszins (glatirameeracetaat vs. placebo)

Uitkomstmaten

Risicoverschil
(glatirameeracetaat vs. placebo)

Relatieve risico (RR; 95% BI)
(glatirameeracetaat vs. placebo)

Studieuitval vanwege bijwerkingen
(follow-up 96-104 weken; 2 studies; n=1655)

2.0%

2.63 (1.17-5.90)

Studieuitval vanwege bijwerkingen
(follow-up 52 weken; 1 studie; n=723)

-0.2%

0.92 (0.39-2.13)

Studieuitval om willekeurige reden
(follow-up 96-104 weken; 2 studies; n=1655)

-3.0%

0.86 (0.66-1.11)

Studieuitval om willekeurige reden
(follow-up 52 weken; 1 studie; n=723)

2.2%

1.32 (0.89-1.97)

De forest plots zijn opgenomen in appendix 6 van de Europese richtlijn (http://journals.sagepub.com/doi/suppl/10.1177/1352458517751049).

 

Infecties, mortaliteit, neoplasmata (alle), maligniteiten

Hierover werd niet gerapporteerd in de Europese richtlijntekst en daarbij behorende bijlagen. Voor aanvullende infromatie zie SmPC van betreffende medicijn en tabel in de module ‘Ziektemodulerende middelen bij relapsing remitting MS en behandelindicatie’.

 

Kwaliteit van bewijs

In deze studies waren nog niet de relapsing remitting MS patiënten conform huidige diagnostische criteria vertegenwoordigd bij wie MS kan worden gediagnosticeerd door spreiding in tijd te vervangen door aanwezig zijn van unieke oligoclonale banden in liquor. Inclusie van deze patiënten zou de uitkomsten annualized relapse rate, progressie van invaliditeit en vrij van relapses in deze studies wellicht hebben beïnvloed. De werkgroep meent dat het effect op deze uitkomsten niet dusdanig groot is dat er sprake is van een ernstige mate van indirect bewijs. De werkgroep heeft om die reden dan ook niet afgewaardeerd.

 

Annualized relapse rate bij een follow-up duur van 52-96 weken

De kwaliteit van bewijs is redelijk. Er is met één niveau afgewaardeerd vanwege ernstige risk of bias (performance bias, redenen voor uitval verschillen tussen behandel- en placebogroep).

 

Proportie vrij van relapse bij een follow-up duur van 52-96 weken

De kwaliteit van bewijs is redelijk. Er is met één niveau afgewaardeerd vanwege ernstige risk of bias (performance bias, redenen voor uitval verschillen tussen behandel- en placebogroep, en selectieve rapportage van uitkomsten).

 

Toenemende invaliditeit bij een follow-up duur van 96-104 weken

De kwaliteit van bewijs is laag. Er is met één niveau afgewaardeerd vanwege ernstige onnauwkeurigheid (gering aantal ‘events’) en met één niveau vanwege ernstige risk of bias (performance bias, redenen voor uitval verschillen tussen behandel- en placebogroep, en selectieve rapportage van uitkomsten).

 

Nieuwe of groter wordende T2 laesies bij een follow-up duur van 96 weken

De kwaliteit van bewijs is laag. Er is met één niveau afgewaardeerd vanwege ernstige onnauwkeurigheid (gering aantal events) en met één niveau vanwege ernstige risk of bias (performance bias, redenen voor uitval verschillen tussen behandel- en placebogroep).

 

Gemiddeld aantal gadolinium aankleurende laesies bij een follow-up duur van 96 weken

De kwaliteit van bewijs is laag. Er is met één niveau afgewaardeerd vanwege ernstige onnauwkeurigheid (gering aantal events) en met één niveau vanwege ernstige risk of bias (performance bias, redenen voor uitval verschillen tussen behandel- en placebogroep).

 

Cumulatieve aantal gadolinium aankleurende laesies bij een follow-up duur van 52 weken

De kwaliteit van bewijs is hoog.

 

Studieuitval vanwege bijwerkingen bij een follow-up duur van 52 weken

De kwaliteit van bewijs is redelijk. Er is met één niveau afgewaardeerd vanwege ernstige onnauwkeurigheid (gering aantal ‘events’).

 

Studieuitval vanwege bijwerkingen bij een follow-up duur van 96-104 weken

De kwaliteit van bewijs is laag. Er is met één niveau afgewaardeerd vanwege ernstige onnauwkeurigheid (gering aantal ‘events’) en met één niveau vanwege ernstige risk of bias (performance bias, redenen voor uitval verschillen tussen behandel- en placebogroep, en selectieve rapportage van uitkomsten).

 

Studieuitval om willekeurige reden bij een follow-up duur van 52 weken

De kwaliteit van bewijs is redelijk. Er is met één niveau afgewaardeerd vanwege ernstige onnauwkeurigheid (gering aantal ‘events’).

 

Studieuitval om willekeurige reden bij een follow-up duur van 96-104 weken

De kwaliteit van bewijs is laag. Er is met één niveau afgewaardeerd vanwege ernstige onnauwkeurigheid (gering aantal ‘events’) en met één niveau vanwege ernstige risk of bias (performance bias, redenen voor uitval verschillen tussen behandel- en placebogroep, en selectieve rapportage van uitkomsten).

 

Review 3: Teriflunomide versus placebo

Klinische effectiviteit

“Annualized Relapse Rate”

Twee RCTs (Confavreux et al., 2014; O’Connor et al., 2011) rapporteerden over de annualized relapse rate (ARR). Teriflunomide verminderde in vergelijking met een placebo de ARR met 0.18 (95% BI: 0.11-0.24) ten opzichte van placebo bij een follow-up duur van 48 tot 108 weken. De forest plots zijn opgenomen in appendix 6 van de Europese richtlijn (http://journals.sagepub.com/doi/suppl/10.1177/1352458517751049).

 

Proportie vrij van een relaps

Twee RCTs (Confavreux et al., 2014; O’Connor et al., 2011) rapporteerden over de proportie patiënten die na 48-108 weken vrij van een relapse waren gebleven. Patiënten die naar teriflunomide waren gerandomiseerd bleven in deze studies in een tijdsbestek van 48 tot 108 weken meer vrij van een relapse: ca. 13% verschil met patiënten met een placebo (RR: 1.25; 95% BI: 1.16-1.36). De forest plots zijn opgenomen in appendix 6 van de Europese richtlijn (http://journals.sagepub.com/doi/suppl/10.1177/1352458517751049).

 

Toenemende invaliditeit uitgedrukt in Expanded Disability Status Scale (EDSS)

Twee RCTs (Confavreux et al., 2014; O’Connor et al., 2011) rapporteerden over de proportie patiënten met toenemende invaliditeit na een follow-up duur van 104-108 weken. Teriflunomide zorgde er in deze studies voor dat bij minder patiënten de invaliditeit toenam: ca. 5-6% minder dan bij patiënten die een placebo kregen (RR: 0.76; 95% BI: 0.62-0.93). De forest plots zijn opgenomen in appendix 6 van de Europese richtlijn (http://journals.sagepub.com/doi/suppl/10.1177/1352458517751049).

 

Effectiviteit-niet klinisch

Nieuwe T2-laesies of groter wordende T2-laesies

Hierover werd niet gerapporteerd in de Europese richtlijntekst en bijlagen.

 

Gadolinium aankleurende laesies (gemiddeld aantal; aantal patiënten zonder deze laesies; aantal nieuwe gadolinium aankleurende laesies; cumulatieve aantal gadolinium aankleurende laesies)

Een RCT (O’Connor et al., 2011) rapporteerde over het gemiddeld aantal gadolinium aankleurende laesies bij een follow-up duur van 108 weken. Patiënten die teriflunomide kregen, hadden in vergelijking met patiënten die een placebo kregen, gemiddeld 1.07 gadolinium aankleurende laesies minder (95% BI: 0.74-1.40) bij een follow-up duur van 108 weken. In de Europese richtlijntekst en bijlagen werd niet gerapporteerd over het aantal patiënten zonder gadolinium aankleurende laesies, aantal nieuwe gadolinium aankleurende laesies en het cumulatieve aantal gadolinium aankleurende laesies.

 

Tolereerbaarheid en veiligheid

Studieuitval vanwege bijwerkingen of om willekeurige reden (zoals gerapporteerd in Europese richtlijn)

Twee RCTs (Confavreux et al., 2014; O’Connor et al., 2011) rapporteerden over studieuitval vanwege bijwerkingen en over studieuitval om een willekeurige reden na een follow-up duur van 48-108 weken. De resultaten zijn in tabel 8 samengevat. Volgens deze studies verhoogt teriflunomide het risico op stoppen vanwege bijwerkingen met een factor 1.5 a 2, en heeft teriflunomide geen effect op stoppen om een willekeurige reden.

 

Tabel 8. Uitkomsten met betrekking tot studieuitval vanwege bijwerkingen of anderszins (teriflunomide vs. placebo)

Uitkomstmaten

Risicoverschil
(teriflunomide vs. placebo)

Relatieve risico (RR; 95% BI)
(teriflunomide vs. placebo)

Studieuitval vanwege bijwerkingen
(follow-up 48-108 weken; 2 studies; n=1482)

5.9%

1.77 (1.02-3.07)

Studieuitval om willekeurige reden
(follow-up 48-108 weken; 2 studies; n=1482)

-0.2%

1.0 (0.86-1.16)

De forest plots zijn opgenomen in appendix 6 van de Europese richtlijn (http://journals.sagepub.com/doi/suppl/10.1177/1352458517751049).

 

Infecties

Twee RCTs (Confavreux et al., 2014; O’Connor et al., 2011) rapporteerden over infecties bij een follow-up duur van 48-108 weken. Patiënten die teriflunomide kregen hadden in vergelijking met placebo minder infecties: een risicoverschil van 5.8% (RR 0.85; 95% BI: 0.75-0.98). De forest plots zijn opgenomen in appendix 6 van de Europese richtlijn (http://journals.sagepub.com/doi/suppl/10.1177/1352458517751049).

 

Mortaliteit

Een RCT (Confavreux et al., 2014) rapporteerde over mortaliteit bij een follow-up duur van 48 weken. Teriflunomide had in vergelijking met placebo geen effect op de mortaliteit (RR 1.0; 95% BI: 0.99-1.01).

 

Neoplasmata (alle), maligniteiten

Twee RCTs (Confavreux et al., 2014; O’Connor et al., 2011) rapporteerden over neoplasmata bij een follow-up duur van 48-108 weken. Teriflunomide had in vergelijking met placebo geen effect op het optreden van neoplasmata volgens deze studies (RR 1.0; 95% BI: 0.99-1.01). De forest plots zijn opgenomen in appendix 6 van de Europese richtlijn (http://journals.sagepub.com/doi/suppl/10.1177/1352458517751049).

In de Europese richtlijn en bijlagen wordt niet separaat over maligniteiten gerapporteerd.

 

Kwaliteit van bewijs

In deze studies waren nog niet de relapsing remitting MS patiënten conform huidige diagnostische criteria vertegenwoordigd bij wie MS kan worden gediagnosticeerd door spreiding in tijd te vervangen door aanwezig zijn van unieke oligoclonale banden in liquor. Inclusie van deze patiënten zou de uitkomsten annualized relapse rate, progressie van invaliditeit en vrij van relapses in deze studies wellicht hebben beïnvloed. De Nederlandse richtlijnwerkgroep meent dat het effect op deze uitkomsten niet dusdanig groot is dat er sprake is van een ernstige mate van indirect bewijs. De Nederlandse werkgroep heeft om die reden dan ook niet afgewaardeerd.

 

“Annualized Relapse Rate” bij een follow-up duur van 48-108 weken

De kwaliteit van bewijs is redelijk. Er is met één niveau afgewaardeerd vanwege ernstige risk of bias (30% uitvallers en verschillen in redenen voor uitval tussen behandel- en controlegroep; onduidelijke blindering van randomisatie).

 

Proportie vrij van een relapse bij een follow-up duur van 48-108 weken

De kwaliteit van bewijs is redelijk. Er is met één niveau afgewaardeerd vanwege ernstige risk of bias (30% uitvallers en verschillen in redenen voor uitval tussen behandel- en controlegroep; onduidelijke blindering van randomisatie).

 

Toenemende invaliditeit bij een follow-up duur van 104-108 weken

De kwaliteit van bewijs is redelijk. Er is met één niveau afgewaardeerd vanwege ernstige risk of bias (30% uitvallers en verschillen in redenen voor uitval tussen behandel- en controlegroep; onduidelijke blindering van randomisatie).

 

Gadolinium aankleurende laesies (gemiddeld aantal) bij een follow-up duur van 104-108 weken

De kwaliteit van bewijs is redelijk. Er is met één niveau afgewaardeerd vanwege ernstige risk of bias (onduidelijke blindering van randomisatie).

 

Studieuitval om een willekeurige reden bij een follow-up duur van 48-108 weken

De kwaliteit van bewijs is redelijk. Er is met één niveau afgewaardeerd vanwege ernstige risk of bias (30% uitvallers en verschillen in redenen voor uitval tussen behandel- en controlegroep; onduidelijke blindering van randomisatie).

 

Studieuitval vanwege bijwerkingen bij een follow-up duur van 48-108 weken

De kwaliteit van bewijs is zeer laag. Er is met één niveau afgewaardeerd vanwege ernstige risk of bias (30% uitvallers en verschillen in redenen voor uitval tussen behandel- en controlegroep; onduidelijke blindering van randomisatie), met één niveau vanwege inconsistente uitkomsten, en met één niveau vanwege ernstige onnauwkeurigheid (geringe aantal ‘events’).

 

Infecties bij een follow-up duur van 48-108 weken

De kwaliteit van bewijs is redelijk. Er is met één niveau afgewaardeerd vanwege ernstige risk of bias (30% uitvallers en verschillen in redenen voor uitval tussen behandel- en controlegroep; onduidelijke blindering van randomisatie).

 

Mortaliteit bij een follow-up duur van 48-108 weken

De kwaliteit van bewijs is laag. Er is met één niveau afgewaardeerd voor ernstige risk of bias (30% uitvallers en verschillen in redenen voor uitval tussen behandel- en controlegroep; onduidelijke blindering van randomisatie) en met één niveau voor ernstige onnauwkeurigheid (gering aantal ‘events’).

 

Neoplasmata (alle) bij een follow-up duur van minimaal 60 maanden

De kwaliteit van bewijs is zeer laag. Er is met één niveau afgewaardeerd voor ernstige risk of bias (30% uitvallers en verschillen in redenen voor uitval tussen behandel- en controlegroep; onduidelijke blindering van randomisatie), met één niveau voor ernstige onnauwkeurigheid (gering aantal ‘events’) en met één niveau voor indirect bewijs: de follow-up duur van 48-108 weken was aanzienlijk korter dan de minimale follow-up duur van 60 maanden die de Nederlandse werkgroep noodzakelijk acht voor een beoordeling van het risico op het optreden van maligniteiten.

 

Review 4: dimethylfumaraat versus placebo

 Klinische effectiviteit

“Annualized Relapse Rate”

Twee RCTs (Fox et al., 2012; Gold et al., 2012) rapporteerden over de annualized relapse rate (ARR). Dimethylfumaraat verminderde in vergelijking met een placebo de ARR met 0.19 (95% BI: 0.13-0.25) ten opzichte van placebo bij een follow-up duur van 104 weken. De forest plots zijn opgenomen in appendix 6 van de Europese richtlijn (http://journals.sagepub.com/doi/suppl/10.1177/1352458517751049).

 

Proportie vrij van een relapse

Twee RCTs (Fox et al., 2012; Gold et al., 2012) rapporteerden over de proportie patiënten die na 104 weken vrij van een relapse waren gebleven. Patiënten die naar dimethylfumaraat waren gerandomiseerd bleven in deze studies in een tijdsbestek van 104 weken meer vrij van een relapse: ca. 13.7% verschil met patiënten met een placebo (RR: 1.28; 95% BI: 1.14-1.43). De forest plots zijn opgenomen in appendix 6 van de Europese richtlijn (http://journals.sagepub.com/doi/suppl/10.1177/1352458517751049).

 

Toenemende invaliditeit uitgedrukt in Expanded Disability Status Scale (EDSS)

Twee RCTs (Fox et al., 2012; Gold et al., 2012) rapporteerden over de proportie patiënten met toenemende invaliditeit na een follow-up duur van 104 weken. Dimethylfumaraat zorgde er in deze studies voor dat bij minder patiënten de invaliditeit toenam: ca. 7-8% minder dan bij
patiën­ten die een placebo kregen (RR: 0.66; 95% BI: 0.51-0.85). De forest plots zijn opgenomen in appendix 6 van de Europese richtlijn (http://journals.sagepub.com/doi/suppl/10.1177/1352458517751049).

 

Effectiviteit-niet klinisch

Nieuwe T2-laesies of groter wordende T2-laesies

Twee RCTs (Fox et al., 2012; Gold et al., 2012) rapporteerden over het gemiddelde aantal nieuwe of groter wordende T2 laesies bij een follow-up duur van 104 weken. Dimethylfumaraat verminderde dit aantal met 13.36 (95% BI: 10.09-16.63) ten opzichte van placebo. De forest plots zijn opgenomen in appendix 6 van de Europese richtlijn (http://journals.sagepub.com/doi/suppl/10.1177/1352458517751049).

 

Gadolinium aankleurende laesies (gemiddeld aantal; aantal patiënten zonder deze laesies; aantal nieuwe gadolinium aankleurende laesies; cumulatieve aantal gadolinium aankleurende laesies)

Twee RCTs (Fox et al., 2012; Gold et al., 2012) rapporteerden over het gemiddeld aantal gadolinium aankleurende laesies bij een follow-up duur van 104 weken. Patiënten die dimethylfumaraat kregen, hadden in vergelijking met patiënten die een placebo kregen, gemiddeld 1.64 gadolinium aankleurende laesies minder (95% BI: 1.1-2.17) bij een follow-up duur van 104 weken. De forest plots zijn opgenomen in appendix 6 van de Europese richtlijn (http://journals.sagepub.com/doi/suppl/10.1177/1352458517751049). In de Europese richtlijntekst en bijlagen werd niet gerapporteerd over het aantal patiënten zonder gadolinium aankleurende laesies, aantal nieuwe gadolinium aankleurende laesies en het cumulatieve aantal gadolinium aankleurende laesies.

 

Tolereerbaarheid en veiligheid

Studieuitval vanwege bijwerkingen of om willekeurige reden (zoals gerapporteerd in Europese richtlijn)

Twee RCTs (Fox et al., 2012; Gold et al., 2012) rapporteerden over studieuitval vanwege bijwerkingen en over studieuitval om een willekeurige reden na een follow-up duur van 104 weken. De resultaten zijn in tabel 9 samengevat. Volgens deze studies heeft dimethylfumaraat geen effect op stoppen vanwege bijwerkingen en om een willekeurige reden.

 

Tabel 9. Uitkomsten met betrekking tot studieuitval vanwege bijwerkingen of anderszins (dimethylfumaraat vs. placebo)

Uitkomstmaten

Risicoverschil
(dimethylfumaraat vs. placebo)

Relatieve risico (RR; 95% BI)
(dimethylfumaraat vs. placebo)

Studieuitval vanwege bijwerkingen
(follow-up 104 weken; 2 studies; n=1546)

-0.5%

0.97 (0.78-1.21)

Studieuitval om willekeurige reden
(follow-up 104 weken; 2 studies; n=1546)

-0.7%

0.97 (0.80-1.16)

De forest plots zijn opgenomen in appendix 6 van de Europese richtlijn (http://journals.sagepub.com/doi/suppl/10.1177/1352458517751049).

 

Infecties

Eén RCT (Fox et al., 2012) rapporteerde volgens de Europese richtlijn over (ernstige) infecties. Volgens Fox et al. verhoogde dimethylfumaraat het risico op ernstige infecties: een risicoverschil van 3.3% (RR: 1.42; 95% BI: 0.55-3.7). Ook het risico op infecties was enigszins verhoogd: een risicoverschil van 0.7% (RR: 1.16; 95% BI: 0.88-1.51).

 

Mortaliteit

Twee RCTs (Fox et al., 2012; Gold et al., 2012) rapporteerden over mortaliteit bij een follow-up duur van 104 weken. Dimethylfumaraat had in vergelijking met placebo geen effect op de mortaliteit (RR 1.0; 95% BI: 0.99-1.01). De forest plots zijn opgenomen in appendix 6 van de Europese richtlijn (http://journals.sagepub.com/doi/suppl/10.1177/1352458517751049).

 

Neoplasmata (alle), maligniteiten

Twee RCTs (Fox et al., 2012; Gold et al., 2012) rapporteerden over neoplasmata bij een follow-up duur van 104 weken. Dimethylfumaraat had in vergelijking met placebo geen effect op het optreden van neoplasmata (RR 1.0; 95% BI: 0.99-1.01). De forest plots zijn opgenomen in appendix 6 van de Europese richtlijn (http://journals.sagepub.com/doi/suppl/10.1177/1352458517751049).

In de Europese richtlijn en bijlagen wordt niet separaat over maligniteiten gerapporteerd.

 

Kwaliteit van bewijs

In deze studies waren nog niet de relapsing remitting MS patiënten conform huidige diagnostische criteria vertegenwoordigd bij wie MS kan worden gediagnosticeerd door spreiding in tijd te vervangen door aanwezig zijn van unieke oligoclonale banden in liquor. Inclusie van deze patiënten zou de uitkomsten annualized relapse rate, progressie van invaliditeit en vrij van relapses in deze studies wellicht hebben beïnvloed. De werkgroep meent dat het effect op deze uitkomsten niet dusdanig groot is dat er sprake is van een ernstige mate van indirect bewijs. De werkgroep heeft om die reden dan ook niet afgewaardeerd.

 

“Annualized Relapse Rate” bij een follow-up duur van 104 weken

De kwaliteit van bewijs is redelijk. Er is met één niveau afgewaardeerd vanwege ernstige risk of bias (verschillen in redenen voor uitval tussen behandel- en controlegroep; onduidelijke blindering van randomisatie).

 

Proportie vrij van een relapse bij een follow-up duur van 104 weken

De kwaliteit van bewijs is laag. Er is met één niveau afgewaardeerd vanwege ernstige risk of bias (verschillen in redenen voor uitval tussen behandel- en controlegroep; onduidelijke blindering van randomisatie), en met één niveau voor inconsistente uitkomsten (I2>50%). Er werd niet afgewaardeerd voor ernstige onnauwkeurigheid want dit is waarschijnlijk een gevolg van inconsistentie.

 

Toenemende invaliditeit bij een follow-up duur van 104 weken

De kwaliteit van bewijs is laag. Er is met één niveau afgewaardeerd vanwege ernstige risk of bias (verschillen in redenen voor uitval tussen behandel- en controlegroep; onduidelijke blindering van randomisatie) en met één niveau vanwege ernstige onnauwkeurigheid (gering aantal events).

 

Nieuwe T2-laesies of groter wordende T2-laesies bij een follow-up duur van 104 weken

De kwaliteit van bewijs is redelijk. Er is met één niveau afgewaardeerd vanwege ernstige risk of bias (verschillen in redenen voor uitval tussen behandel- en controlegroep; onduidelijke blindering van randomisatie).

 

Gadolinium aankleurende laesies (gemiddeld aantal) bij een follow-up duur van 104 weken

De kwaliteit van bewijs is redelijk. Er is met één niveau afgewaardeerd vanwege ernstige risk of bias (verschillen in redenen voor uitval tussen behandel- en controlegroep; onduidelijke blindering van randomisatie).

 

Studieuitval om een willekeurige reden bij een follow-up duur van 104 weken

De kwaliteit van bewijs is laag. Er is met één niveau afgewaardeerd vanwege ernstige risk of bias (verschillen in redenen voor uitval tussen behandel- en controlegroep; onduidelijke blindering van randomisatie) en met één niveau vanwege onnauwkeurigheid (gering aantal events).

 

Studieuitval vanwege bijwerkingen bij een follow-up duur van 104 weken

De kwaliteit van bewijs is laag. Er is met één niveau afgewaardeerd vanwege ernstige risk of bias (verschillen in redenen voor uitval tussen behandel- en controlegroep; onduidelijke blindering van randomisatie) en met één niveau vanwege onnauwkeurigheid (gering aantal events).

 

Infecties bij een follow-up duur van 104 weken

De kwaliteit van bewijs is redelijk. Er is met één niveau afgewaardeerd voor ernstige onnauwkeurigheid (gering aantal ‘events’).

 

Ernstige infecties bij een follow-up -duur van 104 weken

De kwaliteit van bewijs is laag. Er is met één niveau afgewaardeerd vanwege ernstige risk of bias (verschillen in redenen voor uitval tussen behandel- en controlegroep) en met één niveau vanwege onnauwkeurigheid (gering aantal events).

 

Mortaliteit bij een follow-up duur van 104 weken

De kwaliteit van bewijs is redelijk. Er is met één niveau afgewaardeerd voor ernstige onnauwkeurigheid (gering aantal ‘events’).

 

Neoplasmata (alle) bij een follow-up duur van 60 maanden

De kwaliteit van bewijs is zeer laag. Er is met één niveau afgewaardeerd voor ernstige risk of bias (30% uitvallers en verschillen in redenen voor uitval tussen behandel- en controlegroep; onduidelijke blindering van randomisatie), met één niveau voor ernstige onnauwkeurigheid (gering aantal ‘events’) en met één niveau voor indirect bewijs: de follow-up duur van 104 weken was aanzienlijk korter dan de minimale follow-up duur van 60 maanden die de Nederlandse werkgroep noodzakelijk acht voor een beoordeling van het risico op het optreden van maligniteiten.

 

Review 5. Fingolimod versus placebo

Klinische effectiviteit

“Annualized Relapse Rate”

Twee RCTs (Calabresi et al., 2014b; Kappos et al., 2010) rapporteerden over de annualized relapse rate (ARR). Fingolimod verminderde in vergelijking met een placebo de ARR met 0.21 (95% BI: 0.16-0.25) ten opzichte van placebo bij een follow-up duur van 104 weken. De forest plots zijn opgenomen in appendix 6 van de Europese richtlijn (http://journals.sagepub.com/doi/suppl/10.1177/1352458517751049).

 

Proportie vrij van een relapse

Twee RCTs (Calabresi et al., 2014b; Kappos et al., 2010) rapporteerden over de proportie patiënten die na 104 weken vrij van een relapse waren gebleven. Patiënten die naar fingolimod waren gerandomiseerd bleven in deze studies in een tijdsbestek van 104 weken meer vrij van een relapse: 23% verschil met patiënten met een placebo (RR: 1.44; 95% BI: 1.28-1.63). De forest plots zijn opgenomen in appendix 6 van de Europese richtlijn (http://journals.sagepub.com/doi/suppl/10.1177/1352458517751049).

 

Toenemende invaliditeit uitgedrukt in Expanded Disability Status Scale (EDSS)

Twee RCTs (Calabresi et al., 2014b; Kappos et al., 2010) rapporteerden over de proportie patiënten met toenemende invaliditeit na een follow-up duur van 104 weken. Fingolimod zorgde er in deze studies voor dat bij minder patiënten de invaliditeit toenam: ca. 5-6% minder dan bij patiënten die een placebo kregen (RR: 0.71; 95% BI: 0.56-0.90). De forest plots zijn opgenomen in appendix 6 van de Europese richtlijn (http://journals.sagepub.com/doi/suppl/10.1177/1352458517751049).

 

Effectiviteit-niet klinisch

Nieuwe T2-laesies of groter wordende T2-laesies

Twee RCTs (Calabresi et al., 2014b; Kappos et al., 2010) rapporteerden over het gemiddelde aantal nieuwe of groter wordende T2 laesies bij een follow-up duur van 104 weken. Fingolimod verminderde dit aantal met 7.03 (95% BI: 5.84-8.22) ten opzichte van placebo.

De forest plots zijn opgenomen in appendix 6 van de Europese richtlijn (http://journals.sagepub.com/doi/suppl/10.1177/1352458517751049).

 

Aantal patiënten vrij van nieuwe of groter wordende T2 laesies

Twee RCTs (Calabresi et al., 2014b; Kappos et al., 2010) rapporteerden over het aantal patiënten vrij van nieuwe of groter wordende T2 laesies bij een follow-up duur van 104 weken. Fingolimod verminderde dit aantal met 7.03 (95% BI: 5.84-8.22) ten opzichte van placebo. In de groep fingolimod hadden meer patiënten (27.3% meer) geen nieuwe of groter wordende T2 laesies in een tijdsbestek van 104 weken dan patiënten die een placebo kregen (RR 2.16; 95% BI: 1.77-2.63).

De forest plots zijn opgenomen in appendix 6 van de Europese richtlijn (http://journals.sagepub.com/doi/suppl/10.1177/1352458517751049).

 

Gadolinium aankleurende laesies (gemiddeld aantal)

Twee RCTs (Calabresi et al., 2014b; Kappos et al., 2010) rapporteerden over het gemiddeld aantal gadolinium aankleurende laesies bij een follow-up duur van 104 weken. Patiënten die fingolimod kregen, hadden in vergelijking met patiënten die een placebo kregen, gemiddeld 0.87 gadolinium aankleurende laesies minder (95% BI: 0.64-1.1) bij een follow-up duur van 104 weken. De forest plots zijn opgenomen in appendix 6 van de Europese richtlijn (http://journals.sagepub.com/doi/suppl/10.1177/1352458517751049).

 

Gadolinium aankleurende laesies (aantal patiënten zonder deze laesies)

Twee RCTs (Calabresi et al., 2014b; Kappos et al., 2010) rapporteerden over het aantal patiënten zonder gadolinium aankleurende laesies bij een follow-up duur van 104 weken. 23 a 24% patiënten meer die fingolimod kregen, hadden in vergelijking met patiënten die een placebo kregen, geen gadolinium aankleurende laesies (RR 1.36 95% BI: 1.27-1.45) bij een follow-up duur van 104 weken. De forest plots zijn opgenomen in appendix 6 van de Europese richtlijn (http://journals.sagepub.com/doi/suppl/10.1177/1352458517751049).

 

In de Europese richtlijntekst en bijlage werd niet gerapporteerd over het aantal nieuwe gadolinium aankleurende laesies en het cumulatieve aantal gadolinium aankleurende laesies.

 

Tolereerbaarheid en veiligheid

Studieuitval vanwege bijwerkingen of om willekeurige reden (zoals gerapporteerd in Europese richtlijn)

Twee RCTs (Calabresi et al., 2014b; Kappos et al., 2010) rapporteerden over studieuitval vanwege bijwerkingen en over studieuitval om een willekeurige reden na een follow-up duur van 104 weken. De resultaten zijn in tabel 10 samengevat. Volgens deze studies verhoogt fingolimod ten opzichte van placebo het risico op stoppen vanwege bijwerkingen met een factor 1.4, en vermindert fingolimod het risico op stoppen om een willekeurige reden.

 

Tabel 10. Uitkomsten met betrekking tot studieuitval vanwege bijwerkingen of anderszins (fingolimod vs. placebo)

Uitkomstmaten

Risicoverschil
(fingolimod vs. placebo)

Relatieve risico (RR; 95% BI)
(fingolimod vs. placebo)

Studieuitval vanwege bijwerkingen
(follow-up 104 weken; 2 studies; n=1556)

4.7%

1.42 (0.92-2.17)

Studieuitval om willekeurige reden
(follow-up 104 weken; 2 studies; n=1556)

-6.0%

0.75 (0.57-0.99)

De forest plots zijn opgenomen in appendix 6 van de Europese richtlijn (http://journals.sagepub.com/doi/suppl/10.1177/1352458517751049).

 

Infecties

Twee RCTs (Calabresi et al., 2014b; Kappos et al., 2010) rapporteerden over infecties bij een follow-up duur van 104 weken. In vergelijking met een placebo resulteerde fingolimod in enige toename van infecties: een risicoverschil van 3.2% (RR: 1.04; 95% BI: 0.99 1.09). De forest plots zijn opgenomen in appendix 6 van de Europese richtlijn (http://journals.sagepub.com/doi/suppl/10.1177/1352458517751049).

 

Mortaliteit

In de Europese richtlijn en bijlagen werd niet over mortaliteit gerapporteerd.

 

Neoplasmata (alle), maligniteiten

Twee RCTs (Calabresi et al., 2014b; Kappos et al., 2010) rapporteerden over neoplasmata bij een follow-up duur van 104 weken. In één studie (Calabresi et al., 2014) ging gebruik van fingolimod gepaard met een groter risico op een neoplasma: een risicoverschil van (RR 1.61; 95% BI: 0.68-3.84), in de andere studie (Kappos et al., 2010) juist met een geringer risico (RR 0.39; 95% BI: 0.12-1.24) in vergelijking met een placebo. Het gepoolde effect was een relatief risico van 0.84 (95% BI: 0.21; 3.34). De forest plots zijn opgenomen in appendix 6 van de Europese richtlijn (http://journals.sagepub.com/doi/suppl/10.1177/1352458517751049).

In de Europese richtlijn en bijlagen wordt niet separaat over maligniteiten gerapporteerd.

 

Kwaliteit van bewijs

In deze studies waren nog niet de relapsing remitting MS patiënten conform huidige diagnostische criteria vertegenwoordigd bij wie MS kan worden gediagnosticeerd door spreiding in tijd te vervangen door aanwezig zijn van unieke oligoclonale banden in liquor. Inclusie van deze patiënten zou de uitkomsten annualized relapse rate, progressie van invaliditeit en vrij van relapses in deze studies wellicht hebben beïnvloed. De werkgroep meent dat het effect op deze uitkomsten niet dusdanig groot is dat er sprake is van een ernstige mate van indirect bewijs. De werkgroep heeft om die reden dan ook niet afgewaardeerd.

 

“Annualized Relapse Rate” bij een follow-up duur van 104 weken

De kwaliteit van bewijs is redelijk. Er is met één niveau afgewaardeerd vanwege ernstige risk of bias (verschillen in mate van en redenen voor uitval tussen behandel- en controlegroep; onduidelijke blindering van randomisatie).

 

Proportie vrij van een relapse bij een follow-up duur van 104 weken

De kwaliteit van bewijs is redelijk. Er is met één niveau afgewaardeerd vanwege ernstige risk of bias (verschillen in mate van en redenen voor uitval tussen behandel- en controlegroep; onduidelijke blindering van randomisatie).

 

Toenemende invaliditeit bij een follow-up duur van 104 weken

De kwaliteit van bewijs is laag. Er is met één niveau afgewaardeerd vanwege ernstige risk of bias (verschillen in mate van en redenen voor uitval tussen behandel- en controlegroep; onduidelijke blindering van randomisatie), en met één niveau vanwege ernstige onnauwkeurigheid (gering aantal events).

 

Nieuwe T2-laesies of groter wordende T2-laesies bij een follow-up duur van 104 weken

De kwaliteit van bewijs is redelijk. Er is met één niveau afgewaardeerd vanwege ernstige risk of bias (verschillen in mate van en redenen voor uitval tussen behandel- en controlegroep; onduidelijke blindering van randomisatie).

 

Gadolinium aankleurende laesies -laesies (gemiddeld aantal) bij een follow-up duur van 104 weken

De kwaliteit van bewijs is redelijk. Er is met één niveau afgewaardeerd vanwege ernstige risk of bias (verschillen in mate van en redenen voor uitval tussen behandel- en controlegroep; onduidelijke blindering van randomisatie).

 

Aantal patiënten zonder gadolinium aankleurende laesies bij een follow-up duur van 104 weken

De kwaliteit van bewijs is redelijk. Er is met één niveau afgewaardeerd vanwege ernstige risk of bias (verschillen in mate van en redenen voor uitval tussen behandel- en controlegroep; onduidelijke blindering van randomisatie).

 

Studieuitval om een willekeurige reden bij een follow-up duur van 104 weken

De kwaliteit van bewijs is laag. Er is met één niveau afgewaardeerd vanwege ernstige risk of bias (verschillen in mate van en redenen voor uitval tussen behandel- en controlegroep; onduidelijke blindering van randomisatie) en met één niveau vanwege onnauwkeurigheid (gering aantal events).

 

Studieuitval vanwege bijwerkingen bij een follow-up duur van 104 weken

De kwaliteit van bewijs is zeer laag. Er is met één niveau afgewaardeerd vanwege ernstige risk of bias (verschillen in mate van en redenen voor uitval tussen behandel- en controlegroep; onduidelijke blindering van randomisatie), met één niveau vanwege inconsistentie (I2 = 63%), en met één niveau vanwege onnauwkeurigheid (gering aantal events).[3]

 

Infecties

De kwaliteit van bewijs is redelijk. Er is met één niveau afgewaardeerd vanwege ernstige risk of bias (verschillen in mate van en redenen voor uitval tussen behandel- en controlegroep; onduidelijke blindering van randomisatie).

 

Neoplasmata (alle) bij een follow-up duur van 104 weken

De kwaliteit van bewijs is zeer laag. Er is met één niveau afgewaardeerd vanwege ernstige risk of bias (verschillen in mate van en redenen voor uitval tussen behandel- en controlegroep; onduidelijke blindering van randomisatie), met één niveau vanwege inconsistentie (I2 = 63%), en met één niveau vanwege onnauwkeurigheid (gering aantal events). Er is niet verder afgewaardeerd voor indirect bewijs, de follow-up duur was namelijk aanzienlijk korter dan de minimale follow-up duur van 60 maanden, omdat de kwaliteit van bewijs al zeer laag is.

 

Review 6. Natalizumab versus placebo

Klinische effectiviteit

“Annualized Relapse Rate”

Een RCT (Polman et al., 2006) rapporteerde over de annualized relapse rate (ARR) na 52 en 104 weken. Natalizumab verminderde in vergelijking met een placebo de ARR met 0.51 (95% BI: 0.35-0.67) respectievelijk 0.50 (95% BI: 0.37-0.63) ten opzichte van placebo bij een follow-up duur van 52 en 104 weken.

 

Proportie vrij van een relapse

Een RCT (Polman et al., 2006) rapporteerde over de proportie patiënten die na 52 en 104 weken vrij van een relapse waren gebleven. Patiënten die naar natalizumab waren gerandomiseerd bleven in deze studie in een tijdsbestek van 52 tot 104 weken meer vrij van een relapse: 20 tot 27% verschil met patiënten met een placebo (RR: 1.33, 95% BI: 1.21-1.47 respectievelijk RR: 1.59, 95% BI: 1.40-1.81).

 

Toenemende invaliditeit uitgedrukt in Expanded Disability Status Scale (EDSS)

Een RCT (Polman et al., 2006) rapporteerde over de proportie patiënten met toenemende invaliditeit na een follow-up duur van 104 weken. Natalizumab zorgde er in deze studie voor dat bij minder patiënten de invaliditeit toenam: ca.12% minder dan bij patiënten die een placebo kregen (RR: 0.59; 95% BI: 0.46-0.75).

 

Effectiviteit-niet klinisch

Nieuwe T2-laesies of groter wordende T2-laesies

Een RCT (Polman et al., 2006) rapporteerde over het gemiddelde aantal nieuwe of groter wordende T2 laesies bij een follow-up duur van 52 tot 104 weken. Natalizumab verminderde dit aantal met 4.9 (95% BI: 3.84-5.96) respectievelijk 9.1 (95% BI: 7.22-10.98) ten opzichte van placebo.

 

Gadolinium aankleurende laesies (gemiddeld aantal)

Een RCT (Polman et al., 2006) rapporteerde over het gemiddeld aantal gadolinium aankleurende laesies bij een follow-up duur van 104 weken. Patiënten die natalizumab kregen, hadden in vergelijking met patiënten die een placebo kregen, gemiddeld 1.10 gadolinium aankleurende laesies minder (95% BI: 0.66-1.54) bij een follow-up duur van 104 weken.[4]

 

In de Europese richtlijntekst en bijlage werd niet gerapporteerd over het aantal nieuwe gadolinium aankleurende laesies, aantal patiënten zonder gadolinium aankleurende laesies en het cumulatieve aantal gadolinium aankleurende laesies.

 

Tolereerbaarheid en veiligheid

Studieuitval vanwege bijwerkingen of anderszins (zoals gerapporteerd in Europese richtlijn)

Een RCT (Polman et al., 2006) rapporteerde over studieuitval vanwege bijwerkingen en over studieuitval om een willekeurige reden na een follow-up duur van 104 weken. De resultaten zijn in tabel 11 samengevat. Volgens deze studies verhoogt natalizumab het risico op stoppen vanwege bijwerkingen met een factor 1.3, en vermindert natalizumab het risico op stoppen om een willekeurige reden.

 

Tabel 11. Uitkomsten met betrekking tot studieuitval vanwege bijwerkingen of anderszins (natalizumab vs. placebo)

Uitkomstmaten

Risicoverschil
(natalizumab vs. placebo)

Relatieve risico (RR; 95% BI)
(natalizumab vs. placebo)

Studieuitval vanwege bijwerkingen
(follow-up 104 weken; 1 studie; n=942)

0.5%

1.26 (0.49-3.21)

Studieuitval om willekeurige reden
(follow-up 104 weken; 1 studie; n=942)

-1.6%

0.84 (0.55-1.29)

 

Infecties

Een RCT (Polman et al., 2006) rapporteerde over infecties bij een follow-up duur van 104 weken. Natalizumab verhoogde ten opzichte van placebo het risico op infecties: een risicoverschil van 15.7% (RR: 1.23; 95% BI: 1.13-1.34).

 

Mortaliteit

Een RCT (Polman et al., 2006) rapporteerde over mortaliteit bij een follow-up duur van 104 weken. Gebruik van natalizumab ging in deze studie gepaard met een groter risico op mortaliteit, namelijk 0.3% meer dan in de placebogroep.

 

Neoplasmata (alle), maligniteiten

Een RCT (Polman et al., 2006) rapporteerde over neoplasmata bij een follow-up duur van 104 weken. Gebruik van natalizumab ging in deze studie gepaard met een groter risico op een neoplasma, namelijk 0.5% meer (5 patiënten kregen kanker in de natalizumab-groep en 1 patiënt in de placebogroep) dan in de placebogroep.

In de Europese richtlijntekst en bijlagen wordt niet separaat over maligniteiten gerapporteerd.[5]

 

Kwaliteit van bewijs

In deze studies waren nog niet de relapsing remitting MS patiënten conform huidige diagnostische criteria vertegenwoordigd bij wie MS kan worden gediagnosticeerd door spreiding in tijd te vervangen door aanwezig zijn van unieke oligoclonale banden in liquor. Inclusie van deze patiënten zou de uitkomsten annualized relapse rate, progressie van invaliditeit en vrij van relapses in deze studies wellicht hebben beïnvloed. De werkgroep meent dat het effect op deze uitkomsten niet dusdanig groot is dat er sprake is van een ernstige mate van indirect bewijs. De werkgroep heeft om die reden dan ook niet afgewaardeerd.

 

“Annualized Relapse Rate” bij een follow-up duur van 52 en 104 weken

De kwaliteit van bewijs is hoog.

 

Proportie vrij van een relapse bij een follow-up duur van 52 en 104 weken

De kwaliteit van bewijs is hoog.

 

Toenemende invaliditeit bij een follow-up duur van 104 weken

De kwaliteit van bewijs is redelijk. Er is met één niveau afgewaardeerd vanwege ernstige onnauwkeurigheid (gering aantal events).

 

Nieuwe T2-laesies of groter wordende T2-laesies bij een follow-up duur van 52 en 104 weken

De kwaliteit van bewijs is hoog.

 

Gadolinium aankleurende laesies (gemiddeld aantal) bij een follow-up duur van 52 en 104 weken

De kwaliteit van bewijs is hoog.

 

Studieuitval om een willekeurige reden bij een follow-up duur van 104 weken

De kwaliteit van bewijs is redelijk. Er is met één niveau afgewaardeerd ernstige onnauwkeurigheid (gering aantal events).

 

Studieuitval vanwege bijwerkingen bij een follow-up duur van 104 weken

De kwaliteit van bewijs is redelijk. Er is met één niveau afgewaardeerd vanwege onnauwkeurigheid (gering aantal events).

 

Infecties

De kwaliteit van bewijs is hoog.

 

Mortaliteit bij een follow-up duur van 104 weken

De kwaliteit van bewijs is redelijk. Er is met één niveau afgewaardeerd vanwege onnauwkeurigheid (gering aantal events).

 

Neoplasmata (alle) bij een follow-up duur van 104 weken

De kwaliteit van bewijs is laag. Er is met één niveau afgewaardeerd vanwege onnauwkeurigheid (gering aantal events) en met één niveau voor indirect bewijs: de follow-up duur van 104 weken was aanzienlijk korter dan de minimale follow-up duur van 60 maanden die de Nederlandse werkgroep noodzakelijk acht voor een beoordeling van het risico op het optreden van maligniteiten.

 

Review 7. Wat zijn bij patiënten met relapsing remitting MS de netto-baten van het starten van een behandeling met alemtuzumab in vergelijking met een placebo?

Geen RCT heeft dit onderzocht.

 

Review 8. Wat zijn bij patiënten met relapsing remitting MS de netto-baten van het starten van een behandeling met ocrelizumab in vergelijking met een placebo?

Geen RCT heeft dit onderzocht.

 

Review 9. Wat zijn bij patiënten met relapsing remitting MS de netto-baten van het starten van een behandeling met cladribine in vergelijking met een placebo?

Klinische effectiviteit

“Annualized Relapse Rate”

Een RCT (Giovannoni et al., 2010) rapporteerde over de annualized relapse rate (ARR) na 96 weken. Cladribine verminderde in vergelijking met een placebo de ARR met 0.19 (95% BI: 0.14-0.23) ten opzichte van placebo bij een follow-up van 96 weken.

 

Proportie vrij van een relaps

Een RCT (Giovannoni et al., 2010) rapporteerde over de proportie patiënten die na 96 weken vrij van een relapse waren gebleven. Patiënten die naar cladribine waren gerandomiseerd bleven in deze studie in een tijdsbestek van 96 weken meer vrij van een relapse: ca. 19% verschil met patiënten met een placebo (RR: 1.31, 95% BI: 1.20-1.42).

 

Toenemende invaliditeit uitgedrukt in Expanded Disability Status Scale (EDSS)

Hierover werd niet gerapporteerd in de Europese richtlijntekst en daarbij behorende bijlagen.

 

Effectiviteit-niet klinisch

Nieuwe T2-laesies of groter wordende T2-laesies, gemiddeld aantal gadolinium aankleurende laesies, aantal nieuwe gadolinium aankleurende laesies, aantal patiënten zonder gadolinium aankleurende laesies en het cumulatieve aantal gadolinium aankleurende laesies

In de bijlagen van de Europese richtlijn wordt hierover niet gerapporteerd. In de richtlijntekst wordt gerapporteerd: ‘The authors reported statistically significant reductions in GAD lesions, active T2 lesions and combined unique lesions in the intervention group compared with placebo (P < 0.0001)’.[6] De studie zelf rapporteert de volgende getallen zonder betrouwbaarheidintervallen:

 

Uitkomstmaat (gemiddelde per patiënt per scan)

Placebo

3.5-mg cladribine (relatieve risico reductie)

5.25-mg cladribine (relatieve risico reductie)

gadolinium aankleurende laesies

0.91

0.12 (85.7%)

0.11 (87.9%)

nieuwe T2-laesies of groter wordende T2-laesies

1.43

0.38 (73.4%)

0.33 (76.9%)

gecombineerde unieke laesies

1.72

0.43 (74.4%)

0.38 (77.9%)

 

Tolereerbaarheid en veiligheid

Studieuitval vanwege bijwerkingen of om willekeurige reden (zoals gerapporteerd in de Europese richtlijn)

Een RCT (Giovannoni et al., 2010) rapporteerde over studieuitval vanwege bijwerkingen en over studieuitval om een willekeurige reden bij een follow-up duur van 96 weken. De resultaten zijn in tabel 12 samengevat. Volgens deze studies verhoogt cladribine het risico op stoppen vanwege bijwerkingen met een factor van ruim 1.1, en vermindert cladribine het risico op stoppen om een willekeurige reden.

 

Tabel 12. Uitkomsten met betrekking tot studieuitval vanwege bijwerkingen of anderszins (cladribine vs. placebo)

Uitkomstmaten

Risicoverschil
(cladribine vs. placebo)

Relatieve risico (RR; 95% BI)
(cladribine vs. placebo)

Studieuitval vanwege bijwerkingen
(follow-up 96 weken; 1 studie; n=942)

0.2%

1.13 (0.43-2.94)

Studieuitval om willekeurige reden
(follow-up 96 weken; 1 studie; n=942)

-3.7%

0.72 (0.53-0.99)

 

Infecties

Een RCT (Giovannoni et al., 2010) rapporteerde over zowel infecties als ernstige infecties bij een follow-up duur van 96 weken. Het risico op een infectie was groter voor patiënten die cladribine gebruikten dan voor patiënten die een placebo gebruikten: een risicoverschil van 5.5% (RR: 1.13; 95% BI: 1-1.29). Het risico op een ernstige infectie was eveneens groter voor patiënten die cladribine gebruikten dan voor patiënten die een placebo gebruikten: een risicoverschil van 0.8% (RR 1.41; 95% BI: 0.64-3.13).

 

Mortaliteit

Een RCT (Giovannoni et al., 2010) rapporteerde over mortaliteit bij een follow-up duur van 96 weken. Cladribine en placebo lieten in deze studie eenzelfde risico op mortaliteit zien: 0.45% (RR 0.99; 95% BI: 0.18-5.36).

 

Neoplasmata, maligniteiten

Een RCT (Giovannoni et al., 2010) rapporteerde over neoplasmata bij een follow-up duur van 96 weken. Het risico op een neoplasma was in deze studie groter voor patiënten die cladribine gebruikten dan voor patiënten met een placebo: een risicoverschil van 1.1% (RR 5.37; 95% BI: 0.69-41.55).

In de Europese richtlijntekst en bijlagen wordt niet separaat over maligniteiten gerapporteerd.[7]

 

Kwaliteit van bewijs

In deze studies waren nog niet de relapsing remitting MS patiënten conform huidige diagnostische criteria vertegenwoordigd bij wie MS kan worden gediagnosticeerd door spreiding in tijd te vervangen door aanwezig zijn van unieke oligoclonale banden in liquor. Inclusie van deze patiënten zou de uitkomsten annualized relapse rate, progressie van invaliditeit en vrij van relapses in deze studies wellicht hebben beïnvloed. De werkgroep meent dat het effect op deze uitkomsten niet dusdanig groot is dat er sprake is van een ernstige mate van indirect bewijs. De werkgroep heeft om die reden dan ook niet afgewaardeerd.

 

“Annualized Relapse Rate” bij een follow-up duur van 96 weken

De kwaliteit van bewijs is hoog.

 

Proportie vrij van een relapse bij een follow-up duur van 96 weken

De kwaliteit van bewijs is hoog.

 

Gadolinium aankleurende laesies, actieve T2 laesies, gecombineerde unieke laesies

De kwaliteit van bewijs is redelijk. Er werd met één niveau afgewaardeerd voor ernstige onnauwkeurigheid (geen rapportage van standaarddeviatie of betrouwbaarheidsinterval).

 

Studieuitval vanwege bijwerkingen bij een follow-up duur van 96 weken

De kwaliteit van bewijs is laag. Er is met twee niveaus afgewaardeerd vanwege zeer ernstige onnauwkeurigheid (gering aantal events en betrouwbaarheidsinterval sluit zowel een gunstig als een ongunstig relatief en absoluut effect in).

 

Studieuitval om een willekeurige reden bij een follow-up duur van 96 weken

De kwaliteit van bewijs is redelijk. Er is met één niveau afgewaardeerd vanwege ernstige onnauwkeurigheid (gering aantal events).

 

Infecties bij een follow-up duur van 96 weken

De kwaliteit van bewijs is hoog.

 

Ernstige infecties bij een follow-up duur van 96 weken

De kwaliteit van bewijs is redelijk. Er is met één niveau afgewaardeerd vanwege ernstige onnauwkeurigheid (gering aantal events).

 

Mortaliteit bij een follow-up duur van 96 weken

De kwaliteit van bewijs is laag. Er is met twee niveaus afgewaardeerd vanwege zeer ernstige onnauwkeurigheid (gering aantal events en betrouwbaarheidsinterval sluit zowel een gunstig als een ongunstig relatief en absoluut effect in).

 

Neoplasmata (alle) bij een follow-up duur van 96 weken

De kwaliteit van bewijs is laag. Er is met één niveau afgewaardeerd vanwege onnauwkeurigheid (gering aantal events) en met één niveau voor indirect bewijs: de follow-up duur van 96 weken was aanzienlijk korter dan de minimale follow-up duur van 60 maanden die de Nederlandse werkgroep noodzakelijk acht voor een beoordeling van het risico op het optreden van maligniteiten.


[1] De cijfers kunnen afwijken van de cijfers die in de Europese richtlijntekst worden vermeld. De reden is dat de Europese richtlijntekst geen onderscheid heeft gemaakt tussen placebo gecontroleerde en head-to-head vergelijkingen.

[2] Conform de Europese richtlijn zijn alle soorten interferon samengenomen.

[3] De inconsistentie is daarin gelegen dat de ene studie een groter effect laat zien dan de andere studie, namelijk een relatief risico van 1.77 en een van 1.14.

[4] In bijlage 5 van de Europese richtlijn worden voor het gemiddeld aantal gadolinium aankleurende laesies standardized mean differences berekend voor de follow-up periodes van 52 en 104 weken. In de richtlijntekst worden negatieve relatieve risico’s gepresenteerd voor de follow-up van 104 weken. Dit kan niet juist zijn; relatieve risico’s kunnen niet negatief zijn. Vergelijking met tabel 2 in Polman et al. (2006) leert dat het gaat om een mean difference in plaats van een relatief risico; het getal zelf in de richtlijntekst is correct.

[5] De in bijlage 5 van de Europese richtlijn gepresenteerde relatieve risico’s t.a.v. neoplasmata en mortaliteit zijn niet juist en derhalve niet overgenomen.

[6] In Giovannoni et al.(2010) staan geen standaarddeviaties bij de gemiddelden gerapporteerd zodat geen betrouwbaarheidsinterval kon worden berekend door de Europese werkgroep en Nederlandse werkgroep.

[7] De in bijlage 5 van de Europese richtlijn gepresenteerde relatieve risico’s t.a.v. neoplasmata en mortaliteit zijn niet juist en derhalve niet overgenomen.

Om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden heeft de Nederlandse richtlijnwerkgroep negen systematische literatuuranalyses (één per geneesmiddel) verricht met de volgende PICO-vraagstelling:

 

Wat zijn bij patiënten met relapsing remitting MS de netto-baten in vergelijking met een placebo van het starten met:

  • eerstelijns middelen:
    • interferon-β /peginterferon-β
    • glatirameeracetaat
    • teriflunomide
    • dimethylfumaraat
  • tweedelijns middelen:
    • fingolimod
    • natalizumab
    • ocrelizumab
    • cladribine
  • derdelijns middelen
    • alemtuzumab

 

Bron voor de systematische literatuuranalyses was de Europese richtlijntekst met bijbehorende bijlagen (adaptatie). De opstellers van de Europese richtlijn zochten daartoe in de databases Medline (OVID), Embase en Cochrane. De zoekverantwoording is weergegeven in appendix 2 van de Europese richtlijn (http://journals.sagepub.com/doi/suppl/10.1177/1352458517751049).

 

De Nederlandse werkgroep verrichtte eind april 2018 een literatuursearch in de Cochrane Database of Systematic Reviews, Medline en Embase naar systematische reviews waarin mogelijk recentere studies werden meegenomen. Er werd geen systematische review gevonden die werd gepubliceerd vanaf 2016 en tot doel had de voordelen en nadelen van de verschillende MS-middelen ten opzichte van een placebo samen te vatten.[1] Wel werd een systematische review en netwerkmeta-analyse gevonden waarin de relatieve netto-baten van de MS-middelen werden onderzocht (Fogarty, E., et al., 2016). Deze wordt besproken in de module ‘Ziektemodulerende middelen bij relapsing remitting MS en behandelindicatie’.

 

Nota bene: in de Europese richtlijn werden tevens acht extensie-studies (PRISMS-4, 2001; Kieseier et al., 2015; Kappos et al., 2006; Ebers et al., 2010; Johnson et al., 2000; O’Connor et al., 2016; Gold et al., 2016; Kappos et al., 2015) geïncludeerd. Deze betreffen de volgende middelen: (peg-)interferon-β, glatirameeracetaat, teriflunomide, dimethylfumaraat en fingolimod. Deze middelen worden – in navolging van de Europese richtlijn – kort besproken, te vinden onder het kopje professioneel perspectief. Deze extensiestudies rapporteren onderzoeksresultaten over de vraag of de uitkomsten tussen vroeg en later behandelen verschillen.

 

Selectie- en exclusiecriteria:

Type studies

  • RCTs met minimaal 1 jaar follow-up (48 weken is acceptabel)
  • Lange termijn extensiestudies van geïncludeerde RCTs

Type patiënten

  • Patiënten met relapsing remitting MS*

Interventie

  • interferon-β /peginterferon-β
  • glatirameeracetaat
  • teriflunomide
  • dimethylfumaraat
  • fingolimod
  • natalizumab
  • alemtuzumab
  • ocrelizumab
  • cladribine

Controle

  • placebo

Type uitkomstmaten**

1. Effectiviteit - klinisch

  • relapse (annualized relapse rate [ARR], % patiënten vrij van relapses)
  • toenemende invaliditeit uitgedrukt in Expanded Disability Status Scale (EDSS)

 

2. Effectiviteit – niet klinisch

  • nieuwe T2 laesies of groter wordende T2 laesies [NB: ook gerapporteerd als aantal patiënten vrij van nieuwe T2 laesies]
  • gemiddelde aantal gadolinium aankleurende laesies
  • aantal patiënten zonder gadolinium aankleurende laesies
  • aantal nieuwe gadolinium aankleurende laesies [NB: ook wel gerapporteerd als Cumulative number of GdE lesions of cumulatieve gad-e T1 laesies]

 

3. Tolereerbaarheid en veiligheid

  • stoppen met medicatie vanwege bijwerkingen***
  • studieuitval vanwege bijwerkingen ***
  • studieuitval om willekeurige reden ***
  • (ernstige) infecties
  • mortaliteit [NB: suïcides separaat vermeld]
  • maligniteit

Type setting

  • ziekenhuis (2e/3e lijn)

Exclusiecriteria

  • patiënten jonger dan 18 jaar
  • evaluatie van combinaties van geneesmiddelen
  • evaluatie van niet geregistreerde doseringen
  • studies met <10 deelnemers per studiearm
  • niet-Engelstalig

* M.b.t. relapsing remitting vermeldt de Europese richtlijn: ‘clinically definite or laboratory-supported definite relapsing-remitting MS according to Poser criteria in the oldest trials and according to the revised McDonald criteria (2001 or 2005) in the most recent trials. Any additional criteria of number of relapses in the years prior to inclusion is valid’. In deze studies waren nog niet de relapsing remitting MS patiënten nieuwe stijl vertegenwoordigd bij wie MS kan worden gediagnosticeerd door spreiding in tijd te vervangen door aanwezig zijn van unieke oligoclonale banden in liquor.

**Bovengenoemde uitkomstmaten zijn voor de Nederlandse richtlijnwerkgroep kritiek (= beslissend). Alle andere uitkomstmaten die in de Europese richtlijn gerapporteerd worden, vindt de Nederlandse werkgroep minder belangrijk en heeft deze daarom niet geadapteerd. Op deze manier wordt geprobeerd de teksten overzichtelijk te houden. In bijlage 5 van de Europese richtlijn staan alle uitkomstmaten die de Europese richtlijnwerkgroep heeft geïncludeerd, evenals de resultaten per uitkomstmaat en een beoordeling van de kwaliteit van bewijs:

http://journals.sagepub.com/doi/suppl/10.1177/1352458517751049.

***De Europese werkgroep heeft met betrekking tot ‘stoppen’ drie uitkomstmaten gehanteerd: discontinuation due to any reason, discontinuation due to side effects, discontinuation of medication due to side effects. In de tekst zijn deze termen vertaald als: studieuitval om willekeurige reden, studieuitval vanwege bijwerkingen, stoppen met medicatie vanwege bijwerkingen. Studieuitval om willekeurige reden of vanwege bijwerkingen heeft dus betrekking op studie-uitvallers van wie geen follow-up gegevens beschikbaar zijn. Dit in tegenstelling tot stoppen met medicatie vanwege bijwerkingen: hier zijn de follow-up gegevens wel beschikbaar. Meestal echter wordt ‘discontinuation of medication due to side effects’ niet en ‘discontinuation due to side effects’ wel gerapporteerd door de Europese werkgroep.

 

Zestien placebo gecontroleerde RCTs (Calabresi et al., 2014a; Calabresi et al., 2014b; Confavreux et al., 2014; Vollmer et al., 2014; Khan et al., 2013; Fox et al., 2012 [twee behandelarmen]; Gold et al., 2012; O'Connor et al., 2011; Giovanni et al., 2010; Kappos et al., 2010; Polman et al., 2006; PRISMS, 1998; Jacobs et al., 1996; Johnson et al., 1995; IFNB MS Group, 1993) werden meegenomen in de literatuuranalyse. In appendix 3 van de Europese richtlijn (https://journals.sagepub.com/doi/suppl/10.1177/1352458517751049 staan de redenen van exclusie van andere studies vermeld. Voor alemtuzumab en ocrelizumab werden geen placebo gecontroleerde trials uitgevoerd. Deze middelen werden vergeleken met interferon-β en worden in de module ‘Ziektemodulerende middelen bij relapsing remitting MS en behandelindicatie’ besproken.


[1] Appendix 2 van de Europese richtlijn vermeldt dat studies werden geïncludeerd die tot en met december 2015 werden gepubliceerd.

  1. Barkhof et al. Comparison of MRI criteria at first presentation to predict conversion to clinically definite multiple sclerosis. Brain 1997.
  2. Ben-Zacharia A, Adamson M, Boyd A, Hardeman P, Smrtka J, Walker B, Walker T. Impact of Shared Decision Making on Disease-Modifying Drug Adherence in Multiple Sclerosis. Int J MS Care. 2018 Nov-Dec;20(6):287-297.
  3. Burks J, Marshall TS, Ye X. Adherence to disease-modifying therapies and its impact on relapse, health resource utilization, and costs among patients with multiple sclerosis. Clinicoecon Outcomes Res. 2017 Apr 28;9:251-260.
  4. Calabresi PA, Kieseier BC, Arnold DL, et al. Pegylated interferon beta-1a for relapsing_remitting multiple sclerosis (ADVANCE): a randomised, phase 3, doubleblind study. Lancet Neurol 2014; 13: 657–665.
  5. Calabresi PA, Radue EW, Goodin D, et al. Safety and efficacy of fingolimod in patients with relapsing_remitting multiple sclerosis (FREEDOMS II): a doubleblind, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Neurol 2014; 13: 545–556.
  6. Confavreux C, O’Connor P, Comi G, et al. Oral teriflunomide for patients with relapsing multiple sclerosis (TOWER): a randomised, double-blind, placebocontrolled, phase 3 trial. Lancet Neurol 2014; 13: 247–256.
  7. Cree BA, Gourraud PA, Oksenberg JR, et al. Long-term evolution of multiple sclerosis disability in the treatment era. Ann Neurol 2016; 80: 499–510.
  8. Debouverie M, Laforest L, Van Ganse E, Guillemin F; LORSEP Group. Earlier disability of the patients followed in Multiple Sclerosis centers compared to outpatients. Mult Scler. 2009 Feb;15(2):251-7.
  9. Ebers GC, Traboulsee A, Li D, et al. Analysis of clinical outcomes according to original treatment groups 16 years after the pivotal IFNB-1b trial. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2010; 81: 907–912.
  10. Interferon beta-1b is effective in relapsing_remitting multiple sclerosis. I. Clinical results of a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. The IFNB Multiple Sclerosis Study Group. Neurology 1993; 43: 655–661.
  11. EMA confirms recommendations to minimise risk of brain infection PML with Tysabri [press release]. London, UK: European Medicines Agency, 2016. http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Press_release/2016/02/WC500202389.pdf. Issued February 26, 2016.
  12. Eriksson M, Andersen O, Runmarker B. Long-term follow up of patients with clinically isolated syndromes, relapsing-remitting and secondary progressive multiple sclerosis. Mult Scler. 2003 Jun;9(3):260-74.
  13. Fox RJ, Miller DH, Phillips JT, et al. Placebo-controlled phase 3 study of oral BG-12 or glatiramer in multiple sclerosis. N Engl J Med 2012; 367: 1087–1097.
  14. Giovannoni G, Comi G, Cook S, et al. A placebo-controlled trial of oral cladribine for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med 2010; 362: 416–426.
  15. Giovannoni G, Soelberg Sorensen P, Cook S, Rammohan K, Rieckmann P, Comi G, Dangond F, Adeniji AK, Vermersch P. Safety and efficacy of cladribine tablets in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis: Results from the randomized extension trial of the CLARITY study. Mult Scler. 2018 Oct;24(12):1594-1604.
  16. Gold R, Arnold DL, Bar-Or A, et al. Long-term effects of delayed-release dimethyl fumarate in multiple sclerosis: interim analysis of ENDORSE, a randomized extension study. Mult Scler 2016; 23: 253–265.
  17. Gold R, Kappos L, Arnold DL, et al. Placebo-controlled phase 3 study of oral BG-12 for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med 2012; 367: 1098–1107.
  18. Hobart, J. et al. International consensus on quality standards for brain health-focused care in multiple sclerosis. Mult. Scler. J. 135245851880932 (2018). doi:10.1177/1352458518809326
  19. Jacobs LD, Cookfair DL, Rudick RA, et al. Intramuscular interferon beta-1a for disease progression in relapsing multiple sclerosis. The Multiple Sclerosis Collaborative Research Group (MSCRG). Ann Neurol 1996; 39: 285–294.
  20. Johnson KP, Brooks BR, Cohen JA, et al. Copolymer 1 reduces relapse rate and improves disability in relapsing_remitting multiple sclerosis: results of a phase III multicenter, double- blind, placebo-controlled trial. The Copolymer 1 Multiple Sclerosis Study Group. Neurology 1995; 45: 1268–1276.
  21. Johnson KP, Brooks BR, Ford CC, et al. Sustained clinical benefits of glatiramer acetate in relapsing multiple sclerosis patients observed for 6 years. Copolymer 1 Multiple Sclerosis Study Group. Mult Scler 2000; 6: 255–266.
  22. Jokubaitis et al. Predictors of disability worsening in clinically isolated syndrome, Annals of Clinical and Translational Neurolo-gy 2015.
  23. Kalb R, Beier M, Benedict RH, Charvet L, Costello K, Feinstein A, Gingold J, Goverover Y, Halper J, Harris C, Kostich L, Krupp L, Lathi E, LaRocca N, Thrower B, DeLuca J. Recommendations for cognitive screening and management in multiple sclerosis care. Mult Scler. 2018 Nov;24(13):1665-1680.
  24. Kappos L, Radue EW, O’Connor P, et al. A placebo controlled trial of oral fingolimod in relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med 2010; 362: 387–401.
  25. Kappos L, O’Connor P, Radue EW, et al. Long-term effects of fingolimod in multiple sclerosis: the randomized FREEDOMS extension trial. Neurology 2015; 84: 1582–1591.
  26. Kappos L, Traboulsee A, Constantinescu C, et al. Long-term subcutaneous interferon beta-1a therapy in patients with relapsing_remitting MS. Neurology 2006; 67: 944–953.
  27. Kasper J, Kopke S, Muhlhauser I, Nubling M, Heesen C. Informed shared decision making about immunother-apy for patients with multiple sclerosis (ISDIMS): a randomized controlled trial. Eur J Neurol. 2008;15:1345–1352
  28. Kieseier BC, Arnold DL, Balcer LJ, et al. Peginterferon beta-1a in multiple sclerosis: 2-year results from ADVANCE. Mult Scler 2015; 21: 1025–1035.
  29. Khan O, Rieckmann P, Boyko A, Selmaj K, Zivadinov R. Three times weekly glatiramer acetate in relapsing_remitting multiple sclerosis. Ann Neurol 2013; 73: 705–713.
  30. Lorscheider J, Buzzard K, Jokubaitis V, Spelman T, Havrdova E, Horakova D, et al. Defining secondary progressive multiple sclerosis. Brain. 2016 Sep;139(Pt 9):2395-405.
  31. Marrie RA, Horwitz RI. Emerging effects of comorbidities on multiple sclerosis. Lancet Neurol 2010;9:820−828.
  32. Merkel, B., et al. (2017). "Timing of high-efficacy therapy in relapsing-remitting multiple sclerosis: A systematic review." Autoimmunity Reviews 16(6): 658-665.
  33. Morillo Verdugo R, Ramírez Herráiz E, Fernández-Del Olmo R, Roig Bonet M, Valdivia García M. Adherence to disease-modifying treatments in patients with multiple sclerosis in Spain. Patient Prefer Adherence. 2019 Feb 13;13:261-272.
  34. O’Connor P, Comi G, Freedman MS, et al. Long-term safety and efficacy of teriflunomide: nine-year follow-up of the randomized TEMSO study. Neurology 2016; 86: 920–930.
  35. O’Connor P, Wolinsky JS, Confavreux C, et al. Randomised trial of oral teriflunomide for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med 2011; 365: 1293–1303.
  36. Polman CH, O’Connor PW, Havrdova E, et al. A randomized, placebo-controlled trial of natalizumab for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med 2006; 354: 899–910.
  37. PRISMS-4: Long-term efficacy of interferon-beta-1a in relapsing MS. Neurology 2001; 56: 1628–1636.
  38. Randomised double-blind placebo-controlled study of interferon beta-1a in relapsing/remitting multiple sclerosis. PRISMS (Prevention of Relapses and Disability by Interferon beta-1a Subcutaneously in Multiple Sclerosis) Study Group. Lancet 1998; 352: 1498–1504.
  39. Reynders T, D'haeseleer M, De Keyser J, Nagels G, D'hooghe MB. Definition, prevalence and predictive factors of benign multiple sclerosis. eNeurologicalSci. 2017 May 13;7:37-43.
  40. Sabate E. Adherence to long-term therapies. Evidence for action. Geneva: WHO, 2003
  41. Stacey D, Bennett CL, Barry MJ,, et al. Decision aids for people facing health treatment or screening decisions. Cochrane Database Syst Rev 2011;10:CD001431.
  42. Tedeholm H, Skoog B, Lisovskaja V, Runmarker B, Nerman O, Andersen O. The outcome spectrum of multiple sclerosis: disability, mortality, and a cluster of predictors from onset. J Neurol. 2015 May;262(5):1148-63.
  43. Tettey P, Siejka D, Simpson S, Jr., et al. Frequency of comorbidities and their association with clinical disability and relapse in multiple sclerosis. Neuroepidemiology 2016;46:106−113.
  44. Tintoré M, Traboulsee AL, Trojano M, Uitdehaag BMJ, Vukusic S, Waubant E, Weinshenker BG, Reingold SC, Cohen JA. Diagnosis of multiple sclerosis: 2017 revisions of the McDonald criteria. Lancet Neurol. 2018 Feb;17(2):162-173.
  45. Thompson AJ, Banwell BL, Barkhof F, Carroll WM, Coetzee T, Comi G, Correale J, Fazekas F, Filippi M, Freedman MS, Fujihara K, Galetta SL, Hartung HP, Kappos L, Lublin FD, Marrie RA, Miller AE, Miller DH, Montalban X, Mowry EM, Sorensen PS, Diagnosis of multiple sclerosis: 2017 revisions of the McDonald criteria. Lancet Neurol 2017.
  46. Thompson AJ, Baranzini SE, Geurts J, Hemmer B, Ciccarelli O. Multiple sclerosis. Lancet. 2018 Apr 21; 391 (10130):1622-1636.
  47. Tremlett H, Zhao Y, Devonshire V. Defining the natural history of MS: the need for complete data and rigorous definitions. Mult Scler. 2008 Sep;14(8):1142-3; author reply 1144-7.
  48. Trojano M, Pellegrini F, Fuiani A, Paolicelli D, Zipoli V, Zimatore GB, Di Monte E, Portaccio E, Lepore V, Livrea P, Amato MP. New natural history of interferon-beta-treated relapsing multiple sclerosis. Ann Neurol. 2007 Apr;61(4):300-6.
  49. Tsivgoulis, G., et al. (2015). "The Effect of Disease Modifying Therapies on Disease Progression in Patients with Relapsing-Remitting Multiple Sclerosis: A Systematic Review and Meta-Analysis." PLoS ONE 10(12): e0144538.
  50. Tur C, Moccia M, Barkhof F, Chataway J, Sastre-Garriga J, Thompson AJ, Ciccarelli O. Assessing treatment outcomes in multiple sclerosis trials and in the clinical setting. Nat Rev Neurol. 2018 Feb;14(2):75-93.
  51. Weideman, A. M., et al. (2017). "Meta-analysis of the Age-Dependent Efficacy of Multiple Sclerosis Treatments." Frontiers in neurology 8: 577.
  52. Vollmer TL, Sorensen SP, Selmaj K, et al. A randomized placebo-controlled phase III trial of oral laquinimod for multiple sclerosis. J Neurol 2014; 261: 773–783.
  53. Wattjes et al. MAGNIMS consensus guidelines on the use of MRI in multiple sclerosis—establishing disease prognosis and monitoring patients, Nat. Rev. Neurol 2015.

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld  : 03-07-2020

Laatst geautoriseerd  : 03-07-2020

Uiterlijk in 2024 bepaalt het bestuur van de Nederlandse Vereniging voor Neurologie of deze richtlijn nog actueel is. Zo nodig wordt een nieuwe werkgroep geïnstalleerd om de richtlijn te herzien. De geldigheid van de richtlijn komt eerder te vervallen indien nieuwe ontwikkelingen aanleiding zijn een herzieningstraject te starten.

De Nederlandse Vereniging voor Neurologie is als houder van deze richtlijn de eerstverantwoordelijke voor de actualiteit van deze richtlijn. De andere aan deze richtlijn deelnemende wetenschappelijke verenigingen of gebruikers van de richtlijn delen de verantwoordelijkheid en informeren de eerstverantwoordelijke over relevante ontwikkelingen binnen hun vakgebied.

Initiatief en autorisatie

Initiatief:
  • Nederlandse Vereniging voor Neurologie
Geautoriseerd door:
  • Nederlandse Vereniging voor Neurologie

Algemene gegevens

Deze richtlijn is ontwikkeld in samenwerking met:

  • MS Vereniging Nederland
  • Nederlandse Internisten Vereniging
  • Nederlandse Vereniging van Ziekenhuisapothekers
  • Nederlandse Vereniging voor Radiologie
  • Verpleegkundigen & Verzorgenden Nederland

 

Met ondersteuning van:

  • B.S. Niël-Weise, zelfstandig richtlijnmethodoloog
  • J.J.A. de Beer, zelfstandig richtlijnmethodoloog

 

De richtlijnontwikkeling werd ondersteund door J.J.A. de Beer, zelfstandig richtlijnmethodoloog en B.S. Niël-Weise, zelfstandig richtlijnmethodoloog, en werd gefinancierd uit de Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS).

Doel en doelgroep

Doel

Het doel van de revisie is het ontwikkelen van een up-to-date multidisciplinaire richtlijn voor ziektemodulerende therapie bij mensen met MS. De meest actuele diagnostische criteria voor MS, namelijk de McDonald 2017 criteria (Thompson et al., 2017) dienden hierbij als basis.

 

Doelgroep

Deze richtlijn is geschreven voor alle zorgverleners die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met MS.

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van de richtlijn is in 2016 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen die betrokken zijn bij de indicatiestelling en monitoring van ziektemodulerende therapie bij mensen met MS (zie hiervoor de samenstelling van de werkgroep).

De werkgroepleden zijn door hun beroepsverenigingen gemandateerd voor deelname. De werkgroep werkte gedurende 2 jaar aan de totstandkoming van de richtlijn.

 

De werkgroep is verantwoordelijk voor de integrale tekst van deze richtlijn.

 

Werkgroep

  • Dr. B.A. de Jong (voorzitter), neuroloog, Amsterdam UMC locatie VUmc, MS Centrum Amsterdam, Amsterdam; NVN
  • Drs. B.J.A. van Hoeve, neuroloog, ZorgSaam Zeeuws-Vlaanderen, Terneuzen; NVN
  • Dr. E. Hoitsma, neuroloog, Alrijne Ziekenhuis, Leiden; NVN
  • Dr. E.L.J. Hoogervorst, neuroloog, Antonius Ziekenhuis, Nieuwegein; NVN
  • Dr. J. Killestein, neuroloog, Amsterdam UMC locatie VUmc, MS Centrum Amsterdam, Amsterdam; NVN
  • Dr. J. Mostert, neuroloog, Rijnstate Ziekenhuis, Arnhem; NVN
  • Dr. J. Smolders, neuroloog, Erasmus MC, Rotterdam; NVN
  • Dr. S.T.F.M. Frequin, neuroloog, Antonius Ziekenhuis, Nieuwegein; NVN
  • Dr. T.A.M. Siepman, neuroloog, Erasmus MC, Rotterdam; NVN
  • Dr. B. Moraal, radioloog, Amsterdam UMC locatie VUmc, MS Centrum Amsterdam, Amsterdam; NVVR
  • Mevr. K. Harrison, verpleegkundig specialist, Tergooi; V&VN
  • Drs. A.W. Lenderink, ziekenhuisapotheker, AllCare4IT, Loon op Zand; NVZA
  • Mevr. B. Bakker, ervaringsdeskundige; MS Vereniging Nederland
  • Dhr. D.T. Witte, ervaringsdeskundige; MS Vereniging Nederland

 

Meelezers

  • Dr. P.L.A. van Daele, internist allergoloog-immunoloog, Erasmus MC, Rotterdam; NIV

 

Met ondersteuning van

  • Mw. B.S. Niël-Weise, arts-microbioloog (n.p.), zelfstandig richtlijnmethodoloog, Deventer
  • Dr. ir. J.J.A. de Beer, zelfstandig richtlijnmethodoloog, Utrecht

Belangenverklaringen

De werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of ze vanaf twee jaar voorafgaand aan de startdatum van de desbetreffende richtlijn werkgroep een (financieel ondersteunde) betrekking onderhielden met commerciële bedrijven, organisaties of instellingen die in verband staan met het onderwerp van de richtlijn. Tevens is navraag gedaan naar persoonlijke financiële belangen, belangen door persoonlijke relaties, belangen d.m.v. reputatiemanagement, belangen vanwege extern gefinancierd onderzoek, en belangen door kennisvalorisatie.

 

Werkgroeplid

Functie

Nevenfuncties

Persoonlijke financiële belangen

Persoonlijke relaties

Reputatie-management

Extern gefinancierd onderzoek

Kennis

Valorisatie

Overige belangen

Stephan Frequin

neuroloog

Incidenteel lid adviesraad Sanofi-Genzyme, Merck, Biogen, Novartis (max 140 euro per uur)

 

Incidentele voordrachten bij nascholing (max 140 euro per uur indien gesponsord door industrie)

In 2016 deelname aan adviesraden voor Roche/ocrelizumab; in 2017 deelname aan adviesraden voor Merck i.v.m. cladribine en Roche i.v.m. ocrelizumab.

 

Gestopt met adviesraden tenzij de farma een prangende vraag heeft.

geen

Lid werkgroep MS, Nederlandse verening Neurologie (onbetaald)

VBHC start-up St Antonius/Santeon 2017-2021 (€375.000,-) Sponsor Roche.

Promotie-traject (geen persoonlijke inkomsten)

 

Deelname aan MS trials, fase 2,3,4:

UMBRELLA:

Gilenya;

OPERA: Ocreluzimab;

ASCEND: Nataluzimab;

ATTAIN: Plegridy BIIB017;

TOWER: Teriflunomide;

SOLAR:

Casting: Ocreluzimab

geen

geen

Jop Mostert

neuroloog

Bestuur MS werkgroep (onbetaald)

Deelname redactie tijdschrift voor neurologie en neurochirurgie (onbetaald)

Tot eind 2017 schrijver columns MS anders (onbetaald)

Met congres mee conform CGR regeling met Genzyme in 2016.

In 2016 deelname adviesraad Sanofy-Genzyme (onbetaald).

geen

geen

 

Lokale hoofdonderzoeker:

Passage: fase 4 fingolimod (Novartis)

ESTEEM fase 4 tecfidera (Biogen)

Liberate fase 4 fampyra (Biogen)

MS@work (ZonMw, Nationaal MS fonds)

GEMS (nationaal MS Fonds)

PDNMS, natalizumab (Hersenstichting)

BIA cladribine (Merck).

In opstart:

Roche O Hand ocrelizumab (Roche),

DOT-MS (ZonMw),

Extend natalizumab.

 

 

geen

Meerdere keren als spreker opgetreden POST ECTRIMS nascholing (gesponsord door Teva), Spreker Nascholing MRI bij MS (gesponsord door Biogen).

Spreker nascholing MS Zorg Nederland.

Spreker nascholing apothekers (gesponsord door Novartis)

Twee keer spreker ECTRIMS in Oranje (gesponsord door meerdere farmaceuten)

Meerdere keren spreker MSMS

In Rijnstate is het maken van het zorgpad MS gedaan met behulp van een extern bureau wat gefinancieerd werd door Biogen.

Elske Hoitsma

neuroloog

Bestuur MS werk-groep (onbetaald).

Lid onderwijs commissie MS werkgroep (onbetaald).

Lid commisie kwaliteitsregistratie MS (wetenschappelijke commissie; onbetaald).

Schrijven van columns voor Nationaal MS Fonds (onbetaald).

(betaald) deelgenomen aan adviesraden van en als spreker opgetreden voor farmaceutische bedrijven (Biogen, Sanofi, Genzyme, Novartis, Merck, Roche).

 

Naar ECTRIMS met Biogen, Genzyme en Merck geweest (conform GCGR regeling).

geen

geen

deelname aan Liberate studie (Biogen), Lemtrada pass studie (Sanofi Genzyme), Esteem studie (Biogen), MS@work studie (Nationaal MS Fonds).

 

Het Alrijne ziekenhuis heeft een unrestricted grant ontvangen voor de opzet van een MS centrum, symposium en -netwerk van Biogen, Sanofi Genzyme, Merck, Teva, CHDR en Bayer. Tevens is financiele ondersteuning hiervoor ontvangen van Zorg en Zekerheid.

geen

geen

Joep Killestein

neuroloog

voorzitter hoofdredactieraad Tijdschrift voor Neurologie en Neurochirurgie (TNN) (betaald); wetenschappelijk adviseur Medidact (betaald);

Steeringcommittees MS clinical trials Biogen, Merck en Roche (vergoeding VUmc)

vergoedingen als spreker geaccepteerd van Merck, Biogen, Teva, Genzyme, Roche en Novartis;

adviesraden bijgewoond en vergoedingen geaccepteerd (tot medio 2015) van Merck, Biogen, Teva, Genzyme, Roche en Novartis.;

VUmc MS Centre Amsterdam ontvangt financiële ondersteuning van Bayer Schering Pharma, Biogen, Roche, GlaxoSmithKline, Merck Serono, Genzyme, Novartis en Teva voor onderzoeksactiviteiten.

geen

Neuroscience Campus Amsterdam, heden Amsterdam Neuroscience; sinds 2012 lid bestuur landelijke MS werkgroep NvN; sinds 2016 lid wetenschappelijke adviesraad Stichting MS research; sinds 2016 lid editorial board MS Journal.

Bestuur MS registratie.

Killestein/Wurdinger. Blood platelet-based liquid biopsies for optimization of diagnosis and treatment for MS patients. Stichting MS research 2016: € 50.000;

 

Killestein/Rispens/ Uitdehaag. Towards personalized dosing of natalizumab in MS.

Hersenstichting 2016-2018. € 200.000

 

Uitdehaag (Killestein co-author and WP-leader WP1). Facing MS progression.

Stichting MS research 2015-2018. € 1.477.000

 

Killestein/Balk. The Eye is a window to the brain.

Teva 2015-2018. € 231.121

 

Killestein/Uitdehaag/ Polman. Therapie op maat. Biogen 2012-2015 € 300.000

 

Killestein/Wattjes. Natalizumab associated PML in multiple sclerosis: clinical and radiological evaluation of the Dutch PML cohort.

NCA PoC funding 2014-2015. € 60.000

 

Teunissen/ Killestein. Discovery of biomarkers reflecting progression pathophysiology for relapse remitting and primary progressive MS subtypes by applying novel multiplex aptamer approach.

NCA PoC funding 2014-2015. € 60.000

 

Killestein/Vennegoor. Predictive value of MxA bioactivity for long-term MS disease activity.

Teva 2014 € 60.000

 

Killestein/Vennegoor. Analyses of longitudinal stability of anti-JCV antibody index values in VUmc natalizumab treated patient population.

Biogen 2014 € 36.000

 

Killestein/Polman. Neutralizing antibodies to interferon-beta in MS.

Teva 2007-2014 € 185.000

 

Co-senior author MS program grant MS Research Foundation. Understanding neurodegeneration and moving towards neuroprotection in MS: from molecule to mind.

2010-2014 € 2.400.000

 

Polman/Killestein. NABINMS. Neutralizing antibodies on interferon-beta in MS.

EEC FP6 grant (2006-2009) € 3.500.000

 

Lokale hoofdonderzoeker multicenter trials met VUmc als deelnemer:

Solar 2011 – 2015 Vigantol olie Fase II

Ascend 2012 – 2016 Natalizumab/placebo Fase III

Arpeggio ongoing Laquinimod / placebo Fase II Enhance 2016 – 2016 Famridine/placebo Fase III

Liberate 2016 – ongoing fampyra Fase IV

geen

geen

Doriene Siepman

neuroloog

geen

2014/15 deelname adviesraad Novartis Pharma; naar ECTRIMS met de volgende farmaceutische bedrijven (conform CGR regeling): 2016 Teva, 2017 Teva.

geen

geen

Erasmus MC neurologie MS centrum ErasMS:

deelname studie Blogen Natalizumab 2005-2014 (Antegren; deelname studie Blogen Dimethylfumaraat 2005-2006 (BG00012); deelname studie Novartis Fingolimod 2006-2016 (fase 3 Freedoms en fase 4 Umbrella); deelname studie Merck Serono Atacicept 2009 (fase 2); deelname studie Roche Ocrelizumab 2010 (fase 3 Oratorio); deelname studie Biogen 2013 anti-Lingo (BIIIB033).

geen

geen

Erwin Hoogervorst

neuroloog

spreker nascholing artsen, arts/assistenten, MS verpleegkundigen (soms betaald).

In de afgelopen jaren deelname aan adviesraden van Teva, Genzyme en Biogen (betaald).

 

Vanaf 2017 geen deelname aan adviesraad en tijdens samenstelling richtlijn zal ik ook niet deelnemen aan een adviesraad als dat interfereert met de onderwerpen.

geen

Voorzitter bestuur landelijke MS werkgroep NvN (onbetaald);

Bij de volgende studies betrokken, niet als principal investigator. Treating en/of examining physician

VBHC start-up St Antonius/Santeon 2017-2021 (E375.000,-) Sponsor Roche.

Deelname aan MS trials, fase 2,3.4:

UMBRELLA: Gylenia;

OPERA: Ocreluzimab;

ASCEND: Nataluzimab;

ATTAIN: Plegridy BIIB017;

TOWER: Teriflunamide;

SOLAR:

Casting: Ocreluzimab

 

Deelnemend centrum multicentre study:

Killestein/Rispens/ Uitdehaag. Towards personalized dosing of natalizumab in MS.

Hersenstichting 2016-2018. € 200.000

geen

geen

Joost Smolders

Neuroloog

geen

Vergoedingen als spreker geaccepteerd van Biogen, Merck, Sanofi Genzyme, Novartis, en de Swiss MS Foundation.

Consultancy honorarium ontvangen van Biogen (ontwikkeling van immunologische nascholing 2016) en Merck (SC SOLAR trial 2011-2019)

geen

Lid landelijke MS werkgroep, Topic editor Frontiers Neurology/ Immunology.

Post-doc Nederlands Herseninstituut 2018 €100.000 Nationaal MS fonds (OZ2018-003)

 

Grant vitamine D onderzoek 2016 €10.000 Nationaal MS fonds (OZ2016-001).

geen

Reisbeurzen voor congresbezoek van ECTRIMS (2016, 2018), European Charcot Foundation (2016), en Nederlandse Vereniging voor Immunologie (2016).

Bas van Hoeve

neuroloog

geen

Adviesraad 2013 Novartis Pharma b.v. (eenmalig)

geen

geen

geen

geen

Vergoeding congressen:

2013 Ectrims Kopenhagen met Novartis Pharma b.v.;

2015 Ectrims Barcelona met Merck b.v.;

2016 Ectrims Londen met Teva Pharmachemie

2018 Ectrims Berlijn met Roche Nederland b.v.

 

Vergoedingen lezingen Biogen:

Maart 2017 Lezing "Maatwerk en MRI" voor Neurologenvereniging Deltaregio Zeeland;

Juni 2018 Lezing "MS behandeling en het immuunsysteem" voor MS verpleegkundigen

Brigit de Jong

neuroloog

Sinds 2019 lid wetenschappelijke commisisie MS Vereniging Nederland (onbetaald). Sinds 2015 voorzitter van de wetenschappelijke commissie van de landelijke MS-registratie van NVN (onbetaald). Tot december 2017 oorzitter MS werkgroep NVN (onbetaald).

In 2016 vergoeding als spreker geaccepteerd van Merck-Serono.

 

Sinds 2012 niet meer lid geweest van een adviesraad van een farmaceutisch bedrijf.

geen

Sinds 2019 lid wetenschappelij-ke commisisie MS Vereniging Neder-land. Sinds 2015 voorzitter van de wetenschappelij-ke commissie van de landelijke MS-registratie van NVN. Tot december 2017 voorzitter MS werkgroep NVN

MS Centrum Amsterdam ontvangt financiële ondersteuning van Bayer Schering Pharma, Biogen, Roche, GlaxoSmithKline, Merck Serono, Genzyme, Novartis, Cellgene en Teva voor onderzoeksactiviteiten.

Van Stichting MS Research subsidie ontvangen in 2016 voor project ` Improving cognitive functioning among patients with multiple sclerosis by cognitive rehabilitation therapy or mindfulness based cognitive therapy: a dual-center, investigator-blinded, parallel group randomized controlled trial` 250.000 euro

geen

geen

Bastiaan Moraal

radioloog

Expert Reader voor IXICO

geen

geen

geen

geen

geen

geen

Bettina Bakker

Namens MSVN patiëntenvereniging

geen

geen

geen

geen

geen

geen

geen

Eric Witte

Namens MSVN patiëntenvereniging

geen

geen

geen

geen

geen

geen

geen

Kitty Harrison

verpleegkundig Specialist Neurologie

vice voorzitter Landelijke Vereniging MS Verpleegkundigen (onkosten vergoeding van

ongeveer 200 euro per jaar).

geen

geen

commissie die een registratie systeem voor MS opzet

vice voorzitter; Landelijke Vereniging MS Verpleegkundigen.

geen

geen

geen

A.W. Lenderink

Ziekenhuisapotheker

geen

geen

geen

geen

geen

geen

geen

PLA van Daele

internist allergoloog-immunoloog

adviesraad Novartis over systemische mastocytose: betaald aan Erasmus MC (geen eigen financieel belang)

geen

geen

adviesraad NVLE (lupus en Sjogrenpatientenvereniging. Geen relaties mbt deze richtlijn

geen

geen

geen

Hans de Beer

zelfstandig adviseur richtlijnontwikkeling /richtlijnmethodoloog

onderzoeker als fellow (onbetaald)

geen

geen

geen

geen

geen

In 2015 en 2016 heb ik workshops over de GRADE-methodiek gegeven bij enkele farmaceuten. Deze activiteiten hebben geen consequenties voor de opdrachtgever of voor het onderhavige project.

Barbara Niel-Weise

zelfstandig adviseur richtlijnontwikkeling /richtlijnmethodoloog

geen

geen

geen

geen

geen

geen

geen

Inbreng patiëntenperspectief

Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door in de voorbereidende fase de MS Vereniging Nederland te vragen om schriftelijke input omtrent knelpunten en aandachtspunten. Patiënten werden tevens in de werkgroep vertegenwoordigd door twee afgevaardigden van de MS Vereniging Nederland. Ook tijdens de commentaarfase is de MS Vereniging Nederland gevraagd om input.

Methode ontwikkeling

Evidence based

Implementatie

In de verschillende fasen van de richtlijnontwikkeling is rekening gehouden met de implementatie van de richtlijn en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is uitdrukkelijk gelet op factoren die de invoering van de richtlijn in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren (zie het implementatieplan).

Werkwijze

Bij start van de richtlijnontwikkeling was het de werkgroep bekend dat de ‘European Committee for treatment and research in multiple sclerosis (ECTRIMS) and the European Academy of Neurology (EAN)’ een klinische richtlijn over de medicamenteuze behandeling van mensen met MS ontwikkelde. Begin januari 2018 werd deze richtlijn gepubliceerd in het Multiple Sclerosis Journal (Montalban et al., 2018). Conform de ADAPTE-methodiek (ADAPTE Collaboration, 2009) beoordeelden de methodologen van de werkgroep de richtlijn op methodologische kwaliteit met het AGREE-instrument. Hun beoordeling was:

“The best parts of this guideline are the following domains: scope and purpose, stakeholder involvement, and methodology (limited to search strategy, evidence synthesis). Weak parts: methodology (unclear what factors were considered in developing recommendations, no rationale for recommendations), applicability”.

De richtlijnmethodologen adviseerden aan de werkgroep:

“use key questions/PICO, search strategies, evidence synthesis, but do not adopt clinical recommendations. Use GRADE (Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation) factors for developing own clinical recommendations: quality of the evidence, values& preferences, balance of desirable and undesirable effects, resources/cost, acceptability and feasibility of clinical recommendations”.

Zie ook de volledige AGREE-beoordeling van de Europese richtlijn (onder aanverwante producten).

Dit advies werd door de werkgroep overgenomen. Naast de uitgangsvragen in de Europese richtlijn werd ook een knelpuntenanalyse verricht voor nog eventueel aanvullende vragen (zie knelpuntenanalyse hieronder). De werkgroep heeft ook contact opgenomen met de voorzitter en vicevoorzitter van de ECTRIMS/EAN richtlijnwerkgroep met de vraag of op korte termijn revisies van de richtlijn werden voorzien. Dit bleek niet het geval te zijn.

De Nederlandse richtlijntekst werd wel conform het in Nederland gangbare richtlijnformat geschreven.

 

AGREE

Deze richtlijn is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is weer gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II) (https://www.agreetrust.org/), dat een internationaal breed geaccepteerd instrument is en op ‘richtlijnen voor richtlijn’ voor de beoordeling van de kwaliteit van richtlijnen (www.cvz.nl).

 

Knelpuntenanalyse

Tijdens de voorbereidende fase inventariseerden de voorzitter van de werkgroep en de adviseur de knelpunten. Deze werden met de werkgroep besproken. Tevens werd aan de volgende organisaties gevraagd om knelpunten aan te dragen: het Zorginstituut Nederland, Inspectie Gezondheidszorg en Jeugd, MS Vereniging Nederland en Zorgverzekeraars Nederland.

 

Uitgangsvragen en uitkomstmaten

Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de werkgroep aanvullende uitgangsvragen opgesteld. Vervolgens inventariseerde de werkgroep per uitgangsvraag welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. De werkgroep heeft alleen kritieke uitkomstmaten (= uitkomstmaten die beslissend zijn bij het formuleren van een aanbeveling) meegenomen.

 

Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur

De richtlijn is gebaseerd op adaptatie van de Europese richtlijn (Montalban et al., 2018). Voor de strategie zoeken en selecteren literatuur: zie appendix 2 en 3 van de Europese richtlijn (http://journals.sagepub.com/doi/suppl/10.1177/1352458517751049).

 

De netwerkanalyse in de module over relapsing remitting MS (zie 3.2) was geen onderdeel van de ECTRIMS/EAN richtlijn. Ten aanzien van de overwegingen van relapsing remitting MS (onderdelen ‘waarden en voorkeuren’ en ‘kosten/middelen’) werd een search naar systematic reviews uitgevoerd in de Cochrane database systematic reviews, Medline en Embase (april 2018) (zie de zoekverantwoording).

 

Kwaliteitsbeoordeling individuele studies

Zie appendix 5 van de Europese richtlijn

(http://journals.sagepub.com/doi/suppl/10.1177/1352458517751049) en voetnoten in de tekst wanneer hiervan is afgeweken.

 

Samenvatten van de literatuur

Ten aanzien van de relevante onderzoeksgegevens van alle geselecteerde artikelen: zie appendix 4 en 8 van de Europese richtlijn (http://journals.sagepub.com/doi/suppl/10.1177/1352458517751049). De belangrijkste bevindingen uit de literatuur werden beschreven in de samenvatting van de literatuur. Bij voldoende overeenkomsten tussen de studies werden de gegevens ook kwantitatief samengevat ([netwerk]meta-analyse) met behulp van Review Manager 5 en MetaXL (Doi & Barendregt, 2018).

 

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs

De kwaliteit van bewijs (‘quality of evidence’) werd beoordeeld met behulp van GRADE (Guyatt et al., 2008). GRADE is een methode die per uitkomstmaat van een interventie, of voor een risico- of prognostische factor, een gradering aan de kwaliteit van bewijs toekent op basis van de mate van vertrouwen in de schatting van de effectgrootte (tabel 1 en 2).

 

Tabel 1 Indeling van de kwaliteit van bewijs volgens GRADE

Hoog

Er is veel vertrouwen dat het werkelijke effect dicht in de buurt ligt van het geschatte effect.

 

 

Redelijk

Er is matig vertrouwen in het geschatte effect: het werkelijk effect ligt waarschijnlijk dicht bij het geschatte effect, maar er is een mogelijkheid dat het hiervan substantieel afwijkt.

 

 

Laag

Er is beperkt vertrouwen in het geschatte effect: het werkelijke effect kan substantieel verschillen van het geschatte effect.

 

 

Zeer laag

Er is weinig vertrouwen in het geschatte effect: het werkelijke effect wijkt waarschijnlijk substantieel af van het geschatte effect.

 

Tabel 2 De kwaliteit van bewijs wordt bepaald op basis van de volgende criteria

Type bewijs

Voor studies over interventies:

RCT start in de categorie ‘hoog’. Observationele studie start in de categorie ‘laag’. Alle overige studietypen starten in de categorie ‘zeer laag’.

 

Voor studies over een risico- of prognostische factor:

Prospectieve of retrospectieve cohortstudie start in de categorie ‘hoog’. Voor andere studieontwerpen wordt afgewaardeerd via ‘risk of bias’.

Afwaarderen

‘Risk of bias’

- 1 Ernstig

- 2 Zeer ernstig

 

Inconsistentie

- 1 Ernstig

- 2 Zeer ernstig

 

Indirect bewijs

- 1 Ernstig

- 2 Zeer ernstig

 

Onnauwkeurigheid

- 1 Ernstig

- 2 Zeer ernstig

 

Publicatiebias

- 1 Waarschijnlijk

- 2 Zeer waarschijnlijk

Opwaarderen

Groot effect

+ 1 Groot

+ 2 Zeer groot

 

Dosis-respons relatie

+ 1 Bewijs voor gradiënt

 

Alle plausibele ‘confounding’

+ 1 zou een effect kunnen reduceren

+ 1 zou een tegengesteld effect kunnen suggereren terwijl de resultaten geen effect laten zien.

 

Zie ook toelichting over klinische relevantie / statistische significantie in de algemene inleiding.

 

Formuleren van de conclusies

Een conclusie verwijst niet naar één of meer artikelen, maar wordt getrokken op basis van alle studies samen (body of evidence).

 

Overwegingen

Voor het komen tot een aanbeveling zijn naast de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs over de gewenste en ongewenste effecten van een interventie, of over de effectgrootte van een risico- of prognostische factor, vaak ook nog andere factoren van belang (Alonso-Coello et al., 2016).

Genoemd kunnen worden:

  • kosten,
  • waarden, voorkeuren en ervaringen van patiënten en behandelaars met betrekking tot interventies en uitkomsten van zorg,
  • balans van gewenste en ongewenste effecten van interventies ten opzichte van geen of andere interventies,
  • aanvaardbaarheid van interventies,
  • haalbaarheid van een aanbeveling.

 

Bij voorkeur wordt ook voor deze aspecten naar wetenschappelijk bewijs gezocht. De werkgroep die deze richtlijn heeft opgesteld, heeft hiervan afgezien omdat de hiervoor benodigde tijd in geen enkele verhouding zou staan tot de verwachte opbrengst. De werkgroep heeft, daar waar dit noodzakelijk werd geacht, op basis van eigen ervaring en expertise de hiervoor genoemde aspecten geïnventariseerd.

 

Deze aspecten worden besproken na de ‘conclusie’ onder het kopje ‘overwegingen’.

 

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven een antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beste beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk. Dit is afhankelijk van het gewicht dat wordt toegekend aan kosten, gewenste of ongewenste effecten en andere onder de overwegingen genoemde factoren.

 

Randvoorwaarden (Organisatie van zorg)

In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijn is expliciet rekening gehouden met de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, menskracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van een specifieke uitgangsvraag maken onderdeel uit van de overwegingen bij de bewuste uitgangsvraag. Meer algemene, overkoepelende, of bijkomende aspecten van de organisatie van zorg worden behandeld in de module 8.

 

Kennislacunes

Tijdens de ontwikkeling van deze richtlijn is systematisch gezocht naar onderzoek waarvan de resultaten bijdragen aan een antwoord op de uitgangsvragen. Bij elke uitgangsvraag is door de werkgroep nagegaan of er (aanvullend) wetenschappelijk onderzoek gewenst is. Een overzicht van aanbevelingen voor nader/vervolg onderzoek staat in de Kennislacunes.

 

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijn is aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen voorgelegd voor commentaar. Tevens is de richtlijn voorgelegd aan de organisaties die ook tijdens de knelpuntanalyse betrokken waren. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijn aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijn werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd.

 

Referenties

Alonso-Coello P, Oxman AD, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Vandvik PO, Meerpohl J, Guyatt GH, Schünemann HJ; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 2: Clinical practice guidelines. BMJ. 2016 Jun 30;353:i2089.

Doi SAR, Barendregt JJ. A generalized pairwise modelling framework for network meta-analysis. Int J Evid Based Healthc. 2018 Dec;16(4):187-194.

Guyatt et al., 2008Guyatt GH, Oxman AD, Vist GE, Kunz R, Falck-Ytter Y, Alonso-Coello P, Schünemann HJ; GRADE Working Group (2008). GRADE: an emerging consensus on rating quality of evidence and strength of recommendations. BMJ. 336: 924-6.

Montalban X, Gold R, Thompson AJ, Otero-Romero S, Amato MP, Chandraratna D, Clanet M, Comi G, Derfuss T, Fazekas F, Hartung HP, Havrdova E, Hemmer B, Kappos L, Liblau R, Lubetzki C, Marcus E, Miller DH, Olsson T, Pilling S, Selmaj K, SivaA, Sorensen PS, Sormani MP, Thalheim C, Wiendl H, Zipp F. ECTRIMS/EAN Guideline on the pharmacological treatment of people with multiple sclerosis. Mult Scler. 2018 Feb;24(2):96-120.

Programm für Nationale VersorgungsLeitlinien von BÄK, KBV und AWMF Qualitätsindikatoren. Manual für Autoren: 6. Qualitätsindikatoren für Nationale VersorgungsLeitlinien (2009).

The ADAPTE Collaboration (2009). The ADAPTE process: Resource Toolkit for Guideline Adaptation. Version 2.0. Available from: http://www.g-i-n.net.

Thompson AJ, Banwell BL, Barkhof F, Carroll WM, Coetzee T, Comi G, Correale J, Fazekas F, Filippi M, Freedman MS, Fujihara K, Galetta SL, Hartung HP, Kappos L, Lublin FD, Marrie RA, Miller AE, Miller DH, Montalban X, Mowry EM, Sorensen PS, Tintoré M, Traboulsee AL, Trojano M, Uitdehaag BMJ, Vukusic S, Waubant E, Weinshenker BG, Reingold SC, Cohen JA. Diagnosis of multiple sclerosis: 2017 revisions of the McDonald criteria. Lancet Neurol. 2018 Feb;17(2):162-173.

Zoekverantwoording

Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.

Volgende:
Consultvoering bij een patiënt met functioneringsproblemen