Start ziektemodulerende middelen bij primair progressieve MS
Uitgangsvraag
Bij welke patiënten met primair progressieve MS is het starten van ziektemodulerende middelen geïndiceerd?
Aanbeveling
Overweeg behandeling met een ziektemodulerend middel bij patiënten met primair progressieve MS als er sprake is van:
- invaliditeitsprogressie in de loop van de afgelopen jaren, en
- relatief jonge leeftijd, en
- relatief korte ziekteduur, en
- relatief lage EDSS, en
- radiologische ziekteactiviteit op MRI.
Weeg het beperkte effect op de progressie af tegen de veiligheid en verdraagbaarheid.
Overwegingen
Waarden en voorkeuren
Gezamenlijke besluitvorming is hier aangewezen. Goed geïnformeerde patiënten zullen waarschijnlijk verschillen in hun afweging van potentiële voordelen en nadelen van wel of niet behandelen.
Professioneel perspectief
Alleen met betrekking tot interferon-b-1b was een extensiestudie beschikbaar (Tur et al., 2011). In deze studie konden primair progressieve MS patiënten met de leeftijd variërend van 39 tot 71 jaar die de trial hadden voltooid ervoor kiezen om in de komende vijf jaar geen behandeling te ondergaan. Er was geen significant verschil tussen patiënten die vroeg en patiënten die later startten wat betreft verslechtering van invaliditeit, cognitief functioneren [gemeten met de Paced Auditory Serial Addition Test] of in de mate van verandering van T2 laesie volume. De auteurs rapporteerden een gunstig effect van vroege behandeling op de verandering van het hersenparenchym.
Lorscheider, J., et al. (2018) concludeerden op basis van gegevens in een grote, internationale, observationele database waarbij voor deze studie gebruik werd gemaakt van propensity score matching om primair progressieve MS subpopulaties (leeftijd variërend van 35 tot 63 jaar) te selecteren met vergelijkbare baseline karakteristieken dat: ‘(…) our study shows that anti-inflammatory drugs currently used off-label in patients with PPMS in real-world practice did not reduce the rate of disability accumulation. However, ocrelizumab has recently been shown to reduce accumulation of disability in PPMS, at least to a modest degree and over the short-to medium-term’.
Balans van gewenste en ongewenste effecten
De kwaliteit van bewijs is voor de meeste uitkomstmaten wat betreft tolereerbaarheid en veiligheid (zeer) laag. Dit geldt in wat mindere mate voor de met effectiviteit samenhangende uitkomstmaten. Dit impliceert dat de netto-baten (effectiviteit versus bijwerkingen) van de besproken middelen onzeker zijn.
In een placebogecontroleerde studie met rituximab, wat een vergelijkbaar werkingsmechanisme heeft als ocrelizumab, was geen effect gevonden op progressie bij primair progressieve MS (Hawker et al., 2009). Wel was in een subgroep analyse een significant effect gevonden op het optreden van progressie bij patiënten met gadolinium aankleurende laesies en bij patiënten jonger dan 51 jaar. Deze studie heeft als basis gediend voor het ontwerp van de ocrelizumab studie. Hierin was de gemiddelde leeftijd 45 jaar, was de maximaal toegestane EDSS 6.5, was de mediane tijd vanaf diagnose 1.6 jaar, was de maximale ziekteduur 15 jaar en had 28% gadolinium aankleurende laesies op de baseline MRI scan.
Gezien bovenstaande wordt wat de indicatiestelling betreft geadviseerd met de volgende patiëntkenmerken rekening te houden: relatief jonge leeftijd, vroeg ziektestadium, beperkte mate van invaliditeit, aanwezigheid van ziekteactiviteit op de MRI.
Kosten en middelen
Er zijn de werkgroep geen Nederlandse kosteneffectiviteitsstudies bekend waarin starten met een ziektemodulerend middel versus placebo/geen behandeling werd onderzocht.
Aanvaardbaarheid en haalbaarheid
Behandeling met ziektemodulerende therapie is gangbaar. De werkgroep verwacht dan ook geen problemen met de toepasbaarheid van de aanbevelingen.
Rationale
De werkgroep heeft aan het gegeven dat ziektemodulerende therapie gunstige effecten kan hebben c.q. progressie van invaliditeit kan vertragen meer gewicht toegekend dan aan het optreden van bijwerkingen. De ‘conditionele’ aanbeveling, uitgedrukt in het woord ‘overwegen’, geeft aan dat rekening moet worden gehouden met waarschijnlijke variatie in waarden en voorkeuren van patiënten in het afwegen van gunstige en ongunstige effecten, evenals met andere patiënt gebonden factoren (o.m. leeftijd, ziekteduur).
Onderbouwing
Achtergrond
Primair progressieve MS is een vorm van MS die het minst vaak voorkomt: bij circa 10 tot 20 procent (Antel et al., 2012; Compston & McAlpine, 2005) van de mensen met MS. Bij primair progressieve MS is over het algemeen met name klinisch het ruggenmerg aangedaan en treedt vanaf het begin achteruitgang op in het neurologische functioneren zonder dat het voorafgegaan is door een relapse. Met name de mobiliteit wordt beperkt door deze vorm van MS.
Definities:
Voor de definities ’progressieve MS’ en bevestigde ziekteprogressie zie Definities en begrippen (bij de aanverwante producten).
Conclusies
Review 1: interferon-β versus placebo
|
Laag
GRADE |
Klinische effectiviteit interferon-β bij patiënten met primair progressieve MS
Toenemende invaliditeit (vastgesteld op basis van EDSS), bevestigd na 3 en 6 maanden bij een follow-up duur van 104 weken Gebruik van interferon-β door patiënten met primair progressieve MS laat bij een follow-up duur van 104 weken voor toenemende invaliditeit (bevestigd na 3 maanden) een vermindering van het relatieve risico zien met 3% (RR 0.97; 95% BI: 0.62-1.52) en een risicoverschil van 13 patiënten minder met toenemende invaliditeit per 1000 (95% BI: 160 minder tot 219 meer) en voor toenemende invaliditeit (bevestigd na 6 maanden) een vermindering van het relatieve risico met 31% (RR 0.69; 95% BI: 0.32- 1.48) en een risicoverschil van 101 patiënten per 1000 minder met toenemende invaliditeit (95% BI: 221 minder tot 156 meer) in vergelijking tot placebo (kwaliteit van bewijs: het werkelijke effect kan aanzienlijk verschillen van het geschatte effect). |
|
Redelijk
GRADE |
Tolereerbaarheid en veiligheid interferon-β bij patiënten met primair progressieve MS
Mortaliteit bij een follow-up duur van 104 weken Gebruik van interferon-β door patiënten met primair progressieve MS laat bij een follow-up duur van 104 weken geen verschil zien in mortaliteit (RR 1.03; 95% BI: 0.95-1.11); risicoverschil: 1 overleden patiënt meer per 1000 (95% BI: 1 minder tot 3 meer) in vergelijking tot placebo (kwaliteit van bewijs: het werkelijke effect ligt waarschijnlijk dicht bij het geschatte effect).
Bron: Montalban et al., 2004 |
Review 2: Glatirameeracetaat versus placebo?
|
Redelijk
GRADE |
Klinische effectiviteit glatirameeracetaat bij patiënten met primair progressieve MS
Invaliditeit uitgedrukt in Expanded Disability Status Scale bij een follow-up duur van 156 weken Gebruik van glatirameeracetaat door patiënten met primair progressieve MS laat bij een follow-up duur van 156 weken voor toenemende invaliditeit een vermindering van het relatieve risico zien met 13% (RR 0.87; 95% BI: 0.75-1.02) en een risicoverschil van 59 patiënten minder met toenemende invaliditeit per 1000 (95% BI: 113 minder tot 9 meer) in vergelijking tot placebo (kwaliteit van bewijs: het werkelijke effect ligt waarschijnlijk dicht bij het geschatte effect).
|
|
Laag
GRADE |
Tolereerbaarheid en veiligheid glatirameeracetaat bij patiënten met primair progressieve MS
Mortaliteit bij een follow-up duur van 156 weken Gebruik van glatirameeracetaat door patiënten met primair progressieve MS laat bij een follow-up duur van 156 weken voor mortaliteit geen verschil zien (RR 1.02; 95% BI: 1.00-1.03) in vergelijking tot placebo (kwaliteit van bewijs: het werkelijke effect kan aanzienlijk verschillen van het geschatte effect).
Bron: Wolinsky et al., 2007 |
Review 5: Fingolimod versus placebo?
|
Redelijk
GRADE |
Klinische effectiviteit fingolimod bij patiënten met primair progressieve MS
Invaliditeit uitgedrukt als samengestelde (EDSS + T25FWT + 9-HPT) en als afzonderlijke uitkomstmaat (EDSS) bij een follow-up duur van 156 weken Gebruik van fingolimod door patiënten met primair progressieve MS laat bij een follow-up duur van 156 weken voor de samengestelde uitkomstmaat geen verschil zien (RR 0.99; 95% BI: 0.91-1.09) en voor de EDSS een vermindering van het relatieve risico met 7% (RR: 0.93; 95% BI: 0.80-1.08) en een risicoverschil van 34 patiënten minder met toenemende invaliditeit per 1000 (95% BI: 99 minder tot 39 meer) in vergelijking tot placebo (kwaliteit van bewijs: het werkelijke effect ligt waarschijnlijk dicht bij het geschatte effect).
|
|
Laag
GRADE |
Tolereerbaarheid en veiligheid fingolimod bij patiënten met primair progressieve MS
Mortaliteit bij een follow-up duur van 156 weken Gebruik van fingolimod door patiënten met primair progressieve MS laat bij een follow-up duur van 156 weken voor mortaliteit geen verschil zien (RR 1.00; 95% BI: 0.99-1.01) in vergelijking tot placebo (kwaliteit van bewijs: het werkelijke effect kan aanzienlijk verschillen van het geschatte effect).
Bron: Lublin et al., 2016 |
Review 8: ocrelizumab versus placebo?
|
Laag
GRADE |
Klinische effectiviteit ocrelizumab bij patiënten met primair progressieve MS
(Tijd tot) toenemende invaliditeit (EDSS), voor zover bevestigd na 12 en 24 weken Gebruik van ocrelizumab door patiënten met primair progressieve MS laat bij een follow-up duur van 120 weken vermindering van het risico zien op toenemende invaliditeit voor zover bevestigd na 12 en 24 weken (HR[hazard ratio]: 0.76, 95% BI: 0.59–0.98; HR: 0.65; 95% BI: 0.58–0.97) in vergelijking tot placebo (kwaliteit van bewijs: het werkelijke effect kan aanzienlijk verschillen van het geschatte effect).
|
|
Redelijk
GRADE |
Niet-klinische effectiviteit ocrelizumab bij patiënten met primair progressieve MS
Volume hersenlaesies bij een follow-up duur van 120 weken Gebruik van ocrelizumab door patiënten met primair progressieve MS laat bij een follow-up duur van 120 weken vermindering van het risico zien op verandering van het volume van hersenlaesies (HR[hazard ratio]: 0.90, 95% BI: 0.88–0.92) in vergelijking tot placebo (kwaliteit van bewijs: het werkelijke effect ligt waarschijnlijk dicht bij het geschatte effect).
Bron: Montalban et al., 2017 |
|
Laag
GRADE |
Tolereerbaarheid en veiligheid ocrelizumab bij patiënten met primair progressieve MS
Mortaliteit bij een follow-up duur van 120 weken Gebruik van ocrelizumab door patiënten met primair progressieve MS laat bij een follow-up duur van 120 weken voor mortaliteit geen verschil zien (RR: 1.00, 95% BI: 0.98–1.01) in vergelijking tot placebo (kwaliteit van bewijs: het werkelijke effect kan aanzienlijk verschillen van het geschatte effect).
Bron: Montalban et al., 2017 |
Samenvatting literatuur
Beschrijving studies
Drie van de vijf trials waren multicenter trials. Alle trials werden door de industrie gesponsord. De geneesmiddelen interferon-β-1a/interferon-β-1b, glatirameeracetaat, fingolimod en ocrelizumab werden vergeleken met een placebo.
Studiepopulaties
De studiegrootte varieerde van 50 tot 970 patiënten (gemiddeld: 553). Het percentage vrouwen varieerde van 36% tot 51%. De studiedeelnemers hadden een gemiddelde leeftijd van 47 jaar. De initiële EDSS-score bij start van het onderzoek varieerde van 4.7 tot 5.2. De gemiddelde follow-up duur van de studies varieerde van 104 tot 156 weken. De inclusie- en exclusiecriteria die voor de trials werden gehanteerd zijn samengevat in tabel 1.
Tabel 1. Inclusiecriteria gebruikt in 5 RCTs
|
|
Inclusie- en exclusiecriteria |
|
Leary et al., 2003 |
Inclusion criteria: 1) PPMS of at least 2 years’ duration, 2) aged 18 to 60 years, and 3) Expanded Disability Status Scale (EDSS) score of 2.0 to 7.0 inclusive.
Exclusion criteria: 1) interferon, immunosuppressant, or chronic steroid therapy within the previous 3 months, 2) pregnancy or lactation-3) seizure within the previous 3 months, and 4) a history of severe depression. |
|
Montalban et al., 2004 |
Inclusion criteria: (1) age from 18 to 65 years; (2) MS according to Schumacher criteria for at least 1 year; (3) PPMS or transitional MS; in the case of PPMS, the diagnosis should be made using the Schumacher criteria with a clinical course showing slow or stepped up progression with signs and symptoms lasting at least 12 months; (4) EDSS score of between 3.0 and 7.0; (5) transitional MS was defined as those patients with a progressive course and a single relapse before or during progression (6) use of an adequate contraceptive method.
Exclusion criteria: (1) other forms of MS; (2) any other disease more likely to be the cause of the patient signs and symptoms not adequately excluded by means of spinal cord MR and other ancillary tests when deemed necessary; (3) any other disabling or medically unstable condition which might interfere with clinical or MR evaluation and study compliance or data interpretation; (4) pregnancy or nursing; (5) previous treatment with immunosuppressive/immunomodulatory drugs; (6) intolerance to paracetamol and to non-steroidal anti-inflammatory agents; (7) abuse of alcohol or other substances within 90 days prior to the examination visit; (8) history of attempted suicide or current suicidal ideation.
Nota bene: in deze studie bestond de patiëntenpopulatie voor 33% uit patiënten met ‘transitional’ MS. Volgens de auteurs (in een mondelinge toelichting tijdens een ECTRIMS-meeting) bleven de resultaten statistisch significant wanneer alleen patiënten met primair progressieve MS werden geanalyseerd. Om deze reden en omdat de Europese werkgroep deze studie besloot te includeren, wordt de studie hier meegenomen. |
|
Wolinsky et al., 2009
PROMiSe trial |
Inclusion criteria: (1) Patients were between 30 and 65 years of age with an entry EDSS score of 3.0 to 6.5 inclusive. (2) The diagnosis of PPMS was confirmed by the principal investigator at each study site, and those with a history of any relapses were specifically excluded. (3) All patients were required to have progressive neurological symptoms including evidence of myelopathy for at least 6 months before the screening visit, with objective evidence of pyramidal damage on neurological examination, including a Functional System (FS) score for the pyramidal system of 2 or greater. (4) All patients were to have evidence of multilevel (disseminated) central nervous system disease based on objective evidence from neurological examination alone or supplemented by findings on MRI or visual- or auditory-evoked responses.
Exclusion criteria: (1) if they had lymphopenia level less than 3,000 cells/ml; (2) had used an interferon-β drug, immunosuppressant, immunomodulating agent, corticosteroid, or investigational drug within 3 months of study entry; (3) had any other known life-threatening, clinically significant, or uncontrolled illness; (4) were allergic to gadolinium or had any condition that would preclude MRI; or (5) if they were pregnant or lactating. Cervical spondylitic myelopathy must have been excluded by evidence of previous cervical imaging, preferably cervical MRI. Major competing causes of progressive neurological disease, such as thyroid dysfunction, amyotrophic lateral sclerosis, alterations of vitamin B12 metabolism, neurosyphilis, human T-cell lymphoma virus-1 seropositivity, and Lyme disease were excluded as appropriate for each patient. |
|
Montalban et al., 2017
ORATORIO trial |
Inclusion criteria: (1) an age of 18 to 55 years, (2) a diagnosis of primary progressive multiple sclerosis (according to the 2005 revised McDonald criteria), (3) a score on the Expanded Disability Status Scale (EDSS) of 3.0 to 6.5 at screening (range, 0 to 10.0, with higher scores indicating greater disability), (4) a score on the pyramidal functions component of the Functional Systems Scale of at least 2 (range, 0 to 6, with higher scores indicating greater disability), (5) a duration of multiple sclerosis symptoms of less than 15 years in patients with an EDSS score of more than 5.0 at screening or less than 10 years in patients with an EDSS score of 5.0 or less at screening, and a documented history or the presence at screening of an elevated IgG index or at least one IgG oligoclonal band detected in the cerebrospinal fluid.
Exclusion criteria: (1) a history of relapsing–remitting, secondary progressive, or progressive relapsing multiple sclerosis; (2) contraindications to magnetic resonance imaging (MRI); (3) contraindications to or unacceptable side effects from oral or intravenous glucocorticoids; (4) previous treatment with B-cell–targeted therapies and other immunosuppressive medications, as defined in the protocol. |
|
Lublin et al., 2016
INFORMS trial |
Inclusion criteria: (1) age 25–65 years with a clinical diagnosis of primary progressive multiple sclerosis according to the 2005 revised McDonald criteria; (2) Patients had to have 1 year or more of disease progression plus two of the following criteria: positive brain MRI; positive spinal cord MRI; or positive cerebrospinal fluid (CSF).
Exclusion criteria: (1)History of relapses/attacks; (2) Progressive neurological disorder other than PPMS; (3) Pure cerebellar syndrome or pure visual progressive syndrome or pure cognitive progressive syndrome; (4) Presence of spinal cord compression at screening MRI; (5) Relevant history of vitamin B12 deficit; (6) Evidence of syphilis or borreliosis at Screening |
Interventies
Deze zijn samengevat in tabel 2.
Tabel 2 Interventies
|
|
Interventie |
Controle |
||
|
Eerste auteur, jaar van publicatie (follow-up duur) |
Geneesmiddel |
Toedieningsweg |
Dosering |
|
|
Leary et al., 2003 (104 wk) |
Interferon-b-1a
|
intramusculair |
30 µg 1x/week
|
placebo |
|
Montalban et al., 2004 (104 wk) |
Interferon-b-1b |
subcutaan |
8 MIU om de dag |
placebo |
|
Wolinsky et al., 2009 (156 wk) |
Glatirameeracetaat |
subcutaan |
20 mg/dag |
placebo |
|
Montalban et al., 2017 (120 wk) |
Ocrelizumab |
intraveneus |
600mg iedere 6 maanden |
placebo |
|
Lublin et al., 2016 (156 wk) |
Fingolimod |
oraal |
0.5 mg/dag |
placebo |
Leeswijzer:
Hieronder worden de resultaten van de tien systematic reviews gepresenteerd. Op het einde van iedere review staan de conclusies.
Review 1: interferon-β versus placebo
Klinische effectiviteit
Toenemende invaliditeit uitgedrukt in Expanded Disability Status Scale (EDSS)
Toenemende invaliditeit werd in de verschillende studies gedefinieerd als ≥1.0 en ≥0.5 punten toename op de EDSS-score gedurende zes maanden indien de score bij de start van de studie ≤5.0 respectievelijk ≥5.5 was.
In twee studies (Montalban et al., 2004; Leary et al., 2003) werd gerapporteerd over progressie van invaliditeit, voor zover bevestigd na drie maanden. Tussen interferon-β en placebo werd geen verschil waargenomen (RR 0.97; 95% BI: 0.62-1.52). In absolute termen is er een risicoverschil van: 13 patiënten per 1000 minder (95% BI: 160 minder tot 219 meer) met toenemende invaliditeit wanneer interferon-β werd gebruikt.
Voor de forest plot, zie bijlage 6 van de Europese richtlijn.
In één studie (Leary et al., 2003) werd gerapporteerd over progressie van invaliditeit, voor zover bevestigd na zes maanden. Patiënten in de interferon-β-groep rapporteerden minder progressie dan patiënten die een placebo kregen (RR 0.69; 95% BI: 0.32- 1.48). In absolute termen is er een risicoverschil van: 101 patiënten per 1000 minder (95% BI: 221 minder tot 156 meer) met toenemende invaliditeit wanneer interferon-β werd gebruikt.
Effectiviteit-niet klinisch
Nieuwe T2-laesies of groter wordende T2-laesies en aanwezigheid van gadolinium aankleurende laesies
Hierover werd niet gerapporteerd in de Europese richtlijntekst en daarbij behorende bijlagen. Er werd alleen gerapporteerd over MRI-uitkomsten wanneer er sprake was van een significante klinische uitkomst (zie ocrelizumab).
Tolereerbaarheid en veiligheid
Mortaliteit
Een RCT (Montalban et al., 2004) met een follow-up van 104 weken rapporteerde over mortaliteit. Er was wat dit betreft nauwelijks verschil tussen interferon-β en placebo (RR 1.03; 95% BI: 0.95-1.11). In absolute termen is er een risicoverschil van: 1 patiënt per 1000 meer (95% BI: 1 minder tot 3 meer) die overleed wanneer interferon-β werd gebruikt.
Kwaliteit van bewijs
Invaliditeit uitgedrukt in Expanded Disability Status Scale (EDSS), voor zover bevestigd na 3 en 6 maanden
De kwaliteit van bewijs van de uitkomsten is laag. Er werd met twee niveaus afgewaardeerd, met één niveau vanwege ernstige onnauwkeurigheid (< 300 ‘events’) en met één niveau vanwege risico op vertekening van de uitkomsten vanwege risico op detectiebias, onduidelijkheid over blindering van de toewijzing en selectieve uitkomstrapportage.
Mortaliteit
De kwaliteit van bewijs is redelijk. Er werd met één niveau afgewaardeerd vanwege ernstige onnauwkeurigheid (< 300 ‘events’).
Review 2: Glatirameeracetaat versus placebo?
Klinische effectiviteit
Toenemende invaliditeit uitgedrukt in Expanded Disability Status Scale (EDSS)
Een RCT (Wolinsky et al., 2007) rapporteerde over progressie van invaliditeit. Bij patiënten die glatirameeracetaat kregen was van minder progressie van invaliditeit sprake dan bij patiënten die een placebo kregen (RR 0.87; 95% BI: 0.75-1.02). In absolute termen is er een risicoverschil van: 59 patiënten per 1000 minder (95% BI: 113 minder tot 9 meer) met toenemende invaliditeit wanneer glatirameeracetaat werd gebruikt..
Toenemende invaliditeit was gedefinieerd als: ≥ 1 punt gedurende 3 maanden bij patiënten met een EDSS score bij aanvang van de studie van ≤5.0 of van ≥ 0.5 punt bij patiënten met een EDSS score bij aanvang van de studie van 5.5 of meer; toename van minimaal 20% in 25F-TWT ten opzichte van de waarde bij aanvang van de studie; toename van minimaal 20% om 9-HPT te voltooien ten opzichte van de waarde bij aanvang van de studie.
Effectiviteit-niet klinisch
Nieuwe T2-laesies of groter wordende T2-laesies en gadolinium aankleurende laesies
Hierover werd niet gerapporteerd in de Europese richtlijntekst en daarbij behorende bijlagen.
Tolereerbaarheid en veiligheid
Mortaliteit
Een RCT (Wolinsky et al., 2007) rapporteerde over mortaliteit. Bij patiënten die glatirameeracetaat kregen was de mortaliteit vergelijkbaar met die van patiënten die een placebo kregen (RR 1.02; 95% BI: 1.00-1.03). In absolute termen is er een risicoverschil van: 0 patiënten per 1000 (95% BI: 0 tot 1 meer) voor mortaliteit wanneer glatirameeracetaat werd gebruikt.
Kwaliteit van bewijs
Invaliditeit uitgedrukt in Expanded Disability Status Scale (EDSS)
De kwaliteit van bewijs voor de uitkomstmaat betreffende invaliditeit is redelijk. Er werd met één niveau afgewaardeerd voor ernstig risico op bias vanwege mogelijke selectiebias en mogelijk selectieve uitkomtrapportage.
Mortaliteit
De kwaliteit van bewijs is laag. Er werd met twee niveaus afgewaardeerd; met één niveau voor ernstig risico op vertekening van de uitkomst vanwege mogelijke selectiebias en mogelijk selectieve uitkomtrapportage en met één niveau vanwege ernstige onnauwkeurigheid (<300 ‘events’).
Review 3: teriflunomide versus placebo?
Geen RCT heeft dit onderzocht.
Review 4: dimethylfumaraat versus placebo?
Geen RCT heeft dit onderzocht.
Review 5: Fingolimod versus placebo?
Klinische effectiviteit
Toenemende invaliditeit uitgedrukt in Expanded Disability Status Scale (EDSS)
Een RCT (Lublin et al., 2016) rapporteerde over progressie van invaliditeit, voor zover bevestigd na 3 maanden. Voor het bepalen van de progressie werd naast de EDSS een samengestelde uitkomstmaat gehanteerd. Deze laatste bestond uit: de EDSS, de Timed 25-Foot Walk Test en 9-Hole Peg Test. Patiënten die fingolimod kregen lieten voor de samengestelde uitkomstmaat niet minder progressie zien dan patiënten die een placebo gebruikten (RR 0.99; 95% BI: 0.91-1.09). Voor zover het progressie van invaliditeit op basis van de EDSS alleen betreft, lieten patiënten die fingolimod kregen niet of nauwelijks minder progressie zien dan patiënten die een placebo gebruikten (RR 0.93; 95% BI: 0.80-1.08). In absolute termen is er een risicoverschil van: 34 patiënten per 1000 minder (95% BI: 99 minder tot 39 meer) met toenemende invaliditeit wanneer fingolimod werd gebruikt.
Lublin et al. (2016) hanteerden de volgende criteria voor toenemende invaliditeit: ≥ 1 punt gedurende 3 maanden bij patiënten met een EDSS score bij aanvang van de studie van ≤5.0 of van ≥ 0.5 punt bij patiënten met een EDSS score bij aanvang van de studie van 5.5 of meer; toename van minimaal 20% in T25FWT ten opzichte van de waarde bij aanvang van de studie; toename van minimaal 20% om 9-HPT te voltooien ten opzichte van de waarde bij aanvang van de studie.
Effectiviteit-niet klinisch
Nieuwe T2-laesies of groter wordende T2-laesies en aanwezigheid van gadolinium aankleurende laesies
Hierover werd niet gerapporteerd in de Europese richtlijntekst en daarbij behorende bijlagen.
Tolereerbaarheid en veiligheid
Mortaliteit
Een RCT (Lublin et al., 2016) rapporteerde over mortaliteit, kanker en infecties. Patiënten die fingolimod kregen hadden geen groter risico op sterfte dan patiënten die een placebo kregen (RR 1.00; 95% BI: 0.99-1.01). In absolute termen is er een risicoverschil van: 0 patiënten per 1000 (95% BI: 0 tot 0) voor mortaliteit wanneer fingolimod werd gebruikt.
Kwaliteit van bewijs
Invaliditeit uitgedrukt in Expanded Disability Status Scale (EDSS) + Timed 25-Foot Walk Test (T25FWT) + 9-Hole Peg Test (9-HPT) [samengestelde uitkomstmaat] en als EDSS
De kwaliteit van bewijs voor zowel de samengestelde (EDSS + T25FWT + 9-HPT) als de afzonderlijke uitkomstmaat (EDSS) betreffende invaliditeit is redelijk. Er werd met één niveau afgewaardeerd voor ernstig risico op vertekening van de uitkomsten vanwege het grote percentage uitvallers (39%).
Mortaliteit
De kwaliteit van bewijs is laag. Er werd met twee niveaus afgewaardeerd; met één niveau voor ernstig risico op vertekening van de uitkomst vanwege het grote percentage uitvallers (39%) en met één niveau vanwege ernstige onnauwkeurigheid (<300 ‘events’).
Review 6: natalizumab versus placebo?
Geen RCT heeft dit onderzocht.
Review 7: alemtuzumab versus placebo?
Geen RCT heeft dit onderzocht.
Review 8: ocrelizumab versus placebo?
Klinische effectiviteit
Verslechterde, stabiele of verbeterde invaliditeit uitgedrukt in Expanded Disability Status Scale (EDSS)
Een RCT (Montalban et al., 2017) rapporteerde over tijd tot verslechterde invaliditeit na 120 weken follow-up, voor zover bevestigd na 12 en 24 weken. Voor het bepalen van de progressie werd de EDSS gehanteerd. Verslechtering van invaliditeit werd gedefinieerd als een toename van de EDSS met minimaal 1 punt in een tijdsbestek van 12 weken indien bij aanvang van de studie een EDSS van 5.5 of minder werd vastgesteld, of minimaal 0.5 punt in een tijdsbestek van 12 weken indien bij aanvang van de studie een EDSS van meer dan 5.5. werd vastgesteld. Ocrelizumab verminderde het risico op verslechtering, na 12 en na 24 weken (HR: 0.76, 95% BI: 0.59–0.98; HR: 0.65; 95% BI: 0.58–0.97).
Effectiviteit-niet klinisch
Geen relevante data.
Tolereerbaarheid en veiligheid
Mortaliteit
Een RCT (Montalban et al., 2017) rapporteerde over mortaliteit. Patiënten die ocrelizumab kregen hadden geen groter risico op mortaliteit dan patiënten die een placebo kregen (RR 1.00; 95% BI: 0.98-1.01). In absolute termen is er een risicoverschil van: 0 patiënten per 1000 (95% BI: 0 tot 0) voor mortaliteit wanneer ocrelizumab werd gebruikt.
Kwaliteit van bewijs
Invaliditeit uitgedrukt in Expanded Disability Status Scale (EDSS)
De kwaliteit van bewijs voor tijd tot verslechtering van invaliditeit is laag. Er werd met twee niveaus afgewaardeerd; met één niveau voor ernstige risk of bias (veel uitvallers en verschil in percentage uitvallers: 34% en 21% in placebo- respectievelijk interventiegroep) en met één niveau vanwege onnauwkeurigheid: het betrouwbaarheidsinterval bevat zowel aanzienlijke baten van ocrelizumab als een verwaarloosbaar effect.[1] De ondergrens van het betrouwbaarheidsinterval voor de hazard ratio is 0.59, hetgeen een relevante reductie van het risico is; de bovengrens is 0.98, hetgeen een verwaarloosbaar effect is.
Mortaliteit
De kwaliteit van bewijs is laag. Er werd met één niveau afgewaardeerd vanwege ernstige onnauwkeurigheid (<300 ‘events’) en met één niveau voor risk of bias: zie hiervoor.
Review 9: cladribine versus placebo?
Geen RCT heeft dit onderzocht.
Review 10: mitoxantron versus placebo?
Geen RCT heeft dit onderzocht.
[1] De Europese werkgroep waardeerde niet af voor risk of bias. Zie voor afwaarderen hiervoor ook: Filippini G. in BMJ Evidence-Based Medicine. http://dx.doi.org/10.1136/ebmed-2017-110721. Filippini schrijft: “In this primary analysis performed by the sponsor, patients who had initial onset of disability progression then withdrew from the study, with no confirmatory EDSS assessments, were considered as having progressed (i.e. imputed events). However, the placebo group had
higher rate of patient withdrawal compared with ocrelizumab group (34% and 21%,respectively) and this analysis with imputed events may have introduced bias in favor of ocrelizumab group. The treatment effect decreased when censoring was applied at withdrawal to these patients (OR 0.86 (95%CI 0.62 to 1.19))”.
Zoeken en selecteren
Om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden heeft de werkgroep acht systematische literatuuranalyses verricht met de volgende PICO-vraagstelling:
Wat zijn bij patiënten met primair progressieve MS, de netto-baten ten opzichte van placebo van een behandeling met:
Eerstelijns middelen
- Interferon-b/peginterferon-b
- glatirameeracetaat
- teriflunomide
- dimethyl fumaraat
Tweedelijns middelen
- fingolimod
- natalizumab
- ocrelizumab
- cladribine
- mitoxantron
Derdelijns middelen
- alemtuzumab
Bron voor de literatuuranalyse was de Europese richtlijntekst met bijbehorende bijlagen. De opstellers van de Europese richtlijn zochten daartoe in de databases Medline (OVID), Embase and Cochrane voor de bovenstaande PICO-vraagstellingen.
De zoekverantwoording is weergegeven in appendix 2 van de Europese richtlijn (http://journals.sagepub.com/doi/suppl/10.1177/1352458517751049).
De Nederlandse richtlijnwerkgroep verrichtte eind april 2018 een literatuursearch in de ‘Cochrane Database of Systematic Reviews’, Medline en Embase naar systematische reviews waarin mogelijk recentere studies werden geïncludeerd en/of studies over cladribine werden geïncludeerd. Ter informatie: in de Europese richtlijn werd cladribine niet meegenomen, de Nederlandse werkgroep achtte informatie over de werkzaamheid en veiligheid van cladribine wenselijk.
Er werd geen systematische review gevonden die aan de inclusiecriteria voldeed.[1]
Nota bene: in de Europese richtlijn werd tevens één extensie studie geïncludeerd over interferon-b-1b (Tur et al., 2011). Deze wordt – in navolging van de Europese richtlijn – kort besproken onder het kopje professioneel perspectief. Deze extensiestudie rapporteert onderzoeksresultaten over de vraag of de uitkomsten tussen vroeg en later behandelen verschillen.
Selectie- en exclusiecriteria:
|
Type studies |
|
|
Type patiënten |
|
|
Interventie |
Eerstelijns middelen
Tweedelijns middelen
|
|
Controle |
|
|
Type uitkomstmaten* |
1. Effectiviteit - klinisch
2. Effectiviteit – niet klinisch
aanwezigheid van gadolinium aankleurende laesies
3. Tolereerbaarheid en veiligheid
|
|
Type setting |
|
|
Exclusiecriteria |
|
|
* Bovengenoemde uitkomstmaten zijn voor de Nederlandse richtlijnwerkgroep kritiek (= beslissend). Alle andere uitkomstmaten die in de Europese richtlijn gerapporteerd worden, vindt de Nederlandse werkgroep minder belangrijk en heeft deze daarom niet geadapteerd. Op deze manier wordt geprobeerd de teksten overzichtelijk te houden. In bijlage 5 van de Europese richtlijn staan alle uitkomstmaten die de Europese richtlijnwerkgroep heeft geïncludeerd, evenals de resultaten per uitkomstmaat en een beoordeling van de kwaliteit van bewijs: http://journals.sagepub.com/doi/suppl/10.1177/1352458517751049. |
|
Vijf RCTs (Leary et al., 2003; Montalban et al., 2004; Wolinsky et al., 2009; Montalban et al., 2017; Lublin et al., 2016) werden meegenomen in de literatuuranalyse. In appendix 3 van de Europese richtlijn staan de redenen van exclusie van andere studies vermeld.
[1] Er werd één internationale cohortstudie gevonden waarin een groot aantal patiënten werd geïncludeerd en waarin met behulp van propensity scores een RCT werd geëmuleerd. Zie professioneel perspectief.
Referenties
- Antel J, Antel S, Caramanos Z, Arnold DL, Kuhlmann T. Primary progressive multiple sclerosis: part of the MS disease spectrum or separate disease entity? Acta Neuropathol. 2012 May;123(5):627-38.
- Compston A, D MacAlpine. McAlpine's multiple sclerosis. London, 2006
- Hawker K, O'Connor P, Freedman MS, Calabresi PA, Antel J, Simon J, Hauser S, Waubant E, Vollmer T, Panitch H, Zhang J, Chin P, Smith CH; OLYMPUS trial group. Rituximab in patients with primary progressive multiple sclerosis: results of a randomized double-blind placebo-controlled multicenter trial. Ann Neurol. 2009 Oct;66(4):460-71
- Kappos L, Polman CH, Freedman MS, et al. Treatment with interferon beta-1b delays conversion to clinically definite and McDonald MS in patients with clinically isolated syndromes. Neurology 2006; 67: 1242–1249.
- Leary SM, Miller DH, Stevenson VL, Brex PA, Chard DT, Thompson AJ. Interferon beta-1a in primary progressive MS: an exploratory, randomized, controlled trial. Neurology 2003; 60: 44–51.
- Lorscheider J, Kuhle J, Izquierdo G, Lugaresi A, Havrdova E, Horakova D, Hupperts R, Duquette P, Girard M, Prat A, Grand'Maison F, Grammond P, Sola P, Ferraro D, Trojano M, Ramo-Tello C, Lechner-Scott J, Pucci E, Solaro C, Slee M, Van Pesch V, Sanchez Menoyo JL, van der Walt A, Butzkueven H, Kappos L, Kalincik T; MSBase Study Group. Anti-inflammatory disease-modifying treatment and disability progression in primary progressive multiple sclerosis: a cohort study. Eur J Neurol. 2018 Oct 9. doi: 10.1111/ene.13824.
- Lublin FD, Reingold SC, Cohen JA, Cutter GR, Sørensen PS, Thompson AJ, Wolinsky JS, Balcer LJ, Banwell B, Barkhof F, Bebo B Jr, Calabresi PA, Clanet M, Comi G, Fox RJ, Freedman MS, Goodman AD, Inglese M, Kappos L, Kieseier BC, Lincoln JA, Lubetzki C, Miller AE, Montalban X, O'Connor PW, Petkau J, Pozzilli C, Rudick RA, Sormani MP, Stüve O, Waubant E, Polman CH. Defining the clinical course of multiple sclerosis: the 2013 revisions. Neurology. 2014 Jul 15;83(3):278-86.
- Lublin F, Miller DH, Freedman MS, et al. Oral fingolimod in primary progressive multiple sclerosis (INFORMS): a phase 3, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2016; 387: 1075–1084.
- Miller AE, Wolinsky JS, Kappos L, et al. Oral teriflunomide for patients with a first clinical episode suggestive of multiple sclerosis (TOPIC): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Neurol 2014; 13: 977–986.
- Montalban X. Overview of European pilot study of interferon b-1b in primary progressive multiple sclerosis. Mult Scler 2004; 10(3 suppl): S62–S64.
- Montalban X, Hauser SL, Kappos L, et al. Ocrelizumab versus placebo in primary progressive multiple sclerosis. N Engl J Med 2017; 376: 209–220.
- Thompson AJ, Banwell BL, Barkhof F, Carroll WM, Coetzee T, Comi G, Correale J, Fazekas F, Filippi M, Freedman MS, Fujihara K, Galetta SL, Hartung HP, Kappos L, Lublin FD, Marrie RA, Miller AE, Miller DH, Montalban X, Mowry EM, Sorensen PS, Tintoré M, Traboulsee AL, Trojano M, Uitdehaag BMJ, Vukusic S, Waubant E, Weinshenker BG, Reingold SC, Cohen JA. Diagnosis of multiple sclerosis: 2017 revisions of the McDonald criteria. Lancet Neurol. 2018 Feb;17(2):162-173.
- Tur C, Montalban X, Tintore M, et al. Interferon beta-1b for the treatment of primary progressive multiple sclerosis: five-year clinical trial follow-up. Arch Neurol 2011; 68: 1421–1427.
- Wolinsky JS, Narayana PA, O’Connor P, et al. Glatiramer acetate in primary progressive multiple sclerosis: results of a multinational, multicenter, doubleblind, placebo-controlled trial. Ann Neurol 2007; 61: 14–24.
Verantwoording
Autorisatiedatum en geldigheid
Laatst beoordeeld : 03-07-2020
Laatst geautoriseerd : 03-07-2020
Geplande herbeoordeling : 01-01-2026
Uiterlijk in 2024 bepaalt het bestuur van de Nederlandse Vereniging voor Neurologie of deze richtlijn nog actueel is. Zo nodig wordt een nieuwe werkgroep geïnstalleerd om de richtlijn te herzien. De geldigheid van de richtlijn komt eerder te vervallen indien nieuwe ontwikkelingen aanleiding zijn een herzieningstraject te starten.
De Nederlandse Vereniging voor Neurologie is als houder van deze richtlijn de eerstverantwoordelijke voor de actualiteit van deze richtlijn. De andere aan deze richtlijn deelnemende wetenschappelijke verenigingen of gebruikers van de richtlijn delen de verantwoordelijkheid en informeren de eerstverantwoordelijke over relevante ontwikkelingen binnen hun vakgebied.
Algemene gegevens
Deze richtlijn is ontwikkeld in samenwerking met:
- MS Vereniging Nederland
- Nederlandse Internisten Vereniging
- Nederlandse Vereniging van Ziekenhuisapothekers
- Nederlandse Vereniging voor Radiologie
- Verpleegkundigen & Verzorgenden Nederland
Met ondersteuning van:
- B.S. Niël-Weise, zelfstandig richtlijnmethodoloog
- J.J.A. de Beer, zelfstandig richtlijnmethodoloog
De richtlijnontwikkeling werd ondersteund door J.J.A. de Beer, zelfstandig richtlijnmethodoloog en B.S. Niël-Weise, zelfstandig richtlijnmethodoloog, en werd gefinancierd uit de Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS).
Doel en doelgroep
Doel
Het doel van de revisie is het ontwikkelen van een up-to-date multidisciplinaire richtlijn voor ziektemodulerende therapie bij mensen met MS. De meest actuele diagnostische criteria voor MS, namelijk de McDonald 2017 criteria (Thompson et al., 2017) dienden hierbij als basis.
Doelgroep
Deze richtlijn is geschreven voor alle zorgverleners die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met MS.
Samenstelling werkgroep
Voor het ontwikkelen van de richtlijn is in 2016 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen die betrokken zijn bij de indicatiestelling en monitoring van ziektemodulerende therapie bij mensen met MS (zie hiervoor de samenstelling van de werkgroep).
De werkgroepleden zijn door hun beroepsverenigingen gemandateerd voor deelname. De werkgroep werkte gedurende 2 jaar aan de totstandkoming van de richtlijn.
De werkgroep is verantwoordelijk voor de integrale tekst van deze richtlijn.
Werkgroep
- Dr. B.A. de Jong (voorzitter), neuroloog, Amsterdam UMC locatie VUmc, MS Centrum Amsterdam, Amsterdam; NVN
- Drs. B.J.A. van Hoeve, neuroloog, ZorgSaam Zeeuws-Vlaanderen, Terneuzen; NVN
- Dr. E. Hoitsma, neuroloog, Alrijne Ziekenhuis, Leiden; NVN
- Dr. E.L.J. Hoogervorst, neuroloog, Antonius Ziekenhuis, Nieuwegein; NVN
- Dr. J. Killestein, neuroloog, Amsterdam UMC locatie VUmc, MS Centrum Amsterdam, Amsterdam; NVN
- Dr. J. Mostert, neuroloog, Rijnstate Ziekenhuis, Arnhem; NVN
- Dr. J. Smolders, neuroloog, Erasmus MC, Rotterdam; NVN
- Dr. S.T.F.M. Frequin, neuroloog, Antonius Ziekenhuis, Nieuwegein; NVN
- Dr. T.A.M. Siepman, neuroloog, Erasmus MC, Rotterdam; NVN
- Dr. B. Moraal, radioloog, Amsterdam UMC locatie VUmc, MS Centrum Amsterdam, Amsterdam; NVVR
- Mevr. K. Harrison, verpleegkundig specialist, Tergooi; V&VN
- Drs. A.W. Lenderink, ziekenhuisapotheker, AllCare4IT, Loon op Zand; NVZA
- Mevr. B. Bakker, ervaringsdeskundige; MS Vereniging Nederland
- Dhr. D.T. Witte, ervaringsdeskundige; MS Vereniging Nederland
Meelezers
- Dr. P.L.A. van Daele, internist allergoloog-immunoloog, Erasmus MC, Rotterdam; NIV
Met ondersteuning van
- Mw. B.S. Niël-Weise, arts-microbioloog (n.p.), zelfstandig richtlijnmethodoloog, Deventer
- Dr. ir. J.J.A. de Beer, zelfstandig richtlijnmethodoloog, Utrecht
Belangenverklaringen
De werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of ze vanaf twee jaar voorafgaand aan de startdatum van de desbetreffende richtlijn werkgroep een (financieel ondersteunde) betrekking onderhielden met commerciële bedrijven, organisaties of instellingen die in verband staan met het onderwerp van de richtlijn. Tevens is navraag gedaan naar persoonlijke financiële belangen, belangen door persoonlijke relaties, belangen d.m.v. reputatiemanagement, belangen vanwege extern gefinancierd onderzoek, en belangen door kennisvalorisatie.
|
Werkgroeplid |
Functie |
Nevenfuncties |
Persoonlijke financiële belangen |
Persoonlijke relaties |
Reputatie-management |
Extern gefinancierd onderzoek |
Kennis Valorisatie |
Overige belangen |
|
Stephan Frequin |
neuroloog |
Incidenteel lid adviesraad Sanofi-Genzyme, Merck, Biogen, Novartis (max 140 euro per uur)
Incidentele voordrachten bij nascholing (max 140 euro per uur indien gesponsord door industrie) |
In 2016 deelname aan adviesraden voor Roche/ocrelizumab; in 2017 deelname aan adviesraden voor Merck i.v.m. cladribine en Roche i.v.m. ocrelizumab.
Gestopt met adviesraden tenzij de farma een prangende vraag heeft. |
geen |
Lid werkgroep MS, Nederlandse verening Neurologie (onbetaald) |
VBHC start-up St Antonius/Santeon 2017-2021 (€375.000,-) Sponsor Roche. Promotie-traject (geen persoonlijke inkomsten)
Deelname aan MS trials, fase 2,3,4: UMBRELLA: Gilenya; OPERA: Ocreluzimab; ASCEND: Nataluzimab; ATTAIN: Plegridy BIIB017; TOWER: Teriflunomide; SOLAR: Casting: Ocreluzimab |
geen |
geen |
|
Jop Mostert |
neuroloog |
Bestuur MS werkgroep (onbetaald) Deelname redactie tijdschrift voor neurologie en neurochirurgie (onbetaald) Tot eind 2017 schrijver columns MS anders (onbetaald) |
Met congres mee conform CGR regeling met Genzyme in 2016. In 2016 deelname adviesraad Sanofy-Genzyme (onbetaald). |
geen |
geen
|
Lokale hoofdonderzoeker: Passage: fase 4 fingolimod (Novartis) ESTEEM fase 4 tecfidera (Biogen) Liberate fase 4 fampyra (Biogen) MS@work (ZonMw, Nationaal MS fonds) GEMS (nationaal MS Fonds) PDNMS, natalizumab (Hersenstichting) BIA cladribine (Merck). In opstart: Roche O Hand ocrelizumab (Roche), DOT-MS (ZonMw), Extend natalizumab.
|
geen |
Meerdere keren als spreker opgetreden POST ECTRIMS nascholing (gesponsord door Teva), Spreker Nascholing MRI bij MS (gesponsord door Biogen). Spreker nascholing MS Zorg Nederland. Spreker nascholing apothekers (gesponsord door Novartis) Twee keer spreker ECTRIMS in Oranje (gesponsord door meerdere farmaceuten) Meerdere keren spreker MSMS In Rijnstate is het maken van het zorgpad MS gedaan met behulp van een extern bureau wat gefinancieerd werd door Biogen. |
|
Elske Hoitsma |
neuroloog |
Bestuur MS werk-groep (onbetaald). Lid onderwijs commissie MS werkgroep (onbetaald). Lid commisie kwaliteitsregistratie MS (wetenschappelijke commissie; onbetaald). Schrijven van columns voor Nationaal MS Fonds (onbetaald). |
(betaald) deelgenomen aan adviesraden van en als spreker opgetreden voor farmaceutische bedrijven (Biogen, Sanofi, Genzyme, Novartis, Merck, Roche).
Naar ECTRIMS met Biogen, Genzyme en Merck geweest (conform GCGR regeling). |
geen |
geen |
deelname aan Liberate studie (Biogen), Lemtrada pass studie (Sanofi Genzyme), Esteem studie (Biogen), MS@work studie (Nationaal MS Fonds).
Het Alrijne ziekenhuis heeft een unrestricted grant ontvangen voor de opzet van een MS centrum, symposium en -netwerk van Biogen, Sanofi Genzyme, Merck, Teva, CHDR en Bayer. Tevens is financiele ondersteuning hiervoor ontvangen van Zorg en Zekerheid. |
geen |
geen |
|
Joep Killestein |
neuroloog |
voorzitter hoofdredactieraad Tijdschrift voor Neurologie en Neurochirurgie (TNN) (betaald); wetenschappelijk adviseur Medidact (betaald); Steeringcommittees MS clinical trials Biogen, Merck en Roche (vergoeding VUmc) |
vergoedingen als spreker geaccepteerd van Merck, Biogen, Teva, Genzyme, Roche en Novartis; adviesraden bijgewoond en vergoedingen geaccepteerd (tot medio 2015) van Merck, Biogen, Teva, Genzyme, Roche en Novartis.; VUmc MS Centre Amsterdam ontvangt financiële ondersteuning van Bayer Schering Pharma, Biogen, Roche, GlaxoSmithKline, Merck Serono, Genzyme, Novartis en Teva voor onderzoeksactiviteiten. |
geen |
Neuroscience Campus Amsterdam, heden Amsterdam Neuroscience; sinds 2012 lid bestuur landelijke MS werkgroep NvN; sinds 2016 lid wetenschappelijke adviesraad Stichting MS research; sinds 2016 lid editorial board MS Journal. Bestuur MS registratie. |
Killestein/Wurdinger. Blood platelet-based liquid biopsies for optimization of diagnosis and treatment for MS patients. Stichting MS research 2016: € 50.000;
Killestein/Rispens/ Uitdehaag. Towards personalized dosing of natalizumab in MS. Hersenstichting 2016-2018. € 200.000
Uitdehaag (Killestein co-author and WP-leader WP1). Facing MS progression. Stichting MS research 2015-2018. € 1.477.000
Killestein/Balk. The Eye is a window to the brain. Teva 2015-2018. € 231.121
Killestein/Uitdehaag/ Polman. Therapie op maat. Biogen 2012-2015 € 300.000
Killestein/Wattjes. Natalizumab associated PML in multiple sclerosis: clinical and radiological evaluation of the Dutch PML cohort. NCA PoC funding 2014-2015. € 60.000
Teunissen/ Killestein. Discovery of biomarkers reflecting progression pathophysiology for relapse remitting and primary progressive MS subtypes by applying novel multiplex aptamer approach. NCA PoC funding 2014-2015. € 60.000
Killestein/Vennegoor. Predictive value of MxA bioactivity for long-term MS disease activity. Teva 2014 € 60.000
Killestein/Vennegoor. Analyses of longitudinal stability of anti-JCV antibody index values in VUmc natalizumab treated patient population. Biogen 2014 € 36.000
Killestein/Polman. Neutralizing antibodies to interferon-beta in MS. Teva 2007-2014 € 185.000
Co-senior author MS program grant MS Research Foundation. Understanding neurodegeneration and moving towards neuroprotection in MS: from molecule to mind. 2010-2014 € 2.400.000
Polman/Killestein. NABINMS. Neutralizing antibodies on interferon-beta in MS. EEC FP6 grant (2006-2009) € 3.500.000
Lokale hoofdonderzoeker multicenter trials met VUmc als deelnemer: Solar 2011 – 2015 Vigantol olie Fase II Ascend 2012 – 2016 Natalizumab/placebo Fase III Arpeggio ongoing Laquinimod / placebo Fase II Enhance 2016 – 2016 Famridine/placebo Fase III Liberate 2016 – ongoing fampyra Fase IV |
geen |
geen |
|
Doriene Siepman |
neuroloog |
geen |
2014/15 deelname adviesraad Novartis Pharma; naar ECTRIMS met de volgende farmaceutische bedrijven (conform CGR regeling): 2016 Teva, 2017 Teva. |
geen |
geen |
Erasmus MC neurologie MS centrum ErasMS: deelname studie Blogen Natalizumab 2005-2014 (Antegren; deelname studie Blogen Dimethylfumaraat 2005-2006 (BG00012); deelname studie Novartis Fingolimod 2006-2016 (fase 3 Freedoms en fase 4 Umbrella); deelname studie Merck Serono Atacicept 2009 (fase 2); deelname studie Roche Ocrelizumab 2010 (fase 3 Oratorio); deelname studie Biogen 2013 anti-Lingo (BIIIB033). |
geen |
geen |
|
Erwin Hoogervorst |
neuroloog |
spreker nascholing artsen, arts/assistenten, MS verpleegkundigen (soms betaald). |
In de afgelopen jaren deelname aan adviesraden van Teva, Genzyme en Biogen (betaald).
Vanaf 2017 geen deelname aan adviesraad en tijdens samenstelling richtlijn zal ik ook niet deelnemen aan een adviesraad als dat interfereert met de onderwerpen. |
geen |
Voorzitter bestuur landelijke MS werkgroep NvN (onbetaald); |
Bij de volgende studies betrokken, niet als principal investigator. Treating en/of examining physician VBHC start-up St Antonius/Santeon 2017-2021 (E375.000,-) Sponsor Roche. Deelname aan MS trials, fase 2,3.4: UMBRELLA: Gylenia; OPERA: Ocreluzimab; ASCEND: Nataluzimab; ATTAIN: Plegridy BIIB017; TOWER: Teriflunamide; SOLAR: Casting: Ocreluzimab
Deelnemend centrum multicentre study: Killestein/Rispens/ Uitdehaag. Towards personalized dosing of natalizumab in MS. Hersenstichting 2016-2018. € 200.000 |
geen |
geen |
|
Joost Smolders |
Neuroloog |
geen |
Vergoedingen als spreker geaccepteerd van Biogen, Merck, Sanofi Genzyme, Novartis, en de Swiss MS Foundation. Consultancy honorarium ontvangen van Biogen (ontwikkeling van immunologische nascholing 2016) en Merck (SC SOLAR trial 2011-2019) |
geen |
Lid landelijke MS werkgroep, Topic editor Frontiers Neurology/ Immunology. |
Post-doc Nederlands Herseninstituut 2018 €100.000 Nationaal MS fonds (OZ2018-003)
Grant vitamine D onderzoek 2016 €10.000 Nationaal MS fonds (OZ2016-001). |
geen |
Reisbeurzen voor congresbezoek van ECTRIMS (2016, 2018), European Charcot Foundation (2016), en Nederlandse Vereniging voor Immunologie (2016). |
|
Bas van Hoeve |
neuroloog |
geen |
Adviesraad 2013 Novartis Pharma b.v. (eenmalig) |
geen |
geen |
geen |
geen |
Vergoeding congressen: 2013 Ectrims Kopenhagen met Novartis Pharma b.v.; 2015 Ectrims Barcelona met Merck b.v.; 2016 Ectrims Londen met Teva Pharmachemie 2018 Ectrims Berlijn met Roche Nederland b.v.
Vergoedingen lezingen Biogen: Maart 2017 Lezing "Maatwerk en MRI" voor Neurologenvereniging Deltaregio Zeeland; Juni 2018 Lezing "MS behandeling en het immuunsysteem" voor MS verpleegkundigen |
|
Brigit de Jong |
neuroloog |
Sinds 2019 lid wetenschappelijke commisisie MS Vereniging Nederland (onbetaald). Sinds 2015 voorzitter van de wetenschappelijke commissie van de landelijke MS-registratie van NVN (onbetaald). Tot december 2017 oorzitter MS werkgroep NVN (onbetaald). |
In 2016 vergoeding als spreker geaccepteerd van Merck-Serono.
Sinds 2012 niet meer lid geweest van een adviesraad van een farmaceutisch bedrijf. |
geen |
Sinds 2019 lid wetenschappelij-ke commisisie MS Vereniging Neder-land. Sinds 2015 voorzitter van de wetenschappelij-ke commissie van de landelijke MS-registratie van NVN. Tot december 2017 voorzitter MS werkgroep NVN |
MS Centrum Amsterdam ontvangt financiële ondersteuning van Bayer Schering Pharma, Biogen, Roche, GlaxoSmithKline, Merck Serono, Genzyme, Novartis, Cellgene en Teva voor onderzoeksactiviteiten. Van Stichting MS Research subsidie ontvangen in 2016 voor project ` Improving cognitive functioning among patients with multiple sclerosis by cognitive rehabilitation therapy or mindfulness based cognitive therapy: a dual-center, investigator-blinded, parallel group randomized controlled trial` 250.000 euro |
geen |
geen |
|
Bastiaan Moraal |
radioloog |
Expert Reader voor IXICO |
geen |
geen |
geen |
geen |
geen |
geen |
|
Bettina Bakker |
Namens MSVN patiëntenvereniging |
geen |
geen |
geen |
geen |
geen |
geen |
geen |
|
Eric Witte |
Namens MSVN patiëntenvereniging |
geen |
geen |
geen |
geen |
geen |
geen |
geen |
|
Kitty Harrison |
verpleegkundig Specialist Neurologie |
vice voorzitter Landelijke Vereniging MS Verpleegkundigen (onkosten vergoeding van ongeveer 200 euro per jaar). |
geen |
geen |
commissie die een registratie systeem voor MS opzet vice voorzitter; Landelijke Vereniging MS Verpleegkundigen. |
geen |
geen |
geen |
|
A.W. Lenderink |
Ziekenhuisapotheker |
geen |
geen |
geen |
geen |
geen |
geen |
geen |
|
PLA van Daele |
internist allergoloog-immunoloog |
adviesraad Novartis over systemische mastocytose: betaald aan Erasmus MC (geen eigen financieel belang) |
geen |
geen |
adviesraad NVLE (lupus en Sjogrenpatientenvereniging. Geen relaties mbt deze richtlijn |
geen |
geen |
geen |
|
Hans de Beer |
zelfstandig adviseur richtlijnontwikkeling /richtlijnmethodoloog |
onderzoeker als fellow (onbetaald) |
geen |
geen |
geen |
geen |
geen |
In 2015 en 2016 heb ik workshops over de GRADE-methodiek gegeven bij enkele farmaceuten. Deze activiteiten hebben geen consequenties voor de opdrachtgever of voor het onderhavige project. |
|
Barbara Niel-Weise |
zelfstandig adviseur richtlijnontwikkeling /richtlijnmethodoloog |
geen |
geen |
geen |
geen |
geen |
geen |
geen |
Inbreng patiëntenperspectief
Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door in de voorbereidende fase de MS Vereniging Nederland te vragen om schriftelijke input omtrent knelpunten en aandachtspunten. Patiënten werden tevens in de werkgroep vertegenwoordigd door twee afgevaardigden van de MS Vereniging Nederland. Ook tijdens de commentaarfase is de MS Vereniging Nederland gevraagd om input.
Methode ontwikkeling
Evidence based
Implementatie
In de verschillende fasen van de richtlijnontwikkeling is rekening gehouden met de implementatie van de richtlijn en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is uitdrukkelijk gelet op factoren die de invoering van de richtlijn in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren (zie het implementatieplan).
Werkwijze
Bij start van de richtlijnontwikkeling was het de werkgroep bekend dat de ‘European Committee for treatment and research in multiple sclerosis (ECTRIMS) and the European Academy of Neurology (EAN)’ een klinische richtlijn over de medicamenteuze behandeling van mensen met MS ontwikkelde. Begin januari 2018 werd deze richtlijn gepubliceerd in het Multiple Sclerosis Journal (Montalban et al., 2018). Conform de ADAPTE-methodiek (ADAPTE Collaboration, 2009) beoordeelden de methodologen van de werkgroep de richtlijn op methodologische kwaliteit met het AGREE-instrument. Hun beoordeling was:
“The best parts of this guideline are the following domains: scope and purpose, stakeholder involvement, and methodology (limited to search strategy, evidence synthesis). Weak parts: methodology (unclear what factors were considered in developing recommendations, no rationale for recommendations), applicability”.
De richtlijnmethodologen adviseerden aan de werkgroep:
“use key questions/PICO, search strategies, evidence synthesis, but do not adopt clinical recommendations. Use GRADE (Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation) factors for developing own clinical recommendations: quality of the evidence, values& preferences, balance of desirable and undesirable effects, resources/cost, acceptability and feasibility of clinical recommendations”.
Zie ook de volledige AGREE-beoordeling van de Europese richtlijn (onder aanverwante producten).
Dit advies werd door de werkgroep overgenomen. Naast de uitgangsvragen in de Europese richtlijn werd ook een knelpuntenanalyse verricht voor nog eventueel aanvullende vragen (zie knelpuntenanalyse hieronder). De werkgroep heeft ook contact opgenomen met de voorzitter en vicevoorzitter van de ECTRIMS/EAN richtlijnwerkgroep met de vraag of op korte termijn revisies van de richtlijn werden voorzien. Dit bleek niet het geval te zijn.
De Nederlandse richtlijntekst werd wel conform het in Nederland gangbare richtlijnformat geschreven.
AGREE
Deze richtlijn is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is weer gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II) (https://www.agreetrust.org/), dat een internationaal breed geaccepteerd instrument is en op ‘richtlijnen voor richtlijn’ voor de beoordeling van de kwaliteit van richtlijnen (www.cvz.nl).
Knelpuntenanalyse
Tijdens de voorbereidende fase inventariseerden de voorzitter van de werkgroep en de adviseur de knelpunten. Deze werden met de werkgroep besproken. Tevens werd aan de volgende organisaties gevraagd om knelpunten aan te dragen: het Zorginstituut Nederland, Inspectie Gezondheidszorg en Jeugd, MS Vereniging Nederland en Zorgverzekeraars Nederland.
Uitgangsvragen en uitkomstmaten
Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de werkgroep aanvullende uitgangsvragen opgesteld. Vervolgens inventariseerde de werkgroep per uitgangsvraag welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. De werkgroep heeft alleen kritieke uitkomstmaten (= uitkomstmaten die beslissend zijn bij het formuleren van een aanbeveling) meegenomen.
Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur
De richtlijn is gebaseerd op adaptatie van de Europese richtlijn (Montalban et al., 2018). Voor de strategie zoeken en selecteren literatuur: zie appendix 2 en 3 van de Europese richtlijn (http://journals.sagepub.com/doi/suppl/10.1177/1352458517751049).
De netwerkanalyse in de module over relapsing remitting MS (zie 3.2) was geen onderdeel van de ECTRIMS/EAN richtlijn. Ten aanzien van de overwegingen van relapsing remitting MS (onderdelen ‘waarden en voorkeuren’ en ‘kosten/middelen’) werd een search naar systematic reviews uitgevoerd in de Cochrane database systematic reviews, Medline en Embase (april 2018) (zie de zoekverantwoording).
Kwaliteitsbeoordeling individuele studies
Zie appendix 5 van de Europese richtlijn
(http://journals.sagepub.com/doi/suppl/10.1177/1352458517751049) en voetnoten in de tekst wanneer hiervan is afgeweken.
Samenvatten van de literatuur
Ten aanzien van de relevante onderzoeksgegevens van alle geselecteerde artikelen: zie appendix 4 en 8 van de Europese richtlijn (http://journals.sagepub.com/doi/suppl/10.1177/1352458517751049). De belangrijkste bevindingen uit de literatuur werden beschreven in de samenvatting van de literatuur. Bij voldoende overeenkomsten tussen de studies werden de gegevens ook kwantitatief samengevat ([netwerk]meta-analyse) met behulp van Review Manager 5 en MetaXL (Doi & Barendregt, 2018).
Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs
De kwaliteit van bewijs (‘quality of evidence’) werd beoordeeld met behulp van GRADE (Guyatt et al., 2008). GRADE is een methode die per uitkomstmaat van een interventie, of voor een risico- of prognostische factor, een gradering aan de kwaliteit van bewijs toekent op basis van de mate van vertrouwen in de schatting van de effectgrootte (tabel 1 en 2).
Tabel 1 Indeling van de kwaliteit van bewijs volgens GRADE
|
Hoog |
Er is veel vertrouwen dat het werkelijke effect dicht in de buurt ligt van het geschatte effect. |
|
|
|
|
Redelijk |
Er is matig vertrouwen in het geschatte effect: het werkelijk effect ligt waarschijnlijk dicht bij het geschatte effect, maar er is een mogelijkheid dat het hiervan substantieel afwijkt. |
|
|
|
|
Laag |
Er is beperkt vertrouwen in het geschatte effect: het werkelijke effect kan substantieel verschillen van het geschatte effect. |
|
|
|
|
Zeer laag |
Er is weinig vertrouwen in het geschatte effect: het werkelijke effect wijkt waarschijnlijk substantieel af van het geschatte effect. |
Tabel 2 De kwaliteit van bewijs wordt bepaald op basis van de volgende criteria
|
Type bewijs |
Voor studies over interventies: RCT start in de categorie ‘hoog’. Observationele studie start in de categorie ‘laag’. Alle overige studietypen starten in de categorie ‘zeer laag’.
Voor studies over een risico- of prognostische factor: Prospectieve of retrospectieve cohortstudie start in de categorie ‘hoog’. Voor andere studieontwerpen wordt afgewaardeerd via ‘risk of bias’. |
|
|
Afwaarderen |
‘Risk of bias’ |
- 1 Ernstig - 2 Zeer ernstig |
|
|
Inconsistentie |
- 1 Ernstig - 2 Zeer ernstig |
|
|
Indirect bewijs |
- 1 Ernstig - 2 Zeer ernstig |
|
|
Onnauwkeurigheid |
- 1 Ernstig - 2 Zeer ernstig |
|
|
Publicatiebias |
- 1 Waarschijnlijk - 2 Zeer waarschijnlijk |
|
Opwaarderen |
Groot effect |
+ 1 Groot + 2 Zeer groot |
|
|
Dosis-respons relatie |
+ 1 Bewijs voor gradiënt |
|
|
Alle plausibele ‘confounding’ |
+ 1 zou een effect kunnen reduceren + 1 zou een tegengesteld effect kunnen suggereren terwijl de resultaten geen effect laten zien. |
Zie ook toelichting over klinische relevantie / statistische significantie in de algemene inleiding.
Formuleren van de conclusies
Een conclusie verwijst niet naar één of meer artikelen, maar wordt getrokken op basis van alle studies samen (body of evidence).
Overwegingen
Voor het komen tot een aanbeveling zijn naast de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs over de gewenste en ongewenste effecten van een interventie, of over de effectgrootte van een risico- of prognostische factor, vaak ook nog andere factoren van belang (Alonso-Coello et al., 2016).
Genoemd kunnen worden:
- kosten,
- waarden, voorkeuren en ervaringen van patiënten en behandelaars met betrekking tot interventies en uitkomsten van zorg,
- balans van gewenste en ongewenste effecten van interventies ten opzichte van geen of andere interventies,
- aanvaardbaarheid van interventies,
- haalbaarheid van een aanbeveling.
Bij voorkeur wordt ook voor deze aspecten naar wetenschappelijk bewijs gezocht. De werkgroep die deze richtlijn heeft opgesteld, heeft hiervan afgezien omdat de hiervoor benodigde tijd in geen enkele verhouding zou staan tot de verwachte opbrengst. De werkgroep heeft, daar waar dit noodzakelijk werd geacht, op basis van eigen ervaring en expertise de hiervoor genoemde aspecten geïnventariseerd.
Deze aspecten worden besproken na de ‘conclusie’ onder het kopje ‘overwegingen’.
Formuleren van aanbevelingen
De aanbevelingen geven een antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beste beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk. Dit is afhankelijk van het gewicht dat wordt toegekend aan kosten, gewenste of ongewenste effecten en andere onder de overwegingen genoemde factoren.
Randvoorwaarden (Organisatie van zorg)
In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijn is expliciet rekening gehouden met de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, menskracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van een specifieke uitgangsvraag maken onderdeel uit van de overwegingen bij de bewuste uitgangsvraag. Meer algemene, overkoepelende, of bijkomende aspecten van de organisatie van zorg worden behandeld in de module 8.
Kennislacunes
Tijdens de ontwikkeling van deze richtlijn is systematisch gezocht naar onderzoek waarvan de resultaten bijdragen aan een antwoord op de uitgangsvragen. Bij elke uitgangsvraag is door de werkgroep nagegaan of er (aanvullend) wetenschappelijk onderzoek gewenst is. Een overzicht van aanbevelingen voor nader/vervolg onderzoek staat in de Kennislacunes.
Commentaar- en autorisatiefase
De conceptrichtlijn is aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen voorgelegd voor commentaar. Tevens is de richtlijn voorgelegd aan de organisaties die ook tijdens de knelpuntanalyse betrokken waren. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijn aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijn werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd.
Referenties
Alonso-Coello P, Oxman AD, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Vandvik PO, Meerpohl J, Guyatt GH, Schünemann HJ; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 2: Clinical practice guidelines. BMJ. 2016 Jun 30;353:i2089.
Doi SAR, Barendregt JJ. A generalized pairwise modelling framework for network meta-analysis. Int J Evid Based Healthc. 2018 Dec;16(4):187-194.
Guyatt et al., 2008Guyatt GH, Oxman AD, Vist GE, Kunz R, Falck-Ytter Y, Alonso-Coello P, Schünemann HJ; GRADE Working Group (2008). GRADE: an emerging consensus on rating quality of evidence and strength of recommendations. BMJ. 336: 924-6.
Montalban X, Gold R, Thompson AJ, Otero-Romero S, Amato MP, Chandraratna D, Clanet M, Comi G, Derfuss T, Fazekas F, Hartung HP, Havrdova E, Hemmer B, Kappos L, Liblau R, Lubetzki C, Marcus E, Miller DH, Olsson T, Pilling S, Selmaj K, SivaA, Sorensen PS, Sormani MP, Thalheim C, Wiendl H, Zipp F. ECTRIMS/EAN Guideline on the pharmacological treatment of people with multiple sclerosis. Mult Scler. 2018 Feb;24(2):96-120.
Programm für Nationale VersorgungsLeitlinien von BÄK, KBV und AWMF Qualitätsindikatoren. Manual für Autoren: 6. Qualitätsindikatoren für Nationale VersorgungsLeitlinien (2009).
The ADAPTE Collaboration (2009). The ADAPTE process: Resource Toolkit for Guideline Adaptation. Version 2.0. Available from: http://www.g-i-n.net.
Thompson AJ, Banwell BL, Barkhof F, Carroll WM, Coetzee T, Comi G, Correale J, Fazekas F, Filippi M, Freedman MS, Fujihara K, Galetta SL, Hartung HP, Kappos L, Lublin FD, Marrie RA, Miller AE, Miller DH, Montalban X, Mowry EM, Sorensen PS, Tintoré M, Traboulsee AL, Trojano M, Uitdehaag BMJ, Vukusic S, Waubant E, Weinshenker BG, Reingold SC, Cohen JA. Diagnosis of multiple sclerosis: 2017 revisions of the McDonald criteria. Lancet Neurol. 2018 Feb;17(2):162-173.
Zoekverantwoording
Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.