In de module Bij welke patiënten met relapsing remitting MS is het starten van ziektemodulerende middelen geïndiceerd? zijn de effectiviteit en veiligheid van ziektemodulerende middelen in vergelijking met placebo bij relapsing remitting MS besproken. In deze paragraaf worden onderlinge verschillen qua effectiveit (e.g. netto-baten) van ziektemodulerende middelen geëvalueerd, indien er een indicatie is om te starten met een ziektemodulerend middel.

Conclusies Deel 1: samenvatting literatuur traditionele meta-analyse: directe vergelijking ziektemodulerende middelen

Conclusies Review 1. Interferon-β versus glatirameeracetaat

1.1 Annualized Relapse Rate bij een follow-up duur van 96-104 weken

1.2 Proportie vrij van relapse bij een follow-up duur van 96-104 weken

1.3 Toenemende invaliditeit uitgedrukt in EDSS bij een follow-up duur van 104 weken

1.4 Aantal patiënten zonder nieuwe T2 laesies of groter wordende T2 laesies bij een follow-up duur van 104 weken

1.5 Aantal patiënten zonder gadolinium aankleurende laesies bij een follow-up duur van 104 weken

1.6 Aantal nieuwe gadolinium aankleurende laesies bij een follow-up duur van 104 weken

1.7 Studieuitval vanwege bijwerkingen bij een follow-up duur van 48-104 weken

1.7 Studieuitval om willekeurige reden bij een follow-up duur van 48-104 weken

1.8 Studieuitval vanwege bijwerkingen bij een follow-up duur van 208 weken

1.9 Studieuitval om willekeurige reden bij een follow-up duur van 208 weken

1.10 Mortaliteit bij een follow-up duur van 104 weken

Conclusies Review 2. Teriflunomide versus interferon

2.1 Annualized Relapse Rate bij een follow-up duur van 48 weken

2.2 Proportie vrij van relapse bij een follow-up duur van 48 weken

2.3 MRI uitkomsten

2.4 Studieuitval vanwege bijwerkingen bij een follow-up duur van 48 weken

2.5 Studieuitval om willekeurige reden bij een follow-up duur van 48 weken

2.6 Infecties bij een follow-up duur van 48 weken

Conclusies Review 3. Fingolimod versus interferon-b

3.1 Annualized Relapse Rate bij een follow-up duur van 52 weken

3.2 Proportie vrij van relapse bij een follow-up duur van 52 weken

3.3 Toenemende invaliditeit uitgedrukt in EDSS bij een follow-up duur van 52 weken

3.4 Aantal patiënten zonder nieuwe T2 laesies of groter wordende T2 laesies bij een follow-up duur van 52 weken

3.5 Aantal patiënten zonder gadolinium aankleurende laesies bij een follow-up duur van 52 weken

3.6 Gemiddeld aantal gadolinium aankleurende laesies bij een follow-up duur van 52 weken

3.7 Studieuitval vanwege bijwerkingen bij een follow-up duur van 52 weken

3.8 Studieuitval om willekeurige reden bij een follow-up duur van 52 weken

3.9 Infecties bij een follow-up duur van 52 weken

3.10 Maligniteit bij een follow-up duur van 52 weken

Conclusies Review 4. Alemtuzumab versus interferon-b

4.1 Annualized Relapse Rate (follow-up 104-156 weken)

4.1 Annualized Relapse Rate (follow-up 260 weken)

4.2 Proportie vrij van relapse bij een follow-up duur van 104-156 weken

4.3 Proportie vrij van relapse bij een follow-up duur van 260 weken

4.4 Toenemende invaliditeit uitgedrukt in EDSS bij een follow-up duur van 104-156, 260 weken)

4.5 Aantal patiënten met nieuwe T2 laesies of groter wordende T2 laesies bij een follow-up duur van 104 weken

4.6 Studieuitval vanwege bijwerkingen bij een follow-up duur van 104-156, 260 weken

4.7 Studieuitval om willekeurige reden bij een follow-up duur van 104-156 weken

4.8 Infecties bij een follow-up duur van 104-156, 260 weken

4.9 Mortaliteit bij een follow-up duur van 104-156, 260 weken

4.10 Maligniteit bij een follow-up duur van 260 weken

4.11 Auto-immuunziekten (immuun-gemedieerde trombocytopenische purpura)** bij een follow-up duur van 104-156, 260 weken

Conclusies Review 5. Ocrelizumab versus interferon-b

5.1 Annualized Relapse Rate bij een follow-up duur van 96 weken

5.2 Proportie vrij van relapse bij een follow-up duur van 96 weken

5.3 Verbetering invaliditeit bevestigd na 12 en 24 weken

5.4 Toenemende invaliditeit bij een follow-up duur van 96 weken

5.5 en 5.6 Studieuitval vanwege bijwerkingen en studieuitval om willekeurige reden bij een follow-up duur van 96 weken

5.7 (Parasitaire) infecties bij een follow-up duur van 96 weken

5.8 Mortaliteit bij een follow-up duur van 96 weken

5.9 Maligniteit bij een follow-up duur van 96 weken

Conclusies Review 6. Ozanimod versus interferon-β

Conclusies Ozanimod versus interferon-β

6.1 Annualized Relapse Rate bij een follow-up duur van 24-48 weken

6.4 Toenemende invaliditeit na 12 of 24 weken

6.5a Nieuwe of groter wordende laesies bij een follow-up duur van 24-48 weken

6.5b Gadolinium aankleurende laesies bij een follow-up duur van 24-48 weken

6.6 Studieuitval vanwege bijwerkingen bij een follow-up duur van 24-48 weken

6.7 Studieuitval om willekeurige redenen bij een follow-up duur van 24-48 weken

6.8 (Ernstige) infecties bij een follow-up duur van 24-48 weken

6.9 Mortaliteit bij een follow-up duur van 24-48 weken

6.10 Neoplasmata/maligniteit bij een follow-up duur van 24-48 weken

Conclusies Review 7. Ofatumumab versus teriflunomide

7.1 Annualized Relapse Rate bij een follow-up duur van 24-48 weken

7.2 Verbetering invaliditeit (uitgedrukt in EDSS)

7.3 Verminderde toename van invaliditeit (uitgedrukt in EDSS)

7.4 Nieuwe laesies bij een follow-up duur van 24-48 weken

7.5 Gadolinium aankleurende laesies bij een follow-up duur van 24-48 weken

7.6 Studieuitval vanwege bijwerkingen bij een follow-up duur van 24-48 weken

7.7 Studieuitval om willekeurige redenen bij een follow-up duur van 24-48 weken

7.8 (Ernstige) infecties

7.9 Mortaliteit bij een follow-up duur van 48 weken

7.10 Neoplasmata/maligniteit bij een follow-up duur van 96 weken

Conclusies Review 8. Ponesimod vs teriflunomide

8.1 Annualized Relapse Rate bij een follow-up duur van 108 weken

8.4 Toenemende invaliditeit uitgedrukt in EDSS bij een follow-up duur van 12 of 24 weken

8.5 Combined unique active lesions

8.6 Gadolinium aankleurende laesies

8.7 No evidence of disease activity

8.8 Studieuitval vanwege bijwerkingen bij een follow-up duur van 24-48 weken

8.9 Studieuitval om willekeurige redenen bij een follow-up duur van 24-48 weken

8.10 Infecties bij een follow-up duur van 24-48 weken

8.11 Mortaliteit bij een follow-up duur van 24-48 weken

8.12 Neoplasmata/maligniteit bij een follow-up duur van 24-48 weken

Conclusies Deel 2: netwerkmeta-analyse

Deel 1: samenvatting literatuur traditionele meta-analyse: directe vergelijking ziektemodulerende middelen

Dit betreft een samenvatting van de studies waarin twee ziektemodulerende middelen direct met elkaar worden vergeleken, een beschrijving van de netwerk meta-analyse volgt in deel 2. De conclusies zijn per uitkomstmaat gegradeerd. Voor de volgende middelen is volgens de Europese richtlijn direct bewijs voorhanden: glatirameeracetaat en interferon; teriflunomide en interferon; fingolimod en interferon; alemtuzumab en interferon en ocrelizumab en interferon.

Beschrijving studies

Er werden 10 trials geïncludeerd in de analyse en bij de update in 2022 werden er 4 toegevoegd. De meeste trials waren multicenter trials en door de industrie gesponsord. De middelen glatirameeracetaat, teriflunomide, fingolimod, alemtuzumab en ocrelizumab werden vergeleken met interferon-β.

Studiepopulaties

De studiegrootte varieerde tussen de 75 en 1292. Het percentage vrouwen varieerde van 66% tot 70% in de studiepopulaties. De gemiddelde leeftijd van de studiedeelnemers varieerde van 32 tot 37 jaar. De gemiddelde initiële EDSS-score bij de start van het onderzoek varieerde van 1.9 tot 2.84. De gemiddelde follow-up duur in de studies varieerde van 52 tot 260 weken. Het percentage studiedeelnemers dat eerder een ziektemodulerend middel had gebruikt varieerde van 0 tot 74. De gemiddelde ziekteduur varieerde van 1.1 tot 7.3 jaar. Het gemiddelde aantal relapses in het voorgaande jaar varieerde van 1.2 tot 1.9.

De inclusie- en exclusiecriteria die voor de trials werden gehanteerd zijn samengevat in tabel 1.

Tabel 1. Inclusiecriteria gebruikt in 10 RCTs

Voor de toegepaste dosering, toedieningsweg en follow-up duur in de hiervoor genoemde studies zie bijlage 2.

Review 1. Interferon-β versus glatirameeracetaat

5. Klinische effectiviteit

1.1 “Annualized Relapse Rate” (ARR)

Eén RCT rapporteerde over de ARR (Calabrese et al., 2012; twee interferon-b-1a armen: subcutaan en intramusculair met een dosering van 44 µg [3x/week] respectievelijk 30 µg [1x/week]). Interferon-β verminderde -gemiddeld voor beide doseringen en toedieningsroutes- in vergelijking met glatirameeracetaat de ARR met 0.05 per persoon per jaar (95% BI: 0.21 minder tot 0.11 meer). De dosis van 30 µg gaf geen reductie, die van 44 µg gaf een reductie van 0.10 relapses per persoon per jaar.

Figuur 1.1 Annualized relapse rate interferon-β verus glatirameeracetaat (104 weeks’follow-up)

1.2 Proportie vrij van relapse

Drie RCTs (Cadavid et al., 2009 ; Mikol et al., 2008; O’Connor et al., 2009) rapporteerden over de proportie patiënten die na 96-104 weken vrij van een relapse waren gebleven. Interferon-b was in deze studies iets minder effectief dan glatirameeracetaat: RR=0.98 (95% BI: 0.90-1.06), of in absolute termen: 12 minder per 1000 (95% BI: 61 minder tot 36 meer).

Figuur 1.2 Proportie vrij van relapse interferon-β verus glatirameeracetaat (104 weeks’ follow-up)

1.3 Toenemende invaliditeit uitgedrukt in EDSS

Eén RCT (O’Connor et al., 2009) rapporteerde over toenemende invaliditeit. Volgens deze studie vertraagde interferon-b toenemende invaliditeit iets minder dan glatirameeracetaat: RR=1.04 (95% BI: 0.83-1.31), of in absolute termen: 8 patiënten meer per 1000 met toenemende invaliditeit (95% BI: 34 minder tot 62 meer) bij gebruik van interferon-b vergeleken met glatirameeracetaat.

5. Effectiviteit niet-klinisch

1.4 Aantal patiënten zonder nieuwe T2 laesies of groter wordende T2 laesies

Eén RCT (Mikol et al., 2008) rapporteerde over het aantal patiënten met nieuwe T2-laesies. Volgens deze studie ging gebruik van interferon-b met minder nieuwe laesies gepaard dan met glatirameeracetaat: RR=1.08 (95% BI: 0.86-1.36) of in absolute termen: 30 patiënten meer zonder nieuwe laesies per 1000 (95% BI: 52 minder tot 135 meer) met interferon-b dan met glatirameeracetaat.

1.5 Aantal patiënten zonder gadolinium aankleurende laesies

Eén RCT (Mikol et al., 2008) rapporteerde over het aantal patiënten zonder gadolinium aankleurende laesies. Volgens deze studie ging gebruik van interferon-b gepaard met een groter aantal patiënten zonder gadolinium aankleurende laesies dan gebruik van glatirameeracetaat: RR=1.21 (95% BI: 1.08-1.35), of in absolute termen: 141 patiënten meer per 1000 (95% BI: 54 tot 234 meer).

1.6 Aantal nieuwe gadolinium aankleurende laesies

Eén RCT (O’Connor et al., 2009) rapporteerde over het aantal nieuwe gadolinium aankleurende laesies. Volgens deze studie ging gebruik van interferon-b gepaard met minder nieuwe gadolinium aankleurende laesies dan glatirameeracetaat: gemiddeld 0.15 minder (95% BI: 0.48 minder tot 0.17 meer).

5. No Evidence of Disease Activity (NEDA)

Er werden geen uitkomsten gerapporteerd in de Europese richtlijn en daarbij behorende bijlagen.

5. Tolereerbaarheid en veiligheid

1.7 Studieuitval vanwege bijwerkingen bij een follow-up duur van 96-104 weken

Vier RCTs (Cadavid et al., 2009; Calabrese et al., 2012; Mikol et al., 2008; O’Connor et al., 2009) rapporteerden over studieuitval vanwege bijwerkingen. Op grond van de gecombineerde uitkomsten van deze studies was er nauwelijks verschil tussen interferon-b en glatirameeracetaat: RR =1.15 (95% BI: 0.75-1.77), of in absolute termen: 5 patiënten meer per 1000 (95% BI: 9 minder tot 28 meer) die stopten bij gebruik van interferon-b in vergelijking met glatirameeracetaat.

Figuur 1.4 Studieuitval vanwege bijwerkingen interferon-β versus glatirameeracetaat (96-104 weeks’ follow-up)

1.7 Studieuitval vanwege bijwerkingen bij een follow-up duur van 208 weken

Eén RCT (O’Connor et al., 2009) rapporteerde over studieuitval vanwege bijwerkingen na een follow-up duur van 208 weken. Volgens deze studie liet gebruik van interferon-b een groter risico op studieuitval zien dan glatirameeracetaat: RR=1.78 (95% BI: 0.62-5.16), of in absolute termen: 56 patiënten meer per 1000 (95% BI: 27 minder tot 297 meer) die stopten vanwege bijwerkingen.

1.8 Studieuitval om willekeurige reden bij een follow-up duur van 48-104 weken

Vier RCTs (Cadavid et al., 2009; Calabrese et al., 2012; Mikol et al., 2008; O’Connor et al., 2009) rapporteerden over studieuitval om een willekeurige reden. Op grond van de gecombineerde uitkomsten van deze studies had gebruik van interferon-b meer risico op studieuitval dan glatirameeracetaat: RR=1.30 (95% BI: 0.68-2.47), of in absolute termen: 29 patiënten meer per 1000 (95% BI: 31 minder tot 142 meer) die stopten.

Figuur 1.5 Studieuitval om willekeurige reden interferon-β versus glatirameeracetaat

1.8 Studieuitval om willekeurige reden bij een follow-up duur van 208 weken)

Eén RCT (O’Connor et al., 2009) rapporteerde over studieuitval om een willekeurige reden na een follow-up duur van 208 weken. Volgens deze studie was er nauwelijks verschil tussen interferon-b en glatirameeracetaat: RR=1.02 (95% BI: 0.55-1.88), of in absolute termen: 4 patiënten meer per 1000 (95% BI: 96 minder tot 189 meer) die stopten bij gebruik van interferon.

1.9 (Ernstige) infecties

Hierover werd niet gerapporteerd in de Europese richtlijn en daarbij behorende bijlagen.

1.10 Mortaliteit

Eén RCT (O’Connor et al., 2009) rapporteerde over mortaliteit. Volgens deze studie was er geen verschil tussen interferon-b en glatirameeracetaat: RR=1.0 (95% BI: (1.0-1.01).

1.11 Neoplasmata/maligniteit

Hierover werd niet gerapporteerd in de Europese richtlijn en daarbij behorende bijlagen.

5. Kwaliteit van bewijs

1.1 “Annualized Relapse Rate” (ARR)

De kwaliteit van bewijs is laag. Er werd met één niveau afgewaardeerd voor ernstige risk of bias (onduidelijke randomisatie en blindering, vertekening door veel ontbrekende uitkomsten) en met één niveau voor ernstige onnauwkeurigheid (<400 patiënten).

1.2 Proportie vrij van relapse

De kwaliteit van bewijs is redelijk. Er werd met één niveau afgewaardeerd voor ernstige risk of bias (onduidelijke randomisatie in alle studies en in sommige studies veel ontbrekende uitkomsten of onduidelijke blindering).

1.3 Toenemende invaliditeit

De kwaliteit van bewijs is redelijk. Er werd met één niveau afgewaardeerd voor ernstige risk of bias (onduidelijke randomisatie, ontbrekende uitkomsten, onduidelijke blindering).

1.4 Nieuwe T2 laesies of groter wordende T2 laesies

De kwaliteit van bewijs is laag. Er werd met één niveau afgewaardeerd voor risk of bias (hoog risico op performance bias) en met één niveau voor ernstige onnauwkeurigheid (<300 events).

1.5 Aantal patiënten zonder gadolinium aankleurende laesies

De kwaliteit van bewijs is laag. Er werd met één niveau afgewaardeerd voor risk of bias (hoog risico op performance bias) en met één niveau voor ernstige onnauwkeurigheid (<300 events).

1.6 Aantal nieuwe gadolinium aankleurende laesies

De kwaliteit van bewijs is laag. Er werd met één niveau afgewaardeerd voor ernstige risk of bias (onduidelijke randomisatie, onduidelijk risico op performance bias, veel ontbrekende data) en met één niveau voor ernstige onnauwkeurigheid (<400 patiënten).

1.7 Studieuitval vanwege bijwerkingen bij een follow-up duur van 48-104 weken en stoppen om willekeurige reden bij een follow-up duur van 48-104 weken

De kwaliteit van bewijs is laag. Er werd met één niveau afgewaardeerd vanwege ernstige risk of bias (onduidelijke randomisatie in alle studies en in sommige studies veel ontbrekende uitkomsten of onduidelijke blindering) en met één niveau voor ernstige onnauwkeurigheid (<300 events).

1.8 Studieuitval vanwege bijwerkingen en om willekeurige reden bij een follow-up duur van 208 weken

De kwaliteit van bewijs is laag. Er werd met één niveau afgewaardeerd voor ernstige risk of bias (onduidelijke randomisatie, ontbrekende uitkomsten, onduidelijke blindering) en met één niveau voor ernstige onnauwkeurigheid (<300 events).

1.10 Mortaliteit

De kwaliteit van bewijs is laag. Er werd met één niveau afgewaardeerd voor risk of bias (hoog risico op performance bias) en met één niveau voor ernstige onnauwkeurigheid (<300 events).

Conclusies

1.1 Annualized Relapse Rate bij een follow-up duur van 96-104 weken

1.2 Proportie vrij van relapse bij een follow-up duur van 96-104 weken

1.3 Toenemende invaliditeit uitgedrukt in EDSS bij een follow-up duur van 104 weken

1.4 Aantal patiënten zonder nieuwe T2 laesies of groter wordende T2 laesies bij een follow-up duur van 104 weken

1.5 Aantal patiënten zonder gadolinium aankleurende laesies bij een follow-up duur van 104 weken

1.6 Aantal nieuwe gadolinium aankleurende laesies bij een follow-up duur van 104 weken

1.7 Studieuitval vanwege bijwerkingen bij een follow-up duur van 48-104 weken

1.7 Studieuitval om willekeurige reden bij een follow-up duur van 48-104 weken

1.8 Studieuitval vanwege bijwerkingen bij een follow-up duur van 208 weken

1.9 Studieuitval om willekeurige reden bij een follow-up duur van 208 weken

1.10 Mortaliteit bij een follow-up duur van 104 weken

Review 2. Teriflunomide versus interferon

5. Klinische effectiviteit

2.1 “Annualized Relapse Rate” (ARR)

Eén RCT (Vermersch et al., 2014) rapporteerde over de ARR. Teriflunomide verminderde in vergelijking met interferon-b de ARR niet, er was een verschil van + 0.04 relapses per persoon per jaar (95% BI: 0.17 minder tot 0.25 meer).

2.2 Proportie vrij van relapse

Eén RCT (Vermersch et al., 2014) rapporteerde over de proportie patiënten die na 48 weken vrij van een relapse waren gebleven. Teriflunomide was in deze studie minder effectief dan interferon-b: RR = 0.68 (95% BI: 0.57-0.82), of in absolute termen: 271 patiënten minder per 1000 (95% BI: 152 tot 364 minder).

Toenemende invaliditeit uitgedrukt in EDSS

Hierover werd niet gerapporteerd in de Europese richtlijntekst en daarbij behorende bijlagen.

5. Effectiviteit niet-klinisch

2.3 Over geen van de MRI-uitkomsten werd gerapporteerd in de Europese richtlijntekst en daarbij behorende bijlagen.

5. No Evidence of Disease Activity (NEDA)

Er werden geen uitkomsten gerapporteerd in de Europese richtlijntekst en daarbij behorende bijlagen.

5. Tolereerbaarheid en veiligheid

2.4 Studieuitval vanwege bijwerkingen bij een follow-up duur van 48 weken

Eén RCT (Vermersch et al., 2014) rapporteerde over studieuitval vanwege bijwerkingen. In deze studie liet teriflunomide in vergelijking met interferon-b een kleiner risico op studieuitval vanwege bijwerkingen zien: RR=0.51 (95% BI: 0.27-0.98), of in absolute termen: 104 patiënten minder per 1000 (95% BI: 4 tot 154 minder).

2.5 Studieuitval om willekeurige reden bij een follow-up duur van 48 weken

Eén RCT (Vermersch et al., 2014) rapporteerde over studieuitval om een willekeurige reden na een follow-up duur van 48 weken. Volgens deze studie ging gebruik van teriflunomide in vergelijking met interferon-b gepaard met een kleiner risico op studieuitval: RR=0.69 (95% BI: 0.42-1.11), of in absolute termen: 89 patiënten minder per 1000 (95% BI: 167 minder tot 32 meer) die stopten om een willekeurige reden.

2.6 (Ernstige) infecties

Eén RCT (Vermersch et al., 2014) rapporteerde over infecties. Volgens deze studie ging gebruik van teriflunomide in vergelijking met interferon-b gepaard met een enigszins verhoogd risico op infecties: RR=1.08 (95% BI: 0.81-1.43), of in absolute termen: 36 patiënten meer per 1000 (95% BI: 86 minder tot 194 meer).

2.7 Mortaliteit

Hierover werd niet gerapporteerd in de Europese richtlijntekst en daarbij behorende bijlagen.

2.8 Neoplasmata/maligniteit

Hierover werd niet gerapporteerd in de Europese richtlijntekst en daarbij behorende bijlagen.

5. Kwaliteit van bewijs

2.1 “Annualized Relapse Rate” (ARR)

De kwaliteit van bewijs is laag. Er werd met één niveau afgewaardeerd voor ernstige risk of bias (interferon was open-label, verschil in percentage uitvallers tussen beide groepen, onduidelijke randomisatieprocedure) en met één niveau voor ernstige onnauwkeurigheid (<400 patiënten).

2.2 Proportie vrij van relapse

De kwaliteit van bewijs is laag. Er werd met één niveau afgewaardeerd voor ernstige risk of bias (interferon-b was open-label, verschil in percentage uitvallers tussen beide groepen, onduidelijke randomisatieprocedure) en met één niveau voor ernstige onnauwkeurigheid (<300 events).

2.4 Studieuitval vanwege bijwerkingen bij follow-up duur 48-104 weken en stoppen om willekeurige reden bij follow-up duur 48-104 weken

De kwaliteit van bewijs is laag. Er werd met één niveau afgewaardeerd voor ernstige risk of bias (interferon-b was open-label, verschil in percentage uitvallers tussen beide groepen, onduidelijke randomisatieprocedure) en met één niveau voor ernstige onnauwkeurigheid (<300 events).

2.5 Studieuitval vanwege bijwerkingen en om willekeurige reden bij een follow-up duur van 208 weken

De kwaliteit van bewijs is laag. Er werd met één niveau afgewaardeerd voor ernstige risk of bias (interferon-b was open-label, verschil in percentage uitvallers tussen beide groepen, onduidelijke randomisatieprocedure) en met één niveau voor ernstige onnauwkeurigheid (<300 events).

2.6 Infecties

De kwaliteit van bewijs is laag. Er werd met één niveau afgewaardeerd voor ernstige risk of bias (interferon-b was open-label, verschil in percentage uitvaller tussen beide groepen, onduidelijke randomisatieprocedure) en met één niveau voor ernstige onnauwkeurigheid (<300 events).

Conclusies

2.1 Annualized Relapse Rate bij een follow-up duur van 48 weken

2.2 Proportie vrij van relapse bij een follow-up duur van 48 weken

2.3 MRI uitkomsten

2.4 Studieuitval vanwege bijwerkingen bij een follow-up duur van 48 weken

2.5 Studieuitval om willekeurige reden bij een follow-up duur van 48 weken

2.6 Infecties bij een follow-up duur van 48 weken

Review 3. Fingolimod versus interferon-b

5. Klinische effectiviteit

3.1 “Annualized Relapse Rate” (ARR)

Eén RCT (Cohen et al., 2010) rapporteerde over de ARR. Fingolimod verminderde in vergelijking met interferon-b de ARR met 0.17 relapses per persoon per jaar (95% BI: 0.26 tot 0.08 minder).

3.2 Proportie vrij van relapse

Eén RCT (Cohen et al., 2010) rapporteerde over de proportie patiënten die na 52 weken vrij van een relapse waren gebleven. Fingolimod was in deze studie effectiever dan interferon-b: RR=1.19 (95% BI: 1.11-1.29), of in absolute termen: 131 patiënten meer per 1000 (95% BI: 76 tot 201 meer) die vrij waren gebleven van een relapse.

3.3 Toenemende invaliditeit uitgedrukt in EDSS

Eén RCT (Cohen et al., 2010) rapporteerde over toenemende invaliditeit. Volgens deze studie vertraagde fingolimod toenemende invaliditeit iets meer dan interferon-b: RR=0.74 (95% BI: 0.45- 1.22), ofwel in absolute termen: 21 patiënten minder per 1000 (95% BI: 43 minder tot 17 meer) bij gebruik van fingolimod vergeleken met interferon-b.

5. Effectiviteit niet-klinisch

3.4 Aantal patiënten zonder nieuwe T2 laesies of groter wordende T2 laesies

Eén RCT (Cohen et al., 2010) rapporteerde over het aantal patiënten met nieuwe of groter wordende T2-laesies. Volgens deze studie ging gebruik van fingolimod met minder nieuwe T2 laesies gepaard dan met interferon-b: RR=1.20 (95% BI: 1.04-1.39), ofwel in absolute termen: 91 patiënten meer per 1000 (95% BI: 18 tot 178 meer) met fingolimod dan met interferon-b.

3.5 Aantal patiënten zonder gadolinium aankleurende laesies laesies

Eén RCT (Cohen et al., 2010) rapporteerde over het aantal patiënten zonder gadolinium aankleurende laesies. Volgens deze studie ging gebruik van fingolimod gepaard met een groter aantal patiënten zonder gadolinium aankleurende laesies dan gebruik van interferon-b: RR=1.12 (95% BI: 1.05-1.19), ofwel in absolute termen 97 meer per 1000 (95% BI: 40 tot 154 meer).

3.6 Gemiddeld aantal gadolinium aankleurende laesies

Eén RCT (Cohen et al., 2010) rapporteerde over het gemiddelde aantal gadolinium aankleurende laesies. Volgens deze studie ging gebruik van fingolimod gepaard met een kleiner aantal gadolinium aankleurende laesies dan interferon-b: gemiddeld 0.28 minder (95% BI: 0.50 tot 0.06 minder).

5. No Evidence of Disease Activity (NEDA)

Er werden geen uitkomsten gerapporteerd in de Europese richtlijn en daarbij behorende bijlagen.

5. Tolereerbaarheid en veiligheid

3.7 Studieuitval vanwege bijwerkingen bij een follow-up duur van 52 weken

Eén RCT (Cohen et al., 2010) rapporteerde over studieuitval vanwege bijwerkingen. Volgens deze studie ging gebruik van fingolimod in vergelijking met interferon-b gepaard met een groter risico op studieuitval vanwege bijwerkingen: RR=1.41 (95% BI: 0.92-2.18), ofwel in absolute termen 30 studie-uitvallers vanwege bijwerkingen meer per 1000 (95% BI: 6 minder tot 88 meer) met fingolimod dan met interferon-b.

3.8 Studieuitval om willekeurige reden bij een follow-up duur van 52 weken

Eén RCT (Cohen et al., 2010) rapporteerde over studieuitval om een willekeurige reden na een follow-up duur van 52 weken. Volgens deze studie liet gebruik van fingolimod een kleiner risico op studieuitval om willekeurige reden zien dan interferon-b: RR=0.69 (95% BI: 0.45-1.07) ofwel in absolute termen, 32 studie uitvallers om willekeurige reden minder per 1000 (95% BI: 57 minder tot 7 meer) met fingolimod dan met interferon-b.

3.9 (Ernstige) infecties bij een follow-up duur van 52 weken

Eén RCT (Cohen et al., 2010) rapporteerde over infecties. Volgens deze studie was er geen verschil in het optreden van infecties tussen fingolimod en interferon-b: RR=1.00 (95% BI: 0.86-1.17).

Mortaliteit bij een follow-up duur van 52 weken

Hierover werd niet gerapporteerd in de Europese richtlijn en daarbij behorende bijlagen.

3.10 Neoplasmata/maligniteit bij een follow-up duur van 52 weken

Eén RCT (Cohen et al., 2010) rapporteerde over het optreden van een neoplasma. Noch in de fingolimod-groep noch in de interferon-b-groep werd het optreden van een neoplasma waargenomen.

5. Kwaliteit van bewijs

3.1 “Annualized Relapse Rate” (ARR) bij follow-up duur van 52 weken

De kwaliteit van bewijs is redelijk. Er werd met één niveau afgewaardeerd voor ernstige risk of bias (onduidelijk of blindering van uitkomstenbeoordelaar heeft plaatsgevonden, groot risico op selectieve rapportage van uitkomsten).

3.2 Proportie vrij van relapse bij follow-up duur van 52 weken

De kwaliteit van bewijs is redelijk. Er werd met één niveau afgewaardeerd voor ernstige risk of bias (onduidelijk of blindering van uitkomstenbeoordelaar heeft plaatsgevonden, groot risico op selectieve rapportage van uitkomsten).

3.3 Toenemende invaliditeit bij follow-up duur van 52 weken

De kwaliteit van bewijs is laag. Er werd met één niveau afgewaardeerd voor ernstige risk of bias (onduidelijk of blindering van uitkomstenbeoordelaar heeft plaatsgevonden, groot risico op selectieve rapportage van uitkomsten) en met één niveau vanwege ernstige onnauwkeurigheid (<300 events).

3.4 Nieuwe T2 laesies of groter wordende T2 laesies bij follow-up duur van 52 weken

De kwaliteit van bewijs is redelijk. Er werd met één niveau afgewaardeerd voor ernstige risk of bias (onduidelijk of blindering van uitkomstenbeoordelaar heeft plaatsgevonden, groot risico op selectieve rapportage van uitkomsten).

3.5 Aantal patiënten zonder gadolinium aankleurende laesies bij follow-up duur van 52 weken

De kwaliteit van bewijs is redelijk. Er werd met één niveau afgewaardeerd voor ernstige risk of bias (onduidelijk of blindering van uitkomstenbeoordelaar heeft plaatsgevonden, groot risico op selectieve rapportage van uitkomsten).

3.6 Gemiddeld aantal gadolinium aankleurende laesies bij follow-up duur van 52 weken

De kwaliteit van bewijs is laag. Er werd met één niveau afgewaardeerd voor ernstige risk of bias (onduidelijk of blindering van uitkomstenbeoordelaar heeft plaatsgevonden, groot risico op selectieve rapportage van uitkomsten) en met één niveau vanwege ernstige onnauwkeurigheid (betrouwbaarheidsinterval sluit zowel verwaarloosbaar als aanmerkelijk effect in).

3.7 Studieuitval vanwege bijwerkingen bij follow-up duur van 52 weken en om willekeurige reden bij een follow-up duur van 52 weken

De kwaliteit van bewijs is laag. Er werd met één niveau afgewaardeerd voor ernstige risk of bias (onduidelijk of blindering van uitkomstenbeoordelaar heeft plaatsgevonden, groot risico op selectieve rapportage van uitkomsten) en met één niveau vanwege ernstige onnauwkeurigheid (<300 events).

3.9 Infecties

De kwaliteit van bewijs is laag. Er werd met één niveau afgewaardeerd voor ernstige risk of bias (onduidelijk of blindering van uitkomstenbeoordelaar heeft plaatsgevonden, groot risico op selectieve rapportage van uitkomsten) en met één niveau vanwege ernstige onnauwkeurigheid (<300 events).

3.10 Neoplasmata/Maligniteit bij een follow-up duur van 52 weken

De kwaliteit van bewijs is zeer laag. Er werd met één niveau afgewaardeerd voor ernstige risk of bias (onduidelijk of blindering van uitkomstenbeoordelaar heeft plaatsgevonden, groot risico op selectieve rapportage van uitkomsten), met één niveau vanwege ernstige onnauwkeurigheid (<300 events) en met één niveau voor indirect bewijs: de follow-up duur van 52 weken was aanzienlijk korter dan de minimale follow-up duur van 60 maanden die de Nederlandse werkgroep noodzakelijk vindt voor een beoordeling van het risico op het optreden van maligniteiten.

Conclusies

3.1 Annualized Relapse Rate bij een follow-up duur van 52 weken

3.2 Proportie vrij van relapse bij een follow-up duur van 52 weken

3.3 Toenemende invaliditeit uitgedrukt in EDSS bij een follow-up duur van 52 weken

3.4 Aantal patiënten zonder nieuwe T2 laesies of groter wordende T2 laesies bij een follow-up duur van 52 weken

3.5 Aantal patiënten zonder gadolinium aankleurende laesies bij een follow-up duur van 52 weken

3.6 Gemiddeld aantal gadolinium aankleurende laesies bij een follow-up duur van 52 weken

3.7 Studieuitval vanwege bijwerkingen bij een follow-up duur van 52 weken

3.8 Studieuitval om willekeurige reden bij een follow-up duur van 52 weken

3.9 Infecties bij een follow-up duur van 52 weken

3.10 Maligniteit bij een follow-up duur van 52 weken

Review 4. Alemtuzumab versus interferon-b

5. Klinische effectiviteit

4.1 “Annualized Relapse Rate” (ARR) bij een follow-up duur (104-156, 260 weken)

Twee RCTs (Cohen et al., 2012; Coles et al., 2012) rapporteerden over de ARR bij een follow-up duur van 104-156 weken. Eén RCT (Camms223, 2008) rapporteerde ARR bij een follow-up duur van 260 weken. Alemtuzumab verminderde in vergelijking met interferon-b de ARR met 0.25 (95% BI: 0.33 tot 0.18 minder) relapses per persoon per jaar bij een follow-up duur van 104-156 weken. Bij een follow-up duur van 260 weken bleef dit verschil gehandhaafd: 0.23 (95% BI: 0.3 tot 0.16 minder) relapses per persoon per jaar minder met alemtuzumab in vergelijking met interferon-b.

4.2 Proportie vrij van relapse bij een follow-up duur (104-156 weken, 260 weken)

Drie RCTs (Coles et al., 2012; Cohen et al., 2012; Camms223, 2008) rapporteerden over de proportie patiënten die na 104-156 weken vrij van een relapse waren gebleven. Alemtuzumab was in deze studies effectiever dan interferon-b: RR=1.38 (95% BI: 1.26-1.51), of in absolute termen, 198 patiënten meer per 1000 (95% BI: 136 tot 266 meer) die vrij waren gebleven van een relapse. Bij een follow-up duur van 260 weken (Camms223, 2008) was dit verschil nog uitgesprokener: RR= 1.67 (95% BI: 1.29-2.17), ofwel in absolute termen, 272 patiënten meer per 1000 (95% BI: 118 tot 474 meer) die vrij van een relapse bleven met alemtuzumab in vergelijking met interferon-b.

Figuur 4.1 Proportie vrij van relapse alemtuzumab versus interferon-β (104-156 weeks’ follow-up)

Figuur 4.2 Proportie vrij van relapse alemtuzumab versus interferon-β (260 weeks’ follow-up)

4.3 Toenemende invaliditeit uitgedrukt in EDSS bij een follow-up duur (104-156, 260 weken)

Drie RCTs (Coles et al., 2012; Cohen et al., 2012; Camms223, 2008) rapporteerden over toenemende invaliditeit na 104-156 weken. Alemtuzumab was in deze studies effectiever dan interferon-b: RR=0.59 (95% BI: 0.4-0.86) ofwel in absolute termen, 69 patiënten minder per 1000 (95% BI: 24 tot 101 minder) bij wie sprake was van toenemende invaliditeit met alemtuzumab in vergelijking met interferon-b.

Bij een follow-up duur van 260 weken (Camms223, 2008) was dit verschil nog uitgesprokener: RR=0.43 (95% BI: 0.24-0.78), ofwel in absolute termen, 154 patiënten minder per 1000 (95% BI: 59 tot 205 minder) bij wie sprake was van toenemende invaliditeit met alemtuzumab in vergelijking met interferon-b.

Figuur 4.3 Toenemende invaliditeit alemtuzumab versus interferon-β (104-156 weeks’ follow-up)

Figuur 4.4 Toenemende invaliditeit alemtuzumab versus interferon-β (260 weeks’ follow-up)

5. Effectiviteit niet-klinisch

4.4 Aantal patiënten met nieuwe T2 laesies of groter wordende T2 laesies

Twee RCTs (Cohen et al., 2012; Coles et al., 2012) rapporteerden over het aantal patiënten met nieuwe of groter wordende T2-laesies bij een follow-up duur van 104 weken. Volgens deze studies ging gebruik van alemtuzumab met minder nieuwe of groter wordende T2 laesies gepaard dan met interferon-b: RR=0.77 (95% BI: 0.60-1.00), ofwel in absolute termen, 139 patiënten per 1000 (95% BI: 242 minder tot 0 minder) bij wie sprake was van nieuwe of groter wordende T2 laesies bij gebruik van alemtuzumab in vergelijking met interferon-b.

Figuur 4.5 Aantal patiënten met nieuwe T2 laesies of groter wordende T2 laesies alemtuzumab versus interferon-β (104-156 weeks’ follow-up)

Overige MRI-uitkomsten (aantal patiënten zonder gadolinium aankleurende laesies, gemiddeld aantal gadolinium aankleurende laesies) werden niet gerapporteerd in de Europese richtlijn en daarbij behorende bijlagen.

5. No Evidence of Disease Activity (NEDA)

Er werden geen uitkomsten gerapporteerd in de Europese richtlijn en daarbij behorende bijlagen.

5. Tolereerbaarheid en veiligheid

4.5 Studieuitval vanwege bijwerkingen bij een follow-up duur van 104-156, 260 weken

Drie RCTs (Coles et al., 2012; Cohen et al., 2012; Camms223, 2008) rapporteerden over studieuitval vanwege bijwerkingen na 104-156 weken. Volgens deze studies kwam studieuitval vanwege bijwerkingen minder vaak voor onder patiënten bij gebruik van alemtuzumab in vergelijking met interferon-b: RR=0.31 (95% BI: 0.17-0.55), ofwel in absolute termen, 54 studie uitvallers minder per 1000 (95% BI: 35 tot 65 minder) wanneer alemtuzumab in plaats van interferon-b werd gebruikt. Bij een follow-up duur van 260 weken (Camms223, 2008) bleef dit verschil gehandhaafd: RR=0.35 (95% BI: 0.13-0.95), ofwel in absolute termen, 85 patiënten minder per 1000 (95% BI: 7 tot 114 minder) wanneer alemtuzumab in plaats van interferon-b werd gebruikt.

Figuur 4.6 Studieuitval vanwege bijwerkingen alemtuzumab versus interferon-β (104-156 weeks’ follow-up)

4.6 Studieuitval om willekeurige reden bij een follow-up duur van 104-156 weken

Drie RCTs (Coles et al., 2012; Cohen et al., 2012; Camms223, 2008) rapporteerden over studieuitval om willekeurige reden na 104-156 weken. Volgens deze studies verminderde alemtuzumab in vergelijking met interferon-b het risico op studieuitval om willekeurige reden: RR=0.36 (95% BI: 0.25-0.52), ofwel in absolute termen, 178 studie uitvallers minder per 1000 (95% BI: 133 tot 208 minder) wanneer zij alemtuzumab gebruikten in plaats van interferon-b.

Figuur 4.7 Studieuitval om willekeurige redenen alemtuzumab versus interferon-β (104-156 weeks’ follow-up)

4.7 (Ernstige) infecties bij een follow-up duur van 104-156, 260 weken

Drie RCTs (Coles et al., 2012; Cohen et al., 2012; Camms223, 2008) rapporteerden over infecties. Volgens deze studies hadden bij een follow-up duur van 104-156 weken meer patiënten een infectie met alemtuzumab in vergelijking met interferon-b: RR=1.32 (95% BI: 1.10-1.58), ofwel in absolute termen, 174 patiënten meer per 1000 (95% BI: 54 tot 315 meer) met een infectie bij gebruik van alemtuzumab in vergelijking met interferon-b. Bij een follow-up duur van 260 weken (Camms223, 2008) bleef dit verschil gehandhaafd: RR=1.41 (95% BI: 1.13-1.76), ofwel 207 patiënten meer per 1000 (95% BI: 66 tot 384 meer) met een infectie bij gebruik van alemtuzumab in vergelijking met interferon-b.

Figuur 4.8 Risico op infectie alemtuzumab versus interferon-β (104-156 weeks’ follow-up)

4.8 Mortaliteit bij een follow-up duur van 104-156, 260 weken

Drie RCTs (Coles et al., 2012; Cohen et al., 2012; Camms223, 2008) rapporteerden over mortaliteit bij een follow-up duur van 104-156 weken. Volgens deze studies kwamen er vier sterfgevallen op 919 patiënten voor die alemtuzumab gebruikten en geen sterfgevallen in de interferon-b-groep (n=496). In de RCT die over 260 weken rapporteerde (Camms223, 2008) kwam in zowel de alemtuzumab-groep (n=108) als de interferon-b-groep (n-107) één sterfgeval voor.

_{[7] In de besproken studies werden geen suïcides gezien.}

Figuur 4.9 Mortaliteit alemtuzumab versus interferon-β (104-156 weeks’ follow-up)

4.9 Neoplasmata/maligniteit bij een follow-up duur van 104-156 weken

Drie RCTs (Coles et al., 2012; Cohen et al., 2012; Camms223, 2008) rapporteerden over maligniteit bij een follow-up duur van 104-156 weken. In de alemtuzumab-groep was de incidentie van een maligniteit 0.4%, in de interferon-groep 0.6%, hetgeen suggereert dat er geen verschil is in risico op een maligniteit tussen alemtuzumab en interferon-b.^[8]

_{[8] De Europese werkgroep berekende geen relatief risico of risicoverschil en verwijst naar een commentaar dat echter niet te vinden is.}

4.10 Auto-immuunziekten (immuun-gemedieerde trombocytopenische purpura [ITP]) (104-156, 260 weken)

Drie RCTs (Coles et al., 2012; Cohen et al., 2012; Camms223, 2008) rapporteerden over immuungemedieerde trombocytopenische purpura (ITP) bij een follow-up duur van 104-156 weken. Alemtuzumab verhoogt in vergelijking met interferon-b het risico op ITP enigszins: RR=2.68 (95% BI: 0.56-12.9), ofwel in absolute termen, 3 patiënten meer per 1000 (95% BI: 1 minder tot 24 mee) met ITP wanneer alemtuzumab in vergelijking met interferon-b werd gebruikt. Bij een follow-up duur van 260 weken (Camms223, 2008) bleef dit verschil gehandhaafd: 9 patiënten meer per 1000 (95% BI: 8 minder tot 192 meer) met ITP bij gebruik van alemtuzumab in vergelijking met interferon-b. Dit is de enige auto-immuungemedieerde bijwerking die in de Europese richtlijn gerapporteerd wordt. Zie verder in paragraaf Professioneel perspectief van dit hoofdstuk waar ook andere auto-immuungemedieerde bijwerkingen in relatie tot alemtuzumab worden genoemd.

Figuur 4.10 Auto-immuunziekten alemtuzumab versus interferon-β (104-156 weeks’ follow-up)

5. Kwaliteit van bewijs

4.1 “Annualized Relapse Rate” (ARR) bij een follow-up duur van 104-156 weken

De kwaliteit van bewijs is redelijk. Er werd met één niveau afgewaardeerd voor ernstige risk of bias (alle studies waren open label; uitkomstenbeoordelaars waren in twee studies niet geblindeerd).

4.1 “Annualized Relapse Rate” (ARR) bij een follow-up duur van 260 weken

De kwaliteit van bewijs is laag. Er werd met één niveau afgewaardeerd voor ernstige risk of bias (open label studie) en met één niveau voor ernstige onnauwkeurigheid (<400 patiënten).

4.2 Proportie vrij van relapse bij een follow-up duur van 104-156 weken

De kwaliteit van bewijs is redelijk. Er werd met één niveau afgewaardeerd voor ernstige risk of bias (alle studies waren open label; uitkomstenbeoordelaars waren in twee studies niet geblindeerd).

4.2 Proportie vrij van relapse bij een follow-up duur van 260 weken

De kwaliteit van bewijs is laag. Er werd met één niveau afgewaardeerd voor ernstige risk of bias (open label studie) en met één niveau voor ernstige onnauwkeurigheid (<300 events).

4.3 Toenemende invaliditeit bij een follow-up duur van 104-156 weken

De kwaliteit van bewijs is laag. Er werd met één niveau afgewaardeerd voor ernstige risk of bias (alle studies waren open label; uitkomstenbeoordelaars waren in twee studies niet geblindeerd) en met één niveau vanwege ernstige onnauwkeurigheid (<300 events).

4.3 Toenemende invaliditeit bij een follow-up duur van 260 weken

De kwaliteit van bewijs is laag. Er werd met één niveau afgewaardeerd voor ernstige risk of bias (open label studie) en met één niveau vanwege ernstige onnauwkeurigheid (<300 events).

4.4 Nieuwe T2 laesies of groter wordende T2 laesies bij een follow-up duur van 104 weken

De kwaliteit van bewijs is redelijk. Er werd met één niveau afgewaardeerd voor ernstige risk of bias (onduidelijk of blindering van uitkomstenbeoordelaar heeft plaatsgevonden, groot risico op selectieve rapportage van uitkomsten).

4.5a Studieuitval vanwege bijwerkingen bij een follow-up duur van 104-156 weken

De kwaliteit van bewijs is laag. Er werd met één niveau afgewaardeerd voor ernstige risk of bias (alle studies waren open label; uitkomstenbeoordelaars waren in twee studies niet geblindeerd) en met één niveau vanwege ernstige onnauwkeurigheid (<300 events).

4.5b Studieuitval vanwege bijwerkingen bij een follow-up duur van 260 weken

De kwaliteit van bewijs is laag. De kwaliteit van bewijs is laag. Er werd met één niveau afgewaardeerd voor ernstige risk of bias (open label studie) en met één niveau vanwege ernstige onnauwkeurigheid (<300 events).

4.6 Studieuitval om willekeurige reden bij een follow-up duur van 104-156 weken

De kwaliteit van bewijs is laag. Er werd met één niveau afgewaardeerd voor ernstige risk of bias (alle studies waren open label; uitkomstenbeoordelaars waren in twee studies niet geblindeerd) en met één niveau vanwege ernstige onnauwkeurigheid (<300 events).

4.7a Infecties bij een follow-up duur van 104-156 weken

De kwaliteit van bewijs is laag. Er werd met één niveau afgewaardeerd voor ernstige risk of bias (onduidelijk of blindering van uitkomstenbeoordelaar heeft plaatsgevonden, groot risico op selectieve rapportage van uitkomsten) en met één niveau vanwege ernstige inconsistentie (een van de studies verschilt sterk in grootte effect van de twee andere studies; I²=71%; p-waarde chi²-toets op heterogeniteit: 0.03).

4.7b Infecties bij een follow-up duur van 104-156 weken

De kwaliteit van bewijs is laag. Er werd met één niveau afgewaardeerd voor ernstige risk of bias (alle studies waren open label; uitkomstenbeoordelaars waren in twee studies niet geblindeerd) en met één niveau vanwege ernstige onnauwkeurigheid (<300 events).

4.8 Mortaliteit bij een follow-up duur van 104-156 weken, 260 weken

De kwaliteit van bewijs is redelijk. Er werd met één niveau afgewaardeerd vanwege ernstige onnauwkeurigheid (<300 events).

4.9 Maligniteit bij een follow-up duur van 104-156 weken

De kwaliteit van bewijs is redelijk. Er werd met één niveau afgewaardeerd vanwege ernstige onnauwkeurigheid (<300 events).

4.10 Auto-immuunziekten (immuun-gemedieerde trombocytopenische purpura [ITP]) bij een follow-up duur van 104-156, 260 weken

De kwaliteit van bewijs is redelijk. Er werd met één niveau afgewaardeerd vanwege ernstige onnauwkeurigheid (<300 events).

Conclusies

4.1 Annualized Relapse Rate (follow-up 104-156 weken)

4.1 Annualized Relapse Rate (follow-up 260 weken)

4.2 Proportie vrij van relapse bij een follow-up duur van 104-156 weken

4.3 Proportie vrij van relapse bij een follow-up duur van 260 weken

4.4 Toenemende invaliditeit uitgedrukt in EDSS bij een follow-up duur van 104-156, 260 weken)

4.5 Aantal patiënten met nieuwe T2 laesies of groter wordende T2 laesies bij een follow-up duur van 104 weken

4.6 Studieuitval vanwege bijwerkingen bij een follow-up duur van 104-156, 260 weken

4.7 Studieuitval om willekeurige reden bij een follow-up duur van 104-156 weken

4.8 Infecties bij een follow-up duur van 104-156, 260 weken

4.9 Mortaliteit bij een follow-up duur van 104-156, 260 weken

4.10 Maligniteit bij een follow-up duur van 260 weken

4.11 Auto-immuunziekten (immuun-gemedieerde trombocytopenische purpura)** bij een follow-up duur van 104-156, 260 weken

Review 5. Ocrelizumab versus interferon-b

5. Klinische effectiviteit

5.1 “Annualized Relapse Rate” (ARR)

Twee RCTs (beide gerapporteerd in Hauser et al., 2017) rapporteerden over de ARR na een follow-up van 96 weken. Ocrelizumab verminderde in vergelijking met interferon-b de ARR met 0.13 (95% BI: 0.18 tot 0.08 minder) relapses per persoon per jaar.

5.2 Proportie vrij van relapse

Hierover werd niet gerapporteerd in de Europese richtlijntekst en bijbehorende bijlagen. De werkgroep droeg vanwege het belang van deze uitkomstmaat voor de netwerkmeta-analyse een studie aan die na de publicatie van de Europese richtlijn verscheen en waarin wel data over de proportie vrij van relapse werden gepubliceerd (Havrdová et al., 2018). Deze data zijn gebaseerd op de OPERA I and OPERA II studies. De follow-up duur hiervan was 96 weken.

Ocrelizumab was in deze studies effectiever dan interferon-b: RR=1.19 ((95% BI: 1.12–1.26), of in absolute termen, 128 patiënten meer per 1000 (95% BI: 81 meer tot 175 meer) die vrij waren gebleven van een relapse.

5.3 Verbetering invaliditeit (uitgedrukt in EDSS) bevestigd na 12 en na 24 weken

Eén RCT (Hauser et al., 2017) rapporteerde over verbetering van invaliditeit.

Voor patiënten met een initiële EDSS score van ≥2.0 en ≤5.5, werd verbetering gedefinieerd als een reductie van de EDSS score met ≥1.0 punt in vergelijking met de initiële EDSS score. Voor patiënten met een initiële EDSS score van >5.5, werd verbetering gedefinieerd als een reductie van de EDSS score met ≥0.5 punt.

Ocrelizumab was in deze RCT effectiever dan interferon-b: RR=1.32 (95% BI: 1.04-1.68), ofwel in absolute termen, 50 patiënten meer per 1000 (95% BI: 6 tot 106 meer) met verbeterde invaliditeit, bevestigd na 12 weken. Voor zover het verbeterde invaliditeit na 24 weken bevestigd betrof, was ocrelizumab eveneens effectiever dan interferon-b: RR=1.35 (95% BI: 1.02-1.79), ofwel in absolute termen, 40 patiënten meer per 1000 (95% BI: 2 tot 91 meer) met verbeterde invaliditeit.

5.4 Toenemende invaliditeit uitgedrukt in EDSS

Twee RCTs (beide gerapporteerd in Hauser et al., 2017) rapporteerden over toenemende invaliditeit na 96 weken. Toenemende invaliditeit werd gedefinieerd als een toename van de EDSS score met >0.5 punt na 96 weken ten opzichte van de initiële EDSS score.

Ocrelizumab was in deze studies effectiever dan interferon-b: RR=0.6 (95% BI: 0.46 -0.8), ofwel in absolute termen, 67 patiënten minder per 1000 (95% BI: 90 tot 33 minder) bij wie sprake was van toenemende invaliditeit met ocrelizumab in vergelijking met interferon-b.

Figuur 5.2 Toenemende invaliditeit (bevestigd na 12 weken) ocrelizumab versus interferon-β (52-96 weeks’ follow-up)

Figuur 5.3 Toenemende invaliditeit (bevestigd na 24 weken) ocrelizumab versus interferon-β (52-96 weeks’ follow-up)

5. Effectiviteit niet-klinisch

MRI-uitkomsten (o.a. aantal patiënten zonder gadolinium aankleurende laesies, gemiddeld aantal gadolinium aankleurende laesies, aantal nieuwe of groter wordende T2 laesies) werden niet gerapporteerd in de Europese richtlijn en daarbij behorende bijlagen

5. No Evidence of Disease Activity (NEDA)

Er werden geen uitkomsten gerapporteerd in de Europese richtlijn en daarbij behorende bijlagen.

5. Tolereerbaarheid en veiligheid

5.5 Studieuitval vanwege bijwerkingen bij een follow-up duur van 96 weken

Twee RCTs (beide gerapporteerd in Hauser et al., 2017) rapporteerden over studieuitval vanwege bijwerkingen na 96 weken. Volgens deze studies is bij patiënten die ocrelizumab gebruiken minder vaak sprake van studieuitval vanwege bijwerkingen dan onder patiënten die interferon-b gebruiken: RR=0.46 (95% BI: 0.3-0.7), ofwel in absolute termen, 42 patiënten minder per 1000 (95% BI: 54 tot 23 minder) wanneer ocrelizumab in plaats van interferon-b werd gebruikt.

Figuur 5.4 Studieuitval vanwege bijwerkingen ocrelizumab versus interferon-β (96 weeks’ follow-up)

5.6 Studieuitval om willekeurige reden bij een follow-up duur van 96 weken

Twee RCTs (beide gerapporteerd in Hauser et al., 2017) rapporteerden over studieuitval om willekeurige reden na 96 weken. Volgens deze studies verminderde ocrelizumab in vergelijking met interferon-b het risico op studieuitval om willekeurige reden: RR=0.60 (95% BI: 0.48-0.75), ofwel in absolute termen, 80 studie uitvallers om willekeurige reden minder per 1000 (95% BI: 104 tot 50 minder) wanneer zij ocrelizumab gebruikten in plaats van interferon-b.

Figuur 5.5 Studieuitval om willekeurige redenen ocrelizumab versus interferon-β (96 weeks’ follow-up)

5.7 (Ernstige) infecties

Eén RCT (Hauser et al., 2017) rapporteerde over infecties en binnengedrongen parasieten (‘infestations’). Volgens deze studie hadden bij een follow-up duur van 96 weken meer patiënten infecties en parasieten met ocrelizumab in vergelijking met interferon-b: RR=1.11 (95% BI: 1.02-1.22), ofwel in absolute termen, 58 patiënten meer per 1000 (95% BI: 10 tot 115 meer) met een (parasitaire) infectie bij gebruik van ocrelizumab in vergelijking met interferon-b.

Figuur 5.6 Risico op infecties ocrelizumab versus interferon-β (96 weeks’ follow-up)

5.8 Mortaliteit

Eén RCT (Hauser et al., 2017) rapporteerde over mortaliteit bij een follow-up duur van 96 weken. Volgens deze studie kwam er één sterfgeval op 825 patiënten voor die ocrelizumab gebruikten en twee sterfgevallen in de interferon-b-groep (n=826) hetgeen een relatief risico geeft van 0.5 (95% BI: 0.05-5.51), ofwel in absolute termen, 1 patiënt minder per 1000 (95% BI: 8 minder tot 5 meer) die overleden na gebruik van ocrelizumab in vergelijking met interferon-b.^[9]

_{[9]  De Europese werkgroep vermeldt in bijlage een RR van 1.0. Dit is evident onjuist. RR en risicoverschil zijn door de werkgroep opnieuw berekend.}

Figuur 5.5 Mortaliteit ocrelizumab versus interferon-β (96 weeks’ follow-up)

5.9 Neoplasmata/maligniteit bij een follow-up duur van 96 weken

Eén RCT (Hauser et al., 2017) rapporteerde over maligniteiten bij een follow-up duur van 96 weken. In de ocrelizumab-groep was de incidentie van een maligniteit 0.5%, in de interferon-b-groep 0.2%, hetgeen een relatief risico geeft van 2.0 (95% BI: 0.37-10.90), ofwel in absolute termen, 2 patiënten meer per 1000 (95% BI: 5 minder tot 10 meer) met een maligniteit bij gebruik van ocrelizumab ten opzichte van interferon-b.^[10]

_{[10] De Europese werkgroep vermeldt in bijlage een RR van 1.0. Dit is evident onjuist. RR en risicoverschil zijn door de werkgroep opnieuw berekend.}

Figuur 5.6 Neoplasmata/maligniteiten versus interferon-β (96 weeks’ follow-up)

5. Kwaliteit van bewijs

5.1 “Annualized Relapse Rate” (ARR)

De kwaliteit van bewijs is hoog.

5.2 Proportie vrij van relapse

De kwaliteit van bewijs is hoog.

5.3 Verbetering invaliditeit bevestigd na 12 en 24 weken

De kwaliteit van bewijs is redelijk. Er werd met één niveau afgewaardeerd voor ernstige onnauwkeurigheid (<300 events).

5.4 Toenemende invaliditeit

De kwaliteit van bewijs is redelijk. Er werd met één niveau afgewaardeerd voor ernstige onnauwkeurigheid (<300 events).

5.5 en 5.6 Studieuitval vanwege bijwerkingen en om willekeurige reden

De kwaliteit van bewijs is redelijk. Er werd met één niveau afgewaardeerd vanwege ernstige onnauwkeurigheid (<300 events).

5.7 (Parasitaire) infecties

De kwaliteit van bewijs is hoog.

5.8 Mortaliteit

De kwaliteit van bewijs is redelijk. Er werd met één niveau afgewaardeerd vanwege ernstige onnauwkeurigheid (<300 events).

5.9 Maligniteit bij een follow-up duur van 96 weken

De kwaliteit van bewijs is laag. Er werd met één niveau afgewaardeerd vanwege ernstige onnauwkeurigheid (<300 events) en met één niveau voor indirect bewijs: de follow-up duur van 96 weken was aanzienlijk korter dan de minimale follow-up duur van 60 maanden die de Nederlandse werkgroep noodzakelijk vindt voor een beoordeling van het risico op het optreden van maligniteiten.

Conclusies

5.1 Annualized Relapse Rate bij een follow-up duur van 96 weken

5.2 Proportie vrij van relapse bij een follow-up duur van 96 weken

5.3 Verbetering invaliditeit bevestigd na 12 en 24 weken

5.4 Toenemende invaliditeit bij een follow-up duur van 96 weken

5.5 en 5.6 Studieuitval vanwege bijwerkingen en studieuitval om willekeurige reden bij een follow-up duur van 96 weken

5.7 (Parasitaire) infecties bij een follow-up duur van 96 weken

5.8 Mortaliteit bij een follow-up duur van 96 weken

5.9 Maligniteit bij een follow-up duur van 96 weken

Review 6. Ozanimod versus interferon-β

5. Klinische effectiviteit

6.1 “Annualized Relapse Rate” (ARR)

Twee RCTs (Comi et al., 2019, Cohen et al., 2019) rapporteerden over de ARR na een follow-up van 24 tot 48 weken (zie figuur 6.1). Ozanimod 0.5mg/d (894 patiënten) verminderde in vergelijking met interferon-b (889 patiënten) over 24-48 weken de ARR met 0.07 (95% BI: 0,02 tot 0,12 minder) relapses per persoon per jaar. Ozanimod 1.0 mg/d (881 patiënten) verminderde in vergelijking met interferon-b over 24-48 weken de ARR met 0.13 (95% BI: 0,07 tot 0,18 minder) relapses per persoon per jaar.

Figuur 6.1: Annualized relapse rate ozanimod 0.5 mg versus interferon-β en ozanimod 1.0 mg versus interferon-β

6.2 Proportie vrij van relapse

Hierover werd niet gerapporteerd in de RCTs.

6.3 Verbetering invaliditeit (uitgedrukt in EDSS) bevestigd na 12 en na 24 weken

Hierover werd niet gerapporteerd in de RCTs

6.4 Toenemende invaliditeit uitgedrukt in EDSS

Hierover werd in één RCT gerapporteerd (Cohen et al., 2019). Het risico op 12 weken-bevestigde toename van lichamelijke beperking weergegeven in de EDSS-score was 50/441 (11.3%) in de interferon-b groep, 41/439 (9.3%) in de ozanimod 0.5mg/d groep (RR 0.82 (95% BI 0.56; 1.22), en 54/443 (12.5%) in de ozanimod 1.0mg/d groep (1.08 (95% BI 0.75; 1.54). Deze proporties waren niet significant verschillend (p=0.283 en p=0.822 resp). Het risico op 24 weken-bevestigde toename van lichamelijke beperking weergegeven in de EDSS-score was 29/441 (6.6%) in de interferon-b groep, 32/439 (7.3%) in de ozanimod 0.5mg/d groep (RR 1,11 (95% BI 0.68; 1.80), en 42/443 (9.7%) in de ozanimod 1.0mg/d groep (RR 1,44 (95% BI 0.92; 2.27). Deze proporties waren niet significant verschillend (p=0.715 en p=0.135 resp).

5. Effectiviteit niet-klinisch

6.5a Nieuwe of groter wordende laesies

Als secundaire MRI-uitkomsten werden gerapporteerd in twee RCTs (Comi et al., 2019, Cohen et al., 2019) het gemiddeld aantal nieuwe of groter-wordende laesies in 12 en 24 maanden, en het aantal gadolinium-aankleurende laesies. Ozanimod 0.5mg/d verminderde in vergelijking met interferon-b het gemiddeld aantal nieuwe of groter-wordende laesies in 12-24 maanden met 0.89 (95% BI: 0.39 tot 1.38 minder) per persoon per jaar. Ozanimod 1.0 mg/d verminderde in vergelijking met interferon-b het gemiddeld aantal nieuwe of groter-wordende laesies in 12-24 maanden met 1.36 (95% BI: 0.95 tot 1.77 minder) per persoon per jaar.

6.5b Gadolineum aankleurende laesies

Ozanimod 0.5 mg/d verminderde in vergelijking met interferon-b het gemiddeld aantal gadolinium-aankleurende laesies in 12-24 maanden met 0.16 (95% BI: 0,02 tot 0,30 minder) per persoon per jaar. Ozanimod 1.0 mg/d verminderde in vergelijking met interferon-b het gemiddeld aantal gadolinium-aankleurende laesies in 12-24 maanden met 0.22 (95% BI: 0.10 tot 0.34 minder) per persoon per jaar.

Figuur 6.2 Nieuwe of groter wordende laesies ozanimod 0.5 mg versus interferon-β en ozanimod 1.0 mg versus interferon-β

Figuur 6.3 Gadolinium aankleurende laesies ozanimod 0.5 mg versus interferon-β en tussen ozanimod 1.0 mg versus interferon-β

5. No Evidence of Disease Activity (NEDA)

Er werden geen uitkomsten gerapporteerd in de RCTs.

5. Tolereerbaarheid en veiligheid

6.6 Studieuitval vanwege bijwerkingen bij een follow-up duur van 12 tot 24 weken

Twee RCTs (Comi et al., 2019, Cohen et al., 2019) rapporteerden over studieuitval vanwege bijwerkingen na 24 tot 48 weken. Volgens deze studies was bij patiënten die ozanimod 0.5 mg of 1.0 mg gebruikten studieuitval vanwege bijwerkingen vergelijkbaar met patiënten die interferon-b gebruiken: ozanimod 0.5 mg RR=0.62 (95% BI: 0.35; 1.09); ozanimod 1.0 mg RR=0.77 (95% BI 0.46; 1.27), ofwel in absolute termen15 patiënten minder per 1000 voor ozanimod 0.5 mg en 9 per 1000 minder voor ozanimod 1.0 mg, wanneer ozanimod in plaats van interferon-b werd gebruikt.

Figuur 6.4 Studieuitval vanwege bijwerkingen ozanimod 0.5 mg versus interferon-β en ozanimod 1.0 mg versus interferon-β

6.7 Studieuitval om willekeurige reden bij een follow-up duur van 24-48 weken

Twee RCTs (Comi et al., 2019, Cohen et al., 2019) rapporteerden over studieuitval om willekeurige redenen na 24 tot 48 weken. Volgens deze studies was bij patiënten die ozanimod 0.5 mg of 1.0 mg gebruikten studieuitval vanwege bijwerkingen vergelijkbaar met patiënten die interferon-b gebruiken: ozanimod 0.5 mg RR=0.89 (95% BI: 0.64; 1.23); ozanimod 1.0 mg RR=0.74 (95% BI 0.55; 0.98), ofwel in absolute termen 102 patiënten minder per 1000 voor ozanimod 0.5 mg en 84 per 1000 minder voor ozanimod 1.0 mg, wanneer ozanimod in plaats van interferon-b werd gebruikt.

6.8 (Ernstige) infecties

Twee RCTs (Comi et al., 2019, Cohen et al., 2019) rapporteerde over infecties. Volgens deze studie hadden bij een follow-up duur van 24-48 weken evenveel patiënten infecties met ozanimod in vergelijking met interferon-b. De incidentie van herpes infecties was over 48 weken in de ozanimod 1.0mg/d-groep 0.9% (4 casus), In de ozanimod 0.5 mg/d-groep 0.5% (2 casus), en in de interferon-b-groep 0.2% (1 casus). Over 96 weken was dit in de ozanimod 1.0mg/d-groep 0.9% (4 casus), in de ozanimod 0.5 mg/d-groep 0.7% (3 casus), en in de interferon-b-groep 1.1% (5 casus).

6.9 Mortaliteit

Één RCT (Comi et al., 2017) rapporteerde over mortaliteit bij een follow-up duur van 48 weken. Volgens deze studie kwamen er geen sterfgevallen voor bij alle deelnemers aan de studie (n=1346). Een andere RCT (Cohen et al., 2019) rapporteerde over mortaliteit bij een follow-up duur van 96 weken. Hierbij waren er geen sterfgevallen in de interferon-b en ozanimod 1.0mg/d groepen, in de ozanimod 0.5mg/d groep overleed 1 deelnemer tijdens de studie (0.2%) door verdrinking bij een ongeval.

6.10 Neoplasmata/maligniteit bij een follow-up duur van 48 weken

Één RCT (Comi et al., 2017) rapporteerde over maligniteiten bij een follow-up duur van 48 weken. In de ozanimod 1.0mg/d-groep was de incidentie van een maligniteit 0.2% (1 casus), In de ozanimod 0.5 mg/d-groep 0.4% (2 casus), en in de interferon-b-groep werden geen maligniteiten gedetecteerd.

5. Kwaliteit van bewijs

6.1 “Annualized Relapse Rate” (ARR)

De kwaliteit van bewijs voor ARR is redelijk. De studies waren kwalitatief goed uitgevoerd.

Er werd afgewaardeerd voor imprecisie wegens overlap met de grens voor klinische relevantie.

6.4 Toenemende invaliditeit uitgedrukt in EDSS

De kwaliteit van bewijs voor toenemende invaliditeit 6.4 is redelijk. De studies waren kwalitatief goed uitgevoerd.

Er werd afgewaardeerd voor imprecisie wegens overlap met de grens voor klinische relevantie.

6.5a Nieuwe of groter wordende laesies

De kwaliteit van bewijs voor nieuwe of groter wordende lasies 6.5a is hoog. De studies waren kwalitatief goed uitgevoerd en er waren geen redenen om af te waarderen.

6.5b Gadolineum aankleurende laesies

De kwaliteit van bewijs voor gadolinium aankleurende laesies 6.5b is hoog. De studies waren kwalitatief goed uitgevoerd. Er werd afgewaardeerd voor imprecisie wegens overlap met de grens voor kinische besluitvorming (-0,10).

6.6 Studieuitval vanwege bijwerkingen

De kwaliteit van bewijs voor studieuitval vanwege bijwerkingen is redelijk. De studies waren kwalitatief goed uitgevoerd. Er werd afgewaardeerd voor imprecisie wegens overlap met de grens voor klinische relevantie en geen effect

6.7 Studieuitval om willekeurige reden

De kwaliteit van bewijs voor studieuitval om willekeurige redenen is redelijk. De studies waren kwalitatief goed uitgevoerd. Er werd afgewaardeerd voor imprecisie wegens overlap met de grens voor klinische relevantie.

6.8 (Ernstige) infecties

De kwaliteit van bewijs voor (ernstige) infecties is hoog. De studies waren kwalitatief goed uitgevoerd.

6.9 Mortaliteit

De kwaliteit van bewijs voor mortaliteit is hoog. De studies waren kwalitatief goed uitgevoerd.

6.10 Neoplasmata/maligniteit bij een follow-up duur van 48 weken

De kwaliteit van bewijs voor neoplasmata/maligniteit is redelijk. De studies waren kwalitatief goed uitgevoerd, maar gezien het geringe aantal events werd afgewaardeerd voor imprecisie.

Conclusies Ozanimod versus interferon-β

6.1 Annualized Relapse Rate bij een follow-up duur van 24-48 weken

6.4 Toenemende invaliditeit na 12 of 24 weken

6.5a Nieuwe of groter wordende laesies bij een follow-up duur van 24-48 weken

6.5b Gadolinium aankleurende laesies bij een follow-up duur van 24-48 weken

6.6 Studieuitval vanwege bijwerkingen bij een follow-up duur van 24-48 weken

6.7 Studieuitval om willekeurige redenen bij een follow-up duur van 24-48 weken

6.8 (Ernstige) infecties bij een follow-up duur van 24-48 weken

6.9 Mortaliteit bij een follow-up duur van 24-48 weken

6.10 Neoplasmata/maligniteit bij een follow-up duur van 24-48 weken

Review 7. Ofatumumab versus teriflunomide

5. Klinische effectiviteit

7.1 “Annualized Relapse Rate” (ARR)

Twee RCTs (beiden besproken in Hauser et al., 2020) rapporteerden over de ARR na een follow-up van ten minste 30 maanden. Ofatumumab verminderde in vergelijking met teriflunomide de ARR met 0.13 (95% BI: 0.09 tot 0.16 minder) relapses per persoon per jaar.

Figuur 7.1: Annualised relapse rate ofatumumab versus teriflunomide

Proportie vrij van relapse

Hierover werd niet gerapporteerd in de RCTs.

7.2 Verbetering invaliditeit (uitgedrukt in EDSS) bevestigd na 24 weken

Verbetering van beperking uitgedrukt in EDSS score en bevestigd na 24 weken werd in twee RCTs onderzocht (beiden besproken in Hauser et al., 2020). In de ofatumumab groep verbeterde de EDSS-score in 74/749 deelnemers (11%) en in de teriflunomide groep in 53/723 deelnemers (8.1%), wat resulteert in een verschil van 2.9% (95% BI 0% tot 5% meer).

7.3 Toenemende invaliditeit uitgedrukt in EDSS

Toename van beperking uitgedrukt in EDSS score en bevestigd na 24 weken werd in twee RCTs onderzocht (beiden besproken in Hauser et al., 2020). Het risico op 24 weken-bevestigde toename van lichamelijke beperking weergegeven in de EDSS score was 71/944 (8.1%) in de ofatumumab groep, en 99/931 (12.0%) in de teriflunomide groep, wat resulteert in een verschil van 3% (95% BI 1% tot 6%).

5. Effectiviteit niet-klinisch

7.4 Secundaire MRI-uitkomsten werden gerapporteerd in 2 RCTs (beiden besproken in Hauser et al., 2020) het gemiddeld aantal nieuwe of groter-wordende laesies in op het einde van de studie (minstens 30 maanden), en het aantal gadolinium-aankleurende laesies gedurende de studie. Ofatumumab verminderde in vergelijking met teriflunomide het gemiddeld aantal nieuwe of groter-wordende laesies gedurende de studie met 3.40 (95% BI: 2.98 tot 3.82 minder), zie figuur 7.2. Ofatumumab verminderde in vergelijking met teriflunomide het gemiddeld aantal gadolinium-aankleurende laesies gedurende de studie met 0.46 (95% BI: 0.37 tot 0.54 minder) per persoon per jaar, zie figuur 7.3).

Figuur 7.2: Nieuwe laesies ofatumumab versus teriflunomide

Figuur 7.3: Gadolinium aankleurende laesies ofatumumab versus teriflunomide

5.  No Evidence of Disease Activity (NEDA)

Er werden geen uitkomsten gerapporteerd in de RCTs.

5. 7.6 Tolereerbaarheid en veiligheid

Studieuitval vanwege bijwerkingen bij een follow-up duur van 48 weken

Twee RCTs (beiden besproken in Hauser et al., 2020) rapporteerden over studieuitval vanwege bijwerkingen na 48 weken. Volgens deze studies was studieuitval vanwege bijwerkingen dan onder patiënten die ofatumumab 54/946 (5,7%) gebruikten vergelijkbaar met teriflunomide 49/938 (5,1%): RR=1.09 (95% BI: 0.75-1.59), ofwel in absolute en, 5 patiënten meer per 1000 wanneer ofatumumab in plaats van teriflunomide werd gebruikt, zie figuur 7.4.

Figuur 7.4 Studieuitval vanwege bijwerkingen ofatumumab versus teriflunomide

7.7 Studieuitval om willekeurige reden bij een follow-up duur van 48 weken

Twee RCTs (beiden besproken in Hauser et al., 2020) rapporteerden over studieuitval om willekeurige reden. Volgens deze studies was er geen verschil tussen ofatumumab in vergelijking met teriflunomide voor het risico op studieuitval om willekeurige reden: RR=0.98 (95% BI: 0.73-1.31), ofwel in absolute termen, 2 studie uitvallers minder om willekeurige reden minder per 1000 wanneer zij ofatumumab gebruikten in plaats van teriflunomide.

7.8 (Ernstige) infecties

Twee RCTs (beiden besproken in Hauser et al., 2020) rapporteerde over ernstige infecties. Volgens deze studies hadden bij een follow-up duur van 48 weken evenveel patiënten infecties met ofatumumab in vergelijking met teriflunomide. De incidentie van ernstige infecties was over 48 weken in de ofatumumabgroep 2.5% (24 casus), en in de teriflunomide-groep 1.8% (17 casus), wat overeenkomt met een RR van 1.40 (95% BI 0.76; 2.58).

7.9 Mortaliteit

Twee RCTs (beiden besproken in Hauser et al., 2020) rapporteerden over mortaliteit bij een follow-up duur van 48 weken. Volgens deze studie kwamen er geen sterfgevallen voor in de ofatumumab groepen en één in de teriflunomidegroep, door aorta dissectie.

7.10 Neoplasmata/maligniteit bij een follow-up duur van 48 weken

Twee RCTs (beiden besproken in Hauser et al., 2020) rapporteerden over maligniteiten bij een follow-up duur van 48 weken. In de ofatumumabgroep was de incidentie van een maligniteit 0.5% (5 casus), in de teriflunomidegroep was de incidentie van een maligniteit 0.4% (4 casus).

5. Kwaliteit van bewijs

7.1 Annualized Relapse Rate bij een follow-up duur van 24-48 weken

De kwaliteit van bewijs voor ARR is redelijk. De studies waren kwalitatief goed uitgevoerd.

Er werd afgewaardeerd voor imprecisie wegens overlap met de grens voor klinische relevantie.

7.2 Verbetering invaliditeit (uitgedrukt in EDSS)

De kwaliteit van bewijs voor verminderde toename van invaliditeit is hoog. De studies waren kwalitatief goed uitgevoerd.

7.3 Verminderde toename van invaliditeit (uitgedrukt in EDSS)

De kwaliteit van bewijs voor verminderde toename van invaliditeit is hoog. De studies waren kwalitatief goed uitgevoerd.

7.4 Nieuwe laesies bij een follow-up duur van 24-48 weken

De kwaliteit van bewijs voor nieuwe laesies is hoog. De studies waren kwalitatief goed uitgevoerd.

7.5 Gadolinium aankleurende laesies bij een follow-up duur van 24-48 weken

De kwaliteit van bewijs voor gadolinium aankleurenden laesies is hoog. De studies waren kwalitatief goed uitgevoerd.

7.6 Studieuitval vanwege bijwerkingen bij een follow-up duur van 24-48 weken

De kwaliteit van bewijs voor studieuitval vanwege bijwerkingen is redelijk. De studies waren kwalitatief goed uitgevoerd. Er werd afgewaardeerd voor imprecisie wegens overlap met de grenzen voor klinische relevantie.

7.7 Studieuitval om willekeurige redenen bij een follow-up duur van 24-48 weken

De kwaliteit van bewijs voor studieuitval om willekeurige reden is redelijk. De studies waren kwalitatief goed uitgevoerd. Er werd afgewaardeerd voor imprecisie wegens overlap met de grenzen voor klinische relevantie.

7.8 (Ernstige infecties)

De kwaliteit van bewijs voor (ernstige) infecties is hoog. De studies waren kwalitatief goed uitgevoerd.

7.9 Mortaliteit

De kwaliteit van bewijs is laag. Er werd met één niveau afgewaardeerd vanwege ernstige onnauwkeurigheid (<300 events) en met één niveau voor indirect bewijs: de follow-up duur van 48 weken was aanzienlijk korter dan de minimale follow-up duur van 60 maanden die de Nederlandse werkgroep noodzakelijk vindt voor een beoordeling van het risico op het optreden van maligniteiten.

hoog. De studies waren kwalitatief goed uitgevoerd.

7.10 Neoplasmata/maligniteit bij een follow-up duur van 48 weken

De kwaliteit van bewijs is laag. Er werd met één niveau afgewaardeerd vanwege ernstige onnauwkeurigheid (<300 events) en met één niveau voor indirect bewijs: de follow-up duur van 48 weken was aanzienlijk korter dan de minimale follow-up duur van 60 maanden die de Nederlandse werkgroep noodzakelijk vindt voor een beoordeling van het risico op het optreden van maligniteiten. De studies waren kwalitatief goed uitgevoerd

Conclusies

7.1 Annualized Relapse Rate bij een follow-up duur van 24-48 weken

7.2 Verbetering invaliditeit (uitgedrukt in EDSS)

7.3 Verminderde toename van invaliditeit (uitgedrukt in EDSS)

7.4 Nieuwe laesies bij een follow-up duur van 24-48 weken

7.5 Gadolinium aankleurende laesies bij een follow-up duur van 24-48 weken

7.6 Studieuitval vanwege bijwerkingen bij een follow-up duur van 24-48 weken

7.7 Studieuitval om willekeurige redenen bij een follow-up duur van 24-48 weken

7.8 (Ernstige) infecties

7.9 Mortaliteit bij een follow-up duur van 48 weken

7.10 Neoplasmata/maligniteit bij een follow-up duur van 96 weken

Review 8. Ponesimod vs teriflunomide

8.1 “Annualized Relapse Rate” (ARR)

Eén RCT (besproken in Kappos et al., 2021) rapporteerde over de ARR na een follow-up van 108 weken. Ponesimod verminderde in vergelijking met teriflunomide over 108 weken de ARR met 0.09 (95% BI: 0.04 tot 0.14 minder, 0.202 vs 0.290, resp) relapses per persoon per jaar.

8.2 Proportie vrij van relapse;

Hierover werd niet gerapporteerd in de RCT.

8.3 Verbetering invaliditeit (uitgedrukt in EDSS) bevestigd na 12 en na 24 weken

Hierover werd niet gerapporteerd in de RCT.

8.4 Toenemende invaliditeit uitgedrukt in EDSS

Toename van invaliditeit uitgedrukt in EDSS score en bevestigd na 12 weken werd in één RCT onderzocht (besproken in Kappos et al., 2021). Het risico op 12 weken-bevestigde toename van lichamelijke beperking weergegeven in de EDSS score was 57 van de 567 patiënten (10.1%) in de ponesimod groep, en 70 van de 566 patiënten (12.4%) in de teriflunomide groep. Dit resulteert in een RR van 0.81 (95% BI -0.58 tot 1.13 minder). Toename van beperking uitgedrukt in EDSS score en bevestigd na 24 weken werd in één RCT onderzocht (besproken in Kappos et al., 2021). Het risico op 24 weken-bevestigde toename van lichamelijke beperking weergegeven in de EDSS score was 46 van de 567 patiënten (8.1%) in de ponesimod groep, en 56 van de 566 patiënten (9.9%) in de teriflunomide groep, wat resulteert in een RR van 0.82 (95% BI 0.57 tot 1.19 minder).

5. 8.5 Effectiviteit niet-klinisch

Als secundaire MRI-uitkomsten werden gerapporteerd in één RCT (besproken in Kappos et al., 2021) het gemiddeld aantal nieuwe, groter-wordende of aankleurende laesies (Combined Unique Active lesions, CUA) per jaar, en het aantal gadolinium-aankleurende laesies per scan. Ponesimod verminderde in vergelijking met teriflunomide het gemiddeld aantal CUA per jaar met 1.76 (95% BI: 1,26 tot 2,25 minder, 1.405 vs. 3.164 rep). Ponesimod verminderde in vergelijking met teriflunomide het gemiddeld aantal gadolinium-aankleurende laesies per scan met 0.25 (95% BI: 0,12 tot 0,38 minder, 0.18 vs. 0.43).

5. 8.7 No Evidence of Disease Activity (NEDA)

Één RCT (besproken in Kappos et al., 2021) rapporteerde over NEDA-3 na een follow-up van 108 weken. Ponesimod vermeerdere in vergelijking met teriflunomide de NEDA met 8.6% (95% BI: 3.66% tot 13.54% minder, 25.0% vs 16.4,% resp).

5. Tolereerbaarheid en veiligheid

8.8 Studieuitval vanwege bijwerkingen bij een follow-up duur van 108 weken

Één RCT (Kappos et al., 2021) rapporteerde over studieuitval vanwege bijwerkingen na 108 weken. Volgens deze studies is bij patiënten die ponesimod gebruiken 49 van de 565 patiënten minder vaak sprake van studieuitval vanwege bijwerkingen dan onder patiënten die teriflunomide gebruiken 34 van de 566 : RR=1.44 (95% BI: 0.95-2.20).

8.9 Studieuitval om willekeurige reden bij een follow-up duur van 108 weken

Eén RCT (Kappos et al., 2021) rapporteerde over studieuitval om willekeurige reden. Volgens deze studies verminderde ponesimiod in vergelijking met teriflunomide het risico op studieuitval om willekeurige reden: 94 van de 567 patiënten RR=1.01 (95% BI: 0.78; 1.32), ofwel in absolute termen, 2 studieuitvallers om willekeurige reden meer per 1000 wanneer zij ponesimod gebruikten in plaats van teriflunomide.

8.10 Infecties

Eén RCT (Kappos et al., 2021) rapporteerde over infecties. Volgens deze studie hadden bij een follow-up duur van 108 weken iets meer patiënten met ponesimod (9 casus) een infectie in vergelijking met teriflunomide (5). Over 108 weken was dit in de ponesimod groep 1.6% (9 casus), in de teriflunomide groep 0.9% (5 casus). In beide groepen werden 27 herpes infecties (4.8%) gezien.

8.11 Mortaliteit

Eén RCT (Kappos et al., 2021) rapporteerde over mortaliteit bij een follow-up duur van 108 weken. Volgens deze studie waren er geen sterfgevallen in de ponesimodgroep en twee sterfgevallen in de teriflunomidegroep, één geval van hartfalen (coronary artery insufficiency) en één door MS. Volgens de onderzoekers waren deze sterftegevallen niet gerelateerd aan de behandeling.

8.12 Neoplasmata/maligniteit bij een follow-up duur van 108 weken

Eén RCT (Kappos et al., 2021) rapporteerde over nieuwvormingen, zowel benigne als maligne bij een follow-up duur van 108 weken. In de ponesimodgroep was de incidentie hiervan 1.1% (6 casussen), in de teriflunomidegroep was de incidentie 0,5% (3 casussen).

5. Kwaliteit van bewijs

8.1 Annualized Relapse Rate bij een follow-up duur van 108 weken

De kwaliteit van bewijs voor ARR is redelijk. De studies waren kwalitatief goed uitgevoerd.

Er werd afgewaardeerd voor imprecisie wegens overlap met de grens voor klinische relevantie.

8.4 Toenemende invaliditeit uitgedrukt in EDSS bij een follow-up duur van 12 of 24 weken

De kwaliteit van bewijs voor toenemende invaliditeit is redelijk. De studie was kwalitatief goed uitgevoerd. Er werd afgewaardeerd voor imprecisie wegens overlap met de grens voor klinische relevantie.

8.5 Combined unique active lesions en 8.6 Gadolinium aankleurende laesies

De kwaliteit van bewijs voor nieuwe laesies en gadolinium aankleurende laesies is redelijk. De studie was kwalitatief goed uitgevoerd. Er werd afgewaardeerd voor imprecisie wegens overlap met de grens voor klinische relevantie.

8.7 No evidence of disease activity

De kwaliteit van bewijs voor NEDA is redelijk. De studie was kwalitatief goed uitgevoerd. Er werd afgewaardeerd voor imprecisie wegens overlap met de grens voor klinische relevantie.

8.8 Studieuitval vanwege bijwerkingen bij een follow-up duur van 24-48 weken

De kwaliteit van bewijs voor studieuitval vanwege bijwerkingen is redelijk. De studies waren kwalitatief goed uitgevoerd. Er werd afgewaardeerd wegens imprecies vanwege overlap met de grenzen voor klinische relevantie

8.9 Studieuitval om willekeurige redenen bij een follow-up duur van 24-48 weken

De kwaliteit van bewijs voor studieuitval om willekeurige reden is gemiddeld. De studies waren kwalitatief goed uitgevoerd. Er werd afgewaardeerd wegens impreciesie vanwege overlap met de grenzen voor klinische relevantie.

8.10 Infecties bij een follow-up duur

De kwaliteit van bewijs is laag. Er werd met één niveau afgewaardeerd vanwege imprecisie (<300 events) en met één niveau voor indirect bewijs: de follow-up duur van 48 weken was aanzienlijk korter dan de minimale follow-up duur van 60 maanden die de Nederlandse werkgroep noodzakelijk vindt voor een beoordeling van het risico op het optreden van maligniteiten. De studies waren kwalitatief goed uitgevoerd uitgevoerd.

8.11 Mortaliteit bij een follow-up duur van 24-48 weken

De kwaliteit van bewijs voor mortaliteit is laag. Er werd met één niveau afgewaardeerd vanwege ernstige onnauwkeurigheid (<300 events) en met één niveau voor indirect bewijs: de follow-up duur van 48 weken was aanzienlijk korter dan de minimale follow-up duur van 60 maanden die de Nederlandse werkgroep noodzakelijk vindt voor een beoordeling van het risico op het optreden van maligniteiten.De studies waren kwalitatief goed uitgevoerd.

8.12 Neoplasmata/maligniteit bij een follow-up duur van 108 weken

De kwaliteit van bewijs voor neoplasmata/maligniteit is redelijk. De studies waren kwalitatief goed uitgevoerd, maar gezien het geringe aantal events werd afgewaardeerd voor imprecisie.

Conclusie

8.1 Annualized Relapse Rate bij een follow-up duur van 108 weken

8.4 Toenemende invaliditeit uitgedrukt in EDSS bij een follow-up duur van 12 of 24 weken

8.5 Combined unique active lesions

8.6 Gadolinium aankleurende laesies

8.7 No evidence of disease activity

8.8 Studieuitval vanwege bijwerkingen bij een follow-up duur van 24-48 weken

8.9 Studieuitval om willekeurige redenen bij een follow-up duur van 24-48 weken

8.10 Infecties bij een follow-up duur van 24-48 weken

8.11 Mortaliteit bij een follow-up duur van 24-48 weken

8.12 Neoplasmata/maligniteit bij een follow-up duur van 24-48 weken

Deel 2: netwerkmeta-analyse

Inleiding

Ziektemodulerende therapieën kunnen worden ingezet om het risico op relapses en ziekteprogressie te verminderen. In de module 2.4 werden de relatieve voordelen en nadelen van deze middelen ten opzichte placebo (2.4.1) en ten opzicht van elkaar besproken in een traditionele meta-analyse (2.4.2). In onderstaande literatuursamenvatting worden de voor- en nadelen van de verschillende ziektemodulerende middelen ten opzichte van elkaar besproken en worden ze onderling vergeleken in een netwerk meta-analyse.

Zoeken en selecteren

Om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden heeft de Nederlandse richtlijnwerkgroep gebruik gemaakt van dezelfde literatuursearch als bij module 2.4, zie deze module voor alle details.

Methode

De netwerkmeta-analyse (NMA) werd uitgevoerd met de netmeta en meta packages van R versie 4.0.2 (RStudio, Boston, MA) en NMAstudio voor de netwerk plots en forest plots.^[11]

_{[11]  G. Rücker, U. Krahn, J. König, O. Efthimiou, A. Davies, T. Papakonstantinou & G. Schwarzer. netmeta: Network Meta-Analysis using Frequentist Methods, 2021. Metelli S, Chaimani A. NMAstudio: a fully interactive web-application for producing and visualising network meta-analyses. SRSM Annual Meeting 2021, Bern, Switzerland.}

Deze netwerkmeta-analyse is gebaseerd op de studies en uitkomsten zoals vermeld in de Europese richtlijn. Een uitzondering is het middel mitoxantron, waarvoor de oorspronkelijke studie is geraadpleegd (Millefiorini et al., 1997). In de update van 2022 zijn de volgende RCTs toegevoegd: Cohen et al., 2019; Comi et al., 2019; Hauser et al., 2020; Kappos et al., 2021.

Het beoordelen van de kwaliteit van bewijs van netwerkmeta-analyses met de GRADE-benadering is beschreven in Puhan et al. (2014). Kort samengevat:

• presenteer directe en indirecte schattingen van het effect van behandelingen voor iedere vergelijking in het netwerk;
• beoordeel de kwaliteit van bewijs van iedere directe en indirecte effectschatting;
• presenteer de NMA effectschatting voor iedere vergelijking in het netwerk;
• beoordeel de kwaliteit van bewijs van iedere NMA effectschatting.

Voor een indirecte vergelijking (bijvoorbeeld: A vs. B) geldt dat het laagste niveau van de kwaliteit van bewijs van twee directe vergelijkingen (bijvoorbeeld A vs. Placebo, B vs. placebo) de kwaliteit van bewijs van een indirecte vergelijking bepaalt voor een bepaalde uitkomstmaat.

Bij een NMA gelden de gebruikelijke GRADE-domeinen en één additioneel domein: intransiviteit. Intransiviteit is een beoordeling of het placebo-effect verandert door de jaren heen; met andere woorden of de placebo groepen van de verschillende studies vergelijkbaar zijn. Als de trials die de basis zijn voor een indirecte effectschatting in belangrijke mate van elkaar verschillen (zoals trials van A vs. C en van B vs. C) kan er sprake zijn van intransiviteit, en kan de kwaliteit van bewijs afgewaardeerd worden. Dit op voorwaarde dat intransitiviteit geen globale inconsistentie van het netwerk veroorzaakt (zie ook de leeswijzer).

Wanneer alleen direct of indirect bewijs voor een bepaalde vergelijking beschikbaar is, wordt de kwaliteit van bewijs voor de NMA-effectschatting gebaseerd op de ene of de andere beschikbare effectschatting.

Wanneer zowel direct als indirect bewijs beschikbaar is, bepaalt het hoogte niveau van de kwaliteit van bewijs van een van beide de kwaliteit van bewijs van de NMA-effectschatting. De rationale hiervan is:

• als de directe en indirecte effectschattingen coherent zijn (‘gelijk’ zijn), dan kan de lagere kwaliteit van bewijs van de ene effectschatting de hogere kwaliteit van bewijs van de andere effectschatting alleen maar ondersteunen;
• de effectschatting met de hogere kwaliteit van bewijs is in het algemeen de nauwkeuriger schatting, die het geheel van de evidence dan ook domineert.

Het is mogelijk dat directe en indirect effectschattingen incoherent zijn (‘ongelijk’ zijn). In dat geval zijn er twee mogelijke opties: (1) keuze van de effectschatting met de hoogste kwaliteit van bewijs beschouwen als de beste effectschatting, en dus afzien van een NMA-effectschatting, (2) de NMA-effectschatting gebruiken maar de kwaliteit van bewijs ervan afwaarderen vanwege incoherentie.

De mate van coherentie kan naast het vergelijken van de schattingen van het directe en indirecte effect worden beoordeeld door na te gaan in welke mate de betrouwbaarheidsintervallen overlappen en een statistische test van de ratio van directe en indirecte effectschatting.

Of er van ernstige onnauwkeurigheid van een NMA-effectschatting sprake is, daarvoor wordt de volgende regel gehanteerd:

• voor dichotome uitkomstmaten: sluit het betrouwbaarheidsinterval een relatief risico in van 0.75 of van 1.25 (c.q. een afname respectievelijk toename van het relatieve effect met 25%) in, dan wordt afgewaardeerd voor onnauwkeurigheid. Een relatief risico van 0.75 of 1.25 wordt als grenswaarde gehanteerd voor een klinisch relevant effect. Valt een waarde van 0.75 of 1.25 in het betrouwbaarheidsinterval, dan zou zowel een klinisch relevant als een klinisch niet-relevant effect nog tot de mogelijkheden behoren, hetgeen de onzekerheid over de effectschatting vergroot;
• voor continue uitkomstmaten: sluit het betrouwbaarheidsinterval een standardized mean difference (SMD) van -0.2 of 0.2 dan wordt afgewaardeerd voor onnauwkeurigheid. Een SMD van -0.2 of 0.2 wordt als grenswaarde gehanteerd voor een klinisch relevant effect (Guyatt et al., 2013).

Onlangs zijn enkele modificaties voorgesteld (Brignardello-Petersen et al., 2018):

• het is niet nodig om de GRADE-factor ernstige onnauwkeurigheid toe te passen bij het beoordelen van de kwaliteit van bewijs van directe en indirecte effectschattingen. Alleen de nauwkeurigheid van de NMA-effectschatting hoeft te worden beoordeeld. Dit impliceert dat voor de directe en indirecte effectschatting vier GRADE-factoren (risk of bias; inconsistentie; indirect bewijs en publicatiebias) worden beoordeeld;
• het is niet nodig om de kwaliteit van indirect bewijs te beoordelen wanneer de kwaliteit van direct bewijs hoog is en het meeste bijdraagt aan de NMA-effectschatting. De effectschatting met het smalste betrouwbaarheidsinterval draagt het meeste bij aan de NMA-effectschatting;
• een statistische test van globale incoherentie van het netwerk is niet betrouwbaar voor het uitsluiten van incoherentie van directe en indirecte effectschattingen voor afzonderlijke vergelijkingen in het netwerk. Ook dient de mate van overeenkomst tussen indirecte en directe effectschatting na te worden nagegaan.

In schema:

Figuur 1. Process for rating the certainty of the network estimate for each pairwise comparison in an NMA (Brignardello-Petersen et al., 2018)

De GRADE Working Group (Brignardello-Petersen et al., 2020) adviseert de volgende aanpak voor het trekken van conclusies ten aanzien van een netwerkmeta-analyse:

• stel vast welke ‘comparator’ (veelal placebo) het meest frequent voorkomt in een netwerk van vergelijkingen van interventies, en gebruik deze als referentie;
• stel vast wat een acceptabele effectgrootte is voor een klinisch relevant effect of ‘minimal important difference’. In deze richtlijn wordt een toename of afname van het relatief effect van 25% (voor dichotome uitkomstmaten) en 0.2 voor continue uitkomstmaten gehanteerd;
• classificeer de behandelingen met de meest frequente ‘comparator’ als referentie naar gelang het wel of geen klinisch relevant effect betreft. In deze richtlijn betekent dit dat een gunstig klinisch relevant effect (bijvoorbeeld een vermindering van het risico op progressie van invaliditeit) van een bepaald middel een bovengrens van het 95% BI heeft dat kleiner is dan 0.75. Dit levert meestal 2 categorieën op: behandelingen die niet (overtuigend) klinisch relevant zijn [categorie 0] en behandelingen die klinisch relevant zijn [categorie 1];
• probeer te differentiëren binnen categorie 1 op basis van (a) effectgrootte en betrouwbaarheidsinterval en (b) hoge/redelijke kwaliteit van bewijs. Als een behandeling beter is dan de andere én er is hoge/ redelijke kwaliteit van bewijs, dan komt de behandeling in een volgende categorie [categorie 2] terecht. In de praktijk zal dit weinig gebeuren. In deze richtlijn zou dit betekenen dat het effect van middel A vergeleken met middel B voor bijvoorbeeld vermindering van progressie van invaliditeit een bovengrens van het 95% BI heeft van 0.75. Voor veel middelen die als klinisch relevant zijn geclassificeerd zal niet gelden dat een van die middelen meer dan 25% effectiever is dan een ander middel;
• verdeel categorieën 0 en 1 in twee subcategorieën: hoge/redelijke kwaliteit van bewijs versus lage/zeer lage kwaliteit van bewijs
• presenteer in dalende volgorde van effectiviteit, waarvoor p-scores kunnen worden gebruikt, de uitkomsten van elke behandeling per categorie kwaliteit van bewijs [hoog/redelijk versus laag/zeer laag], en per categorie kwaliteit van bewijs naar de mate van klinische relevantie.

 Resultaten

5. Klinische effectiviteit

Annualized Relapse Rate bij een follow-up duur van 48-129 weken

Transitiviteit in het globale netwerk voor deze uitkomstmaat werd nagegaan door analyse van een eventuele tijdtrend in de placebogroepen en statistische test van globale consistentie van het netwerk. Geen van beide leverde aanwijzingen voor intransitiviteit op (bijlage 3a).

De meest frequente ‘comparator’ is placebo (figuur 2).[12] Alle ziektemodulerende middelen zullen in de netwerkmeta-analyse daarom worden vergeleken met placebo.[13] Het resultaat van de netwerkmeta-analyse voor de uitkomstmaat annualized relapse rate wordt gepresenteerd in figuur 3. Deze forest plot geeft niet meer dan een eerste indruk van de onderlinge verschillen in effectiviteit; er wordt namelijk geen rekening gehouden met de kwaliteit van bewijs noch met de klinisch relevantie van het effect.

Met name alemtuzumab, mitoxantron en natalizumab lijken tot de meest effectieve middelen te behoren, terwijl glatirameeracetaat, teriflunomide en interferon-β tot de minst effectieve middelen lijken te behoren. Zie verder onder conclusies.

_{[12] Elke interventie, inclusief de comparator, wordt afgebeeld als een cirkel. Interventies die direct zijn vergeleken in de studies zijn met een lijn met elkaar verbonden. De breedte van een lijn is evenredig met het aantal studies die de twee interventies hebben vergeleken. De grootte van de cirkel is evenredig aan het aantal armen in de studies waarin de interventie voorkomt. In deze plot komen placebo en verschillende typen interferon, gevolgd door glatirameeracetaat, dus het meest voor.}

_{[13]  Mitoxantron is meegenomen ter wille van een vergelijking met de uitkomsten van eerdere netwerk-meta-analyse (Tramecere et al., 2015).}

Figuur 2. Netwerk-plot voor uitkomstmaat annualized relapse rate bij een follow-up duur van 48-129 weken. De omvang van de knooppunten weerspiegelt het aantal gerandomiseerde patiënten, de dikte van de lijnen het aantal studies waarin een vergelijking van interventies werd onderzocht.

Figuur 3. Effect van ziektemodulerende middelen op de annualized relapse rate bij een follow-up duur van 48-129 weken[14]

_{[14]  Tau2 geeft aan in welke mate de aanname dat alle effectgroottes in alle interventies dezelfde “between-study variation” hebben, correct is. Tau2 = 0 geeft aan dat deze aanname correct is}

Proportie vrij van relapse bij een follow-up duur van 48-156 weken[15]

Transitiviteit in het globale netwerk voor deze uitkomstmaat werd nagegaan door analyse van een tijdtrend in de placebogroepen en statistische test van globale consistentie van het netwerk. Op grond hiervan zijn er sterke aanwijzingen voor intransitiviteit. Dit probleem werd geadresseerd door exclusie van vijf studies (waaronder de mitoxantron studie); twee studies werden als indirect bewijs geclassificeerd (bijlage 3b).

De meest frequente ‘comparator’ is placebo (figuur 4). Alle ziektemodulerende middelen zullen in de netwerkmeta-analyse daarom worden vergeleken met placebo. Het resultaat van de netwerkmeta-analyse voor de uitkomstmaat vrij van relapse wordt gepresenteerd in figuur 5. Deze forest plot geeft niet meer dan een eerste indruk van de onderlinge verschillen in effectiviteit; er wordt namelijk geen rekening gehouden met de kwaliteit van bewijs noch met de klinisch relevantie van het effect.

Met name alemtuzumab en natalizumab lijken tot de meest effectieve middelen te behoren, terwijl interferon-β en glatirameeracetaat tot de minst effectieve middelen lijken te behoren. Zie verder onder conclusies.

_{[15]  Voor de update van 2022 werden geen studies gevonden die hierover rapporteerden. De tekst is op grond van overwegingen inzake transitiviteit aangepast.}

Figuur 4. Netwerk-plot voor uitkomstmaat ‘vrij zijn van relapse bij een follow-up duur van 48-156 weken. De omvang van de knooppunten weerspiegelt het aantal gerandomiseerde patiënten, de dikte van de lijnen het aantal studies waarin een vergelijking van interventies werd onderzocht.

Figuur 5. Effect van ziektemodulerende middelen op ‘vrij zijn van relapse’ bij een follow-up duur van 48-156 weken. Deze uitkomstmaat werd niet gerapporteerd voor ponesimod, ozanimod en ofatumumab.

Toegenomen invaliditeit bij een follow-up duur van 48-156 weken

Transitiviteit in het globale netwerk voor deze uitkomstmaat werd nagegaan door analyse van een eventuele tijdtrend in de placebogroepen en statistische test van globale consistentie van het netwerk. Op grond hiervan zijn er aanwijzingen voor intransitiviteit. Dit probleem werd geadresseerd door twee studies als indirect bewijs te classificeren (bijlage 3c).

De meest frequente ‘comparator’ is placebo naast interferon-β (figuur 6). Alle ziektemodulerende middelen zullen in de netwerkmeta-analyse daarom worden vergeleken met placebo. Het resultaat van de netwerkmeta-analyse voor de uitkomstmaat toegenomen invaliditeit wordt gepresenteerd in figuur 7. Deze forest plot geeft niet meer dan een eerste indruk van de onderlinge verschillen in effectiviteit; er wordt namelijk geen rekening gehouden met de kwaliteit van bewijs noch met de klinisch relevantie van het effect.

Figuur 6. Netwerk plot voor uitkomstmaat toegenomen invaliditeit bij follow-up duur van 48-156 weken. De omvang van de knooppunten weerspiegelt het aantal gerandomiseerde patiënten, de dikte van de lijnen het aantal studies waarin een vergelijking van interventies werd onderzocht.

Figuur 7. Effect van ziektemodulerende middelen op toegenomen invaliditeit bij follow-up duur van 48-156 weken

Nota bene: Cladribine ontbreekt omdat Giovannoni et al. (2010) anders dan de studies over andere middelen, als effectmaat een hazard ratio gebruikt in plaats van een risk ratio of relatief risico. Een hazard ratio kan niet worden geconverteerd naar een risk ratio.

5. Tolereerbaarheid en veiligheid

Stoppen vanwege bijwerkingen

Transitiviteit in het globale netwerk voor deze uitkomstmaat werd nagegaan door middel van een statistische test van globale consistentie van het netwerk. Deze leverde geen aanwijzingen voor intransitiviteit op (bijlage 3d).[16]

_{[16] Inusah et al. (2010), Nicholas et al. (2011), Steinvorth et al. (2013) en Röver et al. (2015) verschaffen geen aanwijzingen dat placebogroepen wat stoppen vanwege bijwerkingen betreft in de loop van de tijd veranderd zouden zijn. Daarom is inzake transitiviteit alleen een globale test voor inconsistentie van het netwerk uitgevoerd (bijlage 3d).}

De meest frequente ‘comparators’ zijn placebo en interferon-β (figuur 8). Vanwege de eerdere keuzes voor placebo zal ook voor deze uitkomstmaat placebo als ‘comparator’ worden gebruikt. Het resultaat van de netwerkmeta-analyse voor de uitkomstmaat stoppen vanwege bijwerkingen wordt gepresenteerd in figuur 9. Deze forest plot geeft niet meer dan een eerste indruk van de onderlinge verschillen in effectiviteit; er wordt namelijk geen rekening gehouden met de kwaliteit van bewijs noch met de klinisch relevantie van het effect.

Bij middelen die minder frequent gedoseerd worden, ligt a priori de kans om te stoppen met een middel lager. Daarom is ‘stoppen vanwege bijwerkingen’ beperkt bruikbaar als uitkomstmaat voor vergelijking van veiligheid tussen middelen met een verschillende doseringsfrequentie. Met name alemtuzumab en ocrelizumab lijken het minste te leiden tot stoppen vanwege bijwerkingen. Deze middelen worden in een lagere frequentie toegediend dan de meeste andere middelen waarmee in het netwerk vergeleken wordt.

Figuur 8. Netwerk plot voor stoppen vanwege bijwerkingen bij een follow-up duur van 48-129 weken. De omvang van de knooppunten weerspiegelt het aantal gerandomiseerde patiënten, de dikte van de lijnen het aantal studies waarin een vergelijking van interventies werd onderzocht.

Figuur 9. Effect van ziektemodulerende middelen op stoppen vanwege bijwerkingen bij follow-up duur van 48-129 weken

5. Kwaliteit van bewijs

Bij een netwerkmeta-analysen kunnen de volgende kanttekeningen worden gemaakt:

• een netwerkmeta-analyse heeft altijd betrekking op een individuele uitkomstmaat;
• het gebruik van netwerkmeta-analyse voor informatie over klinische besluitvorming berust op de relatieve effecten van ieder paar interventies én de kwaliteit van bewijs van ieder relatief effect;
• noch de grootte van de relatieve effecten noch de kwaliteit van bewijs is op zichzelf voldoende om conclusies te trekken. Immers de suggestie dat de ene behandeling beter is dan de anders kan berusten op zowel hoge als lage kwaliteit van bewijs. Hoge kwaliteit van bewijs kan er ook zijn voor het ontbreken van verschil in effectiviteit van een behandeling;
• zelden zal met een netwerkmeta-analyse vastgesteld kunnen worden dat één behandeling duidelijk superieur is aan de andere behandelingen.

Met andere woorden, er kunnen categorieën van interventies worden beschreven zoals interventies met een klinisch relevant effect en interventies zonder een (overtuigend) klinisch relevant effect. Het categoriseren berust op zowel de relatieve effecten ten opzichte van een drempelwaarde die geldt als klinisch relevant als op de kwaliteit van bewijs.

Hierbij is uitgegaan van de beoordeling van de kwaliteit van bewijs door de Europese richtlijnwerkgroep voor de GRADE-factoren risk of bias, inconsistentie, indirect bewijs en publicatiebias. Echter, de Europese richtlijnwerkgroep heeft geen rekening gehouden met het gegeven dat in de loop der tijd de placebogroepen veranderd zijn, wat consequenties kan hebben voor de beoordeling van de GRADE-factor ‘indirectness’. Zie bijlage 3 voor veranderingen in de placebogroepen en de eerder gemaakte opmerkingen over transitiviteit. Voor een netwerkmeta-analyse is het van belang zich hiervan rekenschap te geven. Om deze reden kan de kwaliteit van bewijs van directe effectschattingen (d.w.z. hier in vergelijking met placebo) soms afwijken van de kwaliteit van bewijs zoals vermeld in 5.1. Daarnaast is aanvullende ‘guidance’ gebruikt, zoals vermeld in de methode sectie.

Annualized relapse rate

Voor alle ziektemodulerende middelen behalve voor mitoxantron, teriflunomide, interferon-β, ozanimod_0.5, ponesimod en glatirameeracetaat is er redelijke tot hoge kwaliteit van bewijs wat het effect op de annualized relapse rate betreft (tabel 2).

Tabel 2. Resultaten netwerkmeta-analyse en kwaliteit van bewijs voor ‘annualized relapse rate’ (aantal relapses per patiënt per jaar)

†Niet opgenomen in Europese richtlijntekst; wel vermeld als excluded studie; omwille van volledigheid overgenomen, evenals is gedaan door Tramacere et al. (2015).

K: aantal studies met directe evidence; prop: fractie directe evidence dat bijdraagt aan NMA effect.

s-RoB: serious risk of bias; s-indirect.: serious indirectness; s-incons.: serious inconsistency (I2>50% of variabele puntschatters); s-incoher.: serious incoherence; vs-incoher.: very serious incoherence; s-imprec.: serious imprecision (95% BI doorkruist SMD=-0.2 of SMD=0.2); vs-imprec.: very serious imprecision (95% BI doorkruist SMD=-0.2 én SMD=0.2 of optimal information size <<400).

Global test for incoherence: χ2 statistic: 2.055; dF=4, P= 0.726; geen lokale incoherentie (alle p-waarden van z-waarden voor ratio van direct en indirect effect>0.10).

*imprecision niet beoordeeld.
 

‘Vrij zijn van relapses’

Voor cladribine, alemtuzumab, natalizumab, fingolimod en ocrelizumab is er redelijke tot hoge kwaliteit van bewijs wat het effect op ‘vrij zijn van relapses’ betreft (tabel 3).

Tabel 3. Resultaten netwerkmeta-analyse en kwaliteit van bewijs voor ‘vrij zijn van relapse’ (relatieve effecten)†

† gedefinieerd als percentage ‘vrij van relapse’ in ziektemodulerend middel-groep gedeeld door percentage ‘vrij van relapse’ in placebogroep.

K: aantal studies met directe evidence; prop: fractie directe evidence dat bijdraagt aan NMA effect.

s-RoB: serious risk of bias; s-indirect.: serious indirectness; s-incons.: serious inconsistency; s-incoher.: serious incoherence; s-imprec.: serious imprecision (95% BI doorkruist 1.250).

*imprecision niet beoordeeld.

Voor Ofatumumab, Ozanimod en Ponesimod waren geen data beschikbaar.

Global test for incoherence: χ2 statistic: 1.216, dF= 2, p= 0.544. Geen lokale incoherentie: alle p-waarden van z-waarden voor ratio van direct en indirect effect>0.30.

Opmerking: de twee studies (Johnson1995 en Jacobs1996; glatirameeracetaat respectievelijk interferon-β vs. placebo) die als indirect bewijs werden geclassificeerd dragen nauwelijks bij aan de schatting van directe en indirecte effecten (bijlage 3b. Per studie bijdragen). Daarom is afwaarderen voor indirect bewijs voor vergelijking van een middel met placebo niet nodig. De studie over mitoxantron werd geëxcludeerd (bijlage 3b).

‘Toenemende invaliditeit’

Voor alemtuzumab, ocrelizumab en natalizumab is er redelijke tot hoge kwaliteit van bewijs voor het effect op ‘toenemende invaliditeit’ (tabel 4).

Tabel 4. Resultaten netwerkmeta-analyse en kwaliteit van bewijs voor ‘toenemende invaliditeit’ (relatieve effecten)†

†gedefinieerd als percentage ‘toenemende invaliditeit’ in ziektemodulerend middel-groep gedeeld door percentage ‘toenemende invaliditeit’ in placebogroep.

K: aantal studies met directe evidence; prop: fractie directe evidence dat bijdraagt aan NMA effect.

s-RoB: serious risk of bias; vs-RoB: very serious risk of bias; s-indirect.: serious indirectness; s-incons.: serious inconsistency (I²>50% of variabele puntschatters); s-incoher.: serious incoherence; vs-incoher.: very serious incoherence; s-imprec.: serious imprecision (95% BI doorkruist RR=0.75 of RR=1.25)., vs-imprec.: very serious imprecision (95% BI doorkruist RR=0.75 én RR=1.25 of substantieel minder dan 300 events).

Global test for incoherence: χ2 statistic: 1.304; dF=2, P= 0.521; Geen lokale incoherentie (alle p-waarden>0.25 van z-waarden voor ratio van direct en indirect effect).

*imprecision niet beoordeeld.

Stoppen vanwege bijwerkingen

Voor alemtuzumab, dimethylfumaraat, en interferon-β is er redelijke tot hoge kwaliteit van bewijs wat het effect op ‘stoppen vanwege bijwerkingen’ betreft (tabel 5).

Tabel 5. Resultaten netwerkmeta-analyse en kwaliteit van bewijs voor ‘stoppen vanwege bijwerkingen’ (relatieve effecten)†

† gedefinieerd als percentage ‘stoppen vanwege bijwerkingen’ in ziektemodulerende-groep gedeeld door percentage ‘stoppen vanwege bijwerkingen’ in placebogroep.

K: aantal studies met directe evidence; prop: fractie directe evidence dat bijdraagt aan NMA effect

s-RoB: serious risk of bias; s-indirect.: serious indirectness; s-incons.: serious inconsistency (I²>50% of variabele puntschatters); s-incoher.: serious incoherence; vs-incoher.: very serious incoherence; s-imprec.: serious imprecision (95% BI doorkruist RR=0.75 én RR=1.25); vs-imprec.: very serious imprecision (95% BI doorkruist RR=0.75 én RR=1.25).

Global test for incoherence: χ2 statistic: 1.130; dF=2, P= 0.568; Geen lokale incoherentie (alle p-waarden van z-waarden voor ratio van direct en indirect effect>0.30).

*imprecision niet beoordeeld

Conclusies

Om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden is een systematische literatuuranalyse verricht met de volgende PICO-vraagstelling:

Wat zijn bij patiënten met relapsing remitting MS en met een indicatie voor ziektemodulerende behandeling, de relatieve netto-baten van de verschillende ziektemodulerende middelen?

• • interferon-β (interferon-β/peginterferon-β)
  • glatirameeracetaat
  • teriflunomide
  • fumaraatzuur esters (dimethylfumaraat/diroximel fumaraat)
  • S1P receptor modulatoren (fingolimod/ozanimod/ponesimod)
  • natalizumab (intraveneus of subcutaan)
  • anti-CD20 monoclonalen (ocrelizumab/ofatumumab)
  • cladribine
  • alemtuzumab

 Selectie- en exclusiecriteria: